Cormeto - pehmekapsel (250mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cormeto 250 mg pehmekapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Cormeto üks kapsel sisaldab 250 mg metürapooni.

INN. Metyraponum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks kapsel sisaldab 0,71 mg naatriumetüülparahüdroksübensoaati ja 0,35 mg naatriumpropüülparahüdroksübensoaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Valge kuni kollakasvalge piklik läbipaistmatu pehme želatiinkapsel, millele on punase värviga trükitud „HRA“ ja milles on kahvatukollakas viskoosne kuni tarretiselaadne sisu.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Adenokortikotroopse hormooni (AKTH) puudulikkuse diagnostika ja AKTH-sõltuva Cushingi sündroomi diferentsiaaldiagnostika.

Endogeense Cushingi sündroomiga patsientide ravi.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Diagnostiline kasutamine

(i)Lühiajaline üheannuseline test – AKTH puudulikkuse diagnostika

Testi saab teha ambulatoorselt. Testis määratakse plasma 11-desoksükortisooli ja/või AKTH tasemed pärast Cormeto ühekordset annust. Iivelduse ja oksendamiseks minimeerimiseks manustatakse patsiendile 30 mg/kg (maksimaalselt 3 g Cormeto’t) keskööl koos jogurti või piimaga.

Lapsed

Lastele soovitatav annus on sama mis täiskasvanutele.

Analüüsiks võetakse vereproov varahommikul (kell 7.30 kuni 8.00). Plasma tuleb külmutada nii kiiresti kui võimalik. Seejärel antakse patsiendile 50 mg kortisoonatsetaadi profülaktiline annus.

Hindamine

Normaalväärtused sõltuvad AKTH ja 11-desoksükortisooli tasemete määramise meetodist. Üldiselt viitab normaalsele AKTH varule plasmas AKTH tõusmine vähemalt väärtuseni 44 pmol/l (200 ng/l) või 11-desoksükortisooli tõusmine üle 0,2 µmol/l (70 µg/l). Võimaliku adrenokortikaalse puudulikkusega patsiendid tuleb ettevaatusabinõuna ööseks hospitaliseerida.

(ii)Mitmeannuseline test – AKTH puudulikkuse diagnostika ja Cushingi sündroomiga kaasneva adrenokortikaalse hüperfunktsiooni diferentsiaaldiagnoos.

Patsient tuleb hospitaliseerida. Testis määratakse steroidide sisaldus uriinis. Esimesel päeval määratakse algväärtused 24 tunni jooksul enne testi. Teisel päeval manustatakse 500…750 mg Cormeto’t iga 4 tunni järel 24 tunni jooksul (koguannus 3,0…4,5 g). Toimet hinnatakse kahe järjestikuse 24-tunnise uriiniprooviga. Cormeto maksimaalne toime steroidide väärtustele uriinis saabub järgmise 24 tunni jooksul.

Lapsed

Soovitused lastele annustamiseks põhinevad piiratud andmetel. Lastele on annus 15 mg/kg kehakaalu kohta, minimaalne annus on 250 mg iga 4 tunni järel 6 annusena.

Iivelduse ja oksendamise tõenäosuse vähendamiseks on soovitatav, et patsiendid võtaksid kapslid sisse koos piimaga või pärast söögikorda.

Hindamine

AKTH puudulikkus

Kui hüpofüüsi eessagar toimib normaalselt, põhjustab Cormeto uriinis 17-hüdroksükortikosteroidide (17–OHCS) või 17-ketogeensete steroidide (17–KGS) märkimisväärse tõusu (vähemalt kahekordsete algväärtusteni). Vastusreaktsiooni puudumine viitab sekundaarsele adrenokortikaalsele puudulikkusele.

Cushingi sündroom

17–OHCS-i või 17–KGS-i taseme liigne tõus uriinis pärast Cormeto manustamist viitab AKTH üleproduktsioonile, mille tulemusel on tekkinud adrenokortikaalne hüperplaasia (Cushingi sündroom). Sellise taseme tõusu põhjal võib järeldada, et puudub autonoomselt kortisooli eritav adrenokortikaalne kasvaja.

