Constella

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE2

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Constella 290 mikrogrammi kõvakapslid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 290 mikrogrammi linaklotiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valge, kollakasvalge kuni oranž läbipaistmatu kapsel (18 mm x 6,35 mm), millele on halli tindiga märgitud „290”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Constella on näidustatud kõhukinnisusega esineva mõõduka kuni raske soole ärritussündroomi (IBS-C) sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks kapsel (290 mikrogrammi) üks kord päevas.

Arstid peaksid ravi jätkamise vajadust perioodiliselt hindama. Linaklotiidi efektiivsus vähemalt 6 kuu vältel on tõestatud topeltpimedates platseebokontrollitud uuringutes. Kui patsientide sümptomid pole pärast 4-nädalast ravi paranenud, tuleb patsient uuesti läbi vaadata ning hinnata ravi jätkamise eeliseid ja riske.

Patsientide erirühmad

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid

Annuse reguleerimine pole maksa- või neerukahjustusega patsientide puhul vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

Kuigi eakate patsientide korral ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb ravi hoolikalt jälgida ning perioodiliselt uuesti hinnata (vt lõik 4.4).

Lapsed

Linaklotiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Constellat ei tohi lastel ja noorukitel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.1).3

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks. Kapsel tuleb võtta vähemalt 30 minutit enne söögikorda (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Teadaoleva või kahtlustatava seedetrakti mehaanilise obstruktsiooniga patsiendid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Constellat tuleb kasutada pärast orgaaniliste haiguste välistamist ja mõõduka kuni raske IBS-C (vt lõik 5.1) diagnoosi kinnitamist.

Patsiendid peavad olema teadlikud, et ravi ajal võib esineda kõhulahtisust. Neid tuleb juhendada teavitama oma arsti raske või pikaajalise kõhulahtisuse esinemisest (vt lõik 4.8).

Pikaajalise (st üle 1 nädala kestva) või raske kõhulahtisuse esinemisel tuleks kaaluda kuni kõhulahtisuse lakkamiseni linaklotiidi manustamise ajutist lõpetamist. Täiendav ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel on soodumus vee või elektrolüütide tasakaalu häirumisele (nt eakad, kardiovaskulaarhaiguste, diabeedi või hüpertensiooniga patsiendid) ja kaaluda tuleks elektrolüütide taseme jälgimist.

Linaklotiidi kasutamist kroonilise põletikulise soolehaiguse nagu Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel ei ole uuritud; seetõttu pole Constella kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Eakad patsiendid

Andmed eakate patsientide kohta on piiratud (vt lõik 5.1). Seoses kliinilistes uuringutes täheldatud diarröa suurema riskiga (vt lõik 4.8) tuleb pöörata nendele patsientidele suuremat tähelepanu ning tähelepanelikult ja perioodiliselt tuleb hinnata ravist saadava kasu ja riski suhet.

Lapsed

Constellat ei tohi lastel ja noorukitel kasutada, kuna seda pole selles populatsioonis uuritud. Kuna esimestel eluaastatel esineb teadaolevalt guanülaattsüklaas-C (GC-C) retseptorite ülemäärane aktiivsus, võivad alla 2-aastased lapsed olla linaklotiidi toimete suhtes eriti tundlikud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoime uuringuid ei ole tehtud. Linaklotiid on pärast soovitatavate kliiniliste annuste manustamist plasmas harva tuvastatav ja in vitro uuringud on näidanud, et linaklotiid ei ole tsütokroom P450 ensüümsüsteemi substraat ega ka inhibiitor/indutseerija ning et see ei reageeri mitmete tavaliste väljavoolu- ja sissevoolutransporteritega (vt lõik 5.2).

Toidu koostoime kliiniline uuring tervetel patsientidel näitas, et linaklotiid polnud raviannustes plasmas tuvastatav ei pärast sööki ega pärast paastumist. Constella võtmine pärast sööki põhjustas sagedasemaid ja vedelamaid väljaheiteid ning rohkem gastrointestinaalseid kõrvalnähte kui võtmine pärast paastumist (vt lõik 5.1). Kapsel tuleb võtta 30 minutit enne sööki (vt lõik 4.2).

Samaaegne ravi prootonpumba inhibiitorite, lahtistite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega võib kõhulahtisuse ohtu suurendada.

Raskekujuline või pikaajaline kõhulahtisus võib mõjutada teiste suukaudsete ravimite imendumist. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite mõju võib väheneda, mistõttu on soovitatav kasutada täiendavaid rasestumisvastaseid meetodeid, et tagada suukaudse rasestumisvastase vahendi toimimine (vt suukaudse rasestumisvastase vahendi teavet). Ettevaatlik tuleb olla seedetraktis imenduvate kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite (nagu levotüroksiin) määramisel, sest nende mõju võib väheneda.4

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed linaklotiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on raseduse ajal soovitatav kasutamist vältida.

