Capecitabine actavis - õhukese polümeerikattega tablett (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Actavis, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Capecitabine Actavis, 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

150 mg:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini. Teadaolevat toimet omav abiaine: 12,3 mg laktoosmonohüdraati.

500 mg:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg kapetsitabiini. Teadaolevat toimet omav abiaine: 41 mg laktoosmonohüdraati.

INN: Capecitabinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

150 mg:

Roosad, kapslikujulised, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudu 11,1 mm x 5,6 mm), mille ühele küljele on sisse pressitud „150“ ja teine külg on sile.

500 mg:

Roosad, kapslikujulised, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid (ligikaudu 17,1 mm x 8,1 mm), mille ühele küljele on sisse pressitud „500“ ja teine külg on sile.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kapetsitabiin on näidustatud:

-käärsoolevähi III staadiumi (Dukes’i skaala C) adjuvantravina operatsiooni järgselt (vt lõik 5.1).

-metastaatilise kolorektaalse vähi raviks (vt lõik 5.1).

-kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis plaatinapreparaate sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).

-kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi peab olema sisaldanud antratsükliini.

-monoteraapiana lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Kapetsitabiini tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida. Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse

tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Kapetsitabiini standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine

Soovitatavad annused (vt lõik 5.1):

Monoteraapia

Käärsoolevähk, kolorektaal- ja rinnanäärmevähk

Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalvähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi ravis

1250 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on kokku 6 kuud.

Kombinatsioonravi

Käärsoole-, kolorektaal- ja maovähk

Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada 800...1000 mg/m-ni, kui seda manustatakse kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus, või 625 mg/m-ni kaks korda ööpäevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik

5.1). Kombinatsioonis irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200 mg/m2 1. päeval) on soovitatav algannus 800 mg/m, kui seda manustatakse kaks korda ööpäevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Bevatsizumabi lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi piisav hüdratsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega vastavalt oksaliplatiini ravimi omaduste kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad kapetsitabiini pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on 6 kuud.

Rinnanäärmevähk

Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks 1250 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda ööpäevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta ühetunnise veenisisese infusioonina iga 3 nädala järel. Kapetsitabiini pluss dotsetakseeli kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Kapetsitabiini annuse arvestamine

Tabel 1 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1250 mg/m2 puhul

Tabel 2 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1000 mg/m2 puhul

Annuste kohandamine ravi ajal

Üldine

Kapetsitabiini manustamisega seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt tõsisteks või eluohtlikeks, nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused, võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini võtvaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada. Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:

Tabel 3 Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi)

*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG, National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon) või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) (versioon 4.0). Käe-jala sündroom ja hüperbilirubineemia vt lõik 4.4.

Hematoloogia: Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide arv <1,5 x 10/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 10/l, ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et neutrofiilide arv langeb alla 1,0 x 10/l või trombotsüütide arv alla 75 x 10/l, tuleb ravi kapetsitabiiniga lõpetada.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega

Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 (eespool) ja teise preparaadi (teiste preparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, tuleb edasi lükata kõigi ravimite manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiinravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiinravi taasalustamise nõuded.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega

Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.

Neerukahjustus

Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min [Cockcroft ja Gault] baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min baastasemel) patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m2 kehapinna kohta korral soovitatav annust vähendada 75%-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse 1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51…80 ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis

3 toodud juhistele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min, tuleb kapetsitabiinravi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt alalõik “Eakad” allpool).

Eakad

Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib ≥ 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme raskeid kõrvaltoimeid. Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥ 65 aastased) nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvaltoimeid, sealhulgas ravi katkestamist vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

-Kombinatsioonis dotsetakseeliga: võrreldes nooremate patsientidega tekib üle 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme ja ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1). 60-aastaste või vanemate patsientide ravimisel on soovitatav vähendada kapetsitabiini annust 75%-ni (950 mg/m2 kaks korda ööpäevas). Kui ≥ 60-aastastel patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult suurendada kuni 1250 mg/m-ni kaks korda ööpäevas.

Lapsed

Puudub kapetsitabiini kasutamise kogemus lastel käärsoole-, kolorektaal-, mao- ja rinnavähi korral.

Manustamisviis

Capecitabine Actavis tabletid tuleb neelata alla koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.

4.3Vastunäidustused

-Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal.

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või fluorouratsiili suhtes.

-Teadaolev dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) aktiivsuse täielik puudumine (vt lõik 4.4).

-Rasedus ja imetamine.

-Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.

-Raske maksakahjustus.

-Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

-Ravi sorivudiini või selle keemiliselt lähedase analoogiga, näiteks brivudiiniga (vt lõik 4.5).

-Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala sündroom (käe-jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia). Enamus kõrvaltoimetest on pöörduvad ja ei nõua ravi lõplikku katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt katkestada.

Kõhulahtisus

Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kasutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised roojamised. 3. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamatus ja malabsorptsioon. 4. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine ≥10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon

Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Anoreksia, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib

põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel või kapetsitabiini manustamisel koos teadaolevalt nefrotoksiliste ravimitega. Dehüdratsiooni tagajärjel tekkinud äge neerupuudulikkus võib lõppeda surmaga. 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleb kapetsitabiinravi kohe katkestada ja dehüdratsiooni korrigeerida. Ravi tohib jätkata alles pärast seda, kui patsient on rehüdreeritud ja dehüdratatsiooni tekkepõhjuste ravimist või kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse järgi (vt lõik 4.2).

Käe-jala sündroom

Käe-jala sündroom (tuntud ka kui käe-jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem). 1. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusi. 2. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis segab patsiendi igapäevaseid tegevusi. 3. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. Püsiv või raske (2. ja suurema raskusastme) käe-jala sündroom võib lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni, mis võib mõjutada patsiendi isiku tuvastamist. 2. või 3. astme käe-jala sündroomi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine koheselt katkestada kuni reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme käe-jala sündroomi järgselt tuleb kapetsitabiini annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata kasutada B-vitamiini (püridoksiini) käe-jala sündroomi sümptomaatiliseks või teiseseks profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet. On mõned tõendid, et dekspantenool on efektiivne käe-jala sündroomi ennetamisel kapetsitabiinravi saavatel patsientidel.

Kardiotoksilisus

Fluoropürimidiin-raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti, stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiinravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat, müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia

Kapetsitabiinravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesknärvisüsteemi või perifeerse närvisüsteemi haigused

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired

Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiinravi ajal ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega

Ravimite koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57 %). Need tulemused viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi inhibeerimisega kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja suukaudseid kumariini derivaate manustavatel patsientidel tuleb tihti jälgida muutusi verehüübimissüsteemis (INR või protrombiini aeg) ja teha vastavaid muutusi antikoaguleeriva ravimi annustes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega patsientide kohta tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida,

olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini manustamine tuleb katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiini sisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiini väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused langevad ≤2,5 x ULN.

Neerukahjustus

Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) defitsiit

Harva on 5-FU-ga seotud ootamatut raskekujulist toksilisust (nt stomatiit, kõhulahtisus, limaskestapõletik, neutropeenia ja neurotoksilisus) seostatud DPD aktiivsuse defitsiidiga. Patsientidel, kellel fluorouratsiili lagundamises osaleva ensüümi DPD aktiivsus on madal või puudub, on suurem risk fluorouratsiilist tingitud raskete, eluohtlike või surmaga lõppevate kõrvaltoimete tekkeks. Kuigi DPD defitsiiti ei saa täpselt määratleda, on teada, et patsientidel, kellel esinevad DPYD geeni lookuses teatud homosügootsed või teatud kombineeritud heterosügootsed mutatsioonid, mis võivad põhjustada DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku või peaaegu täielikku puudumist (määratakse kindlaks laboratoorsete analüüside põhjal), on suurim risk eluohtliku või surmaga lõppeva toksilisuse tekkeks ning neid patsiente ei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3). Täielikult puuduva DPD aktiivsusega patsientidel ei ole ühegi annuse ohutust tõestatud.

Osalise DPD defitsiidiga patsiente (näiteks kellel esinevad heterosügootsed mutatsioonid DPYD geenis), kellel kapetsitabiinravist saadav kasu ületab sellega seotud riske (kaaludes ka muu fluoropürimidiini mittesisaldava kemoteraapia skeemi sobivust), peab ravima äärmise ettevaatusega, patsienti sageli jälgides ja vastavalt toksilisusele annust kohandades. Puuduvad piisavad andmed kindla annuse soovitamiseks spetsiifilise testi abil mõõdetud osalise DPD aktiivsusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Tuvastamata DPD defitsiidiga patsientidel, kes saavad ravi kapetsitabiiniga, võivad tekkida eluohtlikud toksilised toimed, mis avalduvad ägeda üleannustamisena (vt lõik 4.9). 2. kuni 4. raskusastme ägeda toksilisuse tekkimisel tuleb ravi otsekohe katkestada. Ravi püsivat lõpetamist tuleb kaaluda, hinnates tekkinud toksiliste toimete algust, kestust ja raskust.

Silma komplikatsioonid

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

Rasked nahareaktsioonid

Kapetsitabiin võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermise nekrolüüsi. Kapetsitabiini kasutamine tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekib ravi ajal raske nahareaktsioon.

Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena laktoosmonohüdraati, ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Tsütokroom P450 2C9 substraadid

Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid

Kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiinravi lõpetamist. Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine S-varfariini AUC-d 57 % võrra, samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad need uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2 ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiinravi saavaid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel kohandada antikoagulandi annust.

Fenütoiin

Kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurenemisest ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest. Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiinravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Foliinhape/foolhape

Kapetsitabiini ja foliinhappe kombineeritud uuring näitas, et foliinhape ei omanud olulist toimet kapetsitabiini ja selle metaboliitide farmakokineetikale. Kuid foolhappel on toime kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus (MTA) 3000 mg/m2 ööpäevas, kuid foliinhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m. Toksilisus võib oluliselt suureneda üleminekul 5-FU/LV-lt kapetsitabiini raviskeemile. Toksilisus võib suureneda ka foolhappe preparaatide kasutamisel folaadivaeguse korral foliin- ja foolhappe sarnasuse tõttu.

Sorivudiin ja analoogid

Sorivudiini ja 5-FU kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist ravimitevahelist koostoimet. Sorivudiini toimel inhibeeritakse dihüdropürimidiini dehüdrogenaas. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi kapetsitabiini manustada samaaegselt koos sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega, nt brivudiiniga (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste analoogidega (nt brivudiiniga) ravi lõpetamise ja kapetsitabiinravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg.

Antatsiidid

Uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi (5’-DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) puudus.

Allopurinool

Koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda. Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Alfainterferoon

Kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos alfa-2a-interferooniga (3 MRÜ/m2 ööpäevas) oli 2000 mg/m2 võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000 mg/m2 ööpäevas.

Kiiritusravi

Kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus on 3000 mg/m2 ööpäevas. Kombineeritult pärasoolevähi kiiritusraviga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus 2000 mg/m2 ööpäevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6-nädalase kiiritusravi kuuri vältel iga päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin

Kapetsitabiini või selle metaboliitide, vaba plaatina või kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

Bevatsizumab

Puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või selle metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga

Kõikides kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt, on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiinravi ajal teadlikult rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub kapetsitabiini võtmise ajal, tuleb talle selgitada võimalikke ohtusid lootele. Ravi ajal peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Ehkki kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud, tuleb eeldada, et kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes loomadel oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Lakteerivatel rottidel eritus piima arvestatav kogus kapetsitabiini ja selle metaboliite. Kapetsitabiinravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid mehed ja rasestuda võivad naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut. Loomuuringutes täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kapetsitabiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnanäärmevähi, metastaatilise kolorektaalvähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom

(palmoplantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire süvenemine ja tromboos/emboolia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Kõrvaltoimete liigitamiseks esinemissageduse järgi kasutati järgmisi mõisteid: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) , harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kapetsitabiini monoteraapia

Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete kombineeritud analüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele ühendatud analüüsi põhjal.

Tabel 4 Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsitabiini monoteraapiat saanud patsientidel

** Turuletulekujärgse kogemuse põhjal võib püsiv või raske palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni (vt lõik 4.4).

Kapetsitabiin osana kombinatsioonravist

Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage) vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, kui neid täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini kasutamisel osana kombinatsioonravist on aeg-ajalt kirjeldatud kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad kapetsitabiini monoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiinravi toimel.

Tabel 5. Kokkuvõte kapetsitabiini osana kombinatsioonravist saanud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul

+ Iga mõiste puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge “+”, põhines esinemissagedus 3./4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrvaltoimed on lisatud vastavalt suurimale esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kombineeritud uuringus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Käe-jala sündroom (vt lõik 4.4)

Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus 53...60% kapetsitabiini monoteraapia uuringutes (käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalvähi ja rinnanäärmevähi ravi uuringud) ja 63% metastaatilise rinnanäärmevähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus kapetsitabiini kombinatsioonravi puhul 22...30%.

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoolevähk, kolorektaal-, mao- ja rinnanäärmevähk), näitas käe-jala sündroomi (kõik raskusastmed) esinemist 2066 (43%) patsiendil keskmiselt 239 [95% CI 201, 288] päeva pärast kapetsitabiinravi alustamist. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus ≥1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)

Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4)

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise kolorektaalvähi ja metastaatilise rinnanäärmevähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1%.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2)

Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastelt patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes <60-aastaste patsientidega. Samuti katkestas enam kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastest patsientidest ravi seoses kõrvaltoimete tekkega võrreldes <60-aastaste patsientidega.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Sugu

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)

Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalvähk) andmete analüüsimisel täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3./4. astme kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36%-l neerukahjustuseta patsientidest, n=268 vs 41%-l kerge neerufunktsiooni häirega, n=257 ja 54%-l mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n=59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33% ja 32%). Samuti katkestati enneaegselt ravi sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5% ja 8%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütostaatikumid (antimetaboliidid), ATC-kood: L01BC06

Kapetsitabiin on mittetsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5-fluoruratsiili (5-FU) suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub mitmete ensüümide vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5-FU moodustumise eest vastutab tümidiini fosforülaas (ThyPase), mida sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal hulgal. Loomse koe transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini

sünergistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga dotsetakseeli poolt.

On tõendeid, et 5-FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappe (DNA) sünteesi. 5-FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja kasvamiseks asendamatud, võib 5-FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA-le on aktiivsem kiirelt prolifereeruvates rakkudes, milles 5-FU metaboliseerub kiiremini.

Käärsoolevähk ja kolorektaalvähk

Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral

III staadiumi (Dukes’i C) käärsoole vähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III-faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina käärsoolevähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiinravile 1987 patsienti (24 nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravivaba periood) või 5-FU ja leukovoriinile (Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1. kuni 5. päeval, iga 28 päeva järel 24-nädala jooksul). Kapetsitabiin oli intravenoosselt 5-FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses populatsioonis (riski suhe 0,92; 95% CI 0,80…1,06) vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiin vs 5-FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski suhet vastavalt 0,88 (95% CI 0,77…1,01; p=0,068) ja 0,86 (95% CI 0,74…1,01; p=0,060). Keskmine järeljälgimise aeg analüüsi läbiviimise ajal oli 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga. Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA sisalduse algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p=0,0212) kui üldise elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p=0,0203).

Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes’i skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus) ja oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval) kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI 0,69...0,93; p=0,0045). 3 aasta haigusvaba elulemus oli 71% XELOX’i ja 67% 5- FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95% CI 0,67...0,92; p=0,0024) XELOX’i vs. 5-FU/LV puhul. XELOX’i puhul ilmnes parem üldine elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI 0,72...1,05; p=0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist. 5 aasta üldise elulemuse määr oli 78% XELOX’i vs. 74% 5-FU/LV puhul. Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vastavalt keskmise 59-kuulise ja 57-kuulise vaatlusaja jooksul. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui 5-FU/LV monoteraapia rühmas (9%).

Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalvähi korral

Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalvähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt läbi viidud multitsentrilises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises uuringus (SO14695; SO14796). 603-le patsiendile manustati kapetsitabiini (3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 ööpäevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604-le patsiendile 5-FU-d ja leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU

manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1. kuni 5. päeval, iga 28 päeva järel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7% kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7% Mayo skeemi kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood kapetsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Keskmine elulemus kapetsitabiini grupis oli 392 päeva ja Mayo-grupis 391 päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed kapetsitabiini monoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalvähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku ravina

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast: esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh XELOX või FOLFOX-4) ning sellele järgnev 2x2 faktoriaalne osa, kus 1401 patsienti randomiseeriti nelja erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX-4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 6.

Tabel 6. Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalvähk)

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX-4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 7). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 7). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga oli eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi alarühmade võrdluses oli XELOX pluss bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga (riskimäär 1,01; 97,5% CI 0,84...1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 1,5 aastat; tabelisse 7 on lisatud ka pärast ühte järelkontrolli lisa-aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne progressioonivaba elulemuse analüüs ei kinnitanud üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versus FOLFOX-4 riskimäär oli 1,24 (97,5% CI 1,07...1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletust leitud.

Tabel 7. Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

ESMANE ANALÜÜS

*EPP=sobilike patsientide populatsioon; **ITT=intent-to-treat (ravikavatsusega) populatsioon

Randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) hinnati kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esimese valiku ravina. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul oli keskmine progressioonivaba elulemus intent-to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95% CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% CI 7,0…8,3 kuud; p=0,0002) XELIRI puhul. Kuid seda seostati seedetrakti toksilisuse ja neutropeenia suurema esinemissagedusega esimese valiku XELIRI-ravi jooksul (26% ja 11% vastavalt XELIRI ja esimese valiku kapetsitabiinravi puhul).

XELIRI’t on võrreldud 5-FU + irinotekaaniga (FOLFIRI) kolmes randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kolmenädalase tsükli 1...14. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud 250 mg/m2 irinotekaaniga. Suurimas uuringus (BICC-C) randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=144), boolus 5-FU (mIFL) (n=145) või XELIRI ravi (n=141) ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 7,6 kuud FOLFIRI, 5,9 kuud mIFL (p=0,004 võrdluse puhul FOLFIRI’ga) ja 5,8 kuud XELIRI puhul (p=0,015). Keskmine üldine elulemus (OS) oli 23,1 kuud FOLFIRI, 17,6 kuud mIFL (p=0,09) ja 18,9 kuud XELIRI (p=0,27) puhul. XELIRI-ravi saanud patsientidel ilmnes ülemäärane seedetrakti toksilisus FOLFIRI’ga võrreldes (kõhulahtisuse esinemissagedus 48% ja 14% vastavalt XELIRI ja FOLFIRI puhul).

Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=41) või XELIRI (n=44) ravi ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 versus 9,6 kuud ja OS 14,8 versus 19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

Skof et al. poolt avaldatud uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t. Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI grupis (p=0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse ilmingud 37%-l XELIRI ja 26%-l FOLFIRI rühma patsientidest (p=0,56). Kõrvaltoimed olid sarnased mõlema ravi puhul, välja arvatud neutropeenia, mida esines sagedamini FOLFIRI’t saanud patsientidel.

Monatgnani et al. kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia metastaatilise kolorektaalvähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme võrdlevate randomiseeritud uuringute üldine analüüs. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR, 0,76; 95% CI, 0,62...0,95; p <0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast talutavusest.

FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos et al., 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravigruppide vahel. Patsiendid randomiseeriti saama XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp A, n=167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp B, n=166). Grupis B sisaldas XELIRI raviskeem kapetsitabiini 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul + irinotekaani 250 mg/m2 1. päeval. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 10,0 ja 8,9 kuud (p=0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p=0,55) ning ravivastuse määr 45,5 ja 39,8% (p=0,32) vastavalt FOLFIRI-Bev ja XELIRI-Bev puhul. XELIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel kirjeldati kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja käe-jala nahareaktsioonide oluliselt suuremat esinemissagedust, kui FOLFIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel koos oluliselt pikenenud raviviivituste ning sagedasemate annuse vähendamiste ja ravi katkestamistega.

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringust (AIO KRK 0604) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); 127 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumabi (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Tabelis 8 on toodud pärast keskmiselt 26,2 kuud kestnud järelkontrolli uuringu-populatsioonis täheldatud ravivastused.

Tabel 8 Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalvähi teise valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina, saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4 annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 6. XELOX oli samaväärne FOLFOX-4-ga progressioonivaba elulemuse osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse alusel (intent-to- treat) populatsioonis (vt tabel 9). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 9). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 2,1 aastat; tabelisse 9 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.

Tabel 9. Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

ESMANE ANALÜÜS

*PPP=per-protocol populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

Kaugelearenenud maovähk:

Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi 5-FU (800 mg/m2 ööpäevas püsiinfusioonina päevadel 1...5 iga 3 nädala järel) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga progressioonivaba elulemuse suhtes per protocol analüüsis (riskimäär 0,81; 95% CI 0,63...1,04). Keskmine progressioonivaba elulemuse kestus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 5,0 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli sarnane progressioonivaba elulemuse riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64...1,13). Keskmine elulemuse kestus oli 10,5 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 9,3 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga).

Andmed randomiseeritud, mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5-FU’ga ja oksaliplatiini tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (REAL-2). Selles uuringus randomiseeriti 1002 patsienti 2x2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest 4 grupist:

-ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

-ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda ööpäevas pideva ravina).

-EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

-EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda ööpäevas pideva ravina).

Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,86; 95% CI 0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92; 95% CI 0,80…1,1). Keskmine üldine elulemus kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,9 kuud ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide korral 9,6 kuud. Keskmine üldine elulemus tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,0 kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral 10,4 kuud.

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks. Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.

Käärsoolevähk, kolorektaalvähk ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs

Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoteraapia ja kombinatsioonravi puhul seedetrakti vähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsienti ja 3074 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsienti. Keskmine üldine elulemus oli 703 päeva ((95% CI: 671; 745) kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsientidel ja 683 päeva (95% CI: 646; 715) 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on samaväärsed 5-FU’d sisaldavatest raviskeemidest.

Rinnanäärmevähk

Kapetsitabiini ja dotsetakseeli kombinatsioonravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi korral

Ühe multitsentrilise randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib kapetsitabiini ja dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi esimese rea raviks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi.

Nimetatud uuringus manustati 255-le patsiendile kapetsitabiini (1250 mg/m2 ööpäevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood) ja dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsiendile manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli pikem kapetsitabiin + dotsetakseeli kombinatsiooni grupis (p=0,0126). Keskmine elulemus oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin + dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 41,6% (kapetsitabiin + dotsetakseel) ning 29,7% (ainult dotsetakseel); p=0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemise aeg oli pikem kapetsitabiin + dotsetakseeli grupis (p<0,0001). Keskmine progressioonivaba periood oli vastavalt 186 (kapetsitabiin + dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Kapetsitabiini monoteraapia pärast ebaõnnestunud ravi taksaane ja antratsükliine sisaldava kemoteraapiaga ja neile, kellele antratsükliinravi ei ole näidustatud

Kahe multitsentrilise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti

kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti (2-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 ööpäevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20% (esimene uuring) ning 25% (teine uuring). Keskmised progressioonivabad perioodid olid vastavalt 93 ja 98 päeva. Keskmine elulemus oli 384 ja 373 päeva.

Kõik näidustused

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole, kolorektaal-, mao- ja rinnanäärmevähk), näitas pikemat üldist elulemust kapetsitabiini saanud patsientidel, kellel tekkis käe-jala sündroom, kui patsientidel, kellel seda ei tekkinud: keskmine üldine elulemus 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95% CI 638; 754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama kapetsitabiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502…3514 mg/m2 ööpäevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini, 5’-deoksü-5-fluorotsütidiini (5’-DFCR) ja 5’-deoksü-5-fluorouridiini (5’-DFUR) parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli 14. päeval 30...35% kõrgem. Kapetsitabiini annuse vähendamine langetas süsteemse 5-FU moodustumist enam kui annusele vastavalt, mis viitab aktiivse metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine (5’-DFCR, 5’-DFUR). Ravimi manustamine koos toiduga vähendab kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe 5’-DFUR-i AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5-FU AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1250 mg/m2 olid kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 ja 5,46 mikrogrammi/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 ja 3,34 tunni möödudes. AUC0-∞ väärtused olid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja 36,3 mikrogrammi*tunnis/ml.

Jaotumine

in vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5- FU seonduvad plasmavalkudega - peamiselt albumiinidega - vastavalt 54%, 10%, 62% ja 10% ulatuses.

Biotranformatsioon

Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumori kudedes) 5’-DFUR-ks. Viimase katalüüsi 5-FU-ks teostab tümidiini fosforülaas (ThyPase). Tümidiini fosforülaasi sisaldavad tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimased siiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline biotransformatsioon 5-FU-ks viib toimeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalse tuumori korral eriti viimase stroomarakkudes. Kapetsitabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalvähki põdevatele patsientidele oli 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas oli 21,4 (varieerudes 3,9-st 59,9-ni; n=8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0-st 25,8-ni; n=8). Tümidiini fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalvähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb tümidiini fosforülaasi rohkem tuumori stroomarakkudes.

5-FU metaboliseerub ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) vahendusel edasi palju vähem toksilisemaks dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH). Dihüdropürimidinaas lõhustab

pürimidiinringi 5-fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab beeta-ureidopropionaas FUPA alfa-fluoro-beeta-alaniiniks (FBAL), mis väljutatakse uriiniga. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) aktiivsus limiteerib protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eritumine

Kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid erituvad organismist peamiselt uriiniga; 95,5 % manustatud kapetsitabiini annusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6%). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57% manustatud annusest). Ligikaudu 3% manustatud annusest eritus muutumatul kujul uriiniga.

Kombineeritud ravi

I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (Cmax ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFUR farmakokineetikasse.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalvähki põdeval patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini, albumiini, ASAT-i ja ALAT-i seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5-FU, 5’-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat.

Maksametastaasidest tingitud maksakahjustusega patsiendid

Uuring kolorektaalvähiga patsientidel on näidanud, et kergekujuline kuni mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja 5-FU moodustumise suurenemist võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Farmakokineetika uuring vähihaigetel näitas, et kerge kuni raske neerukahjustus (kreatiniini kliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega 5-FU farmakokineetikat. Kreatiniini kliirens mõjutab aga 5'- DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat: kreatiniini kliirensi vähenemisel 50% võrra suurenes AUC vastavalt 35% ja 114%. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüs 27 kuni 86-aastastel patsientidel (46% (234) olid 65-aastased või vanemad) näitas, et vanus ei mõjuta 5'-DFUR-i ja 5-FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC suurenes seoses vanusega (20% vanuse lisandumisel suurenes FBAL-i AUC 15%). AUC suurenemine oli ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakamatel patsientidel.

Etnilised faktorid

Kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda ööpäevas 825 mg/m2 suukaudse manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n=18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36% madalam ja AUC 24% madalam kui kaukaaslastest patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-i Cmax ligikaudu 25% madalam ja FBAL-i AUC 34% madalam kui kaukaaslastest patsientidel. Nende erinevuste kliiniline olulisus pole teada. Teiste metaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR ja 5-FU) puhul märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidele ja hiirtele igapäevaselt suukaudselt manustatud kapetsitabiin põhjustas toksilist toimet seedetraktile ning lümfi- ja vereloomesüsteemile, mis on fluoropürimidiinide puhul tüüpiline. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka toksilist toimet nahale, millele olid iseloomulikud degeneratiivsed/regressiivsed nahamuutused. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud.

Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR- või QT-intervalli pikenemist) kirjeldati makaakide puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m2 ööpäevas sarnast toimet ei leitud.

Kaheaastane kartsinogeensuse uuring hiirtel ei tõendanud kapetsitabiini kartsinogeensust.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini, kuid nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13- nädalases uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Amesi test) ega imetaja rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E 460)

Hüpromelloos (E 464)

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat (E 572)

Tableti kate:

Hüpromelloos (E 464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 6000

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC-Alumiiniumblistrid

150 mg:

Pakendis 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

500 mg:

Pakendis 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.MÜÜGILOA NUMBRID

150 mg: 788712

500 mg: 788812

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.06.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.09.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2017