Kasutamine raviks

Täiskasvanud

Cushingi sündroomi ravis võib metürapooni algannus varieeruda vahemikus 250 kuni 1000 mg/ööpäevas olenevalt hüperkortisolismi raskusest ja Cushingi sündroomi põhjusest.

Metürapooni manustamist võib alustada annustega 750 mg/ööpäevas. Raske Cushingi sündroomiga patsientide puhul võivad algannused olla suuremad, kuni 1500 mg/ööpäevas. Väiksemaid algannuseid võib kasutada kerge Cushingi sündroomi või neerupealise adenoomi või hüperplaasia puhul. Metürapooni annust tuleb individuaalselt kohandada olenevalt patsiendi vajadusest ja taluvusest.

Tavaline säilitusannus on vahemikus 500 kuni 6000 mg ööpäevas. Ööpäevane annus tuleb manustada kolme kuni nelja eraldi annusena.

Ööpäevast annust tuleb paari päeva järel kohandada, et alandada keskmisi plasma/seerumi kortisoolisisaldusi ja/või 24-tunnise uriini vaba-kortisooli sisaldust normaalväärtuseni või kuni saavutatakse metürapooni maksimaalne talutav annus. Keskmisi seerumi/plasma kortisoolisisaldusi saab arvutada ühe päeva jooksul võetud 5 kuni 6 plasma-/seerumiproovi tulemuste keskmise põhjal või vahetult enne hommikust annust mõõdetud kortisoolisisalduse põhjal. Plasma/seerumi kortisoolisisaldust ja/või 24-tunnise uriini vaba-kortisooli sisaldust tuleb mõõta üks kord nädalas, et vajadusel annust veel kohandada. Annuse kohandamise periood on tavaliselt 1 kuni 4 nädalat. Kui

kortisooli sisaldused on optimaalsete tasemete lähedal, piisab jälgimiseks pikematest perioodidest (üldiselt kord kuus või iga 2 kuu järel).

Kortisooli täielikule blokeerimisele metürapooniga võib lisada füsioloogilise kortikosteroidide asendusravi (blokeerimise ja asendamise raviskeem). Seda tuleb alustada siis, kui seerumi või uriini kortisoolisisaldus on normaalvahemikus ja metürapooni annuseid suurendatakse, et saavutada kortisooli sekretsiooni täielik pärssimine. Annuse kiire suurendamise korral või tsüklilise Cushingi sündroomiga patsientide puhul võib lisada füsioloogilise kortikosteroidide asendusravi.

Erirühmad

Lapsed

Laste annustamissoovitused põhinevad piiratud andmetel. Haigusjuhtumid on näidanud, et Cushingi sündroomiga laste ravis ei ole spetsiifilisi annustamissoovitusi. Annust tuleb individuaalselt kohandada kortisoolisisalduse ja ravimi taluvuse järgi.

Eakad

Annustamine on nagu täiskasvanutel. Metürapooni kasutamise kohta eakatel (vanus ≥ 65 aastat) on piiratud andmed. Kliinilised tõendid viitavad, et ühegi näidustuse puhul ei ole vaja erilisi annustamissoovitusi.

Manustamisviis

Kapslid tuleb võtta sisse koos piimaga või pärast söögikorda, et vähendada iiveldust ja oksendamist, mis võib vähendada imendumist.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Avaldunud primaarne adrenokortikaalne puudulikkus.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Diagnostiline kasutamine

Metürapooni diagnostilist testi võib teha vaid keskhaiglates.

Neerupealiste vähenenud sekretoorse võimekusega ja raske hüpopituitarismiga patsiendid

Enne Cormeto kasutamist testiks, tuleb veenduda, et neerupealise koor reageerib eksogeensele AKTH- le, sest Cormeto võib põhjustada nii neerupealiste vähenenud sekretoorse võimega patsientide kui ka hüpofüüsi täieliku puudulikkusega patsientidel ägedat neerupealiste puudulikkust. Juhul kui kahtlustatakse adrenokortikaalset puudulikkust, tuleb testi teha haiglas hoolika järelevalve all.

Vähenenud maksafunktsioon

Maksatsirroosiga patsientidel esineb tihti Cormeto’le hilisemat reaktsiooni, sest maksakahjustus aeglustab kortisooli plasmast eritumise poolväärtusaega.

Hüpotüreoidismiga patsiendid ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telge mõjutavaid ravimeid kasutavad patsiendid

Kilpnäärme alatalitluse puhul võivad steroidide sisaldused uriinis Cormeto tõttu tõusta väga aeglaselt või üldse mitte. Enne Cormeto’ga testi tegemist tuleb katkestada hüpofüüsi või adrenokortikaalset funktsiooni mõjutavate ravimite kasutamine (vt lõik 4.5). Juhul kui adrenokortikaalne või hüpofüüsi eessagara funktsioon on kahjustunud rohkem, kui testi tulemused viitavad, võib Cormeto põhjustada ajutist adrenokortikaalset puudulikkust. Selle saab kiiresti korrigeerida, manustades sobiva annuse kortikosteroide.

Kasutamine raviks

Järelevalve

Ravimit võib kasutada vaid spetsialistide järelevalve all ning kliiniliste ja biokeemiliste reaktsioonide jälgimiseks vajalike vahendite olemasolu korral. Cormeto raviga langeb vere kortisoolitase kiiresti ja see võib põhjustada hüpokortisolismi/hüpoadrenalismi. Seetõttu on vajalik jälgida patsienti ning juhendada hüpokortisolismi nähtude ja sümptomite osas (nt nõrkus, väsimus, isutus, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, hüperkaleemia, hüponatreemia, hüpoglükeemia). Tõendatud hüpokortisolismi korral võib vajalikuks osutuda ajutine eksogeensete steroidide (glükokortikoidide) asendusravi ja/või annuse vähendamine või Cormeto ravi katkestamine.

Analüüsimeetodid

Metürapooni annuse täpseks kohandamiseks on soovitatav kasutada usaldusväärset analüüsi, mille puhul ei esine ristreaktiivsust steroidide eelühenditega, näiteks spetsiifiline immunoloogiline analüüs või vedelikkromatograafia-massispektromeetria (liquid chromatography-mass spectrometry, LC- MS/MS) meetod plasma/seerumi ja uriini kortisoolitasemete mõõtmiseks.

Ektoopilise Cushingi sündroomiga patsiendid

Ektoopilise Cushingi sündroomiga patsientidel on Cormeto ravi ajal risk oportunistlikeks infektsioonideks, nt Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Nende patsientide puhul võib kaaluda sobivat profülaktilist ravi.

Hüpertensioon

Pikaajaline ravi Cormeto’ga võib põhjustada desoksükortikosterooni liigse sekretsiooni tõttu hüpertensiooni.

Imetamine

Metürapooni eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole piisavalt teavet. Ohtu vastsündinutele/väikelastele ei saa välistada. Imetamine tuleb katkestada ravi ajaks Cormeto’ga (vt lõik 4.6).

Abiained

Abiained etüülparahüdroksübensoaat ja naatriumpropüülparahüdroksubensoaat võivad põhjustada allergilist reaktsiooni, mis võib ilmneda hiljem.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metürapooni koostoimete potentsiaal on osaliselt teadmata ja seetõttu on soovitatav olla teiste ravimite kasutamise alustamisel ning katkestamisel ettevaatlik. Juhul kui ilmnevad muutused metürapooni või samal ajal kasutatava ravimi toimes ja/või ohutusprofiilis, tuleb kasutada vajalikke meetmeid.

Teadaolevad koostoimed

Seoses diagnostilise vahendina kasutamisega: antikonvulsandid (nt fenütoiin, barbituraadid), antidepressandid ja neuroleptikumid (nt amitriptüliin, kloorpromasiin, alprasolaam), hüpotalamuse- hüpofüüsi telge mõjutavad hormoonid, kortikosteroidid, türeostaatikumid ja tsüproheptadiin võivad mõjutada ravimi Cormeto testi tulemusi.

Juhul kui nende ravimite kasutamist ei saa katkestada, tuleb kaaluda ravi Cormeto’ga vajadust.

Eeldatavad koostoimed

Cormeto võib tugevdada inimestel paratsetamooli (atsetaminofeen) toksilisust.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed metürapooni kasutamise kohta rasedatel puuduvad või need on piiratud. Loomuuringud on reproduktiivtoksilisuse hindamiseks ebapiisavad (vt lõik 5.3). Cormeto kasutamine raseduse ajal diagnostilise testina ega Cushingi sündroomi raviks ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui see on

kindlasti vajalik (sel juhul tuleb jälgida vererõhku ning vajaduse korral ravida hüpertensiooni), samuti ei ole see soovitatav fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Metürapooni eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole piisavalt teavet. Ohtu vastsündinutele/väikelastele ei saa välistada. Imetamine tuleb Cormeto ravi ajaks katkestada (vt lõik 4.4).

Fertiilsus

Metürapooni toimet inimese fertiilsusele ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Loomade puhul on olnud näha, et metürapoon võib põhjustada spermatogeneesi ja munarakkude küpsemise suhtes kõrvaltoimeid; siiski ei ole ametlikke fertiilsusuuringuid tehtud (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Metapirone mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna Cormeto võib põhjustada uimasust ja unisust, ei tohi patsiendid sõidukit juhtida ega masinaid käsitseda, kuni need toimed on kadunud.

Kõrvaltoimed

Ohutusandmed pärinevad spontaansetest teadetest ja avaldatud kirjandusest. Ravimi kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud organsüsteemi klasside ja MedDRA eelistatud terminite järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimed

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nähud ja sümptomid: Cormeto ägeda mürgistuse kliinilist pilti iseloomustavad seedetrakti sümptomid ja äge adrenokortikaalne puudulikkus.

Laboratoorsed leiud: hüponatreemia, hüpokloreemia ja hüperkaleemia. Insuliinravi või suukaudseid diabeediravimeid kasutavate patsientide puhul võivad Cormeto ägeda mürgistuse sümptomid olla raskemad või erinevad.

Ravi: spetsiifilist antidooti ei ole. Ravimi imendumise vähendamiseks tuleb kasutada maoloputust (ainult raske mürgistuse korral ja juhul, kui seda saab teha varsti pärast allaneelamist) ning esilekutsutud oksendamist. Lisaks üldistele meetmetele tuleb korraga manustada suur annus hüdrokortisooni koos intravenoosse füsioloogilise ja glükoosi lahusega. Olenevalt patsiendi kliinilisest seisundist, võib seda vajadusel korrata. Paari päeva jooksul tuleb jälgida vererõhku ning vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diagnostiline aine, hüpofüüsi funktsiooni hindamise aine, ATC-kood: V04CD01

Cormeto toimib inhibeerides adrenokortikosteroidide sünteesi. See vähendab kortisooli ja kortikosterooni produktsiooni, inhibeerides neerupealise koores 11beeta-hüdroksüülimisreaktsiooni. Kortisooli tugeva inhibeeriva tagasisidemehhanismi kõrvaldamine põhjustab hüpofüüsis adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) produktsiooni suurenemist. Kortisooli ja kortikosterooni produktsiooni eelnevate ensümaatiliste etappide püsiv blokeerimine põhjustab nende vahetute eelühendite – 11-desoksükortisooli ja desoksükortikosterooni, mis on AKTH vabastamise nõrgad supressorid – adrenokortikaalse sekretsiooni märkimisväärset suurenemist ning vastavalt nende steroidide plasmatasemete ja nende metaboliitide tasemete tõusu uriinis. Neid metaboliite saab hõlpsasti määrata, mõõtes uriinis 17-hüdroksükortikosteroidide (17-OHCS) või 17-ketogeenseid steroide (17-KGS). Cormeto’t kasutatakse nende omaduste põhjal diagnostilise testina, kus 11- desoksükortisool plasmas ja 17-OHCS-i uriinis kasutatakse hüpofüüsi AKTH-tundlikkuse määramiseks. Cormeto võib pärssida ka aldosterooni biosünteesi, põhjustades kerget natriureesi.

Farmakokineetilised omadused

Metürapoon imendub pärast suukaudset manustamist ja eritatakse plasmast kiiresti.

Imendumine: tippkontsentratsioon plasmas saavutatakse tavaliselt üks tund pärast suukaudset manustamist.

Jaotumine: pärast 750 mg manustamist on keskmine tippkontsentratsioon plasmas 3,7 µg/ml, mis langeb 4 tunni jooksul pärast manustamist tasemele 0,5 µg/ml.

Biotransformatsioon: metürapool – metürapooni redutseeritud vorm – on peamine aktiivne metaboliit. Kaheksa tundi pärast suukaudset üksikannust on metürapooni suhe plasmas 1 : 1,5. Metürapooli eritumine plasmast võtab ligikaudu kaks korda kauem aega kui metürapooni puhul.

Eritumine: metürapooni plasmast eritumise poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 2 tundi. 72 tundi pärast Cormeto esimest päevast 4,5 g annust (750 mg iga 4 tunni järel) eritati 5,3% koguannusest uriinis metürapoonina (9,2% vabas vormis ja 90,8% konjugeerituna glükuroonhappega) ning 38,5% metürapoolina – peamise aktiivse metaboliidina (8,1% vabas vormis ja 91,9% konjugeerituna glükuroonhappega).

Prekliinilised ohutusandmed

Cormeto (metürapoon) prekliinilistes andmetes ei ilmne üksikannuste ja korduvtoksilisust käsitlenud tavauuringute põhjal inimesele ühtki spetsiifilist ohtu. Metürapoon ei olnud in vitro ja in vivo testsüsteemides mutageenne ega genotoksiline. Cormeto seoses ei ole tehtud teratogeensuse ja sünnijärgse arengu hindamiseks sobivaid reproduktiivsuse loomuuringuid. Metürapoon inhibeerib isastel närilistel, koertel ja ahvilistel testosterooni sünteesi ning mõjutab roti munasarja granuloos- ja teekarakkudes steroidide sünteesi. Need toimed kadusid loomade puhul, kellele manustati metürapooni ja kortikosterooni koos, ning seetõttu peetakse nende põhjuseks kortikosterooni sünteesi inhibeerimist metürapooni poolt. Isaste koerte ja languuride ravi metürapooniga vastavalt 40 või 30 päeva jooksul põhjustas spermatogoonide, spermatotsüütide ja spermide märkimisväärset vähenemist. 21 päeva jooksul metürapooniga ravitud noortel hiirtel (30 päeva vanused) ilmnesid alaarenenud emakad ning munasarjades Graafi põiekeste atreesia. Nende leidude olulisus seoses Cushingi sündroomiga patsientidega ei ole praegu selge. Küülikutega tehtud uuringus läbis metürapoon platsentaarbarjääri. Praegu ei ole tehtud mittekliinilisi uuringuid Cormeto kartsinogeensuse hindamiseks.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Etüülvanilliin

Želatiin

Glütserool Makrogool 400 Makrogool 4000

P-metoksüatsetofenoon Naatriumetüülparahüdroksübensonaat (E215) Naatriumpropüülparahüdroksübensonaat (E217) Titaandioksiid (E171)

Puhastatud vesi

Trükivärv (punane)

Karmiinhape (E120)

Alumiiniumkloriidheksahüdraat

Naatriumhüdroksiid

Hüpromelloos

Propüleenglükool

Sobimatus

Ei kohaldata

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast avamist: 2 kuud

Säilitamise eritingimused

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 30 OC.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Turvasulguriga keeratava korgiga HDPE-materjalist (suure tihedusega polüetüleen) pudel, mis sisaldab 50 kapslit.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Paris

Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.10.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018