Clarithromycin actavis - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clarithromycin Actavis, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg klaritromütsiini (klaritromütsiintsitraadina).

INN. Clarithromycinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 308,4 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Kollased, piklikud, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega ja ilma markeeringuta tabletid, pikkusega 19,15 ± 0,2 mm, laiusega 8,95 ± 0,2 mm ja paksusega 7,55 ± 0,2 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide ravi täiskasvanutel ja lastel alates 12 aasta vanusest:

-alumiste hingamisteede infektsioonid, nt kroonilise bakteriaalse bronhiidi ägenemine ja kerge kuni keskmise raskusega olmetekkene pneumoonia;

-ülemiste hingamisteede infektsioonid, nt äge bakteriaalne sinusiit ja bakteriaalne farüngiit;

-naha ja pehmete kudede kerge kuni keskmise raskusega infektsioonid, nt follikuliit, tselluliit ja erüsiipel.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Tavaline Clarithromycin Actavis’e soovituslik annus täiskasvanutele on üks 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett ööpäevas, võetuna koos toiduga.

Raskemate infektsioonide korral võib annust suurendada kahe 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tabletini ööpäevas, mis võetakse ühe annusena.

Annus tuleb võtta iga päev samal ajal.

Ravi kestus on tavaliselt 6...14 päeva.

Üle 12 aasta vanused lapsed Annustamine on sama mis täiskasvanutel.

12 aasta vanused ja nooremad lapsed

Clarithromycin Actavis’e kasutamine 12 aasta vanustel ja noorematel lastel ei ole soovitatv. Selle vanuserühma puhul tuleks kasutada klaritromütsiini sobivamat ravimvormi, nt lastele mõeldud suspensiooni.

Neerukahjustusega patsiendid

Clarithromycin Actavis’t ei tohi kasutada neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

Klaritromütsiini annust tuleb vähendada poole võrra, näiteks 250 mg üks kord ööpäevas või 250 mg kaks korda ööpäevas raskemate infektsioonide korral. Nendel patsientidel ei tohi ravi ületada 14 päeva. 500 mg tablette ei saa anda väiksema annusena, sest tablette ei saa poolitada. Selle patsientide rühma puhul tuleks kasutada klaritromütsiini sobivamat ravimvormi, nagu nt toimeainet kiirelt vabastavaid tablette (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Tabletid tuleb tervelt alla neelata.

Annus tuleb võtta iga päev samal ajal.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Klaritromütsiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle esineb teadaolev ülitundlikkus makroliidantibiootikumide suhtes.

Kuna annust ei saa vähendada alla 500 mg ööpäevas, on Claritromycin Actavis vastunäidustatud patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min.

Klaritromütsiini koosmanustamine järgnevate ravimitega on vastunäidustatud: astemisool, tsisapriid, pimosiid ja terfenadiin, kuna see võib põhjustada QT-intervalli pikenemist ja südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat, ventrikulaarset fibrillatsiooni ja torsade de pointes’t (vt lõik 4.5).

Kooskasutamine tikagrelooriga või ranolasiiniga on vastunäidustatud.

Klaritromütsiini ja ergotamiini või dihüdroergotamiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud, kuna see võib põhjustada ergotamiini mürgistust (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb anamneesis QT-intervalli pikenemine (kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QT-intervalli pikenemine) või südame ventrikulaarne arütmia, sh torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Klaritromütsiini ei tohi kasutada samaaegselt koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (statiinid), mis metaboliseeritakse suurel määral CYP3A4 poolt (lovastatiin või simvastatiin), kuna esineb suurenenud risk müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik 4.5).

Klaritromütiini ei tohi manustada hüpokaleemiaga patsientidele (võib põhjustada QT-intervalli pikenemist).

Klaritromütsiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb raske maksapuudulikkus koos neerukahjustusega.

Nagu teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul, ei tohi klaritromütsiini kasutada patsiendid, kes võtavad kolhitsiini.

tundlikkusuuringuid. Haiglatekkese kopsupõletiku puhul tuleb klaritromütsiini kasutada koos sobivate täiendavate antibiootikumidega.

Kerge kuni mõõduka raskusastmega naha ja pehmete kudede infektsioonid: neid infektsioone põhjustavad kõige sagedamini Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes, millest mõlemad võivad olla resistentsed makroliidide suhtes. Seetõttu on oluline, et teostataks tundlikkusuuringuid. Juhul kui beeta-laktaamantibiootikume ei saa kasutada (nt allergia korral), võiks esmavaliku ravimiks olla mõni muu antibiootikum, nt klindamütsiin. Praegu arvatakse, et makroliidid mängivad olulist rolli ainult mõnede naha ja pehmete kudede infektsioonide ravis, nt need, mille põhjustajaks on Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris’e ja erüsiipeli ravis ning olukordades, kus ei saa kasutada penitsilliini.

Ägedate raskete ülitundlikkusreaktsioonide, nagu anafülaksia, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi korral tuleb ravi klaritromütsiiniga koheselt katkestada ja alustada kiirelt sobiva raviga.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega, kui seda manustatakse samaaegselt koos ravimitega, mis indutseerivad tsütokroom CYP3A4 ensüümi (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid): klaritromütsiini samaaegne kasutamine koos lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klaritromütsiini määramisel koos teiste statiinidega tuleb olla ettevaatlik. On teatatud rabdomüolüüsist patsientidel, kes võtavad klaritromütsiini ja statiine. Patsiente tuleb müopaatia ilmingute suhtes jälgida. Juhul kui klaritromütsiini ja statiinide kooskasutamist ei saa vältida, on soovitatav määrata madalaim registreeritud statiini annus. Kaaluda tuleks CYP3A metabolismist sõltumatu statiini kasutamist (nt fluvastatiin) (vt lõik 4.5).

Suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid/insuliin: klaritromütsiini ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete (nagu sulfonüüluuria) ja/või insuliini samaaegsel kasutamisel võib tekkida oluline hüpoglükeemia. Soovitatav on vere glükoosisisalduse hoolikas jälgimine (vt lõik 4.5).

Suukaudsed hüübimisvastased ained: kui klaritromütsiini manustatakse koos varfariiniga, on risk tõsise verejooksu tekkeks ja INR’i (International Normalized Ratio) ning protrombiini aja väärtuste oluliseks suurenemiseks (vt lõik 4.5). Kui patsiendid saavad samaaegselt klaritromütsiini ja suukaudseid hüübimisvastaseid aineid, tuleb INR’i ja protrombiini aega sageli kontrollida.

Igasuguse mikroobidevastase ravi, nt klaritromütsiini kasutamine H. pylori infektsiooni raviks võib tekitada ravimile resistentseid patogeene.

Nagu teistegi antibiootikumide puhul, võib pikaajalise kasutamise tagajärjel tekkida ravimile mittetundlike bakterite ja seente kolooniate arvu suurenemine. Superinfektsiooni ilmnedes tuleb rakendada sobivat ravi.

Üks tablett sisaldab 308,4 mg laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasitalumatusega või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Tähelepanu tuleb pöörata ka võimalikule ristuvale resistentsusele klaritromütsiini ja teiste makroliidide, nagu linkomütsiin ja klindamütsiin, vahel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgnevate ravimite kasutamine on võimalike raskete ravimitevaheliste koostoimete tõttu rangelt vastunäidustatud

Tsisapriid, pimosiid, astemisool ja terfenadiin

Samaaegselt klaritromütsiini ja tsisapriidi saavatel patsientidel on teatatud tsisapriidi taseme tõusust. See võib põhjustada QT-intervalli pikenemist ja südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat,

vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’t. Sarnaseid toimeid on täheldatud patsientidel, kes võtavad samaaegselt klaritromütsiini ja pimosiidi (vt lõik 4.3).

On teatatud, et makroliidid muudavad terfenadiini metabolismi, mis põhjustab terfenadiini taseme tõusu, mida on aeg-ajalt seostatud südame rütmihäiretega, nt QT-intervalli pikenemine, ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste fibrillatsioon ja torsade de pointes (vt lõik 4.3). Ühes uuringus 14 tervel vabatahtlikul põhjustas klaritromütsiini ja terfenadiini koosmanustamine terfenadiini happelise metaboliidi taseme 2...3-kordse tõusu seerumis ja QT-intervalli pikenemise, mis ei põhjustanud kliiniliselt märgatavat toimet. Sarnaseid toimeid on täheldatud astemisooli ja teiste makroliidide samaaegsel manustamisel.

Ergotamiin/dihüdroergotamiin

Turuletulekujärgsed teated näitavad, et klaritromütsiini manustamine koos ergotamiini või dihüdroergotamiiniga seondub ägeda ergot-alkaloidi toksilisusega, mida iseloomustab vasospasm ja jäsemete ning teiste kudede, sh kesknärvisüsteemi isheemia.

Klaritsomütsiini ja nende ravimite koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid)

Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest need statiinid metaboliseeritakse suurel määral CYP3A4 poolt ja samaaegne ravi klaritromütsiiniga tõstab nende plasmataset, mis suurendab müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkeriski. Klaritromütsiini ning neid statiine samaaegselt manustanud patsientide puhul on teatatud rabdomüolüüsist. Kui ravi klaritromütsiiniga ei saa vältida, tuleb ravi simvastatiini või lovastatiiniga ravikuuri ajaks peatada.

Klaritromütsiini määramisel koos statiinidega tuleb olla ettevaatlik. Olukorras, kus samaaegset klaritromütsiini ja statiinide kasutamist ei saa vältida, on soovitatav määrata statiine väikseimas registreeritud annuses. Kaaluda võib sellise statiini kasutamist, mis ei sõltu CYP3A metabolismist (nt fluvastatiin). Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes.

Teiste ravimite toime klaritromütsiinile

CYP3A’d indutseerivad ravimid (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, naistepuna) võivad indutseerida klaritromütsiini metabolismi. Selle tulemuseks võib olla klaritromütsiini subterapeutiline tase, mis viib toime nõrgenemiseni. Lisaks võib olla vajalik jälgida CYP3A indutseerija plasmasisaldust, mis võib olla suurenenud CYP3A inhibeerimisest klaritromütsiini poolt (vt ka manustatava CYP3A4 inhibiitori kohta käivat tooteinfot). Rifabutiini ja klaritromütsiini samaaegse manustamise tulemuseks on rifabutiini taseme suurenemine ja klaritromütsiini taseme langus veres, mis koos suurendavad uveiidi tekkeriski.

Järgnevad ravimid mõjutavad teadaolevalt või arvatavalt veres ringleva klaritromütsiini kontsentratsiooni; vajalik võib olla klaritromütsiini annuse kohandamine või alternatiivse ravi kaalumine:

Efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin

Tsütokroom P450 metabolismisüsteemi tugevad indutseerijad, nagu efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin võivad kiirendada klaritromütsiini metabolismi ja seega langetada klaritromütsiini plasmataset, samas suurendades ka mikrobioloogiliselt aktiivse metaboliidi 14(R)- hüdroksü-klaritromütsiini taset. Kuna klaritomütsiini ja 14(R)-hüdroksü-klaritromütsiini mikrobioloogilised toimed on erinevate bakterite suhtes erinevad, võib klaritromütsiini ja ensüümi indutseerijate samaaegne manustamine soovitud ravitoimet kahjustada.

Etraviriin

Etraviriin vähendas ekspositsiooni klaritromütsiinile; aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini kontsentratsioon aga suurenes. Kuna 14-OH-klaritromütsiini aktiivsus Mycobacterium avium kompleksi (Mycobacterium avium complex, MAC) suhtes on vähenenud, võib olla muutunud üldine

aktiivsus selle patogeeni suhtes; seetõttu tuleb MAC puhul kaaluda klaritromütsiini asemel alternatiivset ravi.

Flukonasool

21-le tervele vabatahtlikule samaaegselt manustatud 200 mg flukonasooli ööpäevas ja 500 mg klaritromütsiini kaks korda ööpäevas viis klaritromütsiini keskmise minimaalse tasakaalukontsentratsiooni (CMIN) ja kontsentratsiooni–aja kõvera aluse pindala (AUC) suurenemiseni vastavalt 33% ja 18%. Aktiivse metaboliidi 14(R)-hüdroksü-klaritromütsiini tasakaalukontsentratsioon koosmanustamisel flukonasooliga oluliselt ei muutunud. Klaritromütsiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ritonaviir

Farmakokineetiline uuring näitas, et iga 8 tunni järel 200 mg ritonaviiri ja iga 12 tunni järel 500 mg klaritromütsiini samaaegne manustamine põhjustas klaritromütsiini metabolismi märkimisväärse inhibeerimise. Samaaegsel ritonaviiri manustamisel suurenes klaritromütsiini CMAX 31%, CMIN 182% ja AUC suurenes 77%. Täheldati 14-OH-klaritromütsiini moodustumise peaaegu täielikku inhibeerimist. Klaritromütsiini laia terapeutilise akna tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul vajalik annust vähendada.

Siiski tuleks neerukahjustusega patsientidel kaaluda järgnevaid annuste kohandamisi: Mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) tuleb klaritromütsiini annust 50% vähendada.

Alla 30 ml/min kreatiniini kliirensiga patsientidel tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75%, kasutades sobivat klaritromütsiini ravimvormi, nt toimeainet kiirelt vabastavad tabletid, kotikesed või lastesuspensioonid (kõiki vorme ei pruugi olla müügil).

Suuremaid klaritromütsiini annuseid kui 1000 mg ööpäevas ei tohi koos ritonaviiriga manustada.

Sarnaseid annuse kohandamisi tuleb kaaluda vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise võimendajana koos teiste HIV-proteaasi inhibiitoritega, sh atasanaviiri ja sakvinaviiriga (vt allpool olevat lõiku „Kahesuunalised farmakoloogilised koostoimed“).

Klaritromütsiini toime teistele ravimitele

CYP3A põhised koostoimed

Teadaolevalt CYP3A’d inhibeeriva klaritromütsiini samaaegne manustamine ravimitega, mida peamiselt metaboliseeritakse CYP3A poolt, võib põhjustada ravimi konsentratsioonide suurenemisi, mis võib tugevdada või pikendada samaaegselt manustatava ravimi nii terapeutilisi- kui kõrvaltoimeid.

Klaritromütsiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes saavad ravi teiste ravimitega, mis on teadaolevalt CYP3A ensüümi substraadid, eriti kui CYP3A substraadil on kitsas ohutusvahemik (nt karbamasepiin) ja/või substraati metaboliseeritakse ulatuslikult selle ensüümi poolt.

Samaaegselt klaritromütsiini saavatel patsientidel võib kaaluda annuse kohandamist ja võimalusel tuleb hoolikalt jälgida peamiselt CYP3A poolt metaboliseeritavate ravimite kontsentratsioone seerumis.

Järgmised ravimid või ravimirühmad metaboliseeritakse teadaolevalt või arvatavalt sama CYP3A isoensüümi poolt: alprasolaam, astemisool, karbamasepiin, tsilostasool, tsisapriid, tsüklosporiin, disopüramiid, ergotalkaloidid, lovastatiin, metüülprednisoloon, midasolaam, omeprasool, suukaudsed hüübimisvastased ained (nt varfariin), atüüpilised antipsühhootikumid (nt kvetiapiin), pimosiid, kinidiin, rifabutiin, sildenafiil, simvastatiin, takroliimus, terfenadiin, triasolaam ja vinblastiin, kuid see nimekiri ei ole täielik. Ravimid, mis toimivad sarnaste mehhanismidega tsütokroom P450 süsteemi teiste isoensüümide kaudu, on fenütoiin, teofülliin ja valproaat.

Antiarütmikumid

Klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel kinidiini või disopüramiidiga on turuletulekujärgseid teateid torsade de pointes’i tekkimisest. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos nende ravimitega

tuleb elektrokardiogrammilt jälgida QT-intervalli pikenemist. Klaritromütsiinravi ajal tuleb samuti jälgida kinidiini või disopüramiidi plasmasisaldust

Turuletulekujärgselt on teatatud klaritromütsiini ja disopüramiidi koosmanustamisel tekkinud hüpoglükeemiast. Seetõttu tuleb klaritromütsiini ja disopüramiidi samaaegsel kasutamisel jälgida vere glükoosisisaldust.

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained/insuliin

Teatud hüpoglükeemiliste ravimite, nt nategliniidi ja repagliniidi puhul tuleb arvestada CYP3A ensüümi inhibeerimisega klaritromütsiini poolt, mis võib nende ravimite samaaegsel kasutamisel põhjustada hüpoglükeemiat. Soovitatav on hoolikas glükoositaseme jälgimine.

Omeprasool

Tervetele täiskasvanud vabatahtlikele manustati klaritromütsiini (500 mg iga 8 tunni järel) koos omeprasooliga (40 mg ööpäevas). Omeprasooli tasakaalukontsentratsioonid suurenesid (CMAX, AUC0-24, ja t1/2 suurenesid vastavalt 30%, 89% ja 34%) manustamisel koos klaritromütsiiniga. Maohappe pH väärtuse 24-tunni keskmine oli 5,2 kui manustati ainult omeprasooli ja 5,7 kui seda manustati koos klaritromütsiiniga.

Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil

Kõik need fosfodiesteraasi inhibiitorid metaboliseeritakse vähemalt osaliselt CYP3A poolt ja klaritromütsiini samaaegne manustamine võib CYP3A’d inhibeerida. Klaritromütsiini manustamine koos sildenafiili, tadalafiili või vardenafiiliga võib tõenäoliselt põhjustada fosfodiesteraasi inhibiitori suurenenud ekspositsiooni.

Klaritromütsiiniga koosmanustamisel tuleks kaaluda sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili annuste vähendamist.

Teofülliin, karbamasepiin

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad mõõdukat, ent statistiliselt olulist (p≤0,05) tsirkuleeriva teofülliini või karbamasepiini taseme tõusu, kui ühte neist ravimitest manustati samaaegselt klaritromütsiiniga. Võib olla vajalik kaaluda annuse vähendamist.

Tolterodiin

Tolterodiini esmane metabolismi rada on tsütokroom P450 isovormi 2D6 (CYP2D6) kaudu. Siiski on CYP2D6-vabas populatsiooni alamrühmas identifitseeritud metabolismi rada CYP3A kaudu.

Selles populatsiooni alamgrupis on CYP3A inhibeerimise tulemuseks tolterodiini oluliselt kõrgem seerumisisaldus. CYP3A inhibiitorite, nagu nt klaritromütsiini kasutamisel võib olla vajalik tolterodiini annuse vähendamine, seda eriti CYP2D6 aeglaselt metaboliseerivas populatsioonis.

Triasolobensodiasepiinid (nt alprasolaam, midasolaam, triasolaam)

Kui midasolaami manustati koos klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes midasolaami AUC 2,7 korda pärast midasolaami veenisisest ja 7 korda pärast suukaudset manustamist. Klaritromütsiini ja suukaudse midasolaami koosmanustamist tuleks vältida. Kui intravenoosset midasolaami manustatakse koos klaritromütsiiniga, tuleb patsienti annuse kohandamiseks hoolikalt jälgida.

Samu ettevaatusabinõusid tuleb rakendada ka teistele bensodiasepiinidele, mida metaboliseeritakse CYP3A poolt, sh triasolaam ja alprasolaam. Bensodiasepiinide puhul, mida ei metaboliseerita CYP3A poolt (temasepaam, nitrasepaam, lorasepaam), on kliiniliselt olulised koostoimed klaritromütsiiniga ebatõenäolised.

Klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel on esinenud turuletulekujärgseid teateid ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on jälgida patsienti KNS’i suurenenud farmakoloogiliste toimete suhtes.

Teised koostoimed

Aminoglükosiidid

Klaritromütsiini koosmanustamisel teiste ototoksiliste ravimitega, eriti aminoglükosiididega, tuleb olla ettevaatlik. Vt lõik 4.4.

Kolhitsiin

Kolhitsiin on nii CYP3A kui ka väljavoolu transporteri P-glükopreoteiini (Pgp) substraat. Klaritromütsiin ja teised makroliidid on teadaolevad CYP3A ja Pgp inhibiitorid. Kui klaritromütsiini ja kolhitsiini manustatakse koos, võib Pgp ja/või CYP3A inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia kolhitsiini suurenenud ekspositsioonini (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Digoksiin

Digoksiin arvatakse olevat väljavoolu transporteri, P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerib klaritromütsiin Pgp’d. Kui klaritromütsiini ja digoksiini manustatakse koos, võib Pgp inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia digoksiini ekspositsiooni suurenemiseni. Turuletulekujärgse järelvalve käigus on samuti teatatud digoksiini seerumisisalduse suurenemist klaritromütsiini ja digoksiini samaaegselt saavatel patsientidel. Mõnedel patsientidel on esinenud digoksiini toksilisuse kliinilised nähud, sh võimaliku letaalse lõpuga arütmiad. Kui patsiendid saavad samaaegselt digoksiini ja klaritromütsiini, tuleb hoolikalt jälgida digoksiini kontsentratsioone seerumis.

Zidovudiin

Klaritromütsiini tablettide ja zidovudiini samaaegse suukaudse manustamise tulemuseks HIV- infektsiooniga täiskasvanud patsientidele võib olla zidovudiini tasakaalukontsentratsiooni vähenemine. Kuna klaritromütsiin ilmselt takistab samaaegselt manustatud suukaudse zidovudiini imendumist, võib seda koostoimet suurel määral vältida, hajutades klaritromütsiini ja zidovudiini annuseid, jättes klaritromütsiini ja zidovudiini annuste manustamise vahele 4-tunnised intervallid. Tundub, et see koostoime ei ilmne HIV-infektsiooniga lapspatsientidel, kes võtavad klaritromütsiini suspensiooni koos zidovudiini või dideoksüinosiiniga. See koostoime ei ole tõenäoline, kui klaritromütsiini manustatakse veenisisese infusioonina.

Fenütoiin ja valproaat

On olnud spontaanseid või avaldatud teateid koostoimetest CYP3A inhibiitorite, sh klaritromütsiini ja ravimite vahel, mida CYP3A arvatavalt ei metaboliseeri, sh fenütoiin ja valproaat.

Kui neid ravimeid manustatakse samaaegselt klaritromütsiiniga, on soovitatav määrata nende tasemed seerumis. Teatatud on kontsentratsiooni suurenemisest.

Kahesuunalised farmakokineetilised koostoimed

Atasanaviir

Nii klaritromütsiin kui atasanaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid ning on tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamisel atasanaviiriga (400 mg üks kord ööpäevas) suurenes klaritromütsiini ekspositsioon 2-kordselt ja 14(R)-hüdroksüklaritromütsiini ekspositsioon vähenes 70%, koos atasanaviiri AUC suurenemisega 28%.

Klaritromütsiini laia terapeutilise akna tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul vajalik annust vähendada.

Mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min), tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50%.

Alla 30 ml/min kreatiniini kliirensiga patsientidel tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75%, kasutades klaritromütsiini sobivat ravimvormi, nt toimeainet kiirelt vabastavad tabletid, kotikesed või lastesuspensioonid (kõik ravimvormid ei pruugi olla müügil).

Suuremaid klaritromütsiini annuseid kui 1000 mg ööpäevas ei tohi koos proteaasi inhibiitoritega manustada.

Itrakonasool

Nii klaritromütsiin kui itrakonasool on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, mis põhjustab kahesuunalist ravimite koostoimet. Klaritromütsiin võib suurendada itrakonasooli taset plasmas, samas kui itrakonasool võib suurendada klaritromütsiini taset plasmas.

Patsiente, kes võtavad samaaegselt itrakonasooli ja klaritromütsiini, tuleb hoolikalt jälgida tugevnenud või pikenenud farmakoloogilise toime nähtude või sümptomite suhtes.

Sakvinaviir

Nii klaritromütsiin kui sakvinaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid ning on tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest.

Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamise tulemusel sakvinaviiriga (pehmed želatiinikapslid, 1200 mg kolm korda ööpäevas) 12 tervele vabatahtlikule olid sakvinaviiri tasakaalukontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (CMAX) väärtused 177% ja 187% kõrgemad kui ainult sakvinaviiri manustamisel.

Klaritromütsiini AUC ja CMAX väärtused olid ligikaudu 40% kõrgemad kui need, mida täheldati ainult klaritromütsiini manustamisel.

Kahe ravimi koosmanustamisel piiratud aja jooksul uuritud annustes/ravimvormides, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Tähelepanekud ravimite koostoimete uuringutest, kus ravimvormina kasutati pehmeid želatiinkapsleid, ei pruugi kajastada toimeid, mida täheldati sakvinaviiri kõvade želatiinikapslite kasutamisel. Tähelepanekud ravimite koostoimete uuringutest, mis viidi läbi ainult sakvinaviiriga, ei pruugi kajastada toimeid, mida täheldati sakvinaviiri/ritonaviiri ravi ajal. Kui sakvinaviiri manustatakse koos ritonaviiriga, peab arvesse võtma ritonaviiri võimalikke toimeid klaritromütsiinile (vt ülalpool olevat lõiku „Teiste ravimite toime klaritromütsiinile“).

Kaltsiumkanali blokaatorid

Klaritromütsiini ja CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate kaltsiumkanalite blokaatorite (nt verapamiil, amlodipiin, diltiaseem) koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik seoses hüpotensiooni riskiga. Koostoimest tulenevalt võib nii klaritromütsiini kui kaltsiumkanali blokaatori plasmakontsentratsioon suureneda. Samaaegselt klaritromütsiini ja verapamiili võtvatel patsientidel on täheldatud vererõhu langust, bradüarütmiat ja laktatsidoosi.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Klaritromütsiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel läbi viidud erinevate uuringute tulemuste põhjal ei saa välistada kõrvaltoimeid embrüofetaalsele arengule (vt lõik 5.3).

Seetõttu ei ole ravimit soovitatav kasutada raseduse ajal ilma hoolika kasu-riski suhte kaalumiseta.

Imetamine

Klaritromütsiini ohutus imikute rinnaga toitmise ajal ei ole tõestatud. Klaritromütsiin ja tema aktiivsed metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Seetõttu ei ole ravimit soovitatav kasutada imetamise ajal ilma hoolika kasu-riski suhte kaalumiseta.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed klaritromütsiini toime kohta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele. Enne kui patsient hakkab juhtima autot või käsitsema masinaid, tuleb arvesse võtta pearingluse, vertiigo, segasuse ja desorientatsiooni võimalikkust, mis võib ravimi kasutamisel ilmneda.

4.8Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad klaritromütsiinraviga seonduvad kõrvaltoimed nii täiskasvanutel kui lastel on kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja maitsetundlikkuse häired. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kergekujulised ja kooskõlas makroliidantibiootikumide teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8 alalõik „b“).

Kliinilistes uuringutes ei olnud olemasoleva mükobakteriaalse infektsiooniga või infektsioonita patsientide vahel olulist erinevust nende seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduses.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgnevas tabelis kajastuvad kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul klaritromütsiini toimeainet kiirelt vabastavate tablettide, suukaudse suspensiooni graanulite, süstelahuse pulbri, toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettidega.

Kõrvaltoimed, mida peetakse vähemalt võimalikult seotuks klaritromütsiiniga, on toodud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele, kasutades järgnevat liigitust:

väga sage (≥1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduste grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras, kui raskusastet oli võimalik hinnata.

1 Ainult süstelahuse pulbri ravimvormi korral teatatud kõrvaltoimed.

2 Ainult toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ravimvormi korral teatatud kõrvaltoimed. 3 Ainult suukaudse suspensiooni graanulite ravimvormi korral teatatud kõrvaltoimed.

4 Ainult toimeainet kiirelt vabastavate tablettide ravimvormi korral teatatud kõrvaltoimed. 5,7, 9, 10vt lõik “a“)

6,8, 11vt lõik „c“).

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Mõnede rabdomüolüüsi teadete puhul oli klaritromütsiini manustatud koos statiinide, fibraatide, kolhitsiini või allopurinooliga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Turuletulekujärgselt on teatatud ravimi koostoimetest ja kesknärvisüsteemi (KNS) toimetest (nt unisus ja segasus) klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel. Soovitav on jälgida patsienti suurenenud farmakoloogilise toime suhtes KNS-le (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini toimeainet aeglaselt vabastavate tablettide puhul on harvaesinevaid teateid jääkidest väljaheites, millest enamus on ilmnenud patsientidel, kellel on anatoomilised (sh ileostoom või kolostoom) või funktsionaalsed seedetrakti häired koos seedetrakti läbimise aja lühenemisega. Mitmetes teadetes leiti roojas tabletijääke kõhulahtisuse korral. Patsientidel, kellel esineb väljaheites tabletijääke ja kelle seisund ei parane, on soovitatav lülituda ümber mõnele muule klaritromütsiini ravimvormile (nt suspensioon) või mõnele teisele antibiootikumile.

Patsientide erirühmad: kõrvaltoimed immuunpuudulikkusega patsientidel (vt lõik „e“).

d. Lapsed

6 kuu kuni 12-aasta vanustel lastel on teostatud kliinilisi uuringuid klaritromütsiini lastele mõeldud suspensiooniga. Seega peavad 12-aastased ja nooremad lapsed kasutama klaritromütsiini lastele mõeldud suspensiooni.

Kõrvaltoimete oodatav esinemissagedus, liigid ja raskusastmed on lastel samad, mis täiskasvanutel.

e. Teised eripopulatsioonid

Immuunpuudulikkusega patsiendid

AIDS’i ja muude langenud immuunsusega patsientidel, kellel ravitakse mükobakteriaalseid infektsioone suurte klaritromütsiini annustega pikema aja jooksul, on sageli raske eristada kõrvaltoimeid, mis võivad-olla seotud klaritromütsiini manustamisega, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) haiguse tunnustest või samaaegsest haigestumisest.

Klaritromütsiini ööpäevases koguannuses 1000 mg ja 2000 mg saavate täiskasvanud patsientide puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse häired, kõhuvalu, kõhulahtisus, lööve, kõhupuhitus, peavalu, kõhukinnisus, kuulmishäired, seerumi glutamaat- oksaloatsetaadi transaminaasi (SGOT) ja seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasi (SGPT) sisalduse tõus. Lisaks esines vähese sagedusega kõrvaltoimetena düspnoe, unetus ja suukuivus. Esinemissagedused olid võrreldavad patsientidel, keda raviti 1000 mg ja 2000 mg, kuid olid üldiselt 3...4 korda sagedasemad patsientidel, kes said klaritromütsiini koguannuses 4000 mg ööpäevas.

Nendel immuunpuudulikkusega patsientidel hinnati laboratoorseid väärtusi spetsiifilise uuringuga, milles analüüsiti normist tugeva kõrvalekaldega väärtusi (s.o äärmiselt kõrge või madal tase). Nende kriteeriumite alusel oli ligikaudu 2...3% neist patsientidest, kes said klaritromütsiini 1000 mg või 2000 mg ööpäevas, tõsised SGOT ja SGPT väärtuste kõrvalekalded ning vere valgeliblede ja trombotsüütide tase tavatult madal. Nendes kahes annusegrupis esines väiksemal protsendil patsientidest samuti vere uurealämmastiku taseme tõusu. Patsientidel, kes said klaritromütsiini 4000 mg ööpäevas, täheldati kõikide parameetrite, välja arvatud vere valgeliblede, ebanormaalseid väärtusi natuke sagedamini.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Teadete alusel võib oodata, et klaritromütsiini suurte koguste sissevõtmisel tekivad seedetrakti sümptomid. Üks patsient, kellel oli anamneesis bipolaarne häire, võttis sisse 8 g klaritromütsiini ja tal ilmnesid vaimse seisundi muutused, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja hüpokseemia. Üleannustamisega kaasnevaid kõrvaltoimeid tuleb ravida imendumata ravimi kohese eemaldamisega organismist ja toetavate meetmetega.

Nagu teistegi makroliidide puhul, ei saa klaritromütsiini taset seerumis mõjutada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, makroliidid, ATC-kood: J01FA09.

Toimemehhanism

Klaritromütsiin on makroliidide gruppi kuuluv antibiootikum. Antibakteriaalne toime avaldub tundlike bakterite intratsellulaarse valgusünteesi inhibeerimise kaudu. Ta seostub selektiivselt tundlike bakterite 50S ribosomaalsete alaühikutega ja hoiab sellega ära aktiveeritud aminohapete ümberpaiknemise.

Klaritromütsiinil on tugev bakteritsiidne toime väga erinevatesse bakteritüvedesse.

Nende mikroorganismide hulka kuuluvad H. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, M. catarrhalis, H. pylori, C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, M. avium, ja M. intracellulare.

Klaritromütsiini 14(R)-hüdroksü metaboliit, mis tekib inimese organismis eelravimi metabolismi käigus, omab samuti antibakteriaalset aktiivsust. Enamuse organismide, sh Mycobacterium spp suhtes on selle metaboliidi aktiivsus eelravimi omast väiksem. Erandiks on H. Influenzae, mille suhtes on metaboliit 1...2 korda aktiivsem, kui klaritromütsiin. Klaritromütsiin koos metaboliidiga omab nii in vitro kui in vivo tüvest-sõltuvat aditiivset või sünergilist toimet.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe

Klaritromütsiin jaotub ulatuslikult organismis kudedesse ja kehavedelikesse. Suure kudedesse tungimise võime tõttu on tema intratsellulaarne kontsentratsioon kõrgem kui seerumis.

Klaritromütsiini kontsentratsioonid kurgumandlites ja kogu kopsukoes on 2...6 korda kõrgemad kui vereseerumis. Allpool on toodud uuringutes toimeaine kiire vabanemisega (immediate-release, IR) ravimvormi kasutamisel saadud kontsentratsioonid koes ja seerumis.

Klaritromütsiini keskmine kontsentratsioon [250 mg kaks kord ööpäevas]

Suukaudse manustamise järgselt on toimeainet modifitseeritult vabastavate (modified-release, MR) klaritromütsiini tablettide farmakokineetikat uuritud täiskasvanutel (vt lõik 5.2) ja võrreldud seda klaritromütsiini 250 mg ja 500 mg IR tablettidega. Imendumise ulatus – kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) – leiti võrdsete päevannuste manustamise korral olevat võrdne. Ekvivalentsed AUC’d lubavad eeldada, et kudedes jõutakse tasemeni, mis on võrdne klaritromütsiini IR tablettide korral mõõdetuga.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus näidati, et klaritromütsiini kontsentratsioon epiteelkatte vedelikus (epithelial lining fluid, ELF) jäi MR ravimvormi manustamise järgselt 24 tunniks tasemele üle 1 mikrogrammi/ml ja kuni 18 tunniks tasemele üle 10 mikrogrammi/ml. Enamusel isikutest oli klaritromütsiini kontsentratsioon ELF-is ligikaudu 30 korda kõrgem kui vereplasmas ning see suhe oli ravimvormist ja määramise ajast sõltumatu. MR ravimvormi korral täheldati kontsentratsiooni maksimumi kudedes üle 40 mikrogrammi/ml, mis näitab, et klaritromütsiin tungib väga hästi

kopsukoesse. See kontsentratsioon on suurem, kui minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (MIK) kõikidel tavalistel respiratoorsetel olmetekkelistel tekitajatel.

Klaritromütsiin akumuleerub ulatuslikult alveolaarsetesse makrofaagidesse (AM), kus enamusel isikutest on AM-s klaritomütsiini sisaldus ligikaudu 100…600 korda kõrgem kui vereplasmas ja 4…18 korda kõrgem kui ELF-is. Kuna mõnedel isikutel ei olnud 14(R)-hüdroksüklaritromütsiini kontsentratsioon alveolaarsetes makrofaagides määratav ning oli pigem muutlik, oli sisaldus alveolaarsetes makrofaagides MR ja IR tablettides sarnane. Sisaldus AM-s on suurem kui vereplasmas, kuid metaboliit akumuleerub vähem kui eelravim.

Resistentsuse tekkemehhanismid

Makroliidide omandatud resistentsus S. pneumoniae, S. pyogenes ja S. aureus suhtes on vahendatud peamiselt läbi ühe olemasolevast kahest mehhanismist (st. erm ja mef või msr).

Antibiootikumi ribosoomaalset seostumist takistatakse ribosoomi metüleerimisega ensüümi abil (erm). Teise võimaluse aitab efluks-mehhanism (mef või msr) ära hoida antibiootikumi jõudmise tema ribosomaalse sihtpunktini pumbates antibiootikumi rakust välja. Moraxella või Haemophilus spp puhul ei ole omandatud resistentsuse mehhanisme tuvastatud. Makroliidide resistentsuse mehhanismid on võrdselt toimivad 14-ja 15-liikmelistel makroliididel, sh erütromütsiin, klaritromütsiin, roksitromütsiin ja asitromütsiin. Penitsillinide ja makroliidide resistentsuse mehhanismid ei ole seotud.

Tähelepanu tuleb pöörata erm-vahendatud ristuvale reisistentsusele makroliidide, nt klaritromütsiin, ja linkosamiidide, nt linkomütsiin ja klindamütsiin, vahel.

Klaritromütsiin antagoniseerib beeta-laktaamantibiootikumide bakteritsiidset toimet. Samuti antagoniseeritakse linkomütsiini ja klindamütsiini toime, vähemalt in vitro.

Tundlikkuse piirid

Euroopa Antimikroobse Tundlikkuse Testimise Komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) poolt on kindlaks määratud järgnevalt toodud klaritromütsiini tundlikkuse piirid, mis eristavad tundlikke organisme resistentsetest (EUCAST 2009-06-01 (v 1.4)).

Tundlikkuse piirid (MIK, mikrogrammi/ml)

D. korrelatsioon H. influenzae makroliidi MIK väärtuse ja kliinilise tulemuse vahel on nõrk. Seetõttu on makroliidide ja sarnaste antibiootikumide tundlikkuse piirid liigitatud metsikut tüüpi H. influenzae kui mõõduka järgi.

Klaritromütsiini kasutatakse H. pylori eradikatsiooniks; minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) on 0,25 mikrogrammi/ml, mille on kehtestanud tundlikkuse piirina Kliiniliste ja Laboratoorsete Standardite Instituut (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI).

Omandatud resistentsuse levimus võib geograafiliselt ning ajaga teatud liikide suhtes varieeruda ning eriti raskete infektsioonide ravimisel on soovitatav kohalik teave resistentsuse kohta. Kui kohalik teave resistentsuse kohta viitab ravimi kasulikkuse küsitavusele vähemalt mõnede infektsioonide puhul, tuleb vajadusel otsida eksperdi abi.

Klaritromütsiinil on väljendunud toime paljude aeroobsete, anaeroobsete, grampositiivsete, gramnegatiivsete ja happekindlate bakterite vastu.

14(R)-hüdroksüklaritromütsiini aktiivsus Haemophilus influenzae vastu on suurem kui klaritromütsiinil endal. In vitro teostatud uuringud on näidanud H. Influenzae suhtes 14(R)- hüdroksüklaritromütsiini ja eelravimi aditiivset toimet.

Kategooria 1: tundlikud mikroorganismid

Kategooria 2: organismid, mille puhul omandatud resistentsus võib osutuda probleemiks#

Staphylococcus aureus (resistentsed või tundlikud* metitsilliinile) +

Staphylococcus koagulaasnegatiivsed +

Streptococcus pneumoniae *+

Streptococcus pyogenes *

Streptoccoccus grupp B, C, G

Streptococcus spp.

Kategooria 3: loomuliku resistentsusega mikroorganismid

Enterobacteriaceae

Laktaasiga mitte-fermenteeruvad gramnegatiivsed kepikesed

* liigid, mille suhtes efektiivsus on näidatud kliinilistes uuringutes (kui on tundlikud) § keskmise loomupärase tundlikkusega liigid

+ näitab liike, millel on täheldatud kõrget resistentsuse esinemise määra (nt enam kui 50%) ühes või enamas EL piirkonnas/riigis

# ≥10% resistentsus vähemalt ühes EL liikmesriigis

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudselt manustatud klaritromütsiini MR tablettide farmakokineetikat uuriti täiskasvanud inimestel ja võrreldi seda 250 mg ja 500 mg IR tablettide farmakokineetikaga. Võrdsete päevaannuste manustamisel oli imendumise määr sarnane. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 50%. Korduvmanustamise järel oli akumuleerumine peaaegu olematu või ainult vähene ja metaboliidi sisaldus ei muutunud ühelgi liigil. Tuginedes eeltoodud leidudele, et imendumise ulatus on võrdne, on järgnevad in vitro ja in vivo katsete tulemused kohaldatavad ka MR tablettidele.

Jaotumine

In vitro: in vitro uuringute tulemused näitavad, et klaritromütsiin seondub kontsentratsioonil 0,45...4,5 mikrogrammi/ml inimese plasmavalkudega keskmiselt 70% ulatuses. Seondumise langus 41%-ni kontsentratsioonil 45,0 mikrogrammi/ml näitab, et seondumiskohad võivad olla küllastunud, kuid see esineb ainult kontsentratsioonidel, mis tugevalt ületavad ravimi terapeutilised tasemed.

In vivo: klaritromütsiini sisaldus kõikides kudedes, v.a. närvisüsteemis, oli mitu korda kõrgem ravimi sisaldusest plasmas. Kõige kõrgemad olid kontsentratsioonid maksas ja kopsukoes, kus koe ja plasma suhe oli 10:20.

Klaritromütsiini farmakokineetika on mitte-lineaarne. Pärast sööki 500 mg klaritromütsiini toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettide manustamisel olid klaritromütsiini ja tema aktiivse metaboliidi 14-hüdroksüklaritromütsiini tasakaalukontsentratsiooni maksimumid vastavalt 1,3 ja 0,48 mikrogrammi/ml. Kui annust suurendati 1000 mg-ni ööpäevas, olid need väärtused vastavalt

2,4 mikrogrammi/ml ja 0,67 mikrogrammi/ml.

Biotransformatsioon

Metabolism toimub maksas P450 tsütokroomsüsteemi osalusel. Kirjeldatud on kolme metaboliiti: N- demetüülklaritromütsiin, dekladinosüülklaritromütsiin ja 14-hüdroksüklaritromütsiin. Eelravimi ja metaboliitide eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt ligikaudu 5,3 ja 7,7 tundi.

Nii klaritromütsiin kui tema hüdroksüleeritud metaboliidi poolväärtusajad suuremate annuste korral kipuvad pikemad olema.

Eritumine

Eritumine uriiniga on ligikaudu 40% manustatud klaritromütsiini annusest.

Eritumine roojaga on ligikaudu 30%.

5.3PREKLIINILISED OHUTUSANDMED

Korduvannuse uuringutes oli klaritromütsiini toksilisus seotud annuse ja ravi kestvusega. Esmane sihtorgan oli kõikidel liikidel maks, maksakahjustusi täheldati 14 päeva pärast nii koertel kui ahvidel. Selle toksilisusega seotud süsteemse imendumise määr ei ole teada, kuid annused mg/kg kohta olid suuremad kui patsientide raviks soovitatavad annused.

Klaritromütsiini mutageense potentsiaali kohta ei saadud suures hulgas in vitro ja in vivo testides mingit kinnitust.

Fertiilsuse ja reproduktsiooni uuringutes rottidel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Teratogeensuse uuringutes rottidel (Wistar (p.o.) ja Sprague-Dawley (p.o. ja i.v.)), Uus-Meremaa valgetel küülikutel ja makaakidel ei täheldatud klaritromütsiini teratogeenset toimet. Kuid sarnane lisauuring Sprague- Dawley rottidega näitas kardiovaskulaarsete kõrvalekallete vähest (6%) esinemist, mis tõenäoliselt on seotud geneetilise muutuse spontaanse ekspressiooniga.

Kaks hiirtega teostatud uuringut näitasid erineva sagedusega (3...30%) suulaelõhe esinemist ja ahvidel kirjeldati spontaanseid aborte, kuid seda ainult emasloomale selgelt toksiliste annuste kasutamisel.

Muid toksilisuse leide, mis võiksid olla seotud inimesel soovitatud raviannusega, ei ole kirjeldatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Hüpromelloosftalaat

Talk

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Opadry II kollane:

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat

Kinoliinkollane alumiiniumlakk (E104)

Titaandioksiid (E171)

Talk

Makrogool/PEG 4000

Makrogool/PEG 400

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Alumiiniumblister ribad kartongkarbis.

Pakendi suurused:

6, 7, 10 või 14 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarjördur, Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.12.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.12.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2016