Clopidogrel Mylan

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopidogrel Mylan 75 mg ohukese polumeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Uks ohukese polumeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesinikkloriidina).

Abiaine:

Uks ohukese polumeerikattega tablett sisaldab 13 mg hudrogeenitud riitsinusoli.

Abiainete taielik loetelu vt loik 6.1.

3. RAVIMVORM

Ohukese polumeerikattega tablett.

Roosad, ummargused ja kergelt kumerad ohukese polumeerikattega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Nдidustused

Aterotrombootiliste haigusjuhtude дrahoidmine

Klopidogreel on naidustatud:

· muokardiinfarkti (tekkinud moni paev kuni 35 paeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud

7 paeva kuni 6 kuud tagasi) voi perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega taiskasvanud

patsientidele.

Lisainformatsiooni vt loik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

· Taiskasvanud ja vanurid.

Klopidogreeli tuleb manustada uhekordse oopaevase annusena 75 mg .

Kui annus jaab vahele:

- ja tavaparasest plaanilisest manustamisajast on moodunud vahem kui 12 tundi, peab

patsient votma annuse otsekohe ja jargmise annuse tavaparasel plaanilisel ajal;

- ja moodunud on ule 12 tunni, peab patsient votma jargmise annuse tavaparasel plaanilisel

ajal ja ei tohi annust kahekordistada.

· Lapsed

Klopidogreeli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel on kindlaks tegemata.

· Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt loik 4.4).

· Maksakahjustus

Mooduka maksakahjustusega patsientidel, kellel voib olla verejooksu diatees (vt loik 4.4), on

kasutamise kogemus piiratud.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit voib votta koos toiduga voi ilma.

4.3 Vastunдidustused

· Ulitundlikkus toimeaine voi ravimi ukskoik millise abiaine suhtes.

· Raske maksakahjustus.

· Age verejooks, nt peptilisest haavandist voi koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinхud kasutamisel

Veritsemine ja hematoloogilised hдired

Veritsusohu ja hematoloogiliste korvaltoimete riski tottu tuleb vererakkude arvu maarata ja/voi koiki

muid vajalikke analuuse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised

sumptomid (vt loik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsuutide agregatsiooni parssivate ainetega tuleb

klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide voi

muude patoloogiliste seisundite tottu verejooksu oht tousnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,

hepariini, glukoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite voi mittesteroidsete poletikuvastaste ravimite, sealhulgas

Cox-2 inhibiitoritega. Koiki verejooksule viitavaid sumptomeid patsientidel tuleb vaga hoolikalt

jalgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nadalate jooksul ja/voi parast

invasiivset kardiaalset protseduuri voi kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete

antikoagulantidega ei soovitata, kuna see voib suurendada veritsuse intensiivsust (vt loik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsuutide agregatsiooni vastane toime

ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lopetada 7 paeva enne operatsiooni.

Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist

protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb

kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti

seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga voi ilma) voib

verejooksu peatumine votta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad koigist ebatavalistest

(lokalisatsioon voi kestvus) veritsustest arstile teatama.

Trombootiline trombotsьtopeeniline purpur (TTP)

Vaga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise jargselt teatatud trombootilise

trombotsutopeenilise purpuri (TTP) esinemist, monikord isegi parast luhiajalist kasutamist. Seda

iseloomustab trombotsutopeenia ja mikroangiopaatiline hemoluutiline aneemia koos neuroloogiliste

nahtude, neerufunktsiooni hairete voi palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab

kohest ravi, k.a. plasmaferees.

Hiljutine isheemiline insult

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ageda isheemilise insuldi

esimese 7 paeva jooksul.

Tsьtokroom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvoimega patsientidel moodustub

klopidogreeli soovitatava annuse korral vahem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime

trombotsuutidele on norgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotuubi

maaramiseks.

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistottu selle

ensuumi aktiivsust parssivad ravimid vahendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliiniline tahtsus ei ole teada. Ettevaatusabinouna tuleb valtida CYP2C19 tugevalt voi

moodukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt loik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri,

vt ka loik 5.2).

Neerukahjustus

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetottu tuleb taoliste

patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt loik 4.2).

Maksakahjustus

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb moodukas maksahaigus ja kellel voib esineda

veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada vaga ettevaatlikult (vt loik 4.2).

Abiained

See ravim sisaldab hudrogeenitud riitsinusoli, mis voib tekitada maoarritusnahte ja kohulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei

soovitata, kuna see voib suurendada veritsuse intensiivsust ( vt loik 4.4). Ehkki klopidogreel,

manustatuna annuses 75 mg oopaevas, ei mojutanud S-varfariini farmakokineetikat voi INR-i

(international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli

ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi soltumatu toime tottu hemostaasile.

Glьkoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide

puhul, keda samaaegselt ravitakse glukoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. loik 4.4).

Atsetььlsalitsььlhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet parssida ADP poolt esile kutsutud

trombotsuutide agregatsiooni , kull aga voimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile

kutsutud trombotsuutide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda

paevas uhe paeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.

Klopidogreeli ja atsetuulsalitsuulhappe vaheline farmakodunaamiline interaktsioon, mis suurendab

verejooksu riski, on voimalik. Seetottu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt loik

4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni uhe aasta jooksul (vt loik 5.1).

Hepariin: tervetel vabatahtlikel labi viidud kliinilises uuringus ei noudnud klopidogreeli manustamine

hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne

manustamine ei avaldanud moju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsuutide agregatsiooni

parssimisele. Voimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodunaamiline koostoime, mis

suurendab verejooksu riski. Seetottu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt loik 4.4).

Trombolььtikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste voi mittespetsiifiliste tromboluutiliste ainete ja

hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ageda muokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt

oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida taheldati tromboluutiliste ravimite ja

hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt loik 4.8).

Mittesteroidsed pхletikuvastased ained (MSPVA): tervetel vabatahtlikel labi viidud kliinilises uuringus

suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist.

Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud

seedetrakti verejooksu oht kaasneb koigi MSVPA-dega. Jarelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA

preparaatidega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt loik 4.4).

Muu kaasuv ravi:

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistottu selle

ensuumi aktiivsust parssivad ravimid vahendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliiniline tahtsus ei ole teada. Ettevaatusabinouna tuleb valtida CYP2C19 tugevalt voi

moodukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt loigud 4.4 ja 5.2).

CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,

fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,

karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI): Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg uks kord oopaevas

klopidogreeliga samal ajal voi 12-tunnise vahega, vahendas aktiivse metaboliidi susteemset saadavust

45% vorra (kullastusannuse korral) ja 40% vorra (sailitusraviannuse korral). Trombotsuutide

agregatsiooni parssimine langes sellega seoses 39% (kullastusannus) ja 21% (sailitusraviannus).

Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime klopidogreeliga.

Jalgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturaakivaid andmeid selle

farmakokineetilise (FK)/farmakodunaamilise (FD) kliinilise moju kohta seoses suuremate

kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinouna tuleb valtida omeprasooli voi esomeprasooli

samaaegset kasutamist (vt loik 4.4).

Pantoprasooli ja lansoprasooliga on taheldatud vaiksemat langust aktiivse metaboliidi susteemses

saadavuses.

Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg oopaevas oli aktiivse metaboliidi

kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (kullastusannus) ja 14% madalam (sailitusraviannus).

Sellega seoses vahenes trombotsuutide agregatsiooni parssimine vastavalt 15% ja 11%. Need

tulemused naitavad, et klopidogreeli voib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad toendid teiste maohapet vahendavate ravimite nt H2 blokaatorite (valja arvatud tsimetidiin,

mis on CYP2C19 inhibiitor) voi antatsiidide koostoime kohta klopidogreeli trombotsuutide

agregatsiooni vastase toimega.

Muud ravimid: Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid voimalike

farmakodunaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Uhtegi kliiniliselt olulist

farmakodunaamilist koostoimet ei taheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,

nifedipiini voi molema - atenolooli ja nifedipiiniga. Samaaegne fenobarbitaali voi ostrogeenide

manustamine ei mojutanud markimisvaarselt klopidogreeli farmakoduaamilist aktiivsust.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mojutanud digoksiini ega teofulliini farmakokineetikat.

Antatsiidid ei mojutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused naitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenutoiini ja

tolbutamiidi voib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ulalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja monede teiste, aterotrombootiliste

haigustega patsientidele tavaparaselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel

teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga vaga

paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,

kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pargartereid laiendavad ravimid,

antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ukski

ei pohjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata

klopidogreeli ettevaatuse mottes raseduse ajal kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel toendeid raseduse, embruonaalse/loote arengu,

poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt loik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on naidanud, et klopidogreel

eritub rinnapiima. Ettevaatusabinouna ei tohi ravi ajal Clopidogrel Mylan´ga rinnaga toitmist jatkata.

Fertiilsus

Klopidogreel ei mojutanud fertiilsust loomkatsetes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate kasitsemise voimele voi on see toime

ebaoluline.

4.8 Kхrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa

arvatud enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta voi kauem. Kokkuvotvalt oli CAPRIE uuringus

klopidogreel annuses 75 mg/oopaevas vorreldav ASH annusega 325 mg/oopaevas soltumata vanusest,

soost ja rassist. Alljargnevalt kasitletakse kliiniliselt olulisi korvaltoimeid, mida taheldati CAPRIE,

CURE, CLARITY, COMMIT nimelistes uuringutes. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on

taheldatud spontaanseid korvaltoimeid.

Veritsus on koige sagedasem korvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjargselt, enamasti

esimese kuu jooksul oli see koige sagedamini taheldatud.

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel

9,3%. Tosiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.

CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 paeva jooksul parast koronaaršunteerimist

klopidogreel pluss ASH ruhma patsientidel, kes lopetasid ravi viis paeva enne kirurgiat. Patsientidel,

kes jatkasid koronaarkirurgiani jaanud viie paeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss

ASH grupis 9,6%ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste uldine esinemissagedus klopidogreel plus ASH grupis,,

vorreldes platseebo plus ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli molemas grupis

samavaarne. Lahteparameetrite ning fibrinoluutilise voi hepariinravi alusel maaratletud patsientide

alagruppides olid tulemused samalaadsed.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude uldine

esinemissagedus madal ning samavaarne molemas grupis.

Kliinilistes uuringutes voi spontaanselt registreeritud teised korvaltoimed on loetletud alljargnevas

tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud jargmiselt: Sage (³1/100 kuni <1/10); Aeg-ajalt

(³1/1000 kuni <1/100); Harv (³1/10 000 kuni <1/1000); Vaga harv (<1/10 000).

Igas organsusteemi klassis on korvaltoimed toodud tosiduse vahenemise jarjekorras.

4.9 Ьleannustamine

Uleannustamine klopidogreeli manustamisel voib viia veritsusaja pikenemisele ja jargnevatele

veritsustusistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli

farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja

korrigeerimine, voib trombotsuutide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodьnaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsuutide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood:

B01AC-04.

Klopidogreel on eelravim, uks selle metaboliitidest on trombotsuutide agregatsiooni inhibiitor.

Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensuumide vahendusel, et moodustuks aktiivne

metaboliit, mis inhibeerib trombotsuutide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit parsib

valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsuutide P2Y12 retseptoriga ja jargnevat

ADP vahendatud glukoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, parssides seelabi trombotsuutide

agregatsiooni. Seoses poordumatu seondumisega on mojutatud trombotsuudid kahjustatud elutsukli

lopuni (ligikaudu 7...10 paeva) ja trombotsuutide normaalne funktsioon taastub vastavuses

trombotsuutide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav

trombotsuutide agregatsioon on samuti parsitud seoses blokeeritud trombotsuutide aktivatsiooni

voimendumisega vabanenud ADP poolt.

Koikidel patsientidel ei saavutata trombotsuutide adekvaatset parssimist, sest aktiivne metaboliit

moodustub CYP450 ensuumide vahendusel, millest osa on polumorfsed voi parsitakse muude ravimite

poolt.

Korduvad annused 75 mg paevas pohjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsuutide agregatsiooni

parssimise esimesest paevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja joudis tasakaalufaasi 3 ja 7

paeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine parssimise ulatus paevase annusega 75 mg vahemikus 40%

ja 60%. Trombotsuutide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed vaartused taastusid uldiselt 5 paeva

jooksul peale ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles

osales ule 80000 patsiendi: CAPRIE uuringus vorreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja

COMMIT uuringutes vorreldi klopidogreeli platseeboga, molemat ravimit manustatuna koos ASH ja

muulaadse standardraviga.

Дsjane mьokardi infarkt (MI), дsjane insult vхi vдljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli valjendunud hiljutise

muokardiinfarktina (<35 paeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 paeva kuni 6 kuud) voi perifeersete

arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte ruhma, kes hakkasid saama klopidogreeli

75 mg/paevas voi ASH-d 325 mg/paevas. Neid jalgiti 1...3 aastat. Muokardiinfarkti alaruhmas raviti

enamikku patsiente infarktile jargnenud paari paeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vahendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnaitaja:

muokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel pohjustel) vorreldes ASH-ga.

Ravikavatsuse alusel tehtud analuusis taheldati 939 juhtu klopidogreeli ruhmas ja 1020 juhtu ASH

ruhmas (suhtelise riski vahenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tahendab, et iga

1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, valditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise

tusistuse teke. Kogusuremuse analuusis, mis oli teisene tulemusnaitaja, ei taheldatud klopidogreeli ja

ASH ruhmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (muokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alaruhmaanaluusis

taheldati koige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD

alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka muokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), vaiksemat

efekti (ei erinenud oluliselt ASH ruhmast) taheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7

[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise muokardiinfarkti pohjal, andis

klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;

CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Lisaks viitas alaruhmade analuus vanuse jargi sellele, et klopidogreeli

efekt oli ule 75 aastastel patsientidel norgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud voimsust hindamaks efektiivsust alaruhmades, ei ole selge, kas

suhtelise riski erinevused patsiendiruhmade vahel on toelised voi tekkinud juhuse tottu.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ravimiga Clopidogrel labi viidud uuringute

tulemused laste uhe voi mone alaruhma kohta trombembooliajuhtude arahoidmise korral (vt loik 4.2

informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klopidogreel imendub kiiresti parast uhekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses

75 mg/paevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine korgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu

2,2...2,5 ng/ml parast 75 mg suukaudse annuse uhekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit

parast manustamist. Imendumine on vahemalt 50%, lahtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest

uriiniga.

Klopidogreel imendub kiiresti parast korduvate – 75 mg/paevas - annuste manustamist. Klopidogreeli

kontsentratsioon plasmas parast 2 tundi on vaga madal ja maaramise piirist (0,00025 mg/l) allpool.

Imendumine on vahemalt 50%, lahtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Jaotumine

Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro poorduvalt

inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on kullastamatu

laias kontsentratsioonivahemikus.

Metabolism

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel

pohiliselt kahes metaboolses rajas: uht vahendavad esteraasid ja see viib hudroluusini inaktiivseks

karboksuulhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450

tsutokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-oksoklopidogreeliks.

Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne

metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti

ja poordumatult trombotsuutide retseptoritega, parssides sellega trombotsuutide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi Cmax on parast 300 mg kullastusannuse uhekordset manustamist 2 korda korgem

kui parast 75 mg sailitusannuse korduvat manustamist 4 paeva valtel. Cmax saavutatakse ligikaudu

30...60 minutit parast manustamist.

Eliminatsioon

Suukaudse klopidogreeli 14C-ga margistatud annuse manustamise jargselt inimesele eritus 120 tunni

jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% valjaheitega. Parast 75 mg annuse uhekordset manustamist

suu kaudu on klopidogreeli poolvaartusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)

metaboliidi eliminatsiooni poolvaartusaeg oli parast uhekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika

CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes.

Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsuutidele, moodetuna ex vivo

trombotsuutide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotuupidele.

CYP2C19*1 alleel vastab taielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3

alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik

metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vahenenud metabolismiga seotud muud

alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt

maaratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvoimega genotuupide

publitseeritud esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On

olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotuubi maaramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19

metabolismigrupist – ulikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsuutide

ravivastust parast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejarel 75 mg uks kord oopaevas

ning 600 mg ja seejarel 150 mg oopaevas, kumbki kokku 5 paeva kuni pusitasakaalu saavutamiseni.

Ulikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi susteemses

saadavuses ja keskmises trombotsuutide agregatsiooni parssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku

metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi susteemne saadavus 63%...71%, vorreldes

ulatusliku metabolismiga isikutega. Parast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsuutide

ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 μm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37%

(5. Paev), vorreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Paev) ning

vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Paev). Parast manustamist annuses

600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi susteemne saadavus suurem

kui parast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Paev), mis

oli korgem kui parast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja

samavaarne teiste CYP2C19 metabolismituupidega parast manustamist annuses 300 mg/75 mg.

Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnaitajaga

uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskolas ulaltoodud tulemustega naitas 6 uuringu metaanaluus 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi

kohta, et pusitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi susteemne saadavus vahepealse metabolismiga

isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsuutide agregatsiooni

parssimine (5 μm ADP) langenud IPA vaartuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, vorreldes ulatusliku

metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotuubi moju kliinilistele tulemusnaitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes

randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analuuse, et

hinnata selle moju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas

genotupiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;

TRITON-TIMI 38: n=1477), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud

patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse voi puuduliku metabolismiga isikutest, korgem sudameveresoonkonna

haigusjuhtude (surm, muokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui

ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja uhes kohordiuuringus (Simon) taheldati haigusjuhtude esinemissageduse

tousu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, vorreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY uuringutes ja uhes kohordiuuringus (Trenk) ei taheldatud haigusjuhtude

esinemissageduse tousu metabolismituubi alusel.

Ukski nimetatud analuusidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnaitajates

puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid

Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg paevas tosise neeruhaigusega isikutele

(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsuutide agregatsiooni

parssimine norgem (25%) kui tervetel uuritavatel taheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane

sellega, mida taheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli paevas. Lisaks oli kliiniline

talutavus hea koigil patsientidel.

Maksakahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel 10 paeva valtel annuses 75 mg paevas raske maksakahjustusega

patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsuutide agregatsiooni parssimine sarnane tervetel

uuritavatel taheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane molemas ruhmas.

Rass

CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik

metabolisatsioonivoime erineb soltuvalt rassist ja etnilisest paritolust (vt Farmakogeneetika).

Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotuubi

kliinilist moju kliinilistele tulemusnaitajatele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes taheldati koige sagedamini maksamuutusi.

Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vahemalt 25 korda suuremad kui inimestel

kasutatav kliiniline annus (75 mg paevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensuumide

mojutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel taheldatud moju metabolismis

osalevatele maksaensuumide aktiivsusele.

Vaga suurte annuste kasutamisel taheldati rotil ja paavianil seedetrakti haireid (gastriit, maoerosioonid

ja/voi oksendamine). Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nadala

ja rottidele 104 nadala jooksul annustes kuni 77 mg/kg paevas (mis on vahemalt 25 korda suurem kui

inimeste kliiniline annus 75 mg paevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei

ole taheldatud. Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta

ei rottidel ega kuulikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel pohjustas

klopidogreel jarglase arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud

radioaktiivselt margistatud klopidogreeliga on naidanud, et esialgne uhend voi tema metaboliidid

erituvad piima. Seetottu ei saa valistada otsest (kerge toksilisus) voi kaudset (maitse halvenemine)

toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Tselluloos, mikrokristalne

Kolloidne veevaba rani

Krospovidoon (tuup A)

Makrogool 6000

Hudrogeenitud riitsinusoli

Tableti kate:

Hudroksupropuultselluloos (E463)Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Talk

Propuleenglukool

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kхlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Sдilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC-Al-blistrites on 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 voi 100 ohukese polumeerikattega tabletti

karbis.

OPA/Al/PVC-Al-kalenderblistrites on 7, 14, 28, 56 voi 84 ohukese polumeerikattega tabletti karbis.

Perforeeritud OPA/Al/PVC-Al-uhikannusblistrites on 30x1 ja 50x1 ohukese polumeerikattega tabletti

karbis.

Koik pakendi suurused ei pruugi olla muugil.

6.6 Erihoiatused ravimi hдvitamiseks

Erinouded puuduvad.

7. MЬЬGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S, 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, Prantsusmaa

8. MЬЬGILOA NUMBER

EU/1/09/559/001-016

9. ESMASE MЬЬGILOA VДLJASTAMISE/MЬЬGILOA UUENDAMISE KUUPДEV

Esmase muugiloa valjastamise kuupaev: 21. september 2009

10. TEKSTI LДBIVAATAMISE KUUPДEV

{KK/AAAA}

Tapne informatsioon selle ravimi kohta on kattesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel