Diroton - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

DIROTON, 5 mg tabletid
DIROTON, 10 mg tabletid
DIROTON, 20 mg tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks DIROTONi 5 mg tablett sisaldab 5,44 mg lisinopriildihüdraati (vastab 5 mg lisinopriilile).
Üks DIROTONi 10 mg tablett sisaldab 10,89 mg lisinopriildihüdraati (vastab 10 mg lisinopriilile).
Üks DIROTONi 20 mg tablett sisaldab 21,77 mg lisinopriildihüdraati (vastab 20 mg lisinopriilile).
INN. Lisinoprilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Tablett.
DIROTON 5 mg tablett: Valged või valkjad ümmargused lamedad kaldservadega tabletid, diameetriga 6 mm
± 0,5%,, ühele poolele pressitud kiri ,,5", teisel poolel murdejoon.
DIROTON 10 mg tablett: Valged või valkjad nelinurksed kaksikkumerad tabletid, diameetriga 6,6...6,9 mm,
ühele poolele pressitud kiri ,,10", teisel poolel murdejoon.
DIROTON 20 mg tablett: Valged või valkjad, viisnurksed kaksikkumerad tabletid, diameetriga 8,5...8,7 mm,
ühele poolele pressitud kiri ,,20", teisel poolel murdejoon.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalne hüpertensioon.
Sümptomaatiline südamepuudulikkus.
Lühiajaline (6 nädalat) ravi ägeda müokardiinfarkti järgselt 24 tunni jooksul hemodünaamiliselt stabiilsetel
patsientidel.
Neeruhaiguse ravi hüpertensiivsetel II tüüpi diabeediga patsientidel ja algav diabeetiline nefropaatia (vt lõik
5.1).

4.2
Annustamine ja manustamisviis

DIROTONi tuleb manustada üks kord ööpäevas suukauduselt. Nagu teiste üks kord ööpäevas manustatavate
ravimite puhul, tuleb ka DIROTONi võtta iga päev enam-vähem ühel ja samal ajal. Söök ei mõjuta
DIROTONi tablettide imendumist.
Annus tuleb kohandada individuaalselt vastavalt patsiendi seisundile ja vererõhu vastusele (vt lõik 4.4).

Arteriaalne hüpertensioon
DIROTONi võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teist tüüpi antihüpertensiivse raviga.

Algannus
Tavaline soovitatav algannus hüpertensiooniga patsientidel on 10 mg. Tugevalt aktiveerunud reniini-
angiotensiini-aldosteroonisüsteemiga (eelkõige renovaskulaarse hüpertensiooni, soolade ja/või vedeliku
puuduse, südame dekompensatsiooni või raske hüpertensiooni korral) patsiendid võivad pärast esimest
1

annust kogeda ülemäärast vererõhu langust. Sellistele patsientidele on soovitatav algannus 2,5...5 mg ja ravi
tuleb alustada arstliku järelevalve all. Väiksem algannus on vajalik ka neerukahjustuse korral (vt tabel 1
allpool).

Säilitusannus
Tavaline efektiivne säilitusannus on 20 mg ööpäevas manustatuna ühekordse annusena. Üldiselt võib annust
suurendada juhul, kui ühe kindla annusega ei saavutata soovitud ravitoimet 2- kuni 4-nädalase perioodi
vältel. MAksimaalne annus, mida kasutati pikaajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes, oli 80 mg
ööpäevas.

Diureetikumravil olevad patsiendid
Pärast DIROTON-ravi alustamist võib ilmneda sümptomaatiline hüpotensioon. See on tõenäolisem
patsientidel, keda samaaegselt ravitakse ka diureetikumidega. Seetõttu on soovitatav ettevaatus, sest sellistel
patsientidel võib olla vedeliku ja/või soolade puudus. Kui võimalik, tuleb diureetikumi kasutamine lõpetada
2...3 päeva enne ravi alustamist DIROTONiga. Hüpertensiivsetel patsientidel, kellel diureetikumi kasutamist
lõpetada ei saa, tuleb ravi DIROTONiga alustada 5 mg annusega. Jälgida tuleb neerufunktsiooni ja seerumi
kaaliumisisaldust. DIROTONi järgnevaid annuseid tuleb kohandada vastavalt vererõhu vastusele. Vajadusel
võib jätkata diureetikumraviga (vt lõik 4.4 ja lõik 4.5).
Annuse kohandamine neerukahjustuse korral
Neerukahjustusega patsientidel peab annustamine põhinema kreatiniini kliirensi väärtusel, nagu kirjeldatud
alltoodud tabelis 1.

Tabel 1 Annuse kohandamine neerukahjustuse korral
Kreatiniini kliirens (ml/min)
Algannus (mg/ööpäevas)
Vähem kui 10 ml/min (sh hemodialüüsi saavad 2,5 mg*
patsiendid)
10...30 ml/min
2,5...5 mg
31...80 ml/min
5...10 mg
* Annuseid ja/või manustamissagedust tuleb kohandada sõltuvalt vererõhu vastusest.
Annuseid võib ülespoole tiitrida, kuni vererõhk saadakse kontrolli alla või maksimaalselt 40 mg ööpäevas.

Südamepuudulikkus
Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel tuleks DIROTONi kasutada täiendava ravina lisaks
diureetikumidele ja (kui see on sobiv) digitaalise preparaatidele või beetablokaatoritele. DIROTONi
algannus võib olla 2,5 mg üks kord ööpäevas, mida tuleb manustada arstliku järelevalve all, et teha kindlaks
algne toime vererõhule. DIROTONi annust tuleb suurendada:
· mitte rohkem kui 10 mg kaupa
· mitte vähem kui 2-nädalaste intervallidega
· suurima annuseni, mida patsient talub - maksimaalselt 35 mg-ni üks kord ööpäevas.
Annuste kohandamine peab põhinema iga patsiendi individuaalsel kliinilisel ravivastusel.
Sümptomaatilise hüpotensiooni kõrge riskiga patsientidel, nt soolapuudusega patsientidel koos
hüponatreemiaga või ilma, hüpovoleemilistel patsientidel või patsientidel, kes on saanud intensiivset
diureetikumravi, tuleb nimetatud seisundid (võimalusel enne ravi algust DIROTONiga) korrigeerida. Jälgida
tuleb neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Äge müokardiinfarkt
Patsiendid peavad saama sobivat, soovitatavat standardravi nagu trombolüütikumid, aspiriin ja
beetablokaatorid. Intravenoosset või transdermaalset glütserüültrinitraati võib kasutada koos DIROTONiga.

Algannus (esimesel 3 päeval pärast infarkti)
Ravi DIROTONiga võib alustada 24 tunni jooksul alates sümptomite tekkest. Ravi ei tohi alustada, kui
süstoolne vererõhk on madalam kui 100 mm Hg. DIROTONi algannus on 5 mg manustatuna suukaudselt,
sellele järgneb 5 mg 24 tunni pärast, 10 mg 48 tunni pärast ja edaspidi 10 mg üks kord ööpäevas. Madala
2

süstoolse vererõhuga (120 mm Hg või vähem) patsientidele tuleb ravi alustamisel või 3 esimesel
infarktijärgsel päeval preparaati manustada väiksemas annuses ­ 2,5 mg suukaudselt (vt lõik 4.4).
Neerukahjustuse puhul (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) peab DIROTONi algannus olema kohandatud
vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt tabel 1).

Säilitusannus
Säilitusannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Kui ilmneb hüpotensioon (süstoolne vererõhk 100 mm Hg või
alla selle) võib ravimit manustada säilitusannusena 5 mg ööpäevas ja vajadusel vähendada annust ajutiselt
2,5 milligrammini. Kui ilmneb püsiv hüpotensioon (süstoolne vererõhk vähem kui 90 mm Hg kauem kui 1
tunni jooksul) tuleb DIROTON ära jätta.
Ravi tuleb jätkata 6 nädala jooksul ja seejärel tuleb patsiendi seisundit uuesti hinnata. Patsiendid, kellel
arenevad südamepuudulikkuse sümptomid, peavad DIROTONiga jätkama (vt lõik 4.2).

Diabeedist tingitud neerutüsistused
Hüpertensiivsetel II tüübi diabeediga patsientidel ja algstaadiumis oleva nefropaatiaga patsientidel on annus
10 mg DIROTONi üks kord ööpäevas, mida võib vajadusel suurendada 20 milligrammini üks kord
ööpäevas, et saavutada istuvas asendis diastoolne vererõhk alla 90 mm Hg.
Neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 80 ml/min), tuleb DIROTONi algannust kohandada vastavalt
patsiendi kreatiniini kliirensile (vt tabel 1).

Kasutamine lastel
Ravimi kasutamise ohutust ja efektiivsust lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole kasutamine
lastel soovitatav.

Annustamine eakatel
Kliinilistes uuringutes ei esinenud vanusega seotud muutusi ravimi efektiivsuse või ohutuse profiilis. Kuna
aga kõrge vanus on seotud neerufunktsiooni langusega, tuleb ka siinkohal DIROTONi algannuse
määramiseks kasutada Tabelis 1 antud juhiseid. Seejärel tuleb annusta kohandada vastavalt vererõhu
vastusele.

Kasutamine siirdatud neeruga patsientidel
Puuduvad kogemused lisinopriili manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidele. Seetõttu ei ole
ravi DIROTONiga soovitatav.

4.3 Vastunäidustused

· Ülitundlikkus toimeaine (lisinopriil) või ravimi ükskõik millise abiaine või mõne teise angiotensiini
konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori suhtes.
· Angioödeem anamneesis seoses varasema AKE-inhibiitor-raviga.
· Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
· Raseduse teine või kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatiline hüpotensioon
Sümptomaatilist hüpotensiooni esineb tüsistusteta hüpertensiivsetel patsientidel harva. Lisinopriili saavatel
hüpertensiivsetel patsientidel ilmneb hüpotensioon tõenäolisemalt siis, kui patsiendi vedelikumaht on
vähenenud, nt diureetilise ravi, soola piirava dieedi, dialüüsi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu, või kui
patsiendil esineb raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõik 4.5 ja 4.8). Südamepuudulikkusega patsientidel
koos kaasneva neerupuudulikkusega või ilma selleta on täheldatud sümptomaatilist hüpotensiooni. See
ilmneb kõige tõenäolisemalt raskema südamepuudulikkusega patsientidel, mida näitab suurtes annustes
lingudiureetikumide kasutamine, hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise
hüpotensiooni suurenenud tekkeriskiga patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ravi alustamisel ja annuse
kohandamisel. Sarnaselt tähelepanelik tuleb olla südame isheemiatõbe või tserebrovaskulaarset haigust
3

põdevate patsientide puhul, kellel järsk vererõhu langus võib põhjustada müokardiinfarkti või
tserebrovaskulaarse sündmuse.
Kui hüpotensiooni ilmneb, tuleb patsient asetada selili ja vajaduse korral infundeerida veenisiseselt tavalist
füsioloogilist lahust. Mööduv hüpotensiivne vastus ei ole järgnevate annuste manustamisele
vastunäidustuseks, neid saab tavaliselt raskusteta manustada siis, kui vererõhk on pärast vedelikumahu
suurendamist tõusnud.
Mõnedel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib DIROTONiga
ilmneda täiendav süsteemse vererõhu langus. See toime on etteennustatav ja ei ole tavaliselt ravi
katkestamise põhjuseks. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib vajalikuks osutuda annuse
vähendamine või DIROTON-ravi katkestamine.

Hüpotensioon ägeda müokardiinfarkti puhul
Ägeda müokardiinfarktiga patsiente, kellel on oht tõsiste hemodünaamikahäirete tekkimiseks pärast ravi
vasodilataatoriga, ei tohi hakata DIROTONiga ravima. Need on patsiendid, kelle süstoolne vererõhk on
100 mm Hg või madalam või kardiogeenses sokis patsiendid. Esimese kolme infarktijärgse päeva jooksul
tuleb annust vähendada, kui süstoolne vererõhk on 120 mm Hg või madalam. Kui süstoolne vererõhk on 100
mm Hg või alla selle, tuleb säilitusannust vähendada 5 mg-ni või ajutiselt 2,5 mg-ni. Hüpotensiooni
püsimisel (süstoolne rõhk vähem kui 90 mm Hg kauem kui 1 tunni jooksul) tuleb DIROTONi manustamine
lõpetada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu teiste AKE inhibiitoritega, tuleb ka lisinopriili manustada ettevaatlikult mitraalklapi stenoosi ja vasaku
vatsakese väljavoolu takistusega (nagu aordi stenoos või hüpertroofiline kardiomüopaatia) patsientidele.

Neerufunktsiooni kahjustus
Neerukahjustuse puhul (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) peab DIROTONi algannus olema kohandatud
vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt tabel 1 lõigus 4.2) ja alles pärast seda vastavalt patsiendi
ravivastusele. Nende patsientide puhul on kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni pidev jälgimine tavalise
meditsiinilise järelevalve osa.
Südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisele järgnev hüpotensioon viia
edasisele neerufunktsiooni kahjustumisele. Selles olukorras on teatatud tavaliselt pöörduvast ägedast
neerupuudulikkusest.
Mõnedel bilateraalse neeruarteri stenoosi või ainult ühe neeru olemasolul ühe neeruarteri stenoosiga
patsientidel, keda on ravitud agiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, on täheldatud vere uurea ja
seerumi kreatiniini tõusu, mis tavaliselt taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline
neerupuudulikkusega patsientidel. Kui esineb ka renovaskulaarne hüpertensioon, on olemas raske
hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse suurenenud risk. Nende patsientide ravi tuleb alustada tähelepaneliku
meditsiinilise jälgimise all väikeste annustega ja annuse ettevaatliku tiitrimisega. Et ravi diureetikumidega
võib olla ülaltoodut soodustavaks teguriks, tuleb diureetikumide kasutamine lõpetada ja neerufunktsiooni
tuleb jälgida esimese paari DIROTON-ravi nädala jooksul.
Mõnedel ilma eelneva nähtava neeruveresoonte haiguseta hüpertensiivsetel patsientidel on tekkinud vere
uurea- ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine (tavaliselt vähene ja mööduv); eriti siis, kui lisinopriili on
manustatud samaaegselt koos diureetikumiga. See ilmneb suurema tõenäosusega eelnevalt olemasoleva
neerukahjustusega patsientidel. Vajalikuks võib osutuda annuse vähendamine ja/või ravi katkestamine
diureetikumi ja/või lisinopriiliga.
Ägeda müokardiinfarkti korral ei tohi neerufunktsiooni häirete sümptomitega (defineeritud kui seerumi
kreatiniinisisaldus rohkem kui 177 mikromol/l ja/või proteinuuria rohkem kui 500 mg/24 h) patsientidel ravi
DIROTONiga alustada. Kui neerutalitluse häire tekib DIROTONiga ravimise ajal (seerumi
kreatiniinisisaldus rohkem kui 265 mikromol/l või kreatiniini ravieelse väärtuse kahekordistumine), peab
raviarst kaaluma DIROTONi kasutamise lõpetamist.

Ülitundlikkus/Angioödeem
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (sealhulgas lisinopriiliga) ravitud patsientidel on aeg-
ajalt teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioödeemist. See võib ilmneda ükskõik millal
4

ravi vältel. Sellistel juhtudel tuleb koheselt lõpetada DIROTONi manustamine ja alustada sobiva ravi ja
jälgimisega, et tagada sümptomite täielik lahenemine enne patsientide väljakirjutamist. Isegi neil juhtudel,
kui esineb ainult keele turse ilma respiratoorse distressita, võivad patsiendid vajada pikemaajalist jälgimist,
sest ravi antihistamiinikumide ja kortikosteroididega ei pruugi olla piisav.
Väga harva on teatatud surmajuhtumitest angioödeemi tõttu, mis on seotud kõri või keele tursega. Keele,
neelu või kõri haaratusega patsientidel võib tõenäoliselt esineda hingamisteede obstruktsiooni, eriti neil,
kellel on anamneesis hingamisteede operatsioonid. Sellisel juhul tuleb koheselt rakendada erakorralist ravi.
See võib hõlmata adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede avatuna hoidmist. Patsient peab olema
hoolika meditsiinilise jälgimise all sümptomite täieliku ja püsiva kadumiseni.
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid põhjustavad mustanahalistel patsientidel angioödeemi
sagedamini kui heledanahalistel patsientidel.
Patsientidel, kellel on anamneesis angioödeem, mis ei ole seotud AKE inhibiitoritega, võib esineda suurem
angioödeemi tekkerisk AKE inhibiitorite manustamisel (vt lõik 4.3).

Anafülaktoidsed reaktsioonid hemodialüüsi patsientidel
Anafülaktoidseid reaktsioone on täheldatud patsientidel, keda dialüüsiti high-flux"i membraanidega (nt AN
69) ja raviti samaaegselt AKE nhibiitoriga. Sellistel patsientidel tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani
või muusse klassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Anafülaktoidsed reaktsioonid madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesi ajal
Harva on eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone esinenud patsientidel, kes said AKE inhibiitoreid
dekstraansulfaadiga läbiviidud madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesi ajal. Neid reaktsioone
välditi AKE inhibiitor ravi ajutise katkestamisega enne iga afereesi

Desensibilisatsioon
Patsiendid, kes said AKE inhibiitoreid desensibiliseeriva ravi ajal (nt kiletiivaliste mürk), on kannatanud
anafülaktoidsete reaktsioonide all. Nendel patsientidel sai selliseid reaktsioone vältida, kui AKE inhibiitoreid
ajutiselt ei antud, kuid reaktsioonid tekkisid uuesti ravimi tahtmatul taasmanustamisel.

Maksapuudulikkus
Väga harva on AKE inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ning
progresseerub fulminantse nekroosi ja (mõnikord) surmani. Selle sündroomi mehhanism ei ole teada.
DIROTONi saavad patsiendid, kellel tekib ikterus või oluline maksaensüümide taseme tõus, peavad
DIROTONi võtmise katkestama ja läbima asjakohase meditsiinilise kontrolli.

Neutropeenia/agranulotsütoos
AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja
aneemiast. Normaalse neerufunktsiooni ja teiste komplitseerivate faktoriteta patsientidel tekib neutropeenia
harva. Neutropeenia ja agranulotsütoos on peale AKE inhibiitori katkestamist pöörduvad. DIROTONi tuleb
äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb kollageenhaigus, kes saavad immuunsupressiivset
ravi, kes manustavad allopurinooli või prokaiinamiidi või kellel esineb üheaegselt mitu komplitseerivat
faktorit; seda eriti kui on olemas neerufunktsiooni häire. Osadel neist patsientidest tekkisid tõsised
infektsioonid, mis üksikutel juhtudel ei allunud intensiivsele antibakteriaalsele ravile. Kui DIROTONi
kasutatakse sellistel patsientidel, on soovitatav perioodiliselt jälgida valgete vereliblede arvu. Samuti tuleb
patsiente juhendada, et nad teataksid arstile igast infektsioonile viitavast märgist.

Rass
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid põhjustavad mustanahalistel patsientidel angioödeemi
sagedamini kui heledanahalistel patsientidel.
Nagu teiste AKE inhibiitoritega, võib ka lisinopriil olla vähem tõhus vererõhu langetamisel mustanahalistel
patsientidel kui heledanahalistel, seda tõenäoliselt vähese reniinisisaldusega seisundite suurema
esinemissageduse tõttu kõrge vererõhuga mustanahaliste populatsioonis.

Köha
5

AKE inhibiitorite kasutamisel on teatatud köhast. Oma iseloomult on köha mitteproduktiivne, püsiv ja kaob
pärast ravi lõpetamist. AKE inhibiitorite indutseeritud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosimisel.

Kirurgia/anesteesia
Patsientidel, kellele planeeritakse teha suur operatsioon või anesteesia ravimitega, mis tekitavad
hüpotensiooni, võib lisinopriil blokeerida angiotensiin II tekkimist, mis järgneb kompensatoorsele reniini
vabanemisele. Kui tekib hüpotensioon, mis arvatakse olevat sellest mehhanismist tingitud, saab seda
korrigeerida veremahu suurendamisega.

Hüperkaleemia
Mõnedel AKE inhibiitoritega (sealhulgas lisinopriiliga) ravitud patsientidel on täheldatud kaaliumisisalduse
suurenemist seerumis. Hüperkaleemia tekkeoht on patsientidel, kellel on neerupuudulikkus, diabetes mellitus
või neil, kes kasutavad samaegselt kaaliumi säästvaid diureetikume, kaaliumipreparaate või kaaliumi
sisaldavaid soolaasendajaid, või neil patsientidel, kes võtavad muid ravimeid, mida seostatakse seerumi
kaaliumisisalduse suurenemisega (nt hepariin). Kui eelpool nimetatud ravimite samaaegne kasutamine on
vajalik, on soovitatav seerumi kaaliumisisaldust regulaarselt jälgida (vt lõik 4.5).

Diabeedihaiged patsiendid
Suhkurtõbe põdevatel patsientidel, keda ravitakse suukaudsete antidiabeetiliste ainete või insuliiniga, tuleb
pärast ravi alustamist AKE inhibiitoritega esimese kuu vältel hoolikalt jälgida veresuhkru taset (vt lõik 4.5
,,Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed").

Liitium
Liitiumi ja lisinopriili kombinatsioon ei ole üldiselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Rasedus ja imetamine
Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. DIROTON on vastunäidustatud raseduse teisel ja
kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).
Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on
raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE
inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõik 4.3 ja 4.6).
Lisinopriili kasutamine ei ole imetamise ajal soovitatav.

4.5. Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid
Kui lisinopriili saava patsiendi ravile lisatakse diureetikum, on hüpertensioonivastane toime tavaliselt
aditiivne.
Patsientidel, kes saavad juba diureetikume ja eriti nendel, kellel diureetikumravi alustati alles hiljuti, võib
mõnikord tekkida lisinopriili lisamisel ravile ülemäärane vererõhu langus. Sümptomaatilise hüpotensiooni
võimalust lisinopriiliga saab minimiseerida diureetikumi ärajätmisega enne DIROTONiga ravi alustamist (vt
lõik 4.4 ja lõik 4.2).

Kaaliumipreparaadid, kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad
Kuigi kliinilistes uuringutes jäi seerumi kaaliumisisaldus tavaliselt normi piiridesse, ilmnes mõnedel
patsientidel hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekkimise riskitegurite hulka kuuluvad neerupuudulikkus,
suhkurtõbi ja samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid),
kaaliumipreparaatide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine.Kaaliumipreparaatide, kaaliumi
säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti neerukahjustusega
patsientidel, võib viia seerumi kaaliumisisalduse olulise suurenemiseni.
DIROTONi kasutamine koos kaaliumi väljaviiva diureetikumiga, võib vähendada diureetikumi poolt
põhjustatud hüpokaleemiat.

Liitium
6

Liitiumi samaaegsel manustamisel koos AKE inhibiitoritega on teatatud liitiumi seerumikontsentratsioonide
ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Samaaegne tiasiiddiureetikumide kasutamine võib suurendada
liitiumi toksilisuse riski ja tugevdada juba AKE inhibiitorite kasutamise tõttu suurenenud liitiumi toksilisust.
DIROTONi kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui kombinatsioon on vajalik, tuleb seerumi
liitiumitasemeid tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) sealhulgas atsetüülsalitsüülhappe 3 g/päevas
MSPVA-de pikaajaline manustamine võib vähendada AKE inhibiitori antihüpertensiivset toimet. MSPVA-d
ja AKE inhibiitorid võivad avaldada aditiivset toimet seerumi kaaliumisisalduse tõusu osas ja põhjustada
neerufunktsiooni halvenemist. Need toimed on tavaliselt pöörduvad. Harva võib ilmneda äge
neerupuudulikkus, eriti nõrgenenud neerutalitlusega patsientidel nagu eakad või dehüdreeritud patsiendid.

Kuld
AKE inhibiitor-ravi saavatel patsientidel on süstitava kulla (nt naatriumaurotiomalaat) manustamise järgselt
sagedamini teatatud nitritoidsetest reaktsioonidest (vasodilatatsiooni sümptomid, sealhulgas näo punetus,
iiveldus, pearinglus ja hüpotensioon, mis võivad olla väga tõsised).

Muud hüpertensioonivastased ravimid
Nende ainete koosmanustamine võib suurendada DIROTONi hüpotensiivseid toimeid. Nitroglütseriini ja
teiste nitraatide või teiste vasodilataatoritega koosmanustamine võib vererõhku veelgi alandada.

Tritsüklilised antidepressandid/Antipsühhootikumid/Anesteetikumid
Teatud anesteetiliste ravimite, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide samaaegne kasutamine
koos AKE inhibiitoritega võib veelgi vererõhku langetada (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid
Sümpatomimeetikumid võivad AKE inhibiitorite antihüpertensiivseid toimeid vähendada.

Diabeedivastased ravimid
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid,
suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne manustamine võib suurendada veresuhkrut alandavat
toimet koos hüpoglükeemia riskiga. Ilmnes, et selle fenomeni ilmnemine on kõige tõenäolisem
kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega patsientidel.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid, beetablokaatorid, nitraadid
DIROTONi võib kasutada samaaegselt koos atsetüülsalitsüülhappe (kardioloogilistes annustes),
trombolüütikumide, beetablokaatorite ja/või nitraatidega.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri ajal (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite
kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse
esimese trimestri ajal ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Välja arvatud
juhul, kui ravi AKE inhibiitoritega on vältimatu, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele
hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil.
Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada
alternatiivse raviga.
Teadaolevalt on ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril fetotoksiline (põhjustab
neerutalitluse häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust
(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3).
Kui kokkupuude AKE inhibiitoritega on aset leidnud raseduse teisel trimestril, on soovitatav neerutalitluse ja
kolju ultraheliuuring.
7

Lapsi, kelle emad on raseduse ajal AKE inhibiitoreid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt
lõik 4.3 ja 4.4).

Imetamine
Kuna puudub informatsioon lisinopriili kasutamise kohta imetamise ajal, DIROTONi ei soovitata ja
eelistatud on alternatiivsed ravid, millel on imetamise ajal kasutamiseks paremini tõestatud ohutusprofiil.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sõidukijuhtimise ja masinatega
töötamise puhul tuleb arvestada, et aeg-ajalt võib tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Lisinopriili ja teiste AKE inhibiitorite kasutamisel on täheldatud ja teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest
järgmise esinemissagedusega: sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10000
kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), sh üksikjuhud, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete
alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga harv: luuüdi depressioon, agranulotsütoos, leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia,
hemolüütiline aneemia, aneemia, lümfadenopaatiad

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv: hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: meeleolumuutused,
unehäired
Harv: vaimne
segasus
Teadmata: depressiivsed
sümptomid

Närvisüsteemi häired
Sage: peapööritus,
peavalu
Aeg-ajalt: vertiigo,
paresteesia,
maitsehäired
Teadmata: sünkoop

Südame häired
Aeg-ajalt: tahhükardia,
palpitatsioonid, müokardiinfarkt (vt lõik 4.4)

Vaskulaarsed häired
Sage: ortostaatiline
hüpotensioon
Aeg-ajalt: ajuinsult (vt lõik 4.4), Raynaud´ sündroom

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: köha
Aeg-ajalt: riniit
Väga harv: bronhospasm, allergiline alveoliit/ eosinofiilne pneumoonia, sinusiit

Seedetrakti häired
Sage: kõhulahtisus,
oksendamine
Aeg-ajalt: kõhuvalu, iiveldus, seedehäired
Harv: suukuivus
Väga harv: pankreatiit, soolte angioödeem

Maksa ja sapiteede häired
Väga harv: maksapuudulikkus, hepatiit, kolestaatiline ikterus, (vt lõik 4.4)

8

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: lööve, sügelus, ülitundlikkus/ näo, jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioödeem (vt lõik
4.4).
Harv:
psoriaas, urtikaaria, alopeetsia
Väga harv: toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem,
pemfigus, diaforees. On teatatud sündroomist, mille hulka võivad kuuluvad kas üks või mitu
järgnevat sümptomit: palavik, vaskuliit, müalgia, artralgia/artriit, positiivsed tuumavastased
antikehad (ANA), suurenenud ESR väärtus, eosinofiilia ja leukotsütoos, lööve, fotosensitiivsus
või muud dermatoloogilised manifestatsioonid. Kutaanne pseudolümfoom.

Neerude ja kuseteede häired
Sage: neerude
düsfunktsioon
Harv:
äge neerupuudulikkus, ureemia
Väga harv: oliguuria/anuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: impotentsus
Harv: günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: kurnatus,
asteenia

Uuringud
Aeg-ajalt: vere uureasisalduse tõus, seerumi kreatiniinitaseme tõus, hüperkaleemia, maksaensüümide tõus
Harv:
hemoglobiini langus, hematokriti langus, seerumi bilirubiinitaseme tõus, hüponatreemia

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomiteks
võivad olla hüpotensioon, tsirkulatoorne sokk, elektrolüütide tasakaaluhäired, neerupuudulikkus,
hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, peapööritus, ärevus ja köha.
Üleannustamise soovitatav ravi on füsioloogilise lahuse intravenoosne infusioon. Hüpotensiooni tekkimisel
tuleb patsient panna sokiasendisse. Võimaluse korral manustada veenisiseselt angiotensiin II ja/või
katehhoolamiine. Kui ravimit võeti hiljuti, rakendage lisinopriili elimineerimiseks sobivaid meetmeid (nt
oksendamise esilekutsumine, maoloputus, absorbentide ja naatriumsulfaadi manustamine). Lisinopriili saab
üldisest vereringest eemaldada hemodialüüsi teel (vt 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel). Ravile
allumatu bradükardia puhul tuleb kasutada südamestimulaatorit. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid,
seerumi elektrolüütide tasakaalu ja kreatiniinisisaldust.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid
ATC-kood: C09AA03

Lisinopriil on peptidüüldipeptidaasi inhibiitor. Ta pärsib angiotensiini konverteerivat ensüümi (AKE), mis
katalüüsib angiotensiin I konversiooni vasopressoorseks peptiidiks angiotensiin II-ks. Angiotensiin II
stimuleerib ka aldosterooni sekretsiooni neerupealise koores. AKE inhibeerimise tagajärjel väheneb
angiotensiin II sisaldus plasmas, see viib vasopressoorse toime ja aldosterooni sekretsiooni vähenemisele.
Viimase vähenemise tulemusel võib veidi suureneda kaaliumi sisaldus seerumis.
Kuigi arvatakse, et lisinopriil langetab vererõhku eeskätt reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi
supressiooni kaudu, avaldab lisinopriil hüpertnesioonivastast toimet ka nendel kõrge vererõhuga patsientidel,
kellel on väike reniini aktiivsus. AKE on identne kinaas II-ga ­ ensüümiga, mis lagundab bradükiniini. Kas
bradükiniini kui tugeva vasodilatoorse peptiidi sisalduse suurenemine osaleb ka lisinopriili terapeutilises
toimes, vajab veel selgitamist.
9

Lisinopriili toimet haigestumisse ja surevusse südamepuudulikkuse korral uuriti suurte (32,5 mg või 35 mg
üks kord päevas) ja väikeste annuste (2,5 mg või 5 mg üks kord päevas) võrdlemisel. 3164 patsiendi
uuringus, ellujäänud patsientide keskmise jälgimisajaga 46 kuud, põhjustas lisinopriili suur annus võrreldes
väiksema annusega kombineeritud tulemusnäitajaga mistahes põhjustel suremuse ja mistahes põhjustel
hospitaliseerimise vajaduses (p = 0,002) 12 % riski alanemise ja mistahes põhjustel suremuse ja
kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimise vajaduses (p = 0,036) 8 % riski alanemise. Täheldati
mistahes põhjustel suremuse (8 %; p = 0,128) ja kardiovaskulaarse suremuse (10 %; p = 0,073) riski
vähenemist. Post-hoc analüüsi kohaselt vähenes südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste arv lisinopriili
suurte annustega ravitud patsientidel 24 % (p = 0,002) võrra võrreldes väikeste annustega. Sümptomaatiline
raviedukus oli sarnane nii lisinopriili suurte kui väikeste annustega ravitud patsientidel.
Uuringu tulemused näitasid, et üldine kõrvalnähtude profiil (nii loomult kui arvult) oli sarnane nii
patsientidel, keda raviti lisinopriili suurte annustega, kui ka neil, kes said väikseid annuseid. AKE
inhibeerimisega seonduvad ettearvatavad kõrvaltoimed nagu hüpotensioon või muutused neerufunktsioonis
olid ravitavad ning viisid harva ravi katkestamiseni. Lisinopriili suurte annustega ravitud patsientidel esines
köha harvem, kui väikeste annustega ravitutel.
GISSI-3 uuringus, kus kasutati 2 x 2 faktor disaini võrdlemaks kontrollgrupiga 6 nädala jooksul lisinopriili ja
glütserüültrinitraadi toimeid (manustatuna eraldi või kombinatsioonis) 19394 patsiendil (kellel manustati ravi
24 tunni jooksul pärast ägedat müokardiinfarkti), põhjustas lisinopriil võrreldes kontrollgrupiga (2p = 0,03)
statistiliselt olulise suremuse riski vähenemise ­ 11 %. Riski vähenemine glütserüültrinitraadiga, ei olnud
märkimisväärne, kuid lisinopriili ja glütserüültrinitraadi kombinatsioon põhjustas võrreldes kontrollgrupiga
(2p = 0,02) suremusriski märkimisväärse ­ 17 % vähenemise. Eakate (vanus > 70 eluaasta) ja naissoost
patsientide alagruppides, keda määratleti kui kõrge suremusriskiga patsiente, täheldati märkimisväärset kasu
suremuse ja kardiaalse funktsiooni kombineeritud tulemusnäitajale. 6 kuu kombineeritud tulemusnäitaja
kõikide patsientide (sh ka kõrge riskiga alagruppide) jaoks, näitas samuti märkimisväärset kasu neile, keda
raviti lisinopriiliga või lisinopriil pluss glütserüültrinitraadiga 6 nädalat, viidates seega lisinopriili
preventiivsele toimele. Nagu võiks oodata igalt vasodilataator-ravilt, seostati hüpotensiooni ja
neerufunktsiooni häirete esinemissageduse suurenemist lisinopriilraviga, kuid neid ei seostatud
proportsionaalse suurenemisega suremuses.
Topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises uuringus, kus lisinopriili võrreldi kaltsiumikanali
blokaatoritega 335 hüpertensiivsel II tüüpi diabeediga algstaadiumis nefropaatiaga (mida iseloomustas
mikroalbuminuuria) patsiendil, kellele manustati lisinopriili 10 mg kuni 20 mg üks kord ööpäevas 12 kuu
jooksul, vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk 13/10 mm Hg võrra ja albumiini eritumine uriini kaudu 40%
võrra. Võrreldes kaltsiumikanali blokaatoriga, mis põhjustas samasuguse vererõhu languse, täheldati
lisinopriilravi saanud patsientidel märkimisväärselt suuremat vähenemist albumiini eritumises uriiniga, mis
tõendab, et lisinopriili AKE-i inhibeeriv toime vähendab lisaks oma vererõhku langetavale toimele ka
mikroalbuminuuriat otsese toimega neerukoele.
Lisinopriilravi ei mõjuta glükeemilist kontrolli, mida näitas märkimisväärse toime puudumine glükeeritud
hemoglobiini (HbA1c) hulgale.

5.2. Farmakokineetilised
omadused

Lisinopriil on suukaudselt hästi imenduv mitte-sulfüdrüülrühma sisaldav AKE inhibiitor.

Imendumine
Lisinopriili suukaudse manustamise järgselt ilmneb maksimaalne seerumikontsentratsioon ligikaudu 7
tunniga, kuigi täheldati kerget tendentsi, et ägeda müokardiinfarktiga patsientidel saabub maksimaalne
seerumikontsentratsioon veidi aeglasemalt. Uriinist leitud ravimi põhjal võib järeldada, et lisinopriil imendub
keskmiselt 25% ulatuses ja patsientide vaheline varieeruvus võib uuritud annusevahemikus (5...80 mg) olla
6...60%. Südamepuudulikkusega patsientidel on absoluutne biosaadavus vähenenud ligikaudu 16%. Toit
lisinopriili imendumist ei mõjuta.

Jaotumine
Lisinopriili ei seondu plasmavalkudega, v.a vereringes leiduva angiotensiini konverteeriva ensüümiga
(AKE). Katsed rottidega näitavad, et lisinopriil läbib hematoentsefaalbarjääri halvasti.

Eliminatsioon
10

Lisinopriili metabolismi ei toimu ja ta eritatakse täielikult muutumatul kujul uriiniga. Lisinopriili korduval
manustamisel on efektiivne akumuleerumise poolväärtusaeg 12,6 tundi. Tervetel isikutel on lisinopriili
kliirens ligikaudu 50
ml/min. Vähenevatel plasmakontsentratsioonidel on pikenenud terminaalne
eliminatsioonifaas, mis ei mõjuta ravimi kumuleerumist. See lõppfaas ei sõltu enam annusest ja viitab AKE-
ga seondumise küllastumisele.

Maksakahjustus
Tsirroosiga patsientidel viis maksafunktsiooni kahjustus lisinopriili imendumise vähenemisele (ligikaudu
30%, nagu määratud uriinist leitud ravimi järgi), kuid võrreldes tervete isikutega suurendas kliirensi
vähenemise tõttu ekspositsiooni lisinopriilile (ligikaudu 50%).

Neerukahjustus
Neerufunktsiooni kahjustus vähendab lisinopriili eliminatsiooni, mis toimub neerude kaudu, kuid see
vähenemine muutub kliiniliselt oluliseks alles siis, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus jääb alla 30 ml/min.
Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) korral suurenes keskmine AUC
ainult 13% võrra, samas kui raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens 5...30 ml/min) täheldati
keskmise AUC 4,5-kordset suurenemist.
Lisinopriili saab organismist eemaldada dialüüsiga. 4-tunnise hemodialüüsi ajal vähenes lisinopriili
plasmakontsentratsioon keskmiselt 60%, kui dialüüsi kliirens oli vahemikus 40 ja 55 ml/min.

Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkusega patsientidel oli ekspositsioon lisinopriilile suurem võrreldes tervetel vabatahtlikel
täheldatuga (keskmine AUC suurenemine 125% võrra), kuid lähtuvalt uriiniga eritunud lisinopriilist on
imendumine võrreldes tervete vabatahtlikega 16% võrra vähenenud.

Eakad
Eakatel patsientidel on ravimi plasmakontsentratsioonid ja plasma aja-kontsentratsioonikõvera alused
pindalad (AUC) suuremad (suurenemine ligikaudu 60%) võrreldes noorte patsientidega.

5.3. Prekliinilised
ohutusandmed

On näidatud, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (kui ravimiklass) tekitavad kõrvaltoimeid
loote hilises arengustaadiumis, mille tulemuseks on loote surm ja kaasasündinud defektid (eriti koljut
mõjustavad). Teatatud on ka fetotoksilisusest, emakasisesest kasvupeetusest ja avatud arterioosjuhast. Need
arenguanomaaliad arvatakse olevat osaliselt põhjustatud AKE inhibiitorite otsesest toimest loote reniini-
angiotensiin süsteemile ja osaliselt isheemiast, mida põhjustab hüpotensioon emal, loote-platsenta verevoolu
vähenemine ning väiksem hapniku/toitainete edastamine lootele.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Magneesiumstearaat
Talk
Maisitärklis
Mannitool
Kaltsiumvesinikdifosfaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.
11


6.4 Säilitamise
eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Lakitud trükitud kõva alumiiniumfoolium ja kõva PVC foolium blistritel. Blister sisaldab 14 tabletti. Kaks
blistririba on pakendatud ühte volditud pappkarpi.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Gedeon Richter Plc.
1103 Budapest, Gyömröi út 19-21, Ungari


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

DIROTON 5 mg tablett: 305400
DIROTON 10 mg tablett: 305500
DIROTON 20 mg tablett: 305600


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.04.2000/20.10.2006


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud novembris 2009
12