Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Clopidogrel Teva

Artikli sisukord

Clopidogrel Teva

Clopidogrel Teva on ravim, mis sisaldab toimeainena klopidogreeli. Seda turustatakse roosade tablettidena (75 mg).

Clopidogrel Teva

Clopidogrel Teva

klopidogreel

Mis on Clopidogrel Teva?

Clopidogrel Teva on ravim, mis sisaldab toimeainena klopidogreeli. Seda turustatakse roosade tablettidena (75 mg).

Clopidogrel Teva on geneeriline ravim. See tähendab, et Clopidogrel Teva on sarnane võrdlusravimiga Plavix, millel juba on Euroopa Liidus müügiluba. Lisateavet geneeriliste ravimite kohta saab teabedokumendist.

Milleks Clopidogrel Tevat kasutatakse?

Clopidogrel Tevat kasutatakse aterotrombootiliste nähtude (trombide ehk soonesiseste verehüüvete moodustumisest ja arterite lubjastumisest põhjustatud probleemide) ennetamiseks täiskasvanutel. Clopidogrel Tevat võib kasutada järgmiste patsiendirühmade korral:

patsiendid, kellel on hiljuti olnud südameinfarkt. Clopidogrel Teva manustamist võib alustada mõne kuni 35 päeva jooksul pärast infarkti;

patsiendid, kellel on hiljuti olnud isheemiline insult (aju teatud osa verevarustushäiretest tingitud insult). Clopidogrel Teva manustamist võib alustada seitsme päeva kuni kuue kuu jooksul pärast insulti;

perifeersete arterite haigusega (arteriverevoolu probleemiga) patsiendid;

patsiendid, kellel on ägedaks koronaarsündroomiks nimetatav haigusseisund. Sel juhul tuleb Clopidogrel Tevat manustada koos aspiriiniga (samuti antikoagulant), sealhulgas patsientidele, kellele on paigaldatud stent (ahenenud arterit avardav väike toru). Clopidogrel Tevat võib manustada ka patsientidele, kellel on ST-segmendi elevatsiooniga (elektrokardiogrammi ehk EKG teatud ebanormaalne näit) südameinfarkt, kui arst arvab, et ravimist on patsiendile kasu. Samuti võib Clopidogrel Tevat kasutada patsientidel, kellel seda ebanormaalset EKG-näitu ei ole, kui neil on ebastabiilne rinnaangiin (tugevad valud rindkeres) või on Q-sakita südameinfarkt.

Seda ravimit saab üksnes retsepti alusel.

Kuidas Clopidogrel Tevat kasutatakse?

Clopidogrel Teva tavaannus on üks 75 mg tablett üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Akuutse koronaarsündroomi korral kasutatakse Clopidogrel Tevat koos aspiriiniga; ravi algab üldiselt küllastusannusega, kus võetakse neli 75 mg tabletti. Seejärel jätkatakse tavalise 75 mg annusega ööpäevas vähemalt neli nädalat (ST-segmendi elevatsiooniga infarkti korral) või kuni 12 kuud (ST-segmendi elevatsiooni puudumise korral).

Kuidas Clopidogrel Teva toimib?

Clopidogrel Teva toimeaine klopidogreel on trombotsüütide agregatsiooni (vereliistakute kokkukleepumise) inhibiitor, mis aitab ennetada trombide (soonesiseste verehüüvete) teket. Veri hüübib teatud vererakkude – vereliistakute – agregatsiooni (kokkukleepumise) tõttu. Klopidogreel peatab vereliistakute agregatsiooni, tõkestades adenosiindifosfaadi seondumist teatud retseptoriga liistakute pinnal. Vereliistakud ei muutu enam kleepuvaks ja väheneb trombide tekke oht, millega ennetatakse järgmist südameinfarkti või insulti.

Kuidas Clopidogrel Tevat uuriti?

Et Clopidogrel Teva on geneeriline ravim, piirdusid uuringud katsetega, milles näidati Clopidogrel Teva bioekvivalentsust võrdlusravimiga Plavix. Kaks ravimit on bioekvivalentsed, kui mõlemad ravimid tekitavad organismis sama toimeainesisalduse.

Milles seisneb Clopidogrel Teva kasulikkus ja mis riskid ravimiga kaasnevad?

Et Clopidogrel Teva on geneeriline ravim ja võrdlusravimiga bioekvivalentne, peetakse tema kasulikkust ja riske samadeks mis võrdlusravimil.

Miks Clopidogrel Teva heaks kiideti?

Inimravimite komitee otsustas, et vastavalt Euroopa Liidu nõuetele on tõendatud Clopidogrel Teva võrdväärne kvaliteet ja bioekvivalentsus ravimiga Plavix. Seetõttu arvas inimravimite komitee, et nagu ka Plavixi puhul, ületab Clopidogrel Teva kasulikkus sellega kaasnevad riskid. Komitee soovitas anda Clopidogrel Tevale müügiloa.

Muu teave Clopidogrel Teva kohta

Euroopa Komisjon andis Clopidogrel Teva müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, ettevõttele Teva Pharma B.V.28. juulil 2009.

Euroopa avaliku hindamisaruande täisteksti Clopidogrel Teva kohta leiate siit.

Kokkuvõtte viimane uuendus: 06-2009.

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopidogrel Teva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained: iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 62,16 mg

laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosad kuni roosad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on

märgitud “93” ja teisele küljele “7314”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine

Klopidogreel on näidustatud:

• Müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7

päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral täiskasvanud

patsientidele.

• Ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsiendid:

- ST-segmendi elevatsioonita äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita

müokardiinfarkt), k.a patsiendid, kellel teostatakse perkutaanne koronaarinterventsioon

stendi paigaldamisega, kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega (ASH).

- ST-segmendi elevatsiooniga äge müokardiinfarkt, kombinatsioonis ASH-ga

medikamentoosset ravi saavatel patsientidel, kes sobivad trombolüütiliseks raviks.

Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral

Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete

haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel, kellel

on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini agonistidega (VKA) ei ole

sobiv ja veritsusoht on madal.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

• Täiskasvanud ja eakad

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena.

Ägeda koronaarsündroomiga patsientidel:

- ST-segmendi elevatsioonita äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita

müokardiinfarkt): klopidogreel-ravi alustatakse üksiku löökannusega 300 mg ja seejärel

jätkatakse 75 mg-ga üks kord ööpäevas (koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH)

75 mg…325 mg üks kord ööpäevas). Kuna ASH suuremad üksikannused seostusid

suurema verejooksu riskiga, on soovitatav, et ASH annused ei oleks suuremad kui

100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole ametlikult kindlaks määratud. Kliiniliste uuringute

andmed toetavad kasutamist kuni 12 kuu jooksul ja maksimaalset kasu täheldati 3 kuu

möödumisel (vt lõik 5.1).

- ST-segmendi elevatsiooniga äge müokardiinfarkt: klopidogreeli peab andma ühekordse

ööpäevase annusena 75 mg, alustades 300 mg löökannusega kombinatsioonis ASH-ga ja

koos trombolüütikumidega või ilma. Üle 75-aastastel patsientidel tuleb klopidogreel-ravi

alustada ilma löökannuseta. Kombineeritud ravi peab alustama nii kiiresti kui võimalik

pärast sümptomite avaldumist ja jätkama vähemalt nelja nädala jooksul. Klopidogreeli ja

ASH kombinatsiooni kasulikkust rohkem kui nelja nädala möödumisel ei ole uuritud (vt

lõik 5.1).

Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse päevase

annusena 75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkama seda

kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele:

- ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab

patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;

- ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel

ajal ja ei tohi annust kahekordistada.

• Lapsed

Klopidogreeli ei soovitata kasutada lastel seoses efektiivsusega (vt lõik 5.1).

• Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

• Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on

kasutamise kogemus piiratud.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 2 või 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

• Raske maksakahjustus.

• Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsus ja hematoloogilised häired

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki

muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised

sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb

klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või

muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,

hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA),

sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga

hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast

invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete

antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime

ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.

Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist

protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb

kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti

seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib

verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest

(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise

trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda

iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste

nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab

kohest ravi, k.a plasmaferees.

Hiljutine isheemiline insult

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi

esimese 7 päeva jooksul.

Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub

klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime

trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi

määramiseks.

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset

ja kliinilist efektiivsust. CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset

kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka lõik 5.2).

