Diane - kaetud tablett (2mg +0,035mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diane, 2000 µg/35 µg kaetud tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 2000 mikrogrammi tsüproteroonatsetaati ja 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli. INN. Cyproteronum, ethinylestradiolum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: üks tablett sisaldab 30,97 mg laktoosmonohüdraati ja 19,37 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Kaetud tabletid.

Diane tabletid on beeži värvi, kaksikkumerad, ümara kujuga, diameetriga 5 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Androgeen-sõltuva mõõduka kuni raske akne (kaasneva seborröaga või ilma) ja/või hirsutismi ravi reproduktiivses eas naistel.

Akne raviks tohib Diane’t kasutada vaid juhul, kui paikne ravi või süsteemse toimega antibiootikumid ei ole andnud soovitud ravitulemust.

Kuna Diane on ka hormonaalne kontratseptiiv, siis ei tohi seda kasutada samaaegselt koos teiste hormonaalsete kontratseptiividega (vt lõik 4.3).

Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Suukaudne.

Annustamine

Kuidas Diane’t võtta

Diane’t tuleb võtta regulaarselt, kui soovitakse saavutada terapeutilist efekti ja soovitud rasestumisvastast kaitset. Eelnevalt kasutatud hormonaalse kontratseptiivi võtmine tuleb lõpetada. Diane annustamisrežiim on sarnane enamikele suukaudsetele rasestumisvastastele ravimitele. Seega tuleb järgida samu manustamisreegleid. Kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide õigel kasutamisel on rasestumise võimalus ligikaudu 1% aastas. Diane ebaregulaarne tarvitamine võib viia menstruatsioonidevaheliste verejooksudeni ning vähendada terapeutilist ja rasestumisvastast usaldusväärsust.

Tablette tuleb võtta pakendil näidatud järjekorras, iga päev enam-vähem samal ajal, vajadusel koos vähese koguse veega. Võtta tuleb üks tablett päevas 21 päeva järjest. Enne iga järgneva pakendi alustamist tuleb pidada 7-päevane tabletivaba periood, mille jooksul esineb tavaliselt

menstruatsioonilaadne vereeritus. See algab tavaliselt 2...3 päeval pärast viimase tableti võtmist ning ei pruugi lõppeda enne järgmise pakendi alustamist.

Kuidas Diane’ga alustada

•Eelnevalt (viimase kuu vältel) ei ole hormonaalseid rasestumisvastaseid preparaate kasutatud.

Tablettide võtmine peab algama naise normaalse tsükli esimesel päeval (menstruaalverejooksu esimene päev). Alustada võib ka 2...5 päeval, kuid sellisel juhul soovitatakse esimese tsükli esimese 7 tabletivõtmise päeva jooksul kasutada lisaks barjäärimeetodit.

•Üleminek kombineeritud hormonaalselt kontratseptiivilt (kombineeritud suukaudne kontratseptiiv/KSK), tuperõngalt või transdermaalselt rasestumisvastaselt plaastrilt.

Eelistatult tuleb Diane’ga alustada päeval, mis järgneb viimasele hormooni sisaldavale kombineeritud suukaudsele rasestumisvastasele tabletile, kuid hiljemalt eelneva KSK tabletivaba või hormooni mittesisaldava tableti perioodi järgsel päeval. Tuperõngalt või transdermaalselt plaastrilt üleminekul tuleb Diane’ga alustada eelistatult tuperõnga või plaastri eemaldamise päeval, kuid hiljemalt päeval, mil pidi toimuma järgmine manustamine.

•Üleminek ainult progestageenmeetodilt (minipill, süst, implantaat) või progestageeni- vabastavalt intrauteriinselt ravivahendilt (IUR).

Naine võib minipillilt ümber lülituda suvalisel päeval (implantaadi või intrauteriinse ravivahendi kasutamisel - selle eemaldamise päeval; süstitava vahendi kasutamisel - päeval, millal peaks tehtama järgmine süst), kuid peab kõigil neil juhtudel kasutama esimese 7 tableti võtmise päeval lisaks barjäärimeetodit.

•Esimese trimestri abordi järgselt.

Alustada võib koheselt. Sel juhul ei ole vajadust täiendavate rasestumisvastaste meetmete rakendamiseks.

•Sünnituse või teise trimestri abordi järgselt.

Imetavate naiste kohta vt lõik 4.6.

Soovitatav on alustada 21...28-ndal sünnituse või teise trimestri abordi järgsel päeval. Kui alustatakse hiljem, siis peab naisele soovitama esimese 7 tableti võtmise päeval lisaks barjäärimeetodi kasutamist. Kui vahekord on siiski eelnevalt toimunud, tuleb enne Diane-ravi alustamist välistada rasedus või oodata ära esimene menstruatsioon.

Mida teha, kui tablett jäi võtmata

Kui on möödunud vähem kui 12 tundi, siis on rasestumisvastane toime säilinud ning võtmata jäänud tablett tuleb võtta niipea, kui see meenub. Edasi tuleb tablette võtta tavalisel kellaajal.

Kui on möödunud rohkem kui 12 tundi, siis võib rasestumisvastane toime olla nõrgenenud. Unustatud tablettide korral on vaja järgida kahte põhireeglit:

1. Tablettide võtmises ei tohi tekkida pikemat pausi kui 7 päeva.
2. Hüpotaalamus-hüpofüüs-munasari telje adekvaatseks pärssimiseks kulub 7 päeva tablettide pidevat kasutamist.

Sellest lähtudes võib anda igapäevaseks praktikaks järgnevat nõu:

•Nädal 1

Kasutaja peab võtma vahelejäänud tableti, niipea kui see talle meelde tuleb, isegi kui sel juhul tuleb samaaegselt võtta kaks tabletti. Seejärel tuleb jätkata tablettide võtmist tavapärasel ajal. Kasutada tuleb ka lisameetodit (kondoom) järgneva 7 päeva jooksul. Kui vahekord leidis aset eelnenud 7 päeva jooksul, siis tuleb arvestada võimaliku rasedusega. Mida rohkem tablette on vahele jäänud ning mida lähemale jääb see tabletivabale perioodile, seda suurem on rasestumise risk.

•Nädal 2

Kasutaja peab võtma vahelejäänud tableti, niipea kui see talle meelde tuleb, isegi kui sel juhul tuleb samaaegselt võtta kaks tabletti. Seejärel tuleb jätkata tablettide võtmist tavapärasel ajal. Kui naine on enne võtmata jäänud tabletti 7 päeva jooksul korralikult tablette võtnud, siis puudub vajadus kasutada lisaabinõusid raseduse vältimiseks. Kui see aga nii ei ole või kui võtmata on jäänud rohkem kui 1 tablett, siis tuleks soovitada lisavahendeid raseduse vältimiseks järgneva 7 päeva jooksul.

•Nädal 3

Rasestumisvastase toime nõrgenemise risk on suur läheneva tabletivaba perioodi tõttu. Rasedust võib vältida reguleerides tablettide võtmise graafikut. Kasutades järgnevaid nõuandeid ei teki vajadust rasestumisvastaste lisaabinõude järele. Seda tingimusel, et eelnevad 7 päeva on korralikult tablette võetud. Kui see aga nii ei ole, tuleks kasutada esimest kahest järgnevast võimalusest ning ka lisakaitsevahendeid järgmise 7 päeva jooksul.

1. Kasutaja peab võtma vahelejäänud tableti, niipea kui see talle meelde tuleb, isegi kui sel juhul tuleb samaaegselt võtta kaks tabletti. Seejärel tuleb jätkata tablettide võtmist tavapärasel ajal. Järgmise pakendiga tuleb algust teha kohe pärast eelmise lõpetamist, st ilma tabletivaba perioodita. Kasutajal ei ilmne menstruatsioonilaadset vereeritust enne, kui teine pakend on lõpuni kasutatud, kuid tal võib esineda määrivat vereeritust tablettide võtmise ajal.
2. Naisele võib soovitada tablettide võtmise lõpetamist käigusolevast pakendist. Seejärel peab ta pidama 7-päevase tabletivaba perioodi, kaasa arvatud tableti võtmata jätmise päev, ning jätkama uue pakendiga.

Kui naisel jäi tablett võtmata ning sellele järgnevalt ei tekkinud tabletivaba perioodi ajal menstruatsioonilaadset vereeritust, siis tuleb arvestada võimaliku rasedusega.

Mida teha seedetrakti häirete puhul

Tõsiste mao- ja seedetrakti häirete esinemise korral ei pruugi imendumine olla täielik ning kasutada tuleks rasestumisvastast lisameetodit.

Kui naine oksendab 3...4 tundi pärast tableti võtmist, siis tuleks rakendada sama skeemi, mida vahelejäänud tableti puhul (vt lõik „Mida teha, kui tablett jäi võtmata“). Kui naine ei taha senist tabletivõtmise graafikut muuta, siis peab ta võtma lisatableti teisest pakendist.

Kasutamise kestus

Ravi kestus sõltub androgenisatsiooni sümptomite raskusastmest ja nende allumisest ravile. Tavaliselt kestab ravi mitu kuud. Sümptomite leevendamiseks kulub vähemalt kolm kuud. Akne ja seborröa alluvad ravile kiiremini kui hirsutism. Raviarst peab perioodiliselt hindama ravi jätkamise vajadust.

Kui mõne nädala või kuu jooksul pärast ravi lõpetamist sümptomid taastuvad, võib ravi Diane’ga korrata. Diane-ravi taasalustamisel pärast vähemalt 4-nädalast ravimivaba perioodi tuleb arvestada VTE suurenenud riski (vt lõik 4.4).

Lisainfo patsientide erirühmade kohta

Lapsed ja noorukid

Diane on näidustatud kasutamiseks pärast menarhet.

Eakad patsiendid

Ei kohaldata. Diane ei ole näidustatud pärast menopausi.

Maksakahjustusega patsiendid

Kuni maksafunktsioonide väärtused ei ole normaliseerunud, ei ole Diane näidustatud tõsiste maksa talitlushäiretega patsientidele. Vaata ka lõik 4.3.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole Diane’t uuritud. Olemasolevate andmete alusel ei ole neerukahjustusega patsientide ravi vaja muuta.

Vastunäidustused

Allpool nimetatud seisundite esinemisel ei tohi östrogeeni-progestageeni sisaldavaid ravimikombinatsioone kasutada. Kui mõni alltoodud seisunditest ilmneb selliste preparaatide kasutamise ajal esmakordselt, siis tuleb ravi koheselt lõpetada.

•Kooskasutamine teiste hormonaalsete kontratseptiividega (vt lõik 4.1).

•Venoosne tromboos käesolevalt või anamneesis (süvaveenitromboos, kopsuemboolia).

•Arteriaalne tromboos käesolevalt või anamneesis (nt müokardiinfarkt) või tromboosieelne seisund (nt stenokardia ja mööduv isheemiline atakk).

•Tserebrovaskulaarne häire käesolevalt või anamneesis.

•Tõsise või mitme venoosse või arteriaalse tromboosi riskifaktori esinemine (vt lõik 4.4) nt: o vaskulaarsete nähtudega suhkurtõbi;

o raske hüpertensioon;

o raske düslipoproteineemia.

•Pärilik või omandatud eelsoodumus venoosse või arteriaalse tromboosi tekkeks, nagu resistentsus aktiveeritud C-valgu (APC) suhtes, antitrombiin-III puudulikkus, C-valgu puudulikkus, S-valgu puudulikkus, hüperhomotsüsteineemia ja antifosfolipiidantikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupus-antikoagulant).

•Fokaalsete neuroloogiliste sümptomitega migreen anamneesis.

•Tõsine maksahaigus kuni maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.

•Maksakasvaja (hea- või pahaloomuline) käesolevalt või anamneesis.

•Teadaolev või kahtlustatav hormoon-sõltuv suguelundite või rinnanäärmete pahaloomuline seisund.

•Ebaselge etioloogiaga vaginaalne verejooks.

•Teadaolev või kahtlustatav rasedus.

•Rinnaga toitmine.

•Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Diane on vastunäidustatud kasutamiseks koos ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

NB! Diane ei ole mõeldud kasutamiseks meestel.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diane sisaldab progestageeni (tsüproteroonatsetaat) ja östrogeeni (etünüülöstradiool) ning seda manustatakse kuus 21-päevaste tsüklitena. Selle koostis on sarnane kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega (KSK).

Kliiniline ja epidemioloogiline kogemus Diane-laadsete östrogeen/progestageeni kombinatsioonidega baseerub põhiliselt kombineeritud suukaudsetel kontratseptiividel (KSK). Seetõttu kehtivad Diane puhul samad hoiatused, mis KSK’dele.

Kasutamise kestus

Sümptomite leevendamiseks kulub vähemalt kolm kuud. Raviarst peab perioodiliselt hindama ravi jätkamise vajadust (vt lõik 4.2).

Hoiatused

Ükskõik millise allpool toodud seisundi/riskifaktorite olemasolul tuleb Diane kasutamisest saadavat kasu hinnata võimalike riskide suhtes iga naise puhul individuaalselt ning arutada need koos naisega läbi enne, kui ta otsustab Diane’t võtma hakata. Mistahes loetletud seisundi või riskifaktori süvenemise, ägenemise või esmakordse ilmnemise korral peab kasutaja pöörduma oma arsti poole. Seejärel otsustab arst, kas Diane kasutamine tuleb katkestada või mitte.

Vereringe häired

•Diane kasutamisega kaasneb venoosse trombemboolia (VTE) suurenenud risk, kui seda võrrelda ravimi mittekasutamisega. VTE riski tõus on suurim esimesel aastal, mil naine alustab või taasalustab Diane võtmist või lülitub ümber Diane-ravile pärast vähemalt ühekuulist tabletivaba perioodi. 1...2% juhtudest võib venoosne trombemboolia lõppeda surmaga.

•Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et Diane kasutajatel on venoosse trombemboolia esinemise risk 1,5...2 korda suurem kui levonorgestreeli sisaldavate KSK-de kasutajatel ning võib olla võrdväärne desogestreeli/gestodeeni/drosperinooni sisaldavate KSK-de kasutajatega.

•Diane kasutajate seas on tõenäoliselt päriliku suurenenud südameveresoonkonna riskiga, nt polütsüstiliste munasarjade sündroomiga, patsiente.

•Epidemioloogilistes uuringutes on hormonaalseid kontratseptiive seostatud ka arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt, mööduv isheemiline atakk) riski tõusuga.

•Äärmiselt harva on hormonaalsete kontratseptiivide kasutajatel esinenud tromboosi teistes veresoontes, nt maksa, mesenteeriumi, neeru, aju või silma võrkkesta veenides ja arterites.

•Venoosse või arteriaalse tromboosi või tserebrovaskulaarsete häirete sümptomaatika võib olla järgmine: ebatavaline ühepoolne jala valu ja/või turse; äkiline tugev valu rinnus, mis kas kiirgub vasakusse kätte või mitte; äkki tekkinud õhupuudus; äkiline köhahoog; iga ebatavaline, tõsine, pikaajaline peavalu; ootamatu osaline või täielik nägemiskaotus; kahelinägemine; vaevaline kõne või afaasia; vertiigo; kollaps fokaalsete krampidega või ilma; nõrkus või märkimisväärne tuimus, mis ootamatult haarab ühte kehaosa või ühte kehapoolt; motoorika häired; „äge” kõht.

•Venoosse trombemboolia riski suurendavad:

• vanuse tõus;
• suitsetamine (sage suitsetamine ning vanuse tõus tõstab riski veelgi, eriti naistel alates 35ndast eluaastast. Üle 35aastastele naistele tuleb tungivalt soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest, juhul kui soovivad Diane’t kasutada);
• positiivne perekonnaanamnees (nt venoosse trombemboolia esinemine õdedelvendadel või vanematel suhteliselt noores eas). Sellisel juhul tuleb enne mis tahes hormonaalse kontratseptiivi kasutamise alustamist konsulteerida spetsialistiga;
• pikaajaline liikumatus, ulatuslik kirurgiline operatsioon, mis tahes operatsioon jalgadel või ulatuslik trauma. Nendes olukordades on soovitatav ravimi võtmine katkestada (plaanilise operatsiooni korral vähemalt neli nädalat varem) ja mitte hakata uuesti võtma enne, kui täielikust liikuma hakkamisest on möödunud kaks nädalat. Kui Diane kasutamist ei ole eelnevalt katkestatud, tuleb kaaluda antitrombootilise ravi kasutamist;
• ülekaalulisus (kehamassiindeks üle 30 kg/m²).

•Arteriaalsete trombembooliliste tüsistuste või ajuveresoonkonna haiguste riski suurendavad:

• vanuse tõus;
• suitsetamine (sage suitsetamine ning vanuse tõus tõstab riski veelgi, eriti naistel alates 35ndast eluaastast. Üle 35aastastele naistele tuleb tungivalt soovitada, et nad loobuksid suitsetamisest, juhul kui soovivad Diane’t kasutada);
• düslipoproteineemia;
• ülekaalulisus (kehamassiindeks üle 30 kg/m²);
• hüpertensioon;
• migreen;
• südameklapirikked;
• kodade fibrillatsioon;
• positiivne perekonnaanamnees (nt venoosse trombemboolia esinemine õdedelvendadel või vanematel suhteliselt noores eas). Sellisel juhul tuleb enne mis tahes hormonaalse kontratseptiivi kasutamise alustamist konsulteerida spetsialistiga.

•Teiste vereringehäiretega seotud seisundite hulka kuuluvad diabeet, süsteemne erütematoosluupus, hemolüütilis-ureemiline sündroom, kroonilised põletikulised soolehaigused (nt Crohni tõbi või haavandiline koliit) ning sirprakuline aneemia.

•Arvestada tuleb trombemboolia riski tõusuga sünnitusjärgses perioodis (vt lõik 4.6).

•Ka migreenihoogude sagenemine või ägenemine (võib olla ajuveresoonkonna haiguse eelseisund) Diane kasutamise ajal võib olla põhjus, miks tuleb Diane kasutamine viivitamatult katkestada.

Diane’t kasutavatele naistele tuleb eriti rõhutada, et nad võtaksid võimalike tromboosi sümptomite avaldumisel ühendust oma arstiga. Tromboosi kahtlusel või kinnitusel tuleb Diane võtmine katkestada. Antikoagulant-ravi (kumariinid) teratogeense toime tõttu tuleb rakendada muud tüüpi tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Arteriaalne trombemboolia võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga.

Ühe tõsise või mitme riskifaktoriga naistel tuleb arvestada võimaliku suurenenud sünergilise tromboosiriskiga. Selline riski tõus võib olla suurem kui võiks eeldada üksikute riskide summast. Negatiivse riski/kasu suhte korral ei tohi Diane’t määrata (vt lõik 4.3).

•Tuumorid

Emakakaelavähi olulisim riskifaktor on püsiv inimese papilloomi viirus (HPV). Mõnede epidemioloogiliste uuringute kohaselt võib pikaajaline kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamine emakakaelavähi riski veelgi suurendada, kuigi jätkuvalt ollakse lahkarvamusel, kuivõrd võib seda riski kasvu seostada muude faktoritega, nt emakakaela uuringute ning seksuaalkäitumisega (k.a barjäärimeetodite kasutamine).

54 epidemioloogilise uuringu meta-analüüs näitas, et KSK’de kasutajatel on veidi kõrgenenud suhteline risk (RR=1,24) rinnanäärmevähi suhtes. Risk väheneb astmeliselt 10 aasta jooksul pärast KSK’de kasutamise lõpetamist. Kuivõrd rinnanäärmevähk on alla 40 a. naiste seas haruldane, siis on KSK-de kasutajate hulgas diagnoositud rinnanäärmevähi juhtude arv väike võrreldes rinnanäärmevähi üldise esinemissagedusega. Need uuringud ei tõesta seoseid rinnanäärmevähi ja KSK’de vahel. Suurenenud riskiteguri põhjuseks võib olla varasem rinnanäärmevähi diagnoosimine KSK’de kasutajatel, KSK’de bioloogiline toime või nende mõlema koostoime. KSK’de kasutajatel diagnoositud rinnanäärmevähi juhud kalduvad olema kliiniliselt varasemas arengustaadiumis kui mittekasutajatel.

Harvadel juhtudel on KSK’de kasutajatel täheldatud maksa healoomuliste kasvajate teket, veelgi harvem pahaloomuliste kasvajate teket, mis võivad üksikjuhtudel põhjustada eluohtlikku verejooksu kõhuõõnde. Tugevate ülakõhuvalude, maksa suurenemise ja intraabdominaalse verejooksu sümptomite korral tuleb KSK’de kasutajatel diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada ka maksa tuumoriga. Pahaloomulised kasvajad võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga.

•Muud seisundid

Naised, kellel on hüpertriglütserideemia või kellel on see haigus olnud perekonna anamneesis, võivad KSK’de kasutamise ajal olla rohkem ohustatud pankreatiidist.

Kuigi paljudel kombineeritud suukaudseid kontratseptiive või Diane’t kasutavatel naistel on täheldatud väikest vererõhu tõusu, on kliiniliselt märkimisväärset vererõhu tõusu esinenud harva. Sellele vaatamata tuleb silmas pidada, et KSK’de kasutajatel, kellel ilmneb kliiniliselt oluline vererõhu tõus, tuleb KSK’de kasutamine lõpetada ning ravida hüpertensiooni. Vajadusel võib KSK’de kasutamist jätkata, kui antihüpertensiivse raviga on saavutatud normaalsed vererõhu väärtused.

Järgmised seisundid võivad ilmneda või ägeneda nii raseduse kui ka KSK’de kasutamise ajal, kuid tõendus seose kohta KSK’de kasutamisega ei ole lõplik: kolestaasiga seotud ikterus ja/või sügelemine; sapikivide teke; porfüüria; dissemineerunud erütematoosluupus; hemolüütilis-ureemiline sündroom; Sydenham’i korea; herpes gestationis; otoskleroosiga seotud kuulmise halvenemine; epilepsia.

Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid esile kutsuda või ägestada angioödeemi sümptomeid.

Ägedate või krooniliste maksahaiguste puhul võib ilmneda vajadus KSK’de võtmise peatamiseks kuni maksafunktsioonide näitajad on normaliseerunud. Kolestaatilise ikteruse, mis on esinenud raseduse või varasema suguhormoonide kasutamise ajal, taastumisega seoses tuleb KSK’de kasutamine peatada.

Kuigi KSK’d võivad mõjutada perifeerset insuliini resistentsust ja glükoosi tolerantsust, ei ole madala- annuselisi kombineeritud suukaudseid kontratseptiive (< 0,05 mg etünüülöstradiooli) kasutavatel diabeetikutel vajadust muuta insuliinravi režiimi. Siiski on vajalik hoolikas kombineeritud suukaudset kontratseptiivi kasutava diabeetiku järelvalve.

KSK-de kasutamisega on seostatud Crohn’i tõbe ja haavandilist koliiti.

Esineda võivad kloasmid, iseäranis neil naistel, kellel on esinenud rasedusaegsed kloasmid. Naised kellel on kalduvus kloasmide tekkeks, peaksid KSK’de kasutamise ajal hoiduma otsese päikesevalguse ning ultraviolettkiirguse eest.

Kui naisel, kes põeb hirsutismi, peaksid hirsutismi nähud süvenema, tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada androgeene produtseeriva tuumori või adrenaalensüümi defekti võimalusega.

ALAT-i taseme tõus

Kliinilistes uuringutes täheldati ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega (koos ribaviriiniga või ilma) C-hepatiidi viirusinfektsioonide ravi saavatel patsientidel enam kui 5-kordselt normi ülemist piiri (upper limit of normal, ULN) ületavat transaminaaside (ALAT) sisaldust märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK-d) (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Meditsiiniline kontroll/konsultatsioon

Enne Diane-ravi alustamist või taastamist tuleb naiselt võtta täielik meditsiiniline anamnees ning teostada meditsiiniline läbivaatus lähtudes vastunäidustustest (lõik 4.3) ja hoiatustest (lõik 4.4), seda tuleks teha regulaarselt. Samuti on oluline perioodiline meditsiiniline hinnang seoses vastunäidustuste (nt mööduv ajuisheemia jne) või riskifaktoritega (nt venoosne või arteriaalne tromboos pereanamneesis), mis võivad ilmneda esmakordselt Diane kasutamise ajal. Nende uuringute sagedust ja iseloomu tuleb planeerida vastavalt väljatöötatud ravijuhenditele ning iga naise puhul individuaalselt, kuid nad peavad üldjuhul sisaldama spetsiaalseid uuringuid vererõhu, rindade, kõhu ja vaagnaorganite osas (k.a emakakaela tsütoloogia).

Naisi tuleb teavitada, et preparaadid nagu Diane ei kaitse nakatumise eest HI-viirusesse (AIDS) ega teistesse sugulisel teel levivatesse haigustesse.

Vähenenud efektiivsus

Diane kontratseptiivne toime võib väheneda nt seoses võtmata jäänud tablettidega (vt lõik „Mida teha, kui tablett jäi võtmata“), seedetrakti häiretega (vt lõik “Mida teha seedetrakti häirete puhul“) või koostoimivate ravimitega (vt lõik 4.5).

Vähenenud tsükli kontroll

Östrogeen/progestageen kombinatsioonide kasutamisel võivad ilmneda ebaregulaarsed vereeritused (määrimine või läbimurde verejooks), eriti esimeste kasutamiskuude jooksul. Seetõttu on veritsust võimalik hinnata alles pärast ravimiga kohanemist, umbes kolm tsükli pärast.

Kui veritsused jäävad ebaregulaarseteks või muutuvad ebaregulaarseteks pärast eelnevalt regulaarseid tsükleid, tuleb arvestada mittehormonaalse põhjusega ning rakendada adekvaatseid diagnostilisi meetmeid maliigsuse ja raseduse väljalülitamiseks. Kõne alla tuleb ka küretaaž.

Mõnel naisel ei pruugi tabletivaba perioodi ajal menstruatsioonilaadset vereeritust esineda. Juhul kui naine on võtnud KSK’sid vastavalt juhendile (lõik 4.2), siis on vähetõenäoline, et naine oleks rase. Vastupidisel juhul, kui tablette pole enne esimest ärajäänud vereeritust võetud korrapäraselt või kui vahele on jäänud kaks menstruatsioonilaadset vereeritust, tuleb enne KSK-de võtmise jätkamist lülitada välja raseduse võimalus.

Üks kaetud tablett sisaldab 30,97 mg laktoosmonohüdraati ja 19,37 mg sahharoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, päriliku fruktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega, sukraas- isomaltaas puudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Märkus: Võimalike koostoimete kindlakstegemiseks tuleb lugeda samaaegselt kasutatavate ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Teiste ravimite mõju Diane toimele

Koostoimed võivad tekkida ravimitega, mis indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme, mille tulemusena kiireneb suguhormoonide kliirens ja võib tekkida läbimurdeveritsus ja/või ebaõnnestuda kontratseptsioon. Ensüümide induktsioon on märgatav juba mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümide induktsioon ilmneb tavaliselt mõne nädala jooksul. Pärast ravikuuri lõppu võib ensüümide induktsioon püsida kuni 4 nädalat.

Naised, keda ravitakse samaaegselt mõne mikrosomaalseid ensüüme indutseeriva ravimiga, peavad lisaks Diane’le kasutama ajutiselt ka barjäärimeetodit või valima muu rasestumisvastase meetodi. Barjäärimeetodit tuleb kasutada selle ravimi kasutamise vältel ning 28 päeva pärast ravi lõpetamist. Kui ajavahemik, mille jooksul lisa kaitsemeetodit kasutatakse, kestab pärast tablettide lõppemist Diane pakendist, tuleb uue pakendiga alustada ilma tavapärase tabletivaba perioodita.

Diane kliirensit suurendavad ained (vähendavad Diane efektiivsust ensüümide induktsiooni tõttu)

Krambivastased ained, nt:

•barbituraadid (k.a fenobarbitoon, primidoon);

•fenütoiin;

•karbamasepiin;

•okskarbasepiin;

•topiramaat.

Mikrosomaalseid ensüüme indutseerivad antibiootikumid/seentevastased ained, nt:

•griseofulviin;

•rifampitsiin;

•rifabutiin. Ravimtaimed, nt:

•naistepuna (Hypericum perforatum).

Ensüüme mitteindutseerivad antibiootikumid ei mõjuta Diane toimet.

Ained, millel on erinevad toimed Diane kliirensile

Diane’ga koosmanustamisel võivad mitmed HIV/HCV-proteaasi inhibiitorid ja mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, nevirapiin, nelfinaviir) suurendada või vähendada östrogeeni või progestiini plasmakontsentratsiooni. Need muutused võivad mõnedel juhtudel olla kliiniliselt olulised.

KHK’de kliirensit vähendavad ained (ensüümide inhibiitorid)

Ensüümide inhibiitorite kasutamisel esinevate võimalike koostoimete kliiniline tähtsus on teadmata.

CYP3A4 tugevate inhibiitorite samaaegne manustamine võib suurendada östrogeeni või progestiini või nende mõlema plasmakontsentratsioone.

Manustatuna koos 0,035 mg etünüülöstradiooli sisaldava kombineeritud hormonaalse kontratseptiiviga, suurendas etorikoksiib (annuses 60…120 mg ööpäevas) etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni vastavalt 1,4…1,6 korda.

Östrogeen/progestageen kombinatsioonide mõju teiste ravimite toimele

Diane-laadsed östrogeen/progestageen ravimikombinatsioonid võivad mõjutada teatud teiste ravimite metabolismi. Vastavalt võivad kontsentratsioonid plasmas ning kudedes kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin).

Kliinilised andmed viitavad, et etünüülöstradiool inhibeerib CYP1A2 substraatide kliirensit, põhjustades nende plasmatasemetes nõrka (nt teofülliin) või mõõdukat (nt tisanidiin) tõusu.

Farmakodünaamilised koostoimed

Samaaegne kasutamine koos ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega (koos ribaviriiniga või ilma) võib suurendada ALAT-i taseme tõusu riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Seetõttu peavad Diane kasutajad enne sellise kombinatsiooniga ravi alustamist minema üle mõnele teisele rasestumisvastasele meetodile (nt ainult progestageeni sisaldav kontratseptiiv või mitte- hormonaalne meetod). Diane võtmist võib taas alustada, kui sellise ravimkombinatsiooni kasutamisest on möödunud kaks nädalat.

Muud koostoimed

•Laboratoorsed analüüsid

Diane laadsete ravimpreparaatide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh: maksa-, kilpnäärme-, neerupealise- ja neerufunktsiooni biokeemilised näitajad; kandjavalkude plasmaväärtus, nt kortikosteroide siduv globuliin ja lipiid/lipoproteiini fraktsioonid; süsivesikute metabolismi parameetrid; koagulatsiooni ja fibrinolüüsi parameetrid. Muutused jäävad üldiselt normaalse laborileiu piiridesse.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Diane kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud. Kui naine jääb Diane kasutamise ajal rasedaks, tuleb preparaadi võtmine viivitamatult lõpetada (vt lõik 5.3).

Imetamine

Diane kasutamine on vastunäidustatud ka rinnaga toitmise ajal. Tsüproteroonatsetaat jõuab imetavate naiste rinnapiima. Tsüproteroonatsetaadi annusest jõuab piima kaudu lapseni ligikaudu 0,2% ehk ligilaudu 1 µg/kg. 0,02% etünüülöstradiooli igapäevasest annusest võib imetamise ajal emapiima kaudu lapseni jõuda.

Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole läbi viidud uuringuid Diane toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Diane kasutajatel ei ole täheldatud toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed Diane kasutamisel on iiveldus, kõhuvalu, kehakaalu tõus, peavalu, depressiivne meeleolu, meeleolu muutused, rindade valulikkus ja rindade hellus. Neid kõrvaltoimeid esineb ≥ 1% kasutajatest.

Kõigil Diane’t kasutavatel naistel esineb suurem trombemboolia tekkerisk (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

*Tabelis on ära toodud sobivaim MedDRA termin (versioon 12.0) kindla kõrvaltoime kirjeldamiseks. Sünonüüme ja seotud reaktsioone ei ole tabelisse kantud, kuid ka neid tuleks arvesse võtta.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

KHK-sid kasutavatel naistel on täheldatud suuremat riski arteriaalsete ja venoossete trombootiliste ja trombembooliliste seisundite, sh müokardiinfarkti, insuldi, mööduva isheemilise ataki, venoosse tromboosi ja kopsuemboolia tekkeks. Neid seisundeid on põhjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4.

KHK-sid kasutavatel naistel on esinenud järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid, millest on lähemalt juttu lõigus 4.4:

•venoossed trombembooliad;

•arteriaalsed trombembooliad;

•hüpertensioon;

•maksakasvajad;

•haigusseisundite teke või süvenemine, mille seost KSK-de kasutamisega ei ole lõplikult kinnitatud: Crohn’i tõbi, haavandiline koliit, epilepsia, emakamüoomid, porfüüria, dissemineerunud erütematoosluupus, herpes gestationis, Sydenham’i korea, hemolüütilis- ureemiline sündroom, kolestaatiline ikterus;

•kloasmid;

•ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete korral võib osutuda vajalikuks KSK-de kasutamise lõpetamine seniks kuni maksafunktsiooni näitajad on normaliseerunud;

•päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid indutseerida või tugevdada angioödeemi sümptomeid.

Rinnanäärmevähi diagnoosimise sagedus on KSK-de kasutajate seas vähesel määral tõusnud. Kuna rinnanäärmevähki esineb alla 40-aastaste naiste seas harva, on sageduse arvuline tõus väike, kui arvestada rinnanäärmevähi üldist riski. Seos KSK-de kasutamisega on ebaselge. Täpsem teave on toodud lõikudes 4.3 ja 4.4.

Koostoimed

Suukaudsete kontratseptiivide ja teiste ravimite (ensüümide indutseerijad) koostoimete tulemusel võib tekkida tsüklivälist verejooksu ja/või rasestumisvastase toime langust (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Puuduvad teated tõsistest üleannustamisega seotud kahjustustest. Üleannustamise korral võib esineda iiveldust, oksendamist ning menstruatsioonilaadset verejooksu. Menstruatsioonilaadset verejooksu võib esineda ka tütarlastel enne menarhet, kui nad on kogemata seda ravimit võtnud. Antidoodid puuduvad, ravi on sümptomaatiline.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antiandrogeenid ja östrogeenid

ATC kood: G03HB01

Rasunäärmest ja karvafolliikulist koosnev üksus on androgeen-tundlik nahakomponent. Akne, seborröa, hirsutism ja androgeenne alopeetsia on kliinilised seisundid, mis tulenevad selle sihtorgani kõrvalekalletest, mis võivad omakorda olla põhjustatud suurenenud tundlikkusest või kõrgemast androgeenide tasemest plasmas. Mõlemad Diane’s sisalduvad ained mõjutavad hüperandrogeenset seisu soodsalt: tsüproteroonatsetaat on androgeenretseptori antagonist, millel on pärssiv toime androgeenide sünteesile sihtrakkudes ning läbi antigonadotroopse toime vähendab tsüproteroonatsetaat androgeenide kontsentratsiooni veres. Seda antigonadotroopilist efekti võimendab veelgi etünüülöstradiool, mis reguleerib ka suguhormooni siduva globuliini (SHBG) sünteesi plasmas. Seeläbi vähendab etünüülöstradiool vaba, bioloogiliselt kättesaadava androgeeni hulka vereringes.

Diane kasutamine viib 3...4-kuulise ravi järel olemasolevate aknekollete paranemiseni. Üleliigne juuste ja naha rasusus kaob tavaliselt varem. Naistel, kellel esineb hirsutism kerge vormina, eriti kui tegemist on vähesel määral suurenenud karvakasvuga näo piirkonnas, ilmnevad tulemused alles mitmekuulise kasutamise järgselt.

Diane kontratseptiivne toime baseerub mitmete faktorite koostoimel, millest olulisimad on ovulatsiooni pärssiv ja emakakaela sekreeti muutev toime. Östrogeen/progestageen kombinatsioonidel on lisaks raseduse vältimisele ning kõrvuti ebasoodsatele toimetele (vt lõigud 4.4 ja 4.8) ka positiivseid toimeid: regulaarsem menstruaaltsükkel, vähem valulikud ning vähem väljendunud verejooksuga menstruatsioonid. Viimasega seoses on ka väiksem oht rauapuudusaneemia tekkeks.

Farmakokineetilised omadused

• Tsüproteroonatsetaat

Imendumine

Tsüproteroonatsetaat imendub suukaudsel manustamisel kiirelt ja täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis, mis on 15 ng/ml, saavutatakse pärast ühekordset manustamist ligikaudu 1,6 tunniga. Biosaadavus on ligikaudu 88%.

Jaotumine

Tsüproteroonatsetaat seotakse põhiliselt seerumalbumiiniga. Ainult 3,5...4,0% kogu seerumi kontsentratsioonist esineb vaba steroidina. Etünüülöstradiooli poolt indutseeritud SHBG kontsentratsiooni tõus ei mõjuta tsüproteroonatsetaadi seostumist seerumi proteiiniga. Tsüproteroonatsetaadi näiline jaotusruumala on ligikaudu 986±437 l.

Biotransformatsioon

Tsüproteroonatsetaat metaboliseerub peaaegu täielikult. Peamine metaboliit plasmas on -OH-CPA,β15 mis moodustatakse tsütokroom P450 ensüüm CYP3A4 poolt. Seerumi kliirens on ligikaudu

3,6 ml/min/kg.

Eritumine

Tsüproteroonatsetaadi seerumitase alaneb kahefaasiliselt poolväärtusaegadega ligikaudu 0,8 tundi ja 2,3...3,3 päeva. Tsüproteroonatsetaat eritub osaliselt muutumatul kujul. Metaboliidid erituvad uriini ja sapiga vahekorras 1:2, poolväärtusajaga ligikaudu 1,8 päeva.

Püsiv plasmakontsentratsioon

Tsüproteroonatsetaadi farmakokineetika ei ole mõjustatud SHBG-tasemest. Igapäevase manustamise korral tõuseb tsüproteroonatsetaadi seerumitase ligikaudu 2,5-kordseks, saavutades püsiva plasmakontsentratsiooni ravitsükli teises pooles.

•Etünüülöstradiool

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub etünüülöstradiool kiirelt ja täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis, mis on ligikaudu 71 pg/ml, saavutatakse 1,6 tunniga. Imendumise ning esmase maksapassaaži käigus metaboliseerub etünüülöstradiool ulatuslikult, mille tulemusena on biosaadavus suukaudsel manustamisel ligikaudu 45%, suure individuaalse varieeruvusega - ligikaudu 20...65%.

Jaotumine

Etünüülöstradiool on suures ulatuses mittespetsiifiliselt seotud seerumalbumiiniga (ligikaudu 98%) ning ta indutseerib SHBG kontsentratsiooni tõusu seerumis. Etünüülöstradiooli näiline jaotusruumala on ligikaudu 2,8...8,6 l/kg.

Biotransformatsioon

Presüsteemne konjugatsioon toimub peensoole limaskestas ja maksas. Esmane metabolism toimub läbi aromaatse hüdroksüleerimise, kuid moodustub ka mitmeid hüdroksüleeritud ja metüleeritud metaboliite, mis esinevad nii vabade metaboliitide kui ka glükuroniidide ja sulfaatide konjugaatidena. Metaboolne kliirens vereseerumist on ligikaudu 2,3...7 ml/min/kg.

In vitro on etünüülöstradiool CYP2C19, CYP1A1 ja CYP1A2 pöörduv inhibiitor; samuti on ta ka mehhanismipõhine CYP3A4/5, CYP2C8 ja CYP2J2 inhibiitor.

Eritumine

Etünüülöstradiooli seerumitase alaneb kahefaasiliselt, mida iseloomustavad poolväärtusajad on vastavalt 1 tund ja 10...20 tundi. Etünüülöstradiool ei eritu muutumatul kujul, metaboliidid väljutuvad uriini ja sapiga vahekorras 4:6, poolväärtusajaga umbes 1 päev.

Püsiv plasmakontsentratsioon

Püsiv ravimi plasmakontsentratsioon saavutatakse ravitsükli teises pooles, mil seerumitase on 60% kõrgem võrreldes ühekordse annuse manustamisjärgse tasemega.

Prekliinilised ohutusandmed

•Etünüülöstradiool

Etünüülöstradiooli toksilisuse profiil on hästi teada. Puuduvad prekliinilised täiendavat ohutusalast informatsiooni andvad andmed, mis võiksid olla olulised ravimi väljakirjutajale ning mida ei oleks käesoleva infolehe eelnevates lõikudes juba kirjeldatud.

•Tsüproteroonatsetaat

Süsteemne toksilisus

Kroonilise toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Embrüotoksilisus/teratogeensus

Kahe toimeaine kombinatsiooni embrüotoksilisuse uuringud ei viidanud teratogeensele efektile, kui ravi toimus organogeneesi ajal, enne väliste suguelundite väljaarenemist. Tsüproteroonatsetaadi suurte koguste manustamine rasedale hormoontundliku suguorganite eristumise ajal viis meesloote feminisatsioonile. Meessoost vastsündinutel, kes üsasiseselt olid eksponeeritud ravile tsüproteroonatsetaadiga, ei täheldatud feminisatsiooni märke. Vaatamata sellele on Diane kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Genotoksilisuse esimese rea testid tsüproteroonatsetaadiga andsid negatiivse tulemuse. Edasised testid näitasid, et tsüproteroonatsetaat on võimeline liituma DNA’ga (ning suurendama DNA taastumisaktiivsust) roti ja ahvi maksa rakkudes ning värsketes inimese hepatotsüütides, koera maksa rakkudes oli liitumise tase äärmiselt madal.

DNA liitumine toimus ettenähtud koguse tsüproteroonatsetaadi süsteemsel kasutamisel. In vivo katsete tulemuseks oli sagenenud fokaalsete, võimalik et preneoplastiliste, maksakoe lesioonide ilmnemine koos tsellulaarsete ensüümide muutusega emasel rotil ja mutatsioonide sageduse kasv transgeensetel rottidel, kes kandsid mutatsioonide sihtmärgina bakteriaalset geeni.

Kliiniline kogemus ja senini läbi viidud epidemioloogilised uuringud ei näita maksa tuumorite esinemissageduse kasvu inimestel. Samuti ei näidanud tumorigeensuse uuringud närilistel tsüproteroonatsetaadi tumorigeenset potentsiaali. Vaatamata sellele tuleb siiski meeles pidada, et suguhormoonid võivad soodustada teatud hormoonsõltuvate kudede ning tuumorite kasvu.

Kogu olemasolev teadmiste pagas ei tõstata vastuväiteid Diane kasutamisele inimestel, kui seda tehakse vastavalt ettekirjutustele ja õigetes annustes.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

laktoosmonohüdraat

maisitärklis povidoon 25 magneesiumstearaat sahharoos povidoon 90 makrogool 6000 kaltsiumkarbonaat talk

glütserool 85% titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172) montanglükoolvaha

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Diane tabletid on läbipaistvast polüvinüülkloriidkilest ja alumiiniumlehest blisterpakendis. Blisterpakendis on 21 tabletti.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1

51373 Leverkusen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.1999

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.06.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018