Candegamma - tabl 32mg n7; n10; n14; n28; n30; n56; n98; n100; n300 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Candegamma, 2 mg tabletid

Candegamma, 4 mg tabletid

Candegamma, 8 mg tabletid

Candegamma, 16 mg tabletid

Candegamma, 32 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg või 32 mg kandesartaantsileksetiili. INN. Candesartanum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga 2 mg tablett sisaldab 37,6 mg laktoosmonohüdraati.

Iga 4 mg tablett sisaldab 75,2 mg laktoosmonohüdraati.

Iga 8 mg tablett sisaldab 150,4 mg laktoosmonohüdraati.

Iga 16 mg tablett sisaldab 142,35 mg laktoosmonohüdraati.

Iga 32 mg tablett sisaldab 284,7 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

2 mg: Valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad katmata tabletid suurusega 2 x 5 mm, mille mõlemad küljed on siledad.

4 mg: Valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad katmata tabletid suurusega 3 x 6 mm, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teine külg on sile. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

8 mg: Valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad katmata tabletid suurusega 3 x 9 mm, mille ühel küljel on ristuvad poolitusjooned ja teine külg on sile. Tableti saab jagada võrdseteks veeranditeks.

16 mg: Roosad laigulised ümmargused kaksikkumerad katmata tabletid suurusega 3 x 9 mm, mille ühel küljel on ristuvad poolitusjooned ja teisel küljel on märgistus „16“. Tableti saab jagada võrdseteks veeranditeks.

32 mg: Roosad laigulised ümmargused kaksikkumerad katmata tabletid suurusega 4 x 10 mm, mille ühel küljel on ristuvad poolitusjooned ja teisel küljel on märgistus „32“. Tableti saab jagada võrdseteks veeranditeks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

-Essentsiaalne hüpertensioon täiskasvanutel.

-Arteriaalne hüpertensioon lastel ja noorukitel vanuses 6...18 eluaastat.

-Südamepuudulikkuse ja vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni languse (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 40%) ravi täiskasvanutel, kui AKE-inhibiitorid ei ole talutavad või täiendava ravimina AKE-inhibiitorile patsientidel, kellel vaatamata optimaalsele ravile on sümptomaatiline südamepuudulikkus ning kui mineralokortikoidide retseptorite antagonistid ei ole talutavad (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine hüpertensiooni korral

Candegamma soovitatav algannus ja tavaline säilitusannus on 8 mg üks kord ööpäevas. Enamus antihüpertensiivsest toimest saavutatakse 4 nädala jooksul. Mõnedel patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud, võib annust suurendada 16 mg-ni üks kord ööpäevas ja maksimaalselt 32 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi tuleb kohandada vastavalt vererõhu ravivastusele.

Candegamma’t võib manustada ka koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Hüdroklorotiasiidi lisamisel on tõestatud täiendav antihüpertensiivne toime Candegamma erinevate annuste korral.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik.

Intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega patsiendid

Hüpotensiooni riskiga, näiteks võimaliku vedelikumahu vähenemisega patsientidel on soovitatav algannus 4 mg (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustuse korral, sealhulgas hemodialüüsi saavatel patsientidel on algannus 4 mg. Annust peab tiitrima sõltuvalt ravivastusest. Väga raske või lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) on kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral on soovitatav algannus 4 mg üks kord ööpäevas. Annust korrigeeritakse sõltuvalt ravivastusest. Candegamma on vastunäidustatud raske maksakahjustuse ja/või kolestaasiga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Mustanahalised patsiendid

Kandesartaani vererõhku langetav toime on mustanahalistel patsientidel vähem väljendunud kui mittemustanahalistel. Sellest tulenevalt võib vererõhu kontrolli all hoidmiseks Candegamma annuse suurendamine ning kaasuva ravi määramine olla sagedamini vajalik just sellel patsientide rühmal (vt lõik 5.1).

Lapsed

Lapsed ja noorukid vanuses 6 kuni 18 eluaastat

Soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas.

-Vähem kui 50 kg kehakaaluga patsiendid: patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitav, võib annust suurendada kuni 8 mg-ni üks kord ööpäevas.

-Patsiendid kehakaaluga 50 kg või enam: patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitav, võib annust suurendada kuni 8 mg-ni üks kord ööpäevas ja seejärel vajadusel kuni 16 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

Lastel ei ole uuringuid läbi viidud suuremate annustega kui 32 mg.

Enamus vererõhu langetavast toimest saavutatakse nelja nädala jooksul.

Lastel, kellel võib olla intravaskulaarne vedelikumaht vähenenud (nt diureetikumiga ravi saanud patsiendid, eriti neerufunktsiooni häirega), tuleb ravi Candegamma’ga alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all; kaaluda tuleb ravi alustamist väiksema annusega kui soovitatav algannus (vt lõik 4.4).

Candegamma’t ei ole uuritud lastel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 4.4).

Mustanahalised lapsed

Kandesartaani vererõhku langetav toime on mustanahalistel patsientidel väiksem kui mittemustanahalistel (vt lõik 5.1).

Lapsed vanuses 1 kuni 6 eluaastat

-Candegamma ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 6 eluaastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

-Candegamma on vastunäidustatud lastel vanuses alla 1 eluaasta (vt lõik 4.3).

Annustamine südamepuudulikkuse korral

Candegamma soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas. Annuse suurendamine kuni 32 mg-ni üks kord ööpäevas (maksimaalne annus) või kuni suurima talutud annuseni saavutatakse annuse kahekordistamisel vähemalt 2-nädalase intervalliga (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkusega patsientide hindamisel tuleb alati jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis. Candegamma’t võib manustada koos teiste südamepuudulikkuse ravimitega, k.a AKE-inhibiitorid, beetablokaatorid, diureetikumid ja digitaalise preparaadid, või neid sisaldavate kombinatsioonravimitega. Candegamma’t võib manustada koos AKE-inhibiitoriga patsientidele, kellel on sümptomaatiline südamepuudulikkus vaatamata südamepuudulikkuse optimaalsele standardravile, kui ravi mineralokortikoidide retseptorite antagonistidega ei ole talutav. Kombinatsioonravi AKE- inhibiitori, kaaliumi säästva diureetikumi ja Candegamma’ga ei ole soovitatav ning seda tohib kaaluda ainult pärast võimaliku kasu ja riskide hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Patsientide erigrupid

Algannuse kohandamine ei ole vajalik eakatel patsientidel, intravaskulaarse vedelikumahu vähenemise, neerukahjustuse või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed

Candegamma ohutus ja efektiivsus lastel (alates sünnist kuni 18-aastaseks saamiseni) kõrgvererõhutõve ja südamepuudulikkuse ravis ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Candegamma’t võetakse üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Raske maksakahjustus ja/või kolestaas. Alla 1-aastased lapsed (vt lõik 5.3).

Candegamma samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus

Sarnaselt teistele reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssivatele ravimitele võib ka Candegamma vastava eelsoodumusega patsientidel põhjustada neerufunktsiooni muutusi.

Kui Candegamma’t kasutatakse neerukahjustusega hüpertensiivsetel patsientidel, on soovitatav regulaarselt jälgida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust seerumis. Väga raske või lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) on ravimi kasutamise kogemus piiratud. Nendel patsientidel tuleb Candegamma annust ettevaatlikult tiitrida, jälgides vererõhku.

Südamepuudulikkusega patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni, eriti 75-aastastel või vanematel ning neerufunktsiooni häirega patsientidel. Candegamma annuse tiitrimise ajal on

soovitatav jälgida kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis. Kliinilised uuringud südamepuudulikkusega patsientidel ei hõlmanud patsiente, kellel seerumi kreatiniinitase oli > 265 mikromooli/l (> 3 mg/dl).

Kasutamine lastel, sealhulgas neerufunktsiooni häirega lapsed

Candegamma’t ei ole uuritud lastel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 4.2).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Samaaegne ravi AKE-inhibiitoriga südamepuudulikkuse korral

Kõrvaltoimete, eriti hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) risk võib suureneda, kui Candegamma’t kasutatakse kombinatsioonis AKE- inhibiitoriga. Kolmikkombinatsioon AKE-inhibiitori, mineralokortikoidide retseptorite antagonisti ja kandesartaaniga ei ole samuti soovitatav. Nimetatud kombinatsioonravi peab toimuma spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Hemodialüüs

Dialüüsi käigus võib vererõhk plasmamahu vähenemise ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerumise tõttu olla eriti tundlik AT-retseptorblokaadi suhtes. Seetõttu tuleb hemodialüüsi saavatel patsientidel Candegamma annust ettevaatlikult tiitrida, jälgides vererõhku.

Neeruarteri stenoos

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA-d), võivad kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel suurendada vere kusihappe ja seerumi kreatiniinisisaldust.

Neerusiirdamine

Hiljuti neerusiirdamise läbiteinud patsientidele Candegamma manustamise kogemus puudub.

Hüpotensioon

Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal Candegamma’ga tekkida hüpotensioon. See võib tekkida ka intravaskulaarse vedelikumahu vähenemisega hüpertensiivsetel patsientidel, nt diureetikumide suurte annuste kasutamisel. Ravi tuleb alustada ettevaatlikult ning hüpovoleemiat tuleb püüda korrigeerida.

Lastel, kellel võib olla intravaskulaarne vedelikumaht vähenenud (nt diureetikumiga ravi saanud patsiendid, eriti neerufunktsiooni häirega), tuleb ravi Candegamma’ga alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all; kaaluda tuleb ravi alustamist väiksema annusega kui soovitatav algannus (vt lõik 4.2).

Anesteesia ja kirurgia

Patsientidel, keda ravitakse angiotensiin II retseptori antagonistidega, võib anesteesia ja kirurgiliste operatsioonide ajal tekkida reniin-angiotensiini süsteemi blokaadi tõttu hüpotensioon. Väga harva võib hüpotensioon olla nii raske, et õigustatud on intravenoosne vedelikravi ja/või vasopressorite manustamine.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos (obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia)

Sarnaselt teiste vasodilataatoritega peab hemodünaamiliselt olulise aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul olema eriti ettevaatlik.

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei teki tavaliselt ravivastust vererõhku langetavatele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole nendel patsientidel Candegamma kasutamine soovitatav.

Hüperkaleemia

Candegamma kasutamine koos kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariin) võib hüpertensiivsetel patsientidel viia seerumi kaaliumisisalduse suurenemiseni. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumisisaldust.

Südamepuudulikkusega patsientidel võib ravi ajal Candegamma’ga tekkida hüperkaleemia. Nendel patsientidel on soovitatav regulaarselt kontrollida kaaliumisisaldust seerumis. AKE inhibiitori, kaaliumisäästva diureetikumi (nt spironolaktoon) ja Candegamma kombineerimine ei ole soovitatav ning seda tuleks teha ainult pärast võimaliku riski-kasu suhte hoolikat kaalumist.

Üldised hoiatused

Patsientidel, kellel veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad valdavalt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või kaasneva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite kasutamise korral täheldatud ägedat hüpotensiooni, asoteemiat, oliguuriat või harva ägedat neerupuudulikkust. Samasugust toimet ei saa välistada ka AIIRA-de kasutamisel. Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus südame isheemiatõve või aterosklerootilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel esile kutsuda südamelihaseinfarkti või ajuinsuldi.

Teiste antihüpertensiivse toimega ravimite samaaegsel kasutamisel vererõhu langetamise või muul näidustusel võib tugevneda kandesartaani vererõhku langetav toime.

Candegamma sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Rasedus

Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AIIRA-dega. Välja arvatud juhul, kui AIIRA-ravi jätkamine on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravimile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on kindlaks tehtud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-dega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Patsiente, kellel menstruaaltsüklid on alanud, tuleb raseduse suhtes regulaarselt hinnata. Patsiente tuleb varustada piisava teabega, samuti astuda vajalikke samme, et patsient ei kasutaks Candegamma’t raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised farmakokineetilised uuringud on läbi viidud kandesartaani kasutamisel koos hüdroklorotiasiidi, varfariini, digoksiini, suukaudsete rasestumisvastaste tablettide (nt etünüülöstradiool/levonorgestreel), glibenklamiidi, nifedipiini ja enalapriiliga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid nende ravimitega ei ole leitud.

Kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumitaset tõstvate ravimite (nt hepariin) samaaegne kasutamine võib põhjustada kaaliumisisalduse suurenemist. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Liitiumi manustamisel koos AKE inhibiitoritega on tuvastatud seerumi liitiumisisalduse pöörduvat suurenemist ja toksilisust. Sarnane koostoime võib tekkida ka AIIRA-de kasutamisel. Kandesartaani ja

liitiumi koos manustamine ei ole soovitatav. Kui see kombinatsioon osutub vajalikuks, on soovitatav seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida.

AIIRA-de ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) samaaegsel manustamisel võib tekkida vererõhku langetava toime nõrgenemine.

Sarnaselt AKE inhibiitoritega võib AIIRA-de ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete samaaegne kasutamine viia neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemiseni, sealhulgas on võimalik äge neerupuudulikkus, ning tõsta kaaliumisisaldust seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Nende ravimite omavahelisel kombineerimisel peab olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul. Patsiendid peavad tarbima piisavalt vedelikku. Kombineeritud ravi alustamisel ning perioodiliselt ravi jooksul on vajalik jälgida neerufunktsiooni.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Lapsed

Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse esimesel trimestril ei ole AIIRA-de kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AIIRA-de kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud, kuid vähest riski suurenemist ei saa välistada. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed AIIRA-dega seotud riski kohta, võivad sarnased riskid esineda ka selle ravimrühma puhul. Kui AIIRA-ravi jätkamine ei ole hädavajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravimile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on kindlaks tehtud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-dega otsekohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt põhjustab AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel lootetoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja vastsündinu toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA-sid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja koljut kontrollida ultraheliuuringul.

Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA-sid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Candegamma’t ei soovitata kasutada imetamise ajal, kuna sellekohased andmed puuduvad. Eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini teada, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegsena sündinud imikut.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kandesartaani toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Arvesse tuleb võtta asjaolu, et ravi ajal Candegamma’ga võib aeg-ajalt esineda pearinglust või väsimust.

4.8Kõrvaltoimed

Hüpertensiooni ravi

Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kõrvaltoimed kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ei olnud seotud annuse ega vanusega. Kõrvaltoimed olid ravi katkestamise põhjuseks sarnase sagedusega kandesartaantsileksetiili (3,1%) ja platseebo (3,2%) puhul.

Hüpertensiivsetelt patsientidelt saadud kliiniliste uuringute koondandmete analüüsimisel määratleti kandesartaantsileksetiili kõrvaltoimetena need kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 1% võrra rohkem võrreldes platseeborühmaga. Selle määratluse järgi olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed pearinglus/peapööritus, peavalu ja hingamisteede infektsioon.

Allpool on tabelis loetletud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed.

Lõigus 4.8 esitatud tabelites on kõrvaltoimete esinemissagedus määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).

Laboratoorsed leiud

Üldjuhul kandesartaan ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral rutiinseid laboratoorseid näitajaid. Sarnaselt teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibiitoritega on esinenud hemoglobiinitaseme vähest langust. Candegamma’t kasutavatel patsientidel ei ole laboratoorsete näitajate rutiinne monitooring tavaliselt vajalik. Neerukahjustusega patsientidel on siiski soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust seerumis.

Lapsed

4-nädalase kliinilise efektiivsuse uuringu ja 1-aastase avatud uuringu käigus jälgiti kandesartaantsileksetiili ohutust 255 kõrgvererõhu diagnoosiga lapsel ja noorukil vanuses 6...18 aastat (vt lõik 5.1). Peaaegu kõikides erinevates organsüsteemi klassides esines lastel kõrvaltoimeid sageli või aeg-ajalt. Kuigi laste ja noorukite kõrvaltoimete profiil ja raskusaste on sarnane täiskasvanute omale (vt tabel ülal), esineb kõiki kõrvaltoimeid suurema sagedusega, eriti järgmised:

-Peavalu, pearinglus ja ülemiste hingamisteede infektsioon esinevad väga sageli (≥1/10) lastel ja sageli (≥1/100 kuni <1/10) täiskasvanutel;

-Köha esineb väga sageli (≥1/10) lastel ja väga harva (<1/10 000) täiskasvanutel;

-Nahalööve esineb sageli (≥1/100 kuni <1/10) lastel ja väga harva (<1/10 000) täiskasvanutel;

-Hüperkaleemia, hüponatreemia ja maksaensüümide aktiivsuse tõus esinevad aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) lastel ja väga harva (<1/10 000) täiskasvanutel;

-Siinusarütmia, nasofarüngiit ja palavik esinevad sageli (≥1/100 kuni <1/10) ning orofarüngeaalne valu väga sageli (≥1/10) lastel, täiskasvanutel ei ole nendest teatatud. Siiski tuleb arvestada, et need on mööduvad ja laialtlevinud lapseea haigused.

Kandesartaantsileksetiili üldine kõrvaltoimete profiil lastel ei erine oluliselt täiskasvanute omast.

Südamepuudulikkuse ravi

Kandesartaani kõrvaltoimete profiil südamepuudulikkusega patsientidel oli vastavuses ravimi farmakoloogiliste omadustega ning patsientide tervisliku seisundiga. Kliinilises uuringus CHARM, kus võrreldi kandesartaani annustes kuni 32 mg (n=3803) platseeboga (n=3796), katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 21,0% kandesartaantsileksetiili grupi ning 16,1% platseebogrupi patsientidest. Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks olid hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerukahjustus. Neid kõrvaltoimeid esines sagedamini üle 70-aastastel patsientidel, diabeetikutel või isikutel, kes kasutasid lisaks teisi reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavaid ravimeid, eriti AKE inhibiitoreid ja/või spironolaktooni.

Allpool on tabelis loetletud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed.

Laboratoorsed leiud

Südamepuudulikkuse näidustusel Candegamma’ga ravitud patsientidel esineb sageli hüperkaleemiat ja neerukahjustust. Soovitatav on regulaarselt kontrollida kreatiniini- ja kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Farmakoloogiliste omaduste alusel on üleannustamise põhilisteks ilminguteks tõenäoliselt sümptomaatiline hüpotensioon ja pearinglus. Üksikute üleannustamisjuhtude (kuni 672 mg kandesartaantsileksetiili) kirjelduste põhjal kulges täiskasvanud patsiendi taastumine tüsistusteta.

Ravi

Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid. Patsient tuleb panna selili lamama, jalad kõrgemale tõstetud. Kui sellest ei piisa, tuleb plasmamahu suurendamiseks üle kanda nt füsioloogilist lahust. Kui eeltoodud abinõud ei ole küllaldased, võib manustada sümpatomimeetilisi ravimeid. Kandesartaan ei ole organismist eemaldatav hemodialüüsi teel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid, ATC-kood: C09CA06

Toimemehhanism

Angiotensiin II on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ning osaleb hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ja teiste kardiovaskulaarsete häirete patofüsioloogias. Samuti osaleb organite hüpertroofia ja kahjustuste tekkes. Angiotensiin II põhilised füsioloogilised toimed, nagu vasokonstriktsioon, aldosterooni stimulatsioon, soola ja vee homöostaasi regulatsioon ning rakkude kasvu stimuleerimine, avalduvad 1. tüüpi (AT) retseptorite vahendusel.

Farmakodünaamilised toimed

Kandesartaantsileksetiil on eelravim, mis sobib suukaudseks manustamiseks. Seedetraktis imendumise käigus muudetakse see estri hüdrolüüsi teel kiiresti aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Kandesartaan on AT-retseptorite suhtes selektiivne AIIRA, mis seondub retseptoriga tugevalt ning vabaneb aeglaselt. Agonistlik toime puudub.

Kandesartaan ei inhibeeri AKE-t, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lagundab bradükiniini. Puudub toime AKE-le ning bradükiniini või substants P toime tugevnemisele. Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus võrreldi kandesartaantsileksetiili ja AKE inhibiitoreid, oli köha esinemissagedus kandesartaantsileksetiili saanud patsientide seas väiksem. Kandesartaan ei seondu ega blokeeri teisi kardiovaskulaarsüsteemi regulatsioonis olulisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid. Antagonism angiotensiin II (AT) retseptoritele väljendub annusest sõltuva plasma reniini, angiotensiin I ja angiotensiin II sisalduse tõusuna ning plasma aldosterooni kontsentratsiooni langusena.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hüpertensioon

Hüpertensiooni korral põhjustab kandesartaan annusest sõltuvat kauakestvat arteriaalse vererõhu langust. Antihüpertensiivne toime on tingitud süsteemse perifeerse vastupanu vähenemisest, kusjuures südame löögisageduse reflektoorset suurenemist ei täheldata. Esimese annuse manustamise järgse vererõhu liiga suure languse ja ravi lõpetamise järgse tagasilöögiefekti kohta andmed puuduvad.

Pärast kandesartaantsileksetiili ühekordse annuse manustamist avaldub vererõhku langetav toime tavaliselt 2 tunni jooksul. Ravi jätkamisel saavutatakse kasutatud annusest olenemata maksimaalne vererõhu langus tavaliselt nelja nädala jooksul ja see püsib pikaajalise ravi jooksul. Vastavalt metaanalüüsi tulemustele on keskmine lisanduv vererõhu langus annuse suurenemisel 16 mg-lt

32 mg-ni väike. Mõnedel patsientidel võib oodata keskmisest suuremat toimet, arvestades nende individuaalset eripära. Kandesartaantsileksetiili manustamine üks kord ööpäevas kindlustab tõhusa ja sujuva vererõhu languse 24 tunni jooksul, kusjuures manustamiskordade vahelise toime maksimumi ja miinimumi erinevused on väikesed. Kandesartaani ja losartaani vererõhku langetavat toimet ja taluvust võrreldi kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, kus osales kokku 1268 kerge kuni keskmise raskusega hüpertensiooniga patsienti. Enne uue annuse sissevõtmist mõõdetud süstoolse ja diastoolse vererõhu langus oli 32 mg kandesartaantsileksetiili manustamisel üks kord ööpäevas 13,1/10,5 mmHg ja 100 mg losartaankaaliumi manustamisel üks kord ööpäevas 10,0/8,7 mmHg (vererõhu languste erinevus 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartaantsileksetiili kasutamisel koos hüdroklorotiasiidiga on antihüpertensiivne toime aditiivne. Kandesartaantsileksetiili manustamisel koos amlodipiini või felodipiiniga täheldatakse samuti vererõhku langetava toime suurenemist.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerivate ravimite vererõhku langetav toime on mustanahalistel vähem väljendunud (kuna nende reniinitase on madal) kui mittemustanahalistel patsientidel. See kehtib ka kandesartaani puhul. Avatud kliinilises uuringus, kus osales 5156 diastoolse hüpertensiooniga patsienti, täheldati mustanahalistel patsientidel kandesartaanravi kasutamisel

oluliselt väiksemat vererõhu langust kui mittemustanahalistel patsientidel (vastavalt 14,4/10,3 mmHg ja 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartaan suurendab renaalset verevoolu. Glomerulaarfiltratsiooni kiirust ravim kas ei mõjuta või suurendab seda, samal ajal kui neeru vaskulaarne resistentsus ja filtratsioonifraktsioon vähenevad. Kolmekuulises kliinilises uuringus hüpertensiivsetel ja mikroalbuminuuriaga II tüüpi diabeetikutel vähendas antihüpertensiivne ravi kandesartaantsileksetiiliga albumiini eritumist uriiniga (albumiini/kreatiniini suhet keskmiselt 30% võrra, 95% CI 15...42%). Praegu puuduvad andmed kandesartaani toime kohta diabeetilise nefropaatia progresseerumisele.

Randomiseeritud kliinilises uuringus, kus osales 4937 kerge kuni keskmise raskusega hüpertensiooniga eakat patsienti (vanus 70...89 aastat, neist 21% 80-aastased või vanemad), manustati kandesartaantsileksetiili annuses 8...16 mg (keskmine annus 12 mg) üks kord ööpäevas keskmiselt 3,7 aasta vältel ning uuriti kardiovaskulaarset haigestumust ja suremust (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Vajadusel said patsiendid kandesartaantsileksetiili või platseebot koos muu antihüpertensiivse raviga. Vererõhu väärtused langesid algtasemelt 166/90 mmHg tasemele

145/80 mmHg kandesartaani grupis ja algtasemelt 167/90 mmHg tasemele 149/82 mmHg kontrollgrupis. Rühmade vahel puudus statistiliselt oluline erinevus esmase tulemusnäitaja osas, milleks olid rasked kardiovaskulaarsed tüsistused (kardiovaskulaarne suremus, mittefataalne insult ja mittefataalne müokardiinfarkt). Kandesartaani grupis esines 26,7 juhtumit ja kontrollgrupis

30,0 juhtumit 1000 patsientaasta kohta (suhteline risk 0,89, 95% CI 0,75...1,06; p=0,19).

Lapsed – hüpertensioon

Kahes 4-nädalases randomiseeritud topeltpimedas hulgikeskuselises eri annustega uuringus hinnati 1...6-aastastel ning 6...17-aastastel hüpertensiivsetel lastel kandesartaani vererõhuvastast toimet.

93 1...6-aastast patsienti, kellest 74%-l oli neeruhaigus, randomiseeriti kandesartaantsileksetiili suukaudse suspensiooni rühma, annustes 0,05, 0,20 või 0,40 mg/kg üks kord ööpäevas. Analüüsi esmaseks meetodiks oli süstoolse vererõhu (SVR) muutuse tõus annuse funktsioonina. SVR ja diastoolne vererõhk (DVR) langesid 6,0/5,2 kuni 12,0/11,1 mmHg võrreldes algväärtusega kõigi kolme kasutatud annuse korral. Platseeborühma puudumise tõttu on tegelik vererõhutoime ulatus teadmata, mistõttu kasu-riski suhte hindamine on selles vanuserühmas raskendatud.

240 6...17-aastast patsienti randomiseeriti kas platseebo või kandesartaantsileksetiili rühmadesse (vastavalt kas madala, keskmise või kõrge annuse rühma), suhtes 1:2:2:2. Vähem kui 50 kg kehakaaluga lastele manustati kandesartaantsileksetiili vastavalt 2, 8 või 16 mg üks kord ööpäevas. Üle 50 kg kehakaaluga laste jaoks olid annused vastavalt 4, 16 või 32 mg üks kord ööpäevas. Analüüsil ilmnes, et ühendatud annuses kandesartaan langetas SiSVR 10,2 mmHg võrra (p<0,0001) ja SiDVR 6,6 mmHg võrra (p=0,0029) algväärtusest. Ka platseeborühmas toimus vererõhu langus, SiSVR 3,7 mmHg võrra (p=0,0074) ja SiDVR 1,8 mmHg võrra (p=0,0992) algväärtusest. Hoolimata laialdasest platseeboefektist olid kõik üksikud kandesartaani annused (ning kõik ühendatud annused) oluliselt paremad kui platseebo. Maksimaalne ravivastus vererõhu languse näol tekkis vähem kui

50 kg kehakaaluga lastel 8 mg annusele ning üle 50 kg kehakaaluga lastel 16 mg annusele; seejärel toime ei suurenenud.

Uuringusse hõlmatud patsientidest olid 47% mustanahalised ja 29% naissoost; keskmine vanus koos standardhälbega oli 12,9 ± 2,6 aastat. 6...17-aastaste hulgas avaldus vererõhu langus tagasihoidlikumalt mustanahaliste seas võrreldes mitte-mustanahaliste patsientidega.

Südamepuudulikkus

CHARM-uuringu (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) tulemused näitasid, et ravi kandesartaantsileksetiiliga vähendab suremust ja südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimisi ning parandab vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni langusega patsientidel haigusest tingitud sümptomeid.

See platseebokontrollitud topeltpime uuringuprogramm NYHA II...IV funktsionaalse klassi kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel koosnes kolmest eraldiseisvast uuringust: CHARM-Alternative

(n=2028) patsientidel, kellel vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) oli ≤ 40% ja kes ei saanud samaaegset ravi AKE inhibiitoriga selle ravi talumatuse tõttu (peamiselt köha esinemise tõttu, 72%); CHARM-Added (n=2548) patsientidel, kellel LVEF oli ≤ 40% ja kes said samaaegset ravi AKE inhibiitoriga; ning CHARM-Preserved (n=3023) patsientidel, kellel LVEF oli > 40%. Uuringueelselt optimaalset kroonilise südamepuudulikkuse ravi saanud patsiendid randomiseeriti platseebo- või kandesartaantsileksetiili gruppi (annust tiitriti alates 4 mg või 8 mg-st üks kord ööpäevas kuni 32 mg- ni üks kord ööpäevas või kuni kõrgeima talutud annuseni, keskmine annus 24 mg) ning raviti mediaalselt 37,7 kuud. Pärast 6 kuud kestnud ravi kasutasid 89% patsientidest endiselt kandesartaantsileksetiili ja neist 63% 32 mg annust.

Uuringus CHARM-Alternative oli kardiovaskulaarse suremuse või esmase kroonilisest südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitaja märkimisväärselt vähenenud kandesartaani grupis võrreldes platseebogrupiga (riskide suhe (HR) 0,77, 95% usaldusvahemik (CI) 0,67...0,89 p<0,001). See vastab suhtelise riski vähenemisele 23% võrra. See tulemusnäitaja esines 33%-l (95% CI: 30,1…36,0) kandesartaani ja 40%-l (95% CI: 37,0…43,1) platseebot saanud patsientidest, absoluutne erinevus 7,0% (95% CI: 11,2…2,8). Selleks, et ära hoida ühe patsiendi surma kardiovaskulaarse tüsistuse tõttu või hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu, tuli uuringu käigus ravida 14 patsienti. Üldsuremuse või esmase kroonilise südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitaja vähenes samuti oluliselt kandesartaani grupis (HR 0,80, 95% CI 0,70...0,92 p=0,001). See tulemusnäitaja esines 36,6%-l (95% CI: 33,7…39,7) kandesartaani ja 42,7%-l (95% CI: 39,6…45,8) platseebot saanud patsientidest, absoluutne erinevus 6,0% (95% CI: 10,3…1,8). Kombineeritud tulemusnäitaja mõlemad komponendid – suremus ja haigestumus (kroonilise südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine) – toetasid kandesartaani soodsat toimet. Kandesartaantsileksetiiliga ravi tulemusena paranes NYHA funktsionaalne klass (p=0,008).

Uuringus CHARM-Added oli kardiovaskulaarse suremuse või esmase kroonilisest südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitaja märkimisväärselt vähenenud kandesartaani grupis võrreldes platseebogrupiga (riskide suhe (HR) 0,85, 95% CI 0,75...0,96, p=0,011). See vastab suhtelise riski vähenemisele 15% võrra. See tulemusnäitaja esines 37,9%-l (95% CI: 35,2…40,6) kandesartaani ja 42,3%-l (95% CI: 39,6…45,1) platseebot saanud patsientidest, absoluutne erinevus 4,4% (95% CI: 8,2…0,6). Selleks, et ära hoida ühe patsiendi surma kardiovaskulaarse tüsistuse tõttu või hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu, tuli uuringu käigus ravida 23 patsienti. Üldsuremuse või esmase kroonilise südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitaja vähenes samuti oluliselt kandesartaani grupis (HR 0,87, 95% CI: 0,78...0,98, p=0,021). See tulemusnäitaja esines 42,2%-l (95% CI: 39,5…45,0) kandesartaani ja 46,1%-l (95% CI: 43,4…48,9) platseebot saanud patsientidest, absoluutne erinevus 3,9% (95% CI: 7,8…0,1). Kombineeritud tulemusnäitaja mõlemad komponendid – suremus ja haigestumus (kroonilise südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine) – toetasid kandesartaani soodsat toimet. Kandesartaantsileksetiiliga ravi tulemusena paranes NYHA funktsionaalne klass (p=0,020).

Uuringus CHARM-Preserved kardiovaskulaarse suremuse või esmase südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitaja statistiliselt olulist vähenemist ei täheldatud (HR 0,89, 95% CI 0,77...1,03, p=0,118).

Igat CHARM-uuringut eraldi hinnates ei olnud üldsuremus statistiliselt oluline. Kuid üldsuremust hinnati ka kogu populatsioonis, uuringutes CHARM-Alternative ja CHARM-Added kokku (HR 0,88, 95% CI 0,79...0,98, p=0,018) ning kõigis kolmes uuringus kokku (HR 0,91, 95% CI 0,83...1,00, p=0,055).

Kandesartaani soodne toime ei sõltu vanusest, soost ega kaasuvast ravist. Ravi kandesartaaniga oli efektiivne ka patsientidel, kes kasutasid samaaegselt nii beetablokaatoreid kui AKE inhibiitoreid ning soodne toime saavutati sõltumata sellest, kas patsiendid kasutasid AKE inhibiitoreid ravijuhistes soovitatud sihtannuses või mitte.

Südamepuudulikkuse ning vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni langusega (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon LVEF ≤ 40%) patsientidel vähendab kandesartaan süsteemset vaskulaarset

vastupanu ning rõhku kopsukapillaarides, suurendab reniini aktiivsust plasmas ja angiotensiin II kontsentratsiooni ning langetab aldosterooni taset.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Suukaudse manustamise järgselt muundatakse kandesartaantsileksetiil aktiivseks ravimiks kandesartaaniks. Pärast kandesartaantsileksetiili lahuse suukaudset manustamist on kandesartaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 40%. Tabletina manustatud ravimi sama annuse suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega on ligikaudu 34% ning see muutub väga vähe. Seega on manustatud tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 14%. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis (CMAX) saabub 3…4 tundi pärast tableti manustamist. Kandesartaani kontsentratsioon seerumis suureneb lineaarselt annuse suurendamisega raviannuste vahemikus. Ei ole täheldatud kandesartaani farmakokineetika soost tingitud erinevusi. Toit ei mõjuta oluliselt kandesartaani seerumikontsentratsiooni ja aja kõvera alust pindala (AUC).

Kandesartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (üle 99%). Kandesartaani näiv jaotusruumala on 0,1 l/kg.

Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.

Biotransformatsioon ja eritumine

Kandesartaan eritub peamiselt muutumatul kujul uriini ja sapiga ning ainult vähesel määral metaboliseerub maksas (CYP2C9). Koostoime uuringutes ei ole leitud ravimi toimet CYP2C9-le ja CYP3A4-le. In vitro andmete põhjal ei ole in vivo oodata koostoimeid ravimitega, mille metabolism sõltub tsütokroom P450 isoensüümidest CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kandesartaani terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi. Kandesartaan ei kumuleeru korduva manustamise järgselt.

Kandesartaani üldine plasmakliirens on ligikaudu 0,37 ml/min/kg ning renaalne kliirens ligikaudu 0,19 ml/min/kg. Kandesartaani eritumine neerude kaudu toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Pärast C-märgistatud kandesartaantsileksetiili suukaudset manustamist eritub uriiniga ligikaudu 26% annusest kandesartaanina ja 7% inaktiivse metaboliidina ning ligikaudu 56% annusest on tuvastatav väljaheites kandesartaanina ja 10% inaktiivse metaboliidina.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) on noorematega võrreldes kandesartaani CMAX ja AUC suurenenud vastavalt ligikaudu 50% ja 80% võrra. Vererõhu muutus ja kõrvaltoimete esinemissagedus sama annuse kandesartaani manustamise järgselt on eakatel ja noortel patsientidel sarnane (vt lõik 4.2).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel suurenesid kandesartaani CMAX ja AUC korduvate annuste manustamisel vastavalt ligikaudu 50% ja 70%, kuid poolväärtusaeg võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ei muutunud. Samad muutused raske neerukahjustusega patsientidel olid vastavalt 50% ja 110%. Raske neerukahjustusega patsientidel kandesartaani terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu kahekordistus. Kandesartaani AUC oli sarnane hemodialüüsi saavatel ja raske neerukahjustusega patsientidel.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidega läbiviidud kahes uuringus suurenes kandesartaani keskmine AUC ühes uuringus ligikaudu 20% ja teises uuringus 80% (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientide ravikogemus puudub.

Lapsed

Kahes üksikannuse farmakokineetilises uuringus hinnati kandesartaani farmakokineetilisi omadusi 1...6-aastastel ning 6...17-aastastel hüpertensiivsetel lastel.

Kümme 1...6-aastast last kehakaaluga 10...<25 kg said suukaudset suspensiooni ühe annusena 0,2 mg/kg. CMAX ega AUC ei olnud seotud vanuse ega kehakaaluga. Kliirensi kohta andmeid ei

kogutud; seetõttu on teadmata, kas kliirensi ja kehakaalu/vanuse vahel selles vanuserühmas on seost.

22 6...17-aastast last said 16 mg üksikannusena. CMAX ega AUC ei olnud seotud vanusega. Ilmnes, et kehakaal seostub oluliselt CMAX (p=0,012) ja AUC-ga (p=0,011). Kliirensi kohta andmeid ei kogutud; seetõttu on teadmata, kas kliirensi ja kehakaalu/vanuse vahel selles vanuserühmas on seost.

Vanematel kui 6-aastastel lastel oli ravimi kontsentratsiooni tase seerumis sarnane täiskasvanute omale, arvestades, et tegu oli sama annusega.

Alla 1-aastastel lastel ei ole kandesartaantsileksetiili farmakokineetikat uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kliiniliste raviannuste kasutamisel ei ole täheldatud süsteemset või sihtorganite toksilist kahjustust. Prekliinilistes ohutusuuringutes avaldasid kandesartaani suured annused toimet hiirte, rottide, koerte ja ahvide neerudele ning erütrotsüütidega seotud parameetritele. Kandesartaan põhjustas erütrotsüütidega seotud parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) vähenemist. Toime neerudele (interstitsiaalne nefriit, neerutorukeste distensioon ja basofiilsus, plasma uurea- ja kreatiniinisisalduse tõus) võib olla teisene ning põhjustatud kandesartaani vererõhku langetavast toimest, mis põhjustas neerude perfusiooni häire. Kandesartaan võib põhjustada ka jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat. Need muutused on tõenäoliselt põhjustatud kandesartaani farmakoloogilisest toimest. Inimestel kasutatavates raviannustes ei ole jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasia/hüpertroofia olulised.

Prekliinilistes uuringutes normaalse vererõhuga äsjasündinud ja noortel rottidel põhjustas kandesartaan kehakaalu ja südamelihasmassi vähenemist. Sarnaselt täiskasvanud loomadele on need toimed põhjustatud ilmselt kandesartaani farmakoloogilisest toimest. Madalaima annuse juures,

10 mg/kg, oli kandesartaani kontsentratsiooni tase seerumis 12 kuni 78 korda kõrgem kui 1...6- aastastel lastel, kes said kandesartaantsileksetiili annuses 0,2 mg/kg, ning 7 kuni 54 korda kõrgem kui 6...17-aastastel, kes said kandesartaantsileksetiili annuses 16 mg. Kuna neis uuringutes jälgitud toime taset ei hinnatud, on teadmata südamelihasmassile avaldatud toime ohutusvahemik ja selle leiu kliiniline tähtsus.

Raseduse hilises järgus on täheldatud lootetoksilisust (vt lõik 4.6).

In vitro ja in vivo mutageensuse uuringutes on leitud, et kandesartaanil ei ole kliinilise kasutamise tingimustes mutageenset ega klastogeenset toimet.

Puuduvad tõendid kartsinogeensuse kohta.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemil on oluline osa üsasiseses neerude arengus. Reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerimine võib väga noortel hiirtel viia neerude arengu häirumiseni. Ravimid, mis toimivad otseselt reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi, võivad häirida neerude normaalset arengut. Seetõttu ei tohi Candegamma’t manustada alla 1-aastastele lastele (vt lõik 4.3).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kaltsiumkarmelloos (E466) Laktoosmonohüdraat Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Makrogool 8000 Magneesiumstearaat (E572) Maisitärklis

16 mg ja 32 mg tugevusega tablettide koostisse kuulub ka: Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 mg ja 4 mg: 30 kuud

8 mg, 16 mg ja 32 mg: 3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

7, 10 või 14 tabletiga alumiinium/PVC/PE/PVdC blistrid karbis. Pakendi suurused: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 98, 100, 300.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Saksamaa

Tel: 07031/6204-0

Fax: 07031/6204-31

E-Mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8.MÜÜGILOA NUMBRID

2 mg: 798412

4 mg: 798512

8 mg: 798612

16 mg: 798312

32 mg: 798712

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.10.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Ravimiametis kinnitatud aprillis 2015