Ristreaktiivne allergia

Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust teiste tienopüridiinide (nt tiklopidiin, prasugreel)

suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsest allergiast (vt lõik 4.8). Ravi ajal

klopidogreeliga tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkuse suhtes patsiente, kellel on varasemalt esinenud

ülitundlikkus teiste tienopüridiinide suhtes.

Neerukahjustus

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste

patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda

veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Abiained

Clopidogrel Teva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse

või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei

soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,

manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i

(international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli

ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide

puhul, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud

trombotsüütide agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile

kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda

päevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.

Võimalik on klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis

suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine

hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne

manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis

suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite

ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.

Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste

ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

MSPVAd: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni

samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud

teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi

MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2

inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi: klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19

vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli

aktiivse metaboliidi taset ja kliinilist efektiivsust. Selle koostoime kliiniline olulisus ei ole selge.

Ettevaatusabinõuna tuleb CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset

kasutamist vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,

fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,

karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI): Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas

klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust

45% võrra (küllastusannuse korral) ja 40% võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide

agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus).

Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime klopidogreeliga.

Selle farmakokineetilise (PK)/farmakodünaamilise (PD) koostoime kliinilisest mõjust

kardiovaskulaarsetele sündmustele on nii jälgimis- kui kliinilistes uuringutest saadud vastukäivaid

andmeid. Ettevaatusabinõuna tuleb omeprasooli või esomeprasooli samaaegset kasutamist vältida (vt

lõik 4.4).

Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses

saadavuses.

Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi

kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus).

Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need

tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2 blokaatorite või antatsiidide, koostoime

kohta klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastase toimega.

Muud ravimpreparaadid: klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid

võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt

olulist farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel

atenolooli, nifedipiini või mõlema – atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist

aktiivsust ei mõjutanud oluliselt samaaegne fenobarbitaali, ega östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.

Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja

tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste

haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel

teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga

paljusid erinevaid ravimeid, sh diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,

kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,

antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski

ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata

klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomkatsetes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,

poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta (vt lõik 5.3).

Imetamine

Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel

eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Clopidogrel Teva’ga rinnaga toitmist jätkata.

Fertiilsus

Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreel ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime

ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa

arvatud enam kui 12000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus

klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest,

soost ja rassist. Alljärgnevalt käsitletakse kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mida täheldati CAPRIE,

CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A-nimelistes uuringutes. Lisaks kogemusele kliinilistest

uuringutest, on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti

esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel

9,3%. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.

CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist

klopidogreel pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne kirurgiat. Patsientidel,

kes jätkasid koronaarkirurgiani jäänud viie päeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss

ASH grupis 9,6%ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis

võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis

samaväärne. Lähteparameetrite ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide

alagruppides olid tulemused samalaadsed.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine

esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.

ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui

platseebo + ASH grupis (6,7% versus 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti

ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt

seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui

platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% versus 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude

esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%

platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas

tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000,

<1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000) , teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

klass

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv, teadmata

Vere ja

lümfisüsteemi

häired

Trombotsütopeenia,

leukopeenia,

eosinofiilia

Neutropeenia, sh

raske neutropeenia

Trombootiline

trombotsütopeeniline

purpur (TTP) (vt lõik

4.4), aplastiline

aneemia,

pantsütopeenia,

agranulotsütoos, raske

trombotsütopeenia,

granulotsütopeenia,

aneemia

Immuunsüsteemi

häired

Seerumtõbi,

anafülaktoidsed

reaktsioonid, ravimi

ristreaktiivne

ülitundlikkus

tienopüridiinide vahel

(nt tiklopidiin,

prasugreel) (vt lõik

4.4)*

Psühhiaatrilised

häired

Hallutsinatsioonid,

segasus

Närvisüsteemi

häired

Koljusisene

verejooks (mõnel

juhul lõppes

surmaga), peavalu,

paresteesia,

pearinglus

Maitsetundlikkuse

häired

Silma

kahjustused

Veritsused silmast

(konjunktivaalne,

silma, reetina)

