Cinacalcet accord - õhukese polümeerikattega tablett (60mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Accord, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Cinacalcet Accord, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Cinacalcet Accord, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega Üks õhukese polümeerikattega Üks õhukese polümeerikattega

INN. Cinacalcetum

tablett sisaldab 30 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina). tablett sisaldab 60 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina). tablett sisaldab 90 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 30mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 67,2 mg laktoosmonohüdraati. Üks 60mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 134,3 mg laktoosmonohüdraati. Üks 90mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 202,0 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroheline, ovaalne, kaksikkumer 9,6...10,0 mm pikkune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „C” ja teisel küljel „30”.

Heleroheline, ovaalne, kaksikkumer 12,3...12,7 mm pikkune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „C” ja teisel küljel „60”.

Heleroheline, ovaalne, kaksikkumer 14,05...14,45 mm pikkune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „C” ja teisel küljel „90”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Sekundaarse hüperparatüreoidismi ravi terminaalse neerupuudulikkusega dialüüsravi saavatel patsientidel.

Tsinakaltseeti võib kasutada osana raviskeemist, millesse võivad asjakohaselt (vt lõik 5.1) kuuluda fosfaate siduvad preparaadid ja/või D-vitamiini steroolid.

Hüperkaltseemia vähendamine patsientidel, kellel on:

•kõrvalkilpnäärme kartsinoom;

•primaarne hüperparatüreoidism ning seerumi kaltsiumi sisalduse alusel (määratud vastavas ravijuhendis) oleks näidustatud paratüroidektoomia, kuid paratüroidektoomia ei ole teostatav või on vastunäidustatud.

Annustamine ja manustamisviis

Sekundaarne hüperparatüreoidism

Täiskasvanud ja eakad (> 65 aasta)

Soovitatav algannus täiskasvanutele on 30 mg üks kord päevas. Cinacalcet Accord’i annust peab tiitrima iga 2…4 nädala järel kuni maksimaalse annuseni 180 mg üks kord päevas, saavutamaks dialüüsipatsientidel parathormooni (PTH) näitaja sihtväärtust 150…300 pg/ml (15,9…31,8 pmol/l) nn intaktse PTH (iPTH) analüüsil. PTH taset tuleb mõõta vähemalt 12 tundi pärast Cinacalcet Accord’i annust. Peab lähtuma kehtivatest ravijuhistest.

PTH väärtust tuleb mõõta 1…4 nädalat pärast Cinacalcet Accord’i annuse tiitrimise alustamist. Säilitusravi ajal peab PTH väärtust mõõtma umbes üks kord 1…3 kuu jooksul. PTH jälgimiseks võib kasutada nii intaktse PTH (iPTH) kui ka bio-intaktse PTH (biPTH) mõõtmist; ravi tsinakaltseediga ei mõjuta iPTH ja biPTH suhet.

Cinacalcet Accord’i annuse tiitrimisel peab sageli ning mitte hiljem kui 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist või annuse muutmist mõõtma seerumi kaltsiumisisaldust. Pärast säilitusannuse saavutamist peab seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma ligikaudu üks kord kuus. Seerumi kaltsiumisisalduse langedes alla normväärtuse peab rakendama asjakohaseid meetmeid, sealhulgas kohandama kaasuvat ravi (vt lõik 4.4).

Lapsed ja noorukid

Cinacalcet Accord ei ole näidustatud lastele ja noorukitele andmete puudumise tõttu ohutuse ja efektiivsuse kohta (vt lõik 4.4).

Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Täiskasvanud ja eakad (> 65 a)

Soovitatav algannus täiskasvanutele on 30 mg kaks korda ööpäevas. Cinacalcet Accord annust peab tiitrima 2…4 nädalaste vahedega vastavalt järgnevusskeemile 30 mg kaks korda päevas, 60 mg kaks korda päevas, 90 mg kaks korda päevas ja 90 mg kolm kuni neli korda päevas, lähtuvalt vajadusest vähendada seerumi kaltsiumisisaldust normväärtuse ülemise piirini või alla selle. Kliinilistes uuringutes oli maksimaalne annus 90 mg neli korda ööpäevas.