Imetamine

Kuna linaklotiidi süsteemne imendumine on minimaalne, ei eritu see tõenäoliselt rinnapiima, kuigi seda pole hinnatud. Kuigi raviannuste kasutamisel ei eeldata ühtki toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule, pole inimuuringute andmete puudumise tõttu kasutamine imetamise ajal soovitatav.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita mingit toimet ei isas- ega emasloomade fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Constellal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on linaklotiidi manustatud suukaudselt 1166 IBS-C-ga patsiendile. Neist patsientidest sai 892 isikut linaklotiidi soovitatavas annuses 290 mikrogrammi päevas. Summaarne ravimiga kokkupuude kliinilises programmis ületas 1500 patsientaastat. Kõige sagedasem Constella raviga seostatav kõrvaltoime oli kõhulahtisus, mis oli peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega ja esines alla 20% patsientidest. Harvadel ja rasketel juhtudel võib kõhulahtisuse tagajärjel tekkida dehüdratsioon, hüpokaleemia, bikarbonaadi taseme vähenemine veres, pearinglus ja ortostaatiline hüpotensioon.

Teised sagedased kõrvaltoimed (> 1%) olid kõhuvalu, kõhu paisumine ja kõhupuhitus.

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõhulahtisus on sagedaseim kõrvaltoime ja see vastab toimeaine farmakoloogilisele toimele. Ravi saanud patsientidest 2% koges raskekujulist kõhulahtisust ning 5% patsientidest katkestas kliinilistes uuringutes kõhulahtisuse tõttu ravi.

Enamik teatatud kõhulahtisuse juhtudest olid kerged (43%) kuni mõõdukad (47%); 2%-l ravitud patsientidel esines raske kõhulahtisus. Ligikaudu pool kõhulahtisuse episoodidest algas esimese ravinädala jooksul.

Kõhulahtisuse kestusest lähtudes teatati 21%-l kõhulahtisusega patsientidest enam kui 28 päeva pikkusest kestusest; ligikaudu üks kolmandik kõhulahtisuse juhtudest taandusid seitsme päeva jooksul.

Viis protsenti patsientidest katkestas kliinilistes uuringutes ravi kõhulahtisuse tõttu. Kõhulahtisusest tingitult ravi katkestanud patsientidel taandus kõhulahtisus paari päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Võrreldes kliinilistesse uuringutesse kaasatud IBS-C kogupopulatsiooniga, teatasid eakad (> 65 aastat vanad), hüpertensiivsed ja diabeetilised patsiendid kõhulahtisusest sagedamini.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada ravimi teadaolevate farmakodünaamiliste toimete võimendumisest tingitud sümptomeid, peamiselt kõhulahtisust. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus, mille käigus manustati 2897-mikrogrammine üksikannus (kuni 10 korda suurem soovitatavast raviannusest), oli patsientide ohutusprofiil kooskõlas üldpopulatsiooniga, sealjuures oli kõhulahtisus sagedaseim teatatud kõrvaltoime.

Üleannustamisel peaks patsienti ravima sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendama toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused6

Farmakoterapeutiline rühm: ei ole veel omistatud, ATC-kood: ei ole veel omistatud

Toimemehhanism

Linaklotiid on guanülaattsüklaas-C (GC-C) retseptori agonistide klassi esindaja, millel on siseelunditele analgeetiline ja sekretoorne toime.

Linaklotiid on 14 aminohappest koosnev sünteetiline peptiid, mis on struktuurilt seotud endogeense guanüliinpeptiidide perekonnaga. Nii linaklotiid kui ka selle aktiivne metaboliit seonduvad GC-C retseptoriga seedetrakti epiteeli valendikupoolsel pinnal. On täheldatud, et oma mõju tõttu GC-C-le vähendab linaklotiid siseelundite valu ja suurendab seedetrakti läbitavust loommudelitel ning jämesoole läbitavust inimestel. GC-C aktiveerumise tulemus on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) kontsentratsioonide suurenemine nii rakuväliselt kui ka -siseselt. Rakuväline cGMP vähendab valu juhtivate närvikiudude aktiivsust, leevendades tulemusena siseelundite valu loommudelitel. Aktiveerides tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR), põhjustab rakusisene cGMP kloriidi ja bikarbonaadi eritumise seedetrakti valendikku, mille tulemusel suureneb soolesisene vedeliku hulk ja kiireneb läbitavus.

Farmakodünaamilised toimed

Ristuva disainiga toidu koostoimeuuringus manustati 18 tervele uuringus osalejale 290 mikrogrammi Constellat 7 päeva jooksul kas tühjale või täis kõhule. Constella võtmine vahetult pärast kõrge rasvasisaldusega hommikusööki andis paastunud olekus võtmisega võrreldes tulemuseks sagedasemad ja vedelamad väljaheited ning põhjustas rohkem gastrointestinaalseid kõrvalnähte.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Linaklotiidi efektiivsust tõestati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud 3. faasi kliinilises uuringus IBS-C-ga patsientidel. Ühes kliinilises uuringus (uuring 1) raviti 802 patsienti 290 mikrogrammi Constella või platseeboga üks kord päevas 26 nädala jooksul. Teises kliinilises uuringus (uuring 2) raviti 800 patsienti 12 nädalat ja seejärel randomiseeriti uuesti täiendavaks 4-nädalaseks raviperioodiks. 2-nädalase ravieelse algperioodi jooksul oli patsientide kõhuvalu keskmine skoor 5,6 (skaalal 0-10), kõhuvaluta päevi oli 2,2%, keskmine kõhupuhituse skoor oli 6,6 (skaalal 0-10) ja nädala keskmine spontaansete defekatsioonide (ing k spontaneous bowel movements, SBM) arv oli 1,8.

3. faasi kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientide lähteandmed olid järgmised: keskmine vanus oli 43,9 aastat [vahemikus 18–87 aastat; 5,3% oli ≥ 65 aastat vanad] ja 90,1% patsiente oli naissoost. Kõik patsiendid vastasid IBS-C Rooma II kriteeriumidele ja olid kohustatud teatama, kui neil esines 2-nädalase algperioodi jooksul kõhuvalu, mis ületas numbrilisel 0–10-punktisel skaalal skoori ≥ 3 (kriteerium on vastavuses mõõdukast kuni raske IBS-i populatsiooniga), ja kui neil esines < 3 täielikku spontaanset defekatsiooni ja ≤ 5 SBM-i nädalas.

Mõlema kliinilise uuringu esmased kombineeritud tulemusnäitajad olid soole ärritussündroomi leevendusastme ravivastuse määr ning kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastuse määr 12 nädalal. Soole ärritussündroomi leevenduse ravivastus saavutati, kui patsiendil leevenesid sümptomid oluliselt või täielikult vähemalt 50% raviperioodi ulatuses; kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastusega patsient oli patsient, kelle sümptomid paranesid vähemalt 30% võrra vähemalt 50% raviperioodi ulatuses.

12 nädala andmete puhul näitab 1. uuring, et soole ärritussündroomi leevendusastme ravivastust sai täheldada 39%-l linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 17%-ga patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001), ning kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastuse saavutas 54% linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 39%-ga patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001). 2. uuring näitab, et soole ärritussündroomi leevendusastme ravivastust sai täheldada 37%-l linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 19%-ga patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001), ning kõhuvalu/ebamugavustunde ravivastuse saavutas 55% linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 42%-ga patsientidest, kes said platseebot (p = 0,0002).7

26 nädala andmete puhul näitab 1. uuring, et soole ärritussündroomi (p < 0,0001) ja kõhuvalu/ebamugavustunde leevendusastme ravivastust (p < 0,0001) sai täheldada vastavalt 37%-l ja 54%-l linaklotiidiga ravitud patsientidest võrreldes 17% ja 36%-ga patsientidest, kes said platseebot.

Mõlemas uuringus täheldati neid tulemusi 1. nädalal ja need kestsid kogu raviperioodi vältel (joonised 1 ja 2). Kui ravi lõpetati pärast 3-kuulist pidevat ravi, täheldati, et Linaklotiid ei põhjusta tagasilöögiefekti.

 

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Constellaga läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kroonilise idiopaatilise kõhukinnisuse kohta. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Üldjuhul on linaklotiid pärast suukaudsete raviannuste manustamist vereplasmas minimaalselt tuvastatav, mistõttu ei saa arvutada standardseid farmakokineetika parameetreid.