Kõrva ja labürindi

kahjustused

Vertiigo

Vaskulaarsed

häired

Hematoom Tõsine hemorraagia,

operatsioonihaava

veritsus, vaskuliit,

hüpotensioon

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi

häired

Epistaksis Respiratoorse trakti

veritsus (hemoptüüs,

kopsuveritsus),

bronhospasm,

interstitsiaalne

pneumoniit

Seedetrakti häired Seedetrakti

veritsus,

kõhulahtisus

, kõhuvalu,

düspepsia

Maohaavand ja

duodenaalhaavand,

gastriit,

oksendamine,

iiveldus,

kõhukinnisus,

meteorism

Retroperitoneaaln

e veritsus

Letaalse lõppega

seedetrakti ja

retroperitoneaalne

veritsus, pankreatiit,

koliit (sealhulgas

haavandiline või

lümfotsütaarne koliit),

stomatiit

Maksa ja

sapiteede häired

Äge maksakahjustus,

hepatiit,

maksafunktsiooni

ebatavalised näitajad

Naha ja

nahaaluskoe

kahjustused

Verevalum Lööve,

sügelemine, naha

veritsemine

(purpur)

Bulloosne dermatiit

(toksiline epidermise

nekrolüüs, Stevens

Johnsoni sündroom,

multiformne erüteem),

angioödeem, ravimist

tingitud

ülitundlikkussündroom

, ravimist tingitud

lööve koos eosinofiilia

ja süsteemsete

sümptomitega (ingl

DRESS),

erütematoosne lööve,

urtikaaria, ekseem,

lame lihhen

Lihas-skeleti,

sidekoe ja luude

kahjustused

Lihas-skeleti veritsus

(hemartroos), artriit,

artralgia, müalgia

Neerude ja

kuseteede häired

Hematuuria Glomerulonefriit,

kreatiniini tõus veres

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Süstekoha

veritsus

Palavik

Uuringud Veritsusaja

pikenemine,

neutrofiilide arvu

langus,

trombotsüütide

arvu langus

* Informatsioon seotud klopidogreeli „teadmata“ esinemissagedusega.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele

veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.

Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui vajalik on kohene pikenenud veritsusaja

korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin; ATC-kood:

B01AC-04.

Toimemehhanism

Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.

Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne

metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib

valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat

ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide

agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli

lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses

trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav

trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni

võimendumisega vabanenud ADP poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit

moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite

poolt.

Farmakodünaamilised toimed

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni

pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3. ja 7.

päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40%

ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva

jooksul pärast ravi katkestamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles

osales üle 88000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY,

COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna

koos ASH ja muu standardraviga.

Äsjane müokardiinfarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise

müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete

arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli

75 mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti

enamikku patsiente ägedale müokardiinfarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:

müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga. Ravikavatsuse

alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise

riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi

kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke.

Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade

vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis

täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD

alusel (eriti neil, kellel oli anamneesis ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat

efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: -5,7...18,7

[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis

klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;

CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli

efekt oli üle 75-aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanuses ≤75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas

suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom

CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti

(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või

isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele

isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T

väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said

klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303),

mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti

kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite

antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei

mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või

insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski

langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus

konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride

angioplastika (PTKA) koos stendiga või ilma ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine

(KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI: 8,6;

33,4), 32%-lise (CI: 12,8; 46,4), 4%-lise (CI:-26,9; 26,7), 6%-lise (CI:-35,5; 34,3) ja 14%-lise (CI:

-31,6; 44,2) suhtelise riski langusega hinnatuna vastavalt 0…1., 1…3., 3…6., 6…9. ja 9…12. kuul.

Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud,

kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI: 24,3%;

57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%; 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne

isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),

14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus

peamiselt MI esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%) klopidogreeli rühmas ja

363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga patsientide

rehospitaliseerimise sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita MI, madal või kõrge risk, diabeet,

revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses esmase

analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17% CURE

kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes

platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase

kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise

esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või

refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud

esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest

raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid,

beetablokaatorid, AKE inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest

(75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2

randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja

COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli

möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli

(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat

kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/päevas), fibrinolüütilise

ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli

infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne

koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane

tulemusnäitaja surm või korduv müokardiinfarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.

Patsiendipopulatsioonis oli ≥65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai

fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7%

beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase

tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse

vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24; 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud

arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning

fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate

sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST

elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati

klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22961) või platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga

(162 mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid

surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.

Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume

manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja

kordusinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9%

(p=0,002), mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. See kasu ei sõltunud

east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte manustamisest ja seda täheldati juba 24 tunni

jooksul.

Südamekodade virvendus

ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade

virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.

Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli

näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati

patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.

ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui

ravi klopidogreeli ja ASH-ga.

ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga

uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH

(N=3782). ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.

ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või

vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest

riskifaktoritest: vanus ≥75 a või vanus 55...74 a ja kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset ravi

või dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav

hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (TIA) või embol suures vereringes

väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese

väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine

CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).

Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev

intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli või

suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.

Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi

VKA-dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja

ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus

patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.

41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli

vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,

54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.

Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes

või surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas

ja 924 patsienti (2,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4%

kuni 19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296

patsiendil (7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas

(suhtelise riski vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).

Lapsed

Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines

tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja

imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks

inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 μMADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli

võrreldav klopidogreel 75 mg/kg täiskasvanutel.

Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud

tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse

vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg

(n=467) või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine

aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%

patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne

tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseebo rühmas)

(vt lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud

juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseebo rühmas oli kõige sagedamini

täheldatud kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle

uuringu ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli esimesest

eluaastast kuni 18 kuuni, oli šunt alles. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud ohutusega

seotud uusi nähte.

CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli

klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)

metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvate annuste 75 mg/ööpäevas manustamist.

Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu 2,2...2,5 ng/ml

pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit pärast

manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Jaotumine

Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt

inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu

laias kontsentratsioonivahemikus.

Biotransformatsioon

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel

põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks

karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450

tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-oksoklopidogreeliks.

Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne

metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti

ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi Cmax on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem

kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. Cmax saavutatakse ligikaudu

30...60 minutit pärast manustamist.

Eritumine

Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni

jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist

suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (mitteaktiivse)

metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset ja korduvat manustamist 8 tundi.

Farmakogeneetika

CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes.

Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo

trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.

CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3

alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik

metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud

alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt

määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide

publitseeritud esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On

olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19

metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide

ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas

ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni.

Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses

saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku

metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes

ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide

ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 μm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37%

(5. Päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Päev) ning

vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Päev). Pärast manustamist annuses

600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem

kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Päev), mis

oli kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja

samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg.

Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga

uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi

kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga

isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine (5 μm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ulatusliku

metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes

randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et

hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas

genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;

TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud

patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südameveresoonkonna

haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui

ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse

tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud

haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates

puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid

Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus

Klopidogreeli korduvate 75 mg ööpäevaste annuste manustamisel raske neeruhaigusega isikutele

(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine võrreldes tervetel isikutel täheldatuga nõrgem (25%), kuid veritsusaja pikenemine sarnanes

sellega, mida täheldati tervetel isikutel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline

talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega

patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel

uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.

Rass

CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik

metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).

Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi

kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.

Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel

kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide

mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis

osalevate maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid

ja/või oksendamine).

Kantserogeenset toimet ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104

nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste

kliiniline annus 75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei

ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud see rottidel ega

küülikutel teratogeenset toimet. Lakteerivatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase

arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud

klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või selle metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa

välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Krospovidoon (tüüp A)

Hüdrogeenitud taimeõli

Naatriumlaurüülsulfaat

Õhuke polümeerikate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 4000

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Indigokarmiinalumiinium lakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium üheannuselised perforeeritud lahti kooritavad blistrid, alumiinium/alumiinium

perforeeritud üheannuselised blistrid ja HDPE pudelid polüpropüleenist korgiga või lastekindla

polüpropüleenist korgiga ja silikageel-kuivatusainega.

Lahti kooritavad perforeeritud blistrid sisaldavad 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 või 100x1

õhukese polümeerikattega tabletti.

Perforeeritud blistrid sisaldavad 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 või 100x1 õhukese

polümeerikattega tabletti.

Pudelid sisaldavad 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Alumiinium/alumiinium perforeeritud blistrid sisaldavad 28x1 õhukese polümeerikattega tabletti

(kalenderpakend).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/09/540/001 Karbid 14x1 õhukese polümeerikattega tabletiga üheannuselistes