Ühe nädala jooksul pärast Cinacalcet Accord’i manustamise algust või annuse muutmist peab mõõtma seerumi kaltsiumisisaldust. Pärast säilitusannuse saavutamist peab seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma üks kord 2…3 kuu jooksul. Pärast maksimaalse annuse saavutamist tiitrimisel peab seerumi kaltsiumisisaldust perioodiliselt kontrollima. Kui kliiniliselt oluline seerumi kaltsiumisisalduse langus ei ole püsiv, peab kaaluma tsinakaltseeti manustamise lõpetamist (vt 5.1).

Lapsed ja noorukid

Cinacalcet Accord ei ole näidustatud lastele ja noorukitele andmete puudumise tõttu ohutuse ja efektiivsuse kohta (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Algannust ei ole vaja muuta, kuid mõõduka kuni tõsise maksakahjustusega patsientide ravimisel Cinacalcet Accord’iga peab olema ettevaatlik ning annuse tiitrimisel ja ravi jätkudes peab ravi hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Tsinakaltseeti on soovitav võtta koos toiduga või vahetult pärast söömist, sest uuringud on näidanud, et tsinakaltseedi biosaadavus suureneb võtmisel koos toiduga (vt lõik 5.2). Tabletid peab alla neelama tervelt, poolitada ei tohi.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seerumi kaltsiumisisaldus

Tsinakaltseeti manustamist ei või alustada patsientidele, kelle seerumi kaltsiumisisaldus (korrigeerituna albumiinile) on normväärtusest väiksem.

Tsinakaltseetiga ravitud täiskasvanud patsientidel ja lastel on teatatud hüpokaltseemiaga seotud eluohtlikest juhtudest ja surmajuhtudest. Hüpokaltseemia ilmingute hulka kuuluvad paresteesiad, müalgiad, tõmblused, tetaania ja krambid. Seerumi kaltsiumisisalduse langus võib pikendada QT- intervalli, mis võib põhjustada ventrikulaarset arütmiat sekundaarselt hüpokaltseemiale. Tsinakaltseediga ravitud patsientidel on teatatud QT-intervalli pikenemise ja ventrikulaarse arütmia juhtudest (vt lõik 4.8). Kui patsiendil on QT-intervalli pikenemise teised ohutegurid nagu teadaolev kaasasündinud pika QT sündroom või kaasuv ravi QT-intervalli pikenemist põhjustavate ravimitega, peab olema ettevaatlik.

Tsinakaltseet langetab seerumi kaltsiumisisaldust, mistõttu peab patsiente hoolega jälgima hüpokaltseemia tekke suhtes (vt lõik 4.2). Seerumi kaltsiumisisaldust tuleb mõõta 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist Cinacalcet Accord’iga või annuse kohandamist. Kui ravis on jõutud kindla säilitusannuseni, tuleb seerumi kaltsiumisisaldust mõõta ligikaudu üks kord kuus.

Kui seerumi kaltsiumisisaldus langeb alla 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) ja/või tekivad hüpokaltseemia sümptomid, on soovitatavad järgnevad meetmed:

Seerumi kaltsiumisisalduse väärtus või hüpokaltseemia kliinilised sümptomid

<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) ja > 7,5 mg/dl

(1,9 mmol/l) või hüpokaltseemia kliiniliste sümptomite olemasolul

<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) ja > 7,5 mg/dl

(1,9 mmol/l) või hüpokaltseemia sümptomite püsimine vaatamata püüetele suurendada seerumi kaltsiumisisaldust

< 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) või hüpokaltseemia püsivad sümptomid ja D-vitamiini annust ei saa suurendada

Soovitused

Seerumi kaltsiumisisalduse tõstmiseks kasutada kaltsiumi sisaldavaid fosfaadisidujaid, D- vitamiini steroole ja/või kaltsiumi kontsentratsiooni kohandamist dialüüsilahuses vastavalt kliinilisele hinnagule.

Tsinakaltseedi annuse vähendamine või manustamise katkestamine.

Tsinakaltseeti manustamine tuleb katkestada kuni seerumi kaltsiumisisaldus tõuseb tasemele 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) ja/või hüpokaltseemia sümptomid taanduvad.

Ravi tuleb uuesti alustada tsinakaltseedi väikseima annusega.

Ligikaudu 30% kroonilise neeruhaigusega, dialüüsravil olevatest patsientidest, kellele manustati tsinakaltseeti, oli seerumi kaltsiumisisaldus vähemalt ühel korral alla 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l)

Tsinakaltseet ei ole näidustatud dialüüsravi mittesaavatele KNH patsientidele. Uuringud on näidanud, et dialüüsravi mittesaavatel patsientidel on tsinakaltseediga ravimisel suurem oht hüpokaltseemia tekkeks (seerumi kaltsiumisisaldus < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]), võrreldes dialüüsravi saavate KNH patsientidega, mis võib olla tingitud madalamast kaltsiumi lähtetasemest ja/või neerude jääkfunktsioonist.

Krambid

Kliinilistes uuringutes täheldati krampe 1,4% tsinakaltseediga ravitud patsientidest ja 0,7% platseebot saanud patsientidest. Kuni krampide esinemissageduse täheldatud erinevuse põhjus ei ole selge, suurendab krambivalmidust seerumi kaltsiumisisalduse märkimisväärne langus.

Hüpotensioon ja/või südamepuudulikkuse halvenemine

Turustamisjärgse ohutusjärelvalve käigus on teatatud hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkuse süvenemise idiosünkraatilistest üksikjuhtudest kahjustatud südametalitlusega patsientidel, mille põhjuslikku seost tsinakaltseediga ei saa täielikult välistada ja mille teket võib vahendada seerumi kaltsiumisisalduse langus. Kliiniliste uuringute andmed näitasid hüpotensiooni teket 7% tsinakaltseediga ravitud patsientidest ja 12% platseebot saanud patsientidest, südamepuudulikkus tekkis 2% tsinakaltseeti või platseebot saanud patsientidest.

Üldine

Kui PTH tase on püsivalt langetatud ligikaudu 1,5 korda allapoole normväärtuse ülapiiri iPTH laboratoorse näidu alusel, võib tekkida adünaamiline luuhaigus. Kui tsinakaltseediga ravitavate patsientide PTH tase seerumis langeb allapoole soovituslikku sihtväärtust, peab Cinacalcet Accord’i ja/või D-vitamiini steroolide annust vähendama või ravi lõpetama.

Seerumi testosterooni sisaldus

Terminaalse neerupuudulikkusega patsientide seerumi testosterooni sisaldus on tihti allpool normaalset vahemikku. Dialüüsravi saavate ESRD patsientidega teostatud kliinilises uuringus langes pärast 6. ravikuud tsinakaltseediga ravitud patsientide vaba testosterooni sisalduse mediaanväärtus 31,3% ja platseeboravi saanutel 16,3%. Selle uuringu avatud jätku-uuringus ei esinenud tsinakaltseediga ravitud patsientidel vaba ja kogu testosterooni kontsentratsioonide edasist langust 3 aasta jooksul. Seerumi testosterooni sisalduse languse kliiniline olulisus ei ole teada.

Maksakahjustus

Mõõduka kuni raskekujulise maksakahjustusega (Child-Pugh klassifikatsioon) patsientidel võib tsinakaltseedi sisaldus vereplasmas olla 2…4 korda kõrgem, mistõttu nende patsientide ravimisel Cinacalcet Accord’iga peab olema ettevaatlik ja ravi hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju tsinakaltseedile

Tsinakaltseet metaboliseerub osaliselt ensüüm CYP3A4 abil. Koosmanustamine CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooliga 200 mg kaks korda päevas põhjustas tsinakaltseedi kontsentratsiooni ligikaudu 2-kordset suurenemist. Kui Cinacalcet Accord’iga ravitaval patsiendil alustatakse või lõpetatakse samaaegne ravi selle ensüümi tugevatoimelise inhibiitoriga (nt ketokonasool, itrakonasool, telitromütsiin,vorikonasool, ritonaviir) või indutseerijaga (nt rifampitsiin), võib osutuda vajalikuks tsinakaltseedi annuse kohandamine.

In vitro uuringute andmed on näidanud, et tsinakaltseet metaboliseerub osaliselt ensüüm CYP1A2 abil. Suitsetamine indutseerib CYP1A2; tsinakaltseedi kliirens oli suitsetajatel 36%…38% kiirem kui mittesuitsetajatel. CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) mõju tsinakaltseedi kontsentratsioonile vereplasmas ei ole uuritud. Annuse kohandamine võib osutuda vajalikuks, kui patsient hakkab suitsetama või loobub suitsetamisest või kui samal ajal alustatakse või lõpetatakse ravi tugevatoimeliste CYP1A2 inhibiitoritega.

Kaltsiumkarbonaat: koosmanustamine kaltsiumkarbonaadiga (ühekordne annus 1500 mg) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Sevelamer: koosmanustamine sevelameriga (2400 mg kolm korda päevas) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Pantoprasool: koosmanustamine pantoprasooliga (80 mg üks kord päevas) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Tsinakaltseedi mõju teistele ravimitele

Ensüüm P450 2D6 (CYP2D6) abil metaboliseeruvad ravimid. Tsinakaltseet on CYP2D6 tugevatoimeline inhibiitor. Individuaalset annuse tiitrimist vajavate kitsa terapeutilise vahemikuga peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimite (nt flekainiid, propafenoon, metoprolool, desipramiin, nortriptüliin, klomipramiin) samaaegsel manustamisel tsinakaltseediga võib olla vajalik nende annuse kohandamine.

Desipramiin: tsinakaltseet, manustatuna 90 mg üks kord päevas samaaegselt 50 mg desipramiiniga, tritsüklilise antidepressandiga, mis metaboliseerub peamiselt CYP2D6 vahendusel, suurendas väljendunud CYP2D6 metabolismiga isikutel desipramiini saadavust 3,6 korda (90% usaldusvahemik 3,0; 4,4).

Dekstrometorfaan: 50 mg tsinakaltseedi korduv manustamine suurendas CYP2D6 väljendunud aktiivsusega isikutel 30 mg dekstrometorfaani (metaboliseerub peamiselt CYP2D6 vahendusel) AUC- d 11 korda.

Varfariin: tsinakaltseedi korduvad suukaudselt manustatud annused ei mõjutanud varfariini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (protrombiini aja ja VII hüübimisfaktori mõõtmiste alusel).

Tsinakaltseedi mõju puudumine R- ja S-varfariini farmakokineetikale ning autoinduktsiooni puudumine korduvmanustamisel patsientidele näitab, et tsinakaltseet ei indutseeri inimesel CYP3A4, CYP1A2 ja CYP2C9.

Midasolaam: tsinakaltseedi (90 mg) koosmanustamine suukaudse midasolaamiga (2 mg), mis on CYP3A4 ja CYP3A5 substraadiks, ei mõjuta midasolaami farmakokineetikat. Nende andmete alusel võib arvata, et tsinakaltseet ei mõjuta nende ravimklasside farmakokineetikat, mida metaboliseeritakse CYP3A4 ja CYP3A5 poolt, nagu näiteks teatud immunosupressandid, sealhulgas tsüklosporiin ja takroliimus.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilisi andmeid tsinakaltseedi manustamise kohta rasedatele ei ole. Loomuuringud ei näidanud otsest kahjulikku mõju rasedusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Uuringutes tiinete rottide ja küülikutega ei täheldatud embrüo- või fetotoksilisust, välja arvatud loote kehakaalu vähenemine seoses toksilisusega emasloomale (vt 5.3). Cinacalcet Accord’i võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas tsinakaltseet eritub inimese rinnapiima. Tsinakaltseet eritub lakteerivate rottide piima kõrge piima/vereplasma suhtega. Pärast hoolikat kasu ja ohu hindamist peab otsustama, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Cinacalcet Accord’iga.

Fertiilsus

Tsinakaltseedi mõju kohta fertiilsusele ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsetes mõju fertiilsusele puudus.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Teatud kõrvaltoimed võivad siiski mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

a) Ohutusprofiili kokkuvõte

Sekundaarne hüperparatüreoidism, kõrvalkilpnäärmekartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Olemasolevate andmete põhjal patsientide kohta, kellele manustati tsinakaltseeti platseebokontrolliga ja kontrollrühmata uuringutes, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks iiveldus ja oksendamine. Iiveldus ja oksendamine olid enamikul patsientidest raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad. Peamisteks kõrvaltoimeteks, mille tõttu ravi katkestati, olid iiveldus ja oksendamine.

b) Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed, mis põhjuslikkuse parima tõenduspõhise hindamise alusel on vähemalt potentsiaalselt seotud tsinakaltseediga platseebokontrolliga ja kontrollrühmata uuringutes, on loetletud allpool, kasutades tavapärast jaotust: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Kõrvaltoimete esinemissagedused kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on järgmised:

†vt lõik 4.4 *vt lõik C

c) Valitud kõrvaltoime kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tsinakaltseedi turuletulekujärgse kasutamise käigus on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sh angioödeemi ja urtikaariat. Olemasolevate andmete alusel ei saa määrata ülitundlikkusreaktsioonide sh, angioödeemi ja urtikaaria, esinemissagedust .

Hüpotensioon ja/või südamepuudulikkuse süvenemine

Turuletulekujärgse ohutusseire käigus on kahjustatud südametalitlusega patsientidel, keda raviti tsinakaltseediga, teatatud hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkuse süvenemise idiosünkraatsetest juhtudest, mille esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel määrata.

QT-intervalli pikenemine ja ventrikulaarne arütmia sekundaarselt hüpokaltseemiale

Tsinakaltseedi turuletulekujärgse kasutamise käigus on sekundaarselt hüpokaltseemiale täheldatud QT-intervalli pikenemist ja ventrikulaarset arütmiat, mille esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel määrata (vt lõik 4.4).

d) Lapsed

Tsinakaltseet on lastele vastunäidustatud. Tsinakaltseedi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Kliinilises uuringus lastega teatati raske hüpokaltseemiaga patsiendi surmast (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ühekordse päevase annuse suurendamine kuni 300 mg üks kord päevas on dialüüsravi saavatele patsientidele manustamisel osutunud ohutuks.

Tsinakaltseedi üleannus võib põhjustada hüpokaltseemiat. Üleannuse korral peab patsiente jälgima hüpokaltseemia nähtude ja sümptomite tekke suhtes ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Hemodialüüs ei ole üleannuse ravis efektiivne, sest tsinakaltseet seondub suurel määral valkudega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kaltsiumi homöostaas, kõrvalkilpnäärme talitlust pärssivad ained, ATC- kood: H05BX01.

Toimemehhanism

Kõrvalkilpnäärme pearakkude pinnal asuvad kaltsiumtundlikud retseptorid on PTH sekretsiooni peamiseks regulaatoriks. Tsinakaltseet on kaltsimimeetiline aine, mis langetab otseselt PTH taset vähendades kaltsiumtundlike retseptorite tundlikkust ekstratsellulaarse kaltsiumi suhtes. PTH taseme langusega kaasneb kaltsiumi kontsentratsiooni langus seerumis.

PTH taseme langus on korrelatsioonis tsinakaltseedi kontsentratsiooniga.

Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist püsib kaltsiumi kontsentratsioon seerumis konstantsena kogu manustamisintervalli jooksul.

Sekundaarne hüperparatüreoidism

Dialüüsravi saavate ESRD patsientidega (n=1136), kellel oli ravimata sekundaarne HPT, teostati topeltpime-meetodil kolm 6-kuulist platseebokontrolliga uuringut. Demograafilised ja lähteseisundi näitajad olid representatiivsed sekundaarse HPT-ga dialüüsravi saavate patsientide populatsiooni suhtes. iPTH kontsentratsiooni keskmine lähteväärtus 3 uuringu kohta oli tsinakaltseedi rühmas 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ja platseeborühmas 683 pg/ml (72,4 pmol/l). 66% patsientidest manustati uuringu alates D-vitamiini steroole ja > 90% manustati fosfaate siduvaid preparaate. Võrreldes

standardravi saanud platseeborühmaga täheldati tsinakaltseedi rühmas iPTH, seerumi kaltsium-fosfor produkti (CaxP), kaltsiumi ja fosfori kontsentratsiooni märkimisväärset vähenemist kõigis kolmes uuringus. Kõigis kolmes uuringus saavutati esmane lõppeesmärk (patsientide osakaal, kelle

iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) tsinakaltseedi rühmas 41%, 46% ja 35% patsientidest, võrreldes platseeborühma patsientidega vastavalt 4%, 7%, and 6%. Ligikaudu 60% tsinakaltseediga ravitud patsientidest saavutati iPTH taseme langus ≥ 30% ja see efekt oli sarnane kogu iPTH lähteväärtuste spektri ulatuses. Ca x P, kaltsiumi ja fosfori kontsentratsioonide keskmine vähenemine oli vastavalt 14%, 7% ja 8%.

iPTH ja Ca x P kontsentratsioonide vähenemine oli püsiv 12-kuulise ravi vältel. Tsinakaltseet langetas iPTH, Ca x P, kaltsiumi ja fosfori taset sõltumata nende lähteväärtusest, dialüüsimeetodist (peritoneaaldialüüs versus hemodialüüs), dialüüsi kestusest ja sellest kas D-vitamiini steroole manustati või ei.

PTH kontsentratsiooni langus oli seotud luu ainevahetuse markerite kontsentratsiooni mitteolulise langusega (luuspetsiifiline alkaalne fosfataas, N-telopeptiid, luukoe uuenemine ja luufibroos). 6…12 kuuliste uuringute ühendatud andmete post-hoc analüüsis oli Kaplan-Meyeri meetodil hinnanguliselt tsinakaltseedi rühmas oluliselt vähem luumurde ja paratüreoidektoomiat kui kontrollrühmas.

Uuringud dialüüsravi mittesaavate KNH ja sekundaarse HPT-ga patsientidega näitasid, et tsinakaltseet langetas PTH taset samal määral, kui dialüüsravi saavatel terminaalse neerupuudulikkusega ja sekundaarse HPT-ga patsientidel. Predialüütilise neerupuudulikkusega patsientide ravi efektiivsus, ohutus, optimaalsed annused ja ravieesmärgid on siiski kindlaks tegemata. Nimetatud uuringud näitavad, et tsinakaltseediga ravitud dialüüsravi mittesaavatel KNH-ga patsientidel on suurem oht hüpokaltseemia tekkeks kui dialüüsravi saavatel terminaalse neeruhaigusega patsientidel, mis võib olla tingitud madalamast kaltsiumi lähtetasemest ja/või neerude jääkfunktsioonist.

EVOLVE (ingl EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) oli randomiseeritud, topeltpimemeetodil kliiniline uuring, milles hinnati tsinakaltseetvesinikkloriidi, võrreldes platseeboga, mistahes põhjusel suremuse ja südame-veresoonkonna haigusjuhtude riski vähendamisel 3833 sekundaarse HPT-ga, dialüüsravi saavatel KNH-ga patsiendil. Uuring ei saavutanud esmast eesmärki – näidata mistahes põhjusel suremuse või südame-veresoonkonna haigusjuhtude, sh müokardi infarkt, hospitaliseerimine stenokardia, südamepuudulikkuse või perifeerse veresoonkonna haigusjuhud, tekkeriski vähenemist (HR 0,93; 95% CI: 0,85...1,02; p=0,112). Teiseses analüüsis, pärast lähteparameetrite kohandamist, oli esmase liittulemusnäitaja riskide suhe HR 0,88; 95% CI: 0,79...0,97.

Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Ühes uuringus manustati tsinakaltseeti 46 patsiendile (29 patsienti kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga ja 17 primaarse HPT-ga (ravivastuse puudumine või paratüroidektoomia vastunäidustatud)) 3 aasta jooksul (keskmiselt 328 päeva kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsientidele ja keskmiselt 347 päeva primaarse HPT-ga patsientidele). Tsinakaltseedi annus varieerus vahemikus 30 mg kaks korda ööpäevas kuni 90 mg neli korda ööpäevas. Esmase tulemusnäitaja alusel langes kaltsiumi kontsentratsioon seerumis ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsientidel langes seerumi keskmine kaltsiumisisaldus tasemelt 14,1 mg/dl (3,5 mmol/l) tasemele 12,4 mg/dl (3,1 mmol/l), primaarse HPT-ga patsientidel langes seerumi kaltsiumisisaldus tasemelt 12,7 mg/dl (3,2 mmol/l) tasemele 10,4 mg/dl (2,6 mmol/l). 18 kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsiendil 29-st

(62%) ja 15 primaarse HPT-ga uuritaval 17-st (88%) saavutati seerumi kaltsiumisisalduse langus ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

28-nädalane platseebokontrolliga uuring hõlmas 67 primaarse HPT-ga patsienti, kes vastasid paratüreoidektoomia kriteeriumitele kaltsiumi korrigeeritud üldkontsentratsiooni alusel seerumis > 11,3 mg/dl (2,82 mmol), kuid ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), kuid paratüreoidektoomia ei olnud võimalik. Ravi tsinakaltseediga alustati annusega 30 mg kaks korda ööpäevas ja tiitriti annuseni, et hoida kaltsiumi korrigeeritud üldkontsentratsioon seerumis normväärtuste piirides. Märksa suuremal määral tsinakaltseediga ravitud patsientidest saavutati kaltsiumi keskmine korrigeeritud üldkontsentratsioon seerumis ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) ja kaltsiumi keskmine korrigeeritud üldkontsentratsioon seerumis langes lähteväärtusest ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 75,8% versus 0% ja 84,8% versus 5,9%).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Cinacalcet Accord’i suukaudset manustamist saavutatakse tsinakaltseedi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu 2…6 tunniga. Uuringutevaheliste võrdluste põhjal on tsinakaltseedi maksimaalne biosaadavus tühja kõhuga isikutel hinnanguliselt ligikaudu 20%…25%. Toiduga koos võetuna suureneb tsinakaltseedi biosaadavus ligikaudu 50%…80%. Tsinakaltseedi kontsentratsioon vereplasmas suureneb sõltumata toidu rasvasisaldusest.

Üle 200 mg annuste korral oli imendumine küllastuv, tõenäoliselt halva lahustumise tõttu.

Jaotumine

Jaotusruumala on suur (ligikaudu 1000 liitrit), mis viitab ulatuslikule jaotumisele. Tsinakaltseet seondub ligikaudu 97% vereplasma valkudega ning jaotub minimaalselt erütrotsüütides.

Pärast imendumist langeb tsinakaltseedi kontsentratsioon bifaasiliselt, algse poolväärtusajaga 6 tundi ja lõpp-poolväärtusajaga 30...40 tundi.Tsinakaltseedi tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 7 päeva jooksul, minimaalse akumulatsiooniga. Tsinakaltseedi farmakokineetika ajaga ei muutu.

Biotransformatsioon

Tsinakaltseet metaboliseerub mitmete ensüümide vahendusel, peamiselt CYP3A4 ja CYP1A2 (CYP1A2 osalus on kliiniliselt kirjeldamata). Peamised tsirkuleerivad metaboliidid on inaktiivsed.

In vitro andmete põhjal on tsinakaltseet CYP2D6 tugev inhibiitor, kuid ei inhibeeri kliiniliste kontsentratsioonide korral teisi CYP ensüüme, sealhulgas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4, ning ei indutseeri CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine

Pärast radioisotoobiga märgistatud 75 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele metaboliseerus tsinakaltseet kiiresti oksüdatsiooni teel, millele järgnes konjugatsioon. Radioaktiivsus elimineerus peamiselt eritudes neerude kaudu. Ligikaudu 80% annusest eritus uriiniga ja 15% roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusvahemikus 30…180 mg üks kord päevas suurenevad tsinakaltseedi AUC ja CMAX peaaegu lineaarselt.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Varsti pärast manustamist hakkab PTH langema kuni saavutab madalseisu ligikaudu 2...6 tundi pärast manustamist, korrelatsioonis tsinakaltseedi -iga.MAXC Seejärel, kuivõrd tsinakaltseedi tase hakkab langema, tõuseb PTH tase kuni 12 tundi pärast manustamist, misjärel PTH supressioon jääb ligikaudu konstantseks kuni ühekordse ööpäevase manustamisintervalli lõpuni. Tsinakaltseedi kliinilistes uuringutes mõõdeti PTH taset manustamisintervalli lõpus.

Eakad. Vanusega seotud olulisi erinevusi tsinakaltseedi farmakokineetikas ei ole.

Neerupuudulikkus. Tsinakaltseedi farmakokineetika kergekujulise, mõõduka ja raskekujulise neerupuudulikkusega, samuti hemodialüüsravi või peritoneaaldislüüsravi saavatel patsientidel on võrreldav tervete vabatahtlike omaga.

Maksapuudulikkus. Kerge maksakahjustus ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat märkimisväärselt. Mõõduka raskusastmega maksakahjustusega isikutel oli tsinakaltseedi AUC ligikaudu 2 korda kõrgem ja raskekujulise maksakahjustusega isikutel ligikaudu 4 korda kõrgem.

Tsinakaltseedi keskmine poolväärtusaeg pikenes mõõduka raskusastmega maksakahjustusega patsientidel 33% ja raskekujulise maksakahjustusega patsientidel 70%. Maksatalitlus ei mõjuta tsinakaltseedi seondumist valkudega. Kuna annuse tiitrimine ohutus- ja efektiivsusparameetrite põhjal on individuaalne, ei ole annuse muutmine maksakahjustuse korral vajalik (vt 4.2 ja 4.4).

Sugu. Tsinakaltseedi kliirens võib naistel olla madalam kui meestel. Kuna annuse tiitrimine on individuaalne, ei ole patsiendi soost tulenev annuse muutmine vajalik.

Lapsed. KNP-ga 12 lapsel (vanus 6...17 aastat) on uuritud dialüüsijärgselt ühekordselt suu kaudu manustatava 15 mg tsinakaltseedi farmakokineetikat. AUC ja CMAX keskmised väärtused (23,5 (vahemikus 7,22...77,2) ng*t/ml ja 7,26 (vahemikus 1,80...17,4) ng/ml) moodustasid ligikaudu 30% AUC ja CMAX keskmistest väärtustest ainsas uuringus tervete täikasvanutega, kellele manustati ühekordselt annus 30 mg (vastavalt 33,6 (vahemikus 4,75...66,9) ng*t/ml ja 5,42 (vahemikus 1,41...12,7) ng*t/ml). Ebapiisavate andmete tõttu lastel kohta ei saa välistada tsinakaltseedi sama suure annuse suuremat süsteemset saadavust väiksema kehakaaluga ja noorematel lastel, võrreldes raskemate ja vanematega. Korduva manustamise farmakokineetikat ei ole lastel uuritud.

Suitsetamine. Tsinakaltseedi kliirens on suitsetajatel kõrgem kui mittesuitsetajatel tõenäoliselt CYP1A2 vahendusel toimuva metabolismi induktsiooni tõttu. Kui patsient loobub suitsetamisest või hakkab suitsetama, võib tsinakaltseedi kontsentratsioon vereplasmas muutuda ning võib osutuda vajalikuks annuse muutmine.

Prekliinilised ohutusandmed

Tsinakaltseet ei olnud teratogeenne manustatuna küülikutele annuses, mis AUC põhjal moodustas 0,4 inimese annust sekundaarse HPT korral (180 mg päevas). Mitte-teratogeenne annus rottidele oli AUC põhjal 4,4 inimese annust sekundaarse HPT korral. Inimese annust 180 mg/päevas 4 korda ületanud annused ei mõjutanud emas- ega isasloomade viljakust (360 mg päevast annust saava väikese patsientide populatsiooni puhul on ohutuspiiriks ligikaudu pool ülaltoodust).

Suurima annuse korral ilmnes tiinetel rottidel vähene kehakaalu langus ja söömise vähenemine. Rottidel täheldati loote kaalu langust annuste korral, mis põhjustasid emasloomal hüpokaltseemiat. Tsinakaltseet läbis küülikutel platsentaarbarjääri.

Tsinakaltseedil ei ilmnenud mingit genotoksilist või kartsinogeenset potentsiaali. Toksikoloogilistes uuringutes kindlaks tehtud ohutusvahemik on väike loommudelites täheldatud annust piirava hüpokaltseemia tõttu. Toksikoloogilistes ja kartsinogeneesi uuringutes korduvate annuste manustamisel närilistele täheldati katarakti ja läätse hägunemise teket, kuid seda ei täheldatud koerte ja ahvide puhul ega kliinilistes uuringutes, mille käigus jälgiti katarakti teket. Teadaolevalt tekib närilistel katarakt hüpokaltseemia tagajärjel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

1. In vitro uuringutes olid serotoniini transporteri ja KATP kanalite IC50 väärtused vastavalt 7 ja 12 korda kõrgemad kaltsiumitundliku retseptori EC50 väärtusest samades eksperimentaalsetes tingimustes. Kliiniline tähendus ei ole teada, kuid tsinakaltseedi potentsiaalset mõju neile teisestele sihtmärkidele ei saa välistada.

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Talk

Tableti kate hüpromelloos titaandioksiid (E171) laktoosmonohüdraat triatsetiin

kollane raudoksiid (E172) indigokarmiin (E132) lakk

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

14, 28, 84 tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBRID

Cinacalcet Accord, 30 mg: 892315

Cinacalcet Accord, 60 mg: 892415

Cinacalcet Accord, 90 mg: 892515

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.11.2015.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018