Pärast linaklotiidi kuni 966-mikrogrammiste üksikannuste ja kuni 290-mikrogrammiste mitmekordsete annuste manustamist ei olnud lähteaine ega aktiivse metaboliidi (destürosiin) tase plasmas tuvastatav. 2897 mikrogrammi linaklotiidi manustamisel 8. päeval, pärast 7-päevast ravikuuri 290 mikrogrammiga päevas, oli linaklotiid tuvastatav vaid 2 patsiendil 18-st, kusjuures kontsentratsioonid olid veidi üle määramise alampiiri 0,2 ng/ml (kontsentratsioonide vahemik oli 0,212–0,735 ng/ml). Kahes 3. faasi uuringus, milles patsientidele manustati 290 mikrogrammi linaklotiidi üks kord päevas, tuvastati linaklotiidi vaid 2 patsiendil 162-st pärast ligikaudu 2 tunni möödumist esmase linaklotiidi annuse manustamisest (kontsentratsioonid olid 0,241 ng/ml kuni 0,239 ng/ml) ja mitte ühelgi 162 patsiendist pärast 4-nädalast ravi. Aktiivset metaboliiti ei tuvastatud ühelgi ajaperioodil ühelgi 162-st patsiendist.

Jaotumine

Kuna linaklotiid on raviannuste manustamise järgselt plasmas harva tuvastatav, pole standardseid jaotuvuse uuringuid läbi viidud. Eeldatavasti jaotub linaklotiid süsteemselt ebaolulisel hulgal või üldse mitte.

Biotransformatsioon

Linaklotiid metaboliseeritakse seedetraktis lokaalselt peamiseks aktiivseks metaboliidiks des-türosiiniks. Nii linaklotiid kui ka aktiivne metaboliit destürosiin redutseeritakse ja proteolüüsitakse seedetraktis ensümaatiliselt väiksemateks peptiidideks ja looduslikeks aminohapeteks.

Linaklotiidi ja selle peamise aktiivse metaboliidi MM-419447 potentsiaalset inhibeerivat toimet inimese väljavoolutransporteritele BCRP, MRP2, MRP3 ja MRP4 ning sissevoolutransporteritele OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 ja OCTN1 uuriti in vitro. Selle uuringu tulemused näitasid, et kumbki peptiid pole kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide kasutamisel uuritud transporterite inhibiitor.

Linaklotiidi ja selle metaboliitide toimet tavapäraste seedetraktiensüümide (CYP2C9 ja CYP3A4) ning maksaensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) inhibeerimisel või maksaensüümide (CYP1A2, 2B6 ja 3A4/5) indutseerimisel uuriti in vitro. Nende uuringute tulemused näitasid, et linaklotiid ja tema metaboliit destürosiin pole tsütokroom P450 ensüümsüsteemi inhibiitorid ega indutseerijad.

Eritumine

Pärast linaklotiidi ühekordse suukaudse annuse 2897 mikrogrammi manustamist 8. päeval pärast 7-päevast ravi annusega 290 mikrogrammi/päevas 18 tervel vabatahtlikul, tuvastati väljaheites ligikaudu 3–5% annusest, millest praktiliselt kõik oli aktiivse metaboliidi destürosiinina.

Vanus ja sugu

Kliinilisi uuringuid vanuse ja soo mõju hindamise kohta linaklotiidi kliinilisele farmakokineetikale pole läbi viidud, kuna see on plasmas harva tuvastatav. Sugu ei oma eeldatavasti annustamisele mingit mõju. Vanust puudutava teabe saamiseks vt lõike 4.2, 4.4 ja 4.8.

Neerukahjustus

Constella kasutamist neerukahjustusega patsientidel pole uuritud. Linaklotiid on plasmas harva tuvastatav, mistõttu ei mõjuta neerukahjustus eeldatavalt lähteaine ega metaboliidi kliirensit.9

Maksakahjustus

Constella kasutamist maksakahjustusega patsientidel pole uuritud. Linaklotiid on plasmas harva tuvastatav ja seda ei metaboliseeri maksa tsütokroomi P450 ensüümid, mistõttu ei mõjuta maksakahjustus eeldatavalt ravimi ega metaboliidi metabolismi ega kliirensit.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Tselluloos, mikrokristalliline

Hüpromelloos

Kaltsiumkloriiddihüdraat

Leutsiin

Kapsli kest

Titaandioksiid (E171)

Želatiin

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Kapsli tint

Šellak

Propüleenglükool

Ammoniaagilahus, kontsentreeritud

Kaaliumhüdroksiid

Titaandioksiid (E171)

Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pudel: 2 aastat.

Pärast pudeli avamist tuleb kapslid ära kasutada 18 nädala jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Pudel sisaldab üht või enamat niiskust imavat silikageeli sisaldavat suletud pakendit, et hoida kapsleid kuivana. Hoidke niiskust imavaid pakendeid pudelis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel pitseeritud, lapsekindla keeratava korgiga koos ühe või enama silikageeli sisaldava niiskust imava pakendiga.

Pakendi suurused: 10, 28, 60 ja 90 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.10

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151

08022 Barcelona

Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/801/001

EU/1/12/801/002

EU/1/12/801/003

EU/1/12/801/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26/11/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel