Cometriq

ATC Kood: L01XE

Toimeaine: cabozantinib

Tootja: TMC Pharma Services Ltd

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

COMETRIQ 20 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab kabosantiniib-(S)-maleaati, mis vastab 20 mg kabosantiniibile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Kõvakapslid on hallid ning nende pinnale on mustaga trükitud „XL184 20mg”. Kapsel sisaldab valkjat kuni valget pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

COMETRIQ on näidustatud progressiivse mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise medullaarse kilpnäärmevähi raviks täiskasvanutel.

Patsientidel, kelle RET- (Rearranged during Transfection) mutatsiooni staatus ei ole teada või kellel mutatsiooni ei ole, võib ravist saadav kasu olla väiksem ja seda tuleb konkreetse raviotsuse langetamisel arvesse võtta (oluline teave vt lõik 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi COMETRIQ’iga peab alustama kasvajavastaste ravimite manustamise alal kogenud arst.

Annustamine

COMETRIQ’i soovitatav annus on 140 mg üks kord ööpäevas, võttes ühe 80 mg oranži kapsli ja kolm 20 mg halli kapslit. Ravi tuleks jätkata seni, kuni patsient saab ravist kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

On ootuspärane, et enamiku COMETRIQ’iga ravitud patsientide annust tuleb vähemalt ühel korral toksilisuse tõttu korrigeerida (vähendada ja/või annustamine katkestada). Seetõttu tuleb patsiente esimese kaheksa ravinädala jooksul teraselt jälgida (vt lõik 4.4).

Ravi kõrvaltoimete esinemise kahtlusel võib vajalikuks osutuda COMETRIQ’i ravi ajutine katkestamine ja/või annuse vähendamine. Kui on vajalik annuse vähendamine, on soovitatav alandada annuseni 100 mg ööpäevas, võttes ühe 80 mg oranži kapsli ja ühe 20 mg halli kapsli, ning seejärel annuseni 60 mg ööpäevas, võttes kolm 20 mg halli kapslit.

Raviannuste katkestamine on soovituslik CTCAE 3. või kõrgema astme mürgistuste või talumatute 2. astme mürgistuste korral.3

Annuste vähendamine on soovituslik kõrvaltoimete puhul, mis püsima jäädes võivad kujuneda raskeks või talumatuks.

Kuna enamik kõrvaltoimeid võib esineda ravi varajases etapis, peab arst patsienti esimese kaheksa ravinädala jooksul teraselt jälgima, et otsustada, kas annuse korrigeerimine on vajalik. Üldiselt varakult ilmnevate kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüpokaltseemia, hüpokaleemia, trombotsütopeenia, hüpertensioon, palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom (PPES) ja gastrointestinaalsed (GI) kõrvaltoimed (kõhu- või suuvalu, limaskestapõletik, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine).

Mõne raske kõrvaltoime (nagu GI fistul) esinemine võib oleneda kumulatiivsest annusest ja väljenduda ravi hilisemas etapis.

Kui patsiendil jääb annuse võtmine vahele, ei tohi vahelejäänud annust võtta, kui järgmise annuse võtmiseni on aega vähem kui 12 tundi.

Kooskasutatavad ravimid

Samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, tuleb kasutada ettevaatusega ning vältida tuleb ravimite, mis on tugevad CYP3A4 indutseerijad, kestvat kooskasutamist (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Kaaluda tuleks minimaalse või puuduva CYP3A4 indutseerimise või inhibeerimise potentsiaaliga alternatiivse kooskasutatava ravimi valimist.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) ei ole vaja kabosantiniibi annust korrigeerida. Sellegipoolest võib 75-aastaste ja vanemate hulgas täheldada raskete kõrvaltoimete esinemissageduse tõusu.

Rass

Kabosantiniibi kasutamisega valgesse rassi mittekuuluvatel patsientidel on vähe kogemusi.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kabosantiniibi kasutada ettevaatusega. Kabosantiniibi ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuna neil kasutamise kohta on piiratud hulk andmeid ning ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kabosantiniibi ei soovitata kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuna neil kasutamise kohta on piiratud hulk andmeid ning ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

Südamefunktsiooni kahjustusega patsiendid

Südamefunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on piiratud hulk andmeid. Spetsiifilisi soovitusi annustamise osas ei ole võimalik anda.

Lapsed

Kabosantiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses <18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Kapslid tuleb tervena alla neelata ja neid mitte avada. Patsiente tuleb juhendada mitte sööma vähemalt 2 tundi enne kuni 1 tund pärast COMERTIQ’i võtmist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Olulise tähtsusega kliinilises uuringus esines annuse vähendamist ja annustamise katkestamist vastavalt 79% ja 72% kabosantiniibiga ravitud patsientidest. 41% patsientidest vajas annuse4

vähendamist kahel korral. Esimakordse annuse vähendamiseni kulunud aja mediaan oli 43 päeva ja esmakordse annustamise katkestamiseni kulunud aja mediaan oli 33 päeva. Esimese kaheksa ravinädala jooksul on seega soovituslik patsiente teraselt jälgida (vt lõik 4.2).

Perforatsioonid, fistulid ja intraabdominaalsed abstsessid

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud raskeid, vahel surmavaid, GI perforatsioone ja fistuleid ning intraabdominaalseid abstsesse. Patsiente, kes on hiljuti saanud kiiritusravi, kellel on põletikuline soolehaigus (nt Crohni tõbi, haavandiline koliit, peritoniit või divertikuliit), kellel on trahheas või bronhides või söögitorus kasvaja infiltratsioonid, kellel esineb tüsistusi eelnevast GI operatsioonist (eriti seoses hilinenud või mittetäieliku paranemisega) või kellel esineb tüsistusi eelnevast rinnaõõne (sealhulgas mediastiinum) kiiritusravist, tuleb enne ravi alustamist kabosantiniibiga hoolikalt hinnata ning järgnevalt tuleb neid teraselt jälgida perforatsioonide ja fistulite sümptomite osas. Pärast ravi alustamist kujuneva mukosiidi korral tuleb olukorda arvestades välistada mitte-GI fistul. Patsientidel, kellel esineb GI perforatsioon või GI või mitte-GI fistul, tuleb ravi kabosantiniibiga katkestada.

Trombemboolilised nähud

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud venoosse ja arteriaalse trombemboolia nähte. Patsientidel, kellel on risk nende nähtude tekkeks või kellel on neid esinenud, tuleb kabosantiniibi kasutada ettevaatusega. Patsientidel, kellel esineb müokardiinfarkt või mõni muu kliiniliselt oluline arteriaalne trombembooliline tüsistus, tuleb ravi kabosantiniibiga katkestada.

Hemorraagia

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud hemorraagiat. Patsiente, kellel on tõestatud trahhea või bronhide haaratus tuumori poolt või kellel on enne ravi alustamist esinenud hemoptüüsi, tuleb enne kabosantiniibravi alustamist hoolikalt hinnata. Raske hemorraagia või hiljutise hemoptüüsiga patsientidele ei tohi kabosantiniibi manustada.

Haava tüsistused

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud haavatüsistusi. Võimaluse korral tuleb ravi kabosantiniibiga lõpetada vähemalt 28 päeva enne plaanilist operatsiooni. Kabosantiniibravi operatsioonijärgse jätkamise otsus peaks tuginema haava paranemise kliinilisele hindamisele. Haava paranemise meditsiinilist vahelesekkumist nõudvate tüsistuse korral tuleb ravi kabosantiniibiga katkestada.

Hüpertensioon

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud hüpertensiooni. Kõiki patsiente tuleb hüpertensiooni suhtes jälgida ning vajaduse korral ravida vastavalt hüpertensiooni ravi juhenditele. Kui hüpertensioon on raske ning jääb vaatamata antihüpertensiivsele ravile püsima, tuleb kabosantiniibi annust vähendada. Hüpertensiivse kriisi korral tuleb ravi kabosantiniibiga katkestada.

Osteonekroos

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud lõualuu ostenekroosi (LON). Enne ravi alustamist kabosantiniibiga ning perioodiliselt ravi kestel tuleb teostada suuõõne uuring. Patsientidele tuleks jagada soovitusi suuhügieeni osas. Ravi kabosantiniibiga tuleb võimaluse korral katkestada vähemalt 28 päeva enne plaanilist invasiivset stomatoloogilist protseduuri. LON-iga seostatavaid aineid, nagu näiteks bifosfonaate, saavate patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Katkestage ravi kabosantiniibiga patsientidel, kellel esineb LON-i.

Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroomi (PPES). Kui PPES on raske, tuleb kaaluda kabosantiniibravi katkestamist. Kui PPES on taandunud 1. astmeni, tuleks jätkata kabosantiniibi väiksema annusega.

Proteinuuria

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud proteinuuriat. Valgusisaldust uriinis tuleb kabosantiniibravi ajal regulaarselt jälgida. Patsientidel, kellel kujuneb nefrootiline sündroom, tuleb ravi kabosantiniibiga katkestada. 5

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom

Kabosantiniibi kasutamisel on täheldatud pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (PPLS), tuntud ka kui posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PPES). Ravi kabosantiniibiga tuleb katkestada patsientidel, kellel on PPLS.

QT-intervalli pikendamine

Patsientidel, kellel on esinenud QT-intervalli pikenemist, kes võtavad antiarütmikume või kellel esineb juba varasemast mõni oluline südamehaigus, bradükardia või elektrolüütide häired, tuleb kabosantiniibi kasutada ettevaatusega. Kabosantiniibi kasutamisel tuleb kaaluda perioodilist EKG tegemist ja elektrolüütide (seerumi kaltsium, kaalium ja magneesium) jälgimist ravi ajal. Kaasuvat ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, mis võivad tõsta kabosantiniibi plasmakontsentratsioone, tuleb rakendada ettevaatusega.

CYP3A4 indutseerijad ja inhibiitorid

Kabosantiniib on CYP3A4 substraat. Kabosantiniibi manustamine samaaegselt tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga viis kabosantiniibi plasmataseme suurenemisele. Kabosantiniibi manustamisel ainetega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, on vajalik ettevaatus. Kabosantiniibi manustamine samaaegselt tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga viis kabosantiniibi plasmataseme vähenemisele. Seetõttu tuleb ainete, mis on tugevad CYP3A4 indutseerijad, kestvat manustamist koos kabosantiniibiga vältida (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

P-glükoproteiini substraadid

Kahesuunalises analüüsisüsteemis, kus kasutati MDCK-MDR1 rakke, oli kabosantiniib P-glükoproteiini (P-gp) transpordi aktiivsuse inhibiitor (IC50 = 7,0 μM), aga mitte substraat. Seega võib kabosantiniibil olla koosmanustamisel P-gp substraatide plasmakontsentratsioone suurendav potentsiaal. Patsiente tuleb hoiatada P-gp substraatide (nt feksofenadiin, aliskireen, ambrisentaan, dabigatraaneteksilaat, digoksiin, kolhitsiin, maravirok, posakonasool, ranolasiin, saksagliptiin, sitagliptiin, talinolool, tolvaptaan) võtmise suhtes kabosantiniibi saamise ajal.

Prootonpumba inhibiitorid

Prootonpumba inhibiitorite mõju kabosantiniibi gastrointestinaalsele imendumisele pole määratud. Kabosantiniibi lahustuvus sõltub pH-st, seega võib prootonpumba inhibiitorite manustamine koos kabosantiniibiga vähendada kabosantiniibi toimet patsiendile. Samaaegne kasutamine sellise klassi ravimitega ei ole seega soovitatav.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime kabosantiniibile

CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad

Tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (400 mg ööpäevas 27 päeva jooksul) manustamine tervetele vabatahtlikele vähendas kabosantiniibi kliirensit (29% võrra) ning suurendas ühekordse annuse järgset kabosantiniibi plasmataset (AUC) 38% võrra. Seega tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ritonaviir, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, greipfruudi mahl) manustamisele koos kabosantiniibiga läheneda ettevaatusega.

Tugeva CYP3A4 indutseerija, rifampitsiini (600 mg ööpäevas 31 päeva jooksul) manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas kabosantiniibi kliirensit (4,3 korda) ning vähendas ühekordse annuse järgset kabosantiniibi plasmataset (AUC) 77% võrra. Tugevate CYP3A4 indutseerijate [nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum)] kestvat manustamist koos kabosantiniibiga tuleb seega vältida.

Kabosantiniibi toime teistele ravimitele

Kabosantiniibi toimet kontratseptiivsete steroidide farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuna kontratseptiivide toime ei pruugi samasuguseks jääda, on soovitatav kasutada lisakontratseptsiooni, näiteks barjääri meetodit. 6

P-glükoproteiini substraadid

Kahesuunalises analüüsisüsteemis, kus kasutati MDCK-MDR1 rakke, oli kabosantiniib P-glükoproteiini (P-gp) transpordi aktiivsuse inhibiitor (IC50 = 7,0 μM), aga mitte substraat. Seega võib kabosantiniibil olla koosmanustamisel P-gp substraatide plasmakontsentratsioone suurendav potentsiaal. Patsiente tuleb hoiatada P-gp substraatide (nt feksofenadiin, aliskireen, ambrisentaan, dabigatraaneteksilaat, digoksiin, kolhitsiin, maravirok, posakonasool, ranolasiin, saksagliptiin, sitagliptiin, talinolool, tolvaptaan) võtmise suhtes kabosantiniibi saamise ajal.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestuda võivatele naistele tuleb soovitada kabosantiniibravi ajal rasestumist vältida. Rasestumist peavad vältima ka kabosantiniibi võtvate meespatsientide naispartnerid. Nii mees- ja naispatsiendid kui nende partnerid peaksid ravi ajal ja vähemalt 4 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid kontratseptsiooni meetodeid. Kuna suukaudsed kontratseptiivid ei pruugi kuuluda „efektiivsete kontratseptsiooni meetodite” hulka, tuleks nende kasutamist kombineerida teise meetodiga, näiteks barjääri meetodiga (vt lõik 4.5).

Rasedus

Kabosantiniibi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Loomuuringutega on näidatud embrüofetaalset ja teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Kabosantiniibi ei tohi raseduse korral kasutada, välja arvatud siis, kui naise kliiniline seisund vajab ravi kabosantiniibiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas kabosantiniibi ja/või selle metaboliite eritatakse rinnapiimaga. Võimaliku kahju tõttu imikule peavad emad kabosantiniibravi ajaks ja vähemalt 4 kuuks pärast selle lõpetamist imetamise katkestama.

Fertiilsus

Puuduvad andmed inimeste fertiilsuse kohta. Mittekliiniste ohutust puudutavate leidude alusel võib ravi kabosantiniibiga ohustada nii meeste kui naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Nii meestele kui naistele tuleb soovitada enne ravi algust küsida nõu ning kaaluda fertiilsuse säilitamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kabosantiniibil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kabosantiniibiga on seostatud kõrvaltoimeid, nagu näiteks väsimus ja nõrkus. Seega tuleb autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel soovitada ettevaatlikkust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kabosantimiibiga seotud rasked kõrvaltoimed on kopsupõletik, limaskestapõletik, hüpokaltseemia, düsfaagia, dehüdratatsioon, kopsuemboolia ja hüpertensioon. Kõige sagedasemad mis tahes raskusastme kõrvaltoimed (kogetud vähemalt 20% patsientide poolt) sisaldasid kõhulahtisust, PPES-i, kaalulangust, söögiisu vähenemist, iiveldust, väsimust, düsgeuusiat, juuksevärvi muutust, hüpertensiooni, stomatiiti, kõhukinnisust, oksendamist, limaskestapõletikku, asteeniat ja düsfooniat.

Kõige sagedasemateks laboratoorseteks kõrvalekalleteks olid kõrgenenud aspartaadi aminotransferaas (ASAT), kõrgenenud alaniini aminotransferaas (ALAT), kõrgenenud aluseline fosfataas (ALP), lümfopeenia, hüpokaltseemia, neutropeenia, trombotsütopeenia, hüpofosfateemia, hüpoalbumineemia ja hüperbilirubineemia.7

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul

Tabelis 1 on kõrvaltoimed esitatud MedDRA organsüsteemide klasside ja esinemissageduste järgi. Sagedused põhinevad kõigil astmetel ning on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Iga esinemissageduse grupi piires on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kabosantiniibi kasutamisel teatatud kõrvaltoimed Organsüsteemide klass	Väga sage		Sage		Aeg-ajalt
Infektsioonid ja infestatsioonid		abstsess (sealhulgas vistseraalne, naha-, hamba-), kopsupõletik, follikuliit, seeninfektsioon (sealhulgas naha-, suu-, genitaal-)		aspergilloom
Endokriinsüsteemi häired			hüpotüreoidism
Ainevahetus- ja toitumishäired		vähenenud söögiisu, hüpokaltseemia, hüpofosfateemia, hüperbilirubineemia, hüpoalbumineemia		dehüdratatsioon
Psühhiaatrilised häired		ärevus, depressioon, segasusseisund		ebanormaalsed unenäod, deliirium
Närvisüsteemi häired	düsgeuusia, peavalu, peapööritus		perifeerne neuropaatia, paresteesia, ageuusia, treemor		ataksia, tähelepanuhäire, hepaatiline entsefalopaatia, teadvusekadu, kõnehäire, mööduv isheemiline atakk, posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom
Silma kahjustused		hägus nägemine		katarakt, konjunktiviit
Kõrva ja labürindi kahjustused		kõrvavalu, tinnitus		hüpoakuusia
Südame häired		kodade virvendus		rinnaangiin supraventrikulaarne tahhükardia
Vaskulaarsed häired	hüpertensioon		hüpotensioon, venoosne tromboos, kahvatus, perifeerne külmus		arteriaalne tromboos
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired	düsfoonia, suu-neelu valu		mittegastrointestinaalne fistul (sealhulgas trahheaalne, pneumomediastiinumi, trahheoösofageaalne), kopsuemboolia, hingamisteede verejooks (sealhulgas kopsu-, bronhiaal-, trahheaal-, kopsupõletikuga seotud aspiratsioon)		atelektaas, farüngeaalödeem, pneumoniit

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pärast esimest annust esines 57% kabosantiniibi saanud patsientidest türeortopiini (TSH) normaalsest kõrgemaid väärtuseid ja 19% platseebot saanud patsientidel (sõltumata algväärtusest). Üheksakümne kahel protsendil kabosantiniibi saanud patsientidest oli varasemalt teostatud türeoidektoomia ning 89% said enne esimest annust kilpnäärmehormoone.

Kasvajaga patsientidel täheldati kontrollitud kliinilises uuringus 29. päeval (aga mitte 1. päeval) pärast kabosantiniibravi alustamist (annusega 140 mg ööpäevas) võrreldes ravi eelsega 10 - 15 ms pikkust Fridericia meetodi järgi korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) pikenemist. Seda toimet ei seostatud morfoloogiast või uutest rütmidest tuleneva südame laine muutusega. Mitte ühelgi kabosantiniibiga ravitud patsientidest ei olnud QTcF >500 ms.9

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kabosantiniibi üleannustamise vastu ei ole spetsiifilist ravi ning võimalikke üleannustamise sümptomeid pole tuvastatud.

Üleannustamise kahtlusel tuleb ravi kabosantiniibiga katkestada ning alustada toetava raviga. Iganädalaselt või vastavalt kliinilisele vajadusele tuleb jälgida metaboolseid kliinilisi laboratoorseid parameetreid, et hinnata võimalikke muutusi. Üleannustamisega seotud kõrvaltoimeid ravitakse sümptomaatiliselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antineoplastiline aine, proteeinkinaasi inhibiitor, ATC-kood: ei ole veel omistatud.

Toimemehhanism

Kabosantiniib on väike molekul, mis inhibeerib tuumori kasvu ja angiogeneesi, patoloogilise luu remodelleerimise ja kasvaja metastaatilise progresseerumisega seotud mitmeid retseptor-türosiinkinaase (RTK-d). Kabosantiniibi inhibeerivat aktiivsust hinnati mitmete kinaaside osas ja leiti, et see on MET-i (hepatotsüütide kasvufaktori retseptorvalk) ja VEGF-i (vaskulaarne endoteliaalne kasvufaktor) retseptorite inhibiitor. Lisaks inhibeerib kabosantiniib teisi türosiinkinaase, sealhulgas RET, GAS6 retseptor (AXL), tüviraku faktori retseptor (KIT) ja Fmsi-sarnane türosiinkinaas-3 (FLT3).

Farmakodünaamilised toimed

Kabosantiniib ilmutas laia spektriga prekliinilistes tuumorimudelites annusest sõltuvat tuumori kasvu inhibeerimist, tuumori regressiooni ja/või metastaseerumise inhibeerimist.

Kabosantiniibi tõhusust jälgiti medullaarse kilpnäärmevähiga metsikut tüüpi või RET-mutatsiooniga patsientidel.

Kliinilised andmed medullaarse kilpnäärmevähi kohta

Patsientidel, kellel oli mitteresetseeritav lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline MKV ja radioloogiliselt dokumenteeritud haiguse progressioon 14 kuu jooksul enne uuringuga liitumist, viidi läbi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, milles võrreldi kabosantiniibi (N = 219) platseeboga (N = 111). Esmane eesmärk oli võrrelda progressioonivaba elulemust (PVE) kabosantiniibi ja platseebot saavatel patsientidel. Teisesed eesmärgid olid võrrelda üldist ravivastuse määra (ÜRM) ja üldist elulemust (ÜE). PVE ja ÜRM-i hindamisel kasutati pildiliste andmete tsentraliseeritud sõltumatut pimedatud analüüsimist. Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni.

Tsentraalse analüüsi RECIST hinnangul põhinevast PVE analüüsist nähtus statistiliselt oluline erinevus PVE kestuses kabosantiniibi ja platseebo vahel: kestuse mediaan oli kabosantiniibi saanud uuritavate hulgas 11,2 kuud ja platseebot saanud uuritavate hulgas 4,0 kuud (kihistatud riski suhe [HR] = 0,28; 95% CI: 0,19, 0,40; p<0,0001; Joonis 1). PVE tulemused olid püsivad läbi kõigi hinnatud nulljoone ja demograafiliste alagruppide, sealhulgas eelnev ravi türosiinkinaasi inhibiitoritega (mis võisid koosneda antiangiogeneesiga seotud radasid mõjustavatest ainetest), RET-mutatsiooni staatus (sealhulgas uuritavad, kellel oli dokumenteeritud RET-mutatsioonide puudumine), eelnev kasvajavastane või kiiritusravi staatus või luumetastaaside olemasolu.10

ÜRM oli kabosantiniibi ja platseebot saavatetel uuritavatel vastavalt 27,9 % ja 0% (p<0,0001; Tabel 2). Sihtvastuste kestuse mediaan oli kabosantiniibi saajatel 14,6 kuud (95% CI: 11,1; 17,5).

Vahepealne teostatud ÜE analüüs, mis sisaldas 75% kogusurmadest ja mis oli vajalik lõpliku analüüsi jaoks, näitas suundumust ÜE pikenemisele kabosantiniibi saajate hulgas võrreldes platseeboga: kihistatud HR (95% CI) 0,83 (0,60; 1,14); mediaan (kuudes) 26,0 kabosanatiibiga platseebo 20,3 vastu.

Joonis 1. Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver

Kuud

0

12

24

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Platseebo (n=111)

Cometriq (n=219)

Tõenäosus Riskiga uuritavate arv
Kuu	0	3	6	9	12	15	18	21
Cometriq	219	121	78	55	31	12	2	1
Platseebo	111	35	11	6	3	2	0	0

 

 

 

RET-mutatsiooni staatus

Täiendav geneetiline analüüs näitas, et väiksel osal patsientidest esines HRAS, KRAS või NRAS somaatilisi kasvaja mutatsioone. Neil patsientidel (n=16) esines oluliselt pikem PVE (HR 0,15) ja sihtravivastuse määr 31%. RET-mutatsiooni suhtes negatiivsetel patsientidel, kellel puudusid viited RAS-mutatsioonile (n=33), esines kabosantiniivi kasutamisel väiksem kasu PVE-le (HR 0,87) ning teiste mutatsiooni suhtes määratud alagruppidega võrreldes madalam ravivastuse määr 18%.

Suhet pikenenud PVE ja olulise ÜE pikenemise vahel (HR 0,53, p=0,0179) on näidatud ainult RET M918T mutatsiooni suhtes positiivsete patsientide alagrupis (n=81/219 kabosantiniibi saavate patsientide hulgas). Teistes RET- ja/või RAS-mutatsioonide alagruppides pole ÜE-d veel analüüsitud.

 

Kuud

0

12

24

36

0,0

0,2