Caelyx - Caelyx toote info peaasi 1

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Multiipelmüeloom: Caelyx'it manustatakse 30 mg/m² annuses bortesomiibi 3-nädalase raviskeemi 4-ndal päeval 1-tunnise infusioonina kohe pärast bortesomiibi infusiooni. Bortesomiibi raviskeem koosneb 1,3 mg/m² annuste manustamisest 1., 4., 8. ja 11. päeval iga 3 nädala tagant. Annust korratakse niikaua, kuni patsiendi ravivastus on rahuldav ja patsient talub ravi. Kui osutub meditsiiniliselt vajalikuks, võib mõlema ravimi manustamist 4-ndal päeval edasi lükata kuni 48 tundi. Bortesomiibi annuste vahel peab olema vähemalt 72 tundi.

Annuse korral 90 mg: Caelyx lahjendada 500 ml-s 5 % (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses.

Infusioonireaktsioonide riski vähendamiseks ei tohi esimest Caelyx'i annust manustada kiiremini kui 1 mg/minutis. Kui infusioonireaktsiooni ei teki, võib järgnevad Caelyx'i annused manustada 60 minuti vältel.

Patsientidel, kellel on tekkinud infusioonireaktsioon, tuleb infusioonimeetodit alljärgnevalt modifitseerida:

5 % koguannusest manustatakse aeglaselt esimese 15 minuti vältel. Kui seda talutakse ilma mingi reaktsioonita, võib järgnevaks 15 minutiks infusioonikiiruse kahekordistada. Kui ka siis ei teki mingit reaktsiooni, manustatakse järelejäänud annus 60 minuti vältel nii, et manustamise kogukestuseks on 90 minutit.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom:

Caelyx'it manustatakse iga 2 kuni 3 nädala tagant intravenoosselt annuses 20 mg/m². Tingituna preparaadi kumuleerumisest ja sellest tuleneva toksilisuse ohust ei tohiks kahe manustamise vaheline intervall olla lühem kui 10 päeva. Ravivastuse saavutamiseks on soovitatav vähemalt 2 kuni 3 kuud kestev ravi. Ravivastuse säilitamiseks jätkatakse raviga vastavalt vajadusele.

Caelyx'i annus lahjendatakse 250 ml-s 5 % (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses ja manustatakse 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina.

Alljärgnev informatsioon kehtib kõigi patsientide kohta:

Kui patsiendil ilmnevad varased infusioonireaktsiooni nähud või sümptomid (vt lõik 4.4 ja 4.8), tuleb infusioon koheselt katkestada, manustada asjakohast ravimit (antihistamiinikumi ja/või lühitoimelist kortikosteroidi) ning jätkata seejärel infusiooni aeglasema kiirusega.

Caelyx'it ei tohi manustada boolussüstena või lahjendamata lahusena. On soovitatav, et Caelyx'i infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud 5 % (50 mg/ml) glükoosilahusega täidetud infusioonisüsteemiga, et saavutada preparaadi edasine lahjenemine ja vähendada tromboosi ning ekstravasatsiooni riski. Caelyx'it võib infundeerida ka perifeersesse veeni. Caelyx'i manustamiseks ei tohi kasutada filtriga süsteemi. Caelyx'it ei tohi manustada intramuskulaarselt ega subkutaanselt (vt lõik 6.6).

Annuse vähendamine või manustamisintervallide pikendamine võib osutuda vajalikuks võimalike kõrvaltoimete lahendamiseks, näiteks palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE), stomatiit või hematoloogiline toksilisus. Alljärgnevates tabelites on ära toodud juhised Caelyx'i annuse modifitseerimiseks nimetatud kõrvaltoimete tekkimisel. Toksilisuse gradatsioon antud tabelites põhineb Riikliku Vähiinstituudi üldistel toksilisuse kriteeriumitel (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [NCI-CTC]).

Tabelis 1 (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja tabelis 2 (stomatiit) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes (soovitatava 4-nädalase manustamisintervalliga ravitsükli modifitseerimine). Kui nimetatud kõrvaltoimed tekivad AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel, võib soovitatavat 2-kuni 3-nädalaste manustamisintervallidega ravitsüklit analoogselt modifitseerida.

Tabelis 3 (hematoloogiline toksilisus) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati ainult rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Annuse modifitseerimist AIDSiga seotud Kaposi sarkoomi haigetel on käsitletud alalõigus 4.8.

Juhised Caelyx'i annuse modifitseerimiseks

Caelyx'i ja bortesomiibi kombinatsiooniga ravitud multiipelmüeloomiga patsientidel, kellel esineb PPE või stomatiit, tuleb Caelyx'i annust muuta vastavalt tabelites 1 ja 2 toodud juhistele. Allpool olevas tabelis 4 on toodud skeem, mida järgiti teiste annuste modifitseerimisel kliinilises uuringus, kus multiipelmüeloomiga patsiendid said Caelyx'i ja bortesomiibi kombinatsioonravi. Bortesomiibi täpsema annustamise ja annuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 4. ANNUSTE KOHANDAMINE CAELYX'I JA BORTESOMIIBI

KOMBINATSIOONRAVIS - MULTIIPELMÜELOOMIGA PATSIENDID

Patsiendi seisund

Palavik > 38°C ja ANC < 1000/mm³

Ükskõik millisel ravimi manustamise päeval pärast iga tsükli 1. päeva: trombotsüütide arv < 25000/mm³ hemoglobiin < 8 g/dl

ANC < 500/mm³

3. või 4. astme

mittehematoloogiline ravimiga seotud toksilisus

Neuropaatiline valu või perifeerne neuropaatia

Caelyx

Kui enne 4. päeva, siis ärge manustage; kui pärast 4. päeva, siis vähendage annust

25 % võrra._

Kui enne 4. päeva, siis ärge manustage; kui pärast 4. päeva, siis juhul, kui bortesomiibi annust on hematoloogilise toksilisuse tõttu vähendatud, vähendage järgmistes tsüklites annust

25 % võrra._

Ärge manustage enne, kui patsient paraneb < 2. astmeni ja vähendage annust kõigil järgnevatel

manustamiskordadel 25 %

võrra._

Annuse kohandamine ei ole vajalik._

Bortesomiib

Vähendage järgmist annust

25 % võrra.

Ärge manustage; kui ühes tsüklis jääb kaks või enam annust manustamata, vähendage järgmistes tsüklites annust 25 % võrra.

Ärge manustage enne, kui patsient paraneb < 2. astmeni ja vähendage annust kõigil järgnevatel

manustamiskordadel 25 % võrra._

Vaadake bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

omast, tuleb maksapuudulikkusega haigetel kogemuste vähesuse tõttu Caelyx'i annust vähendada vastavalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetel läbi viidud kliinilistes uuringutes kasutatud annuse modifitseerimise juhisele: kui ravi alustamisel on bilirubiinisisaldus vahemikus 1,2.3,0 mg/dl, vähendatakse esimest annust 25 % võrra. Kui bilirubiinisisaldus on > 3,0 mg/dl, vähendatakse esimest annust 50 % võrra. Kui patsient talub esimest annust ilma seerumi bilirubiini- või maksaensüümide aktiivsuse suurenemiseta, võib 2. ravitsükli annust tõsta järgmise annusetasemeni, st kui esimene annus oli vähendatud 25 % võrra, siis manustatakse 2. ravitsüklis täisannus, ja kui esimene annus oli vähendatud 50 % võrra, siis manustatakse 2. ravitsüklis 75 % täisannusest. Kui patsient seda talub, võib järgmistes ravitsüklites tõsta annuse kuni täisannuseni. Caelyx'it võib manustada maksametastaasidega haigetele, kellel bilirubiini- ja maksaensüümide tase ületab normi ülemise väärtuse kuni neljakordselt. Enne Caelyx'i manustamist hinnatakse maksafunktsiooni konventsionaalsete kliinilis-laboratoorsete uuringute alusel nagu ALT/AST, alkaalse fosfataasi aktiivsuse ja bilirubiinitaseme määramine.

Neerufunktsiooni häirega patsiendid: Kuna doksorubitsiin metaboliseeritakse maksas ja eritatakse sapiga, ei ole annuse kohandamine neerupuudulikkuse korral vajalik. Populatsiooni farmakokineetilised andmed patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens oli vahemikus 30...156 ml/min, lubavad järeldada, et neerufunktsioon ei mõjuta Caelyx'i kliirensit. Patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens on alla 30 ml/min, farmakokineetilised andmed puuduvad.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid, kellel on teostatud splenektoomia: Kuna Caelyx'i manustamise kohta splenektomeeritud patsientidele puuduvad andmed, siis ei ole nimetatud patsientide raviks soovitatav Caelyx'it kasutada.

Lapsed: Lastel on kasutamise kogemus piiratud. Caelyx'it ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta.

Eakad patsiendid: Populatsiooni analüüs näitab, et uuritud vanuses patsientidel (21.. .75-aastased) on Caelyx'i farmakokineetika võrdlemisi sarnane.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Caelyx'it ei tohi kasutada nende AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide raviks, keda saaks edukalt ravida ka lokaalse ravi või süsteemse alfa-interferooniga.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kardiotoksilisus: Kõigil Caelyx'it saavatel patsientidel tuleb regulaarselt ja sageli teostada EKG-uuringut. Transitoorsed EKG muutused, nagu näiteks T-saki lamenemine, ST-segmendi depressioon ja healoomulised arütmiad, ei ole Caelyx-ravi katkestamise näidustuseks. Olulisemaks kardiotoksilisusele viitavaks tunnuseks EKGs peetakse QRS-kompleksi lamenemist. Sellisel juhul on soovitatav teostada endomüokardiaalne biopsia, et välistada antratsükliini poolt esile kutsutud südamelihase kahjustust.

EKGst spetsiifilisemad meetodid südamefunktsiooni hindamiseks ja monitoorimiseks on südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni ehhokardiograafiline määramine või eelistatavalt mitmeväravaline radionukliidangiograafiline skaneerimine (MUGA). Nimetatud meetodeid tuleb kasutada nii enne ravi alustamist Caelyx'iga kui ka perioodiliselt ravi käigus. Südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramist peetakse enne iga järgneva Caelyx'i annuse manustamist kohustuslikuks kui kumulatiivne antratsükliini annus ületab 450 mg/m².

Ülalmainitud uuringuid südametegevuse monitoorimiseks tuleks antratsükliinravi käigus kasutada toodud järjekorras: EKG monitoorimine, südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramine, endomüokardiaalne biopsia. Kui uuringu tulemus viitab Caelyx'ist tingitud südamekahjustusele, tuleb enne ravi jätkamist hoolikalt kaaluda sellest saadava kasu ja südamelihase kahjustuse ohu vahekorda.

Südamehaigust juba põdevatele patsientidele tohib Caelyx'it manustada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles võimalikud ohud.

Caelyx'i manustamisel südamepuudulikkusega patsientidele tuleb olla äärmiselt ettevaatlik.

Alati, kui kahtlustatakse kardiomüopaatiat, st kui südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon on võrreldes ravieelsete näitajatega oluliselt vähenenud ja/või langenud alla prognostiliselt olulist väärtust (nt < 45 %), tuleb hinnata endomüokardiaalse biopsia vajalikkust ning hoolikalt kaaluda ravi jätkamisest saadava kasu ja pöördumatu südamelihase kahjustuse ohu vahekorda.

Kardiomüopaatiast tingitud kongestiivne südamepuudulikkus võib tekkida ootamatult, ilma eelnevate EKG muutusteta, ning ka mitu nädalat pärast ravi lõpetamist.

Caelyx'i kasutamisel varasemalt teisi antratsükliine saanud haigetel tuleb olla ettevaatlik. Doksorubitsiinvesinikkloriidi koguannuse määramisel tuleb arvestada ka varasemat (või kaasuvat) ravi kardiotoksiliste preparaatidega, näiteks teised antratsükliinid/antrakinoonid või 5-fluoruratsiil. Patsientidel, kellel on eelnevalt teostatud mediastiinumi piirkonna kiiritusravi või kes saavad samaaegselt tsüklofosfamiidi, võib kardiotoksilisus tekkida ka väiksema kumulatiivse antratsükliiniannuse juures kui 450 mg/m².

Rinnanäärme- ja munasarjavähi korral soovitatava annuse (50 mg/m²) kardiaalse ohutuse profiil on sarnane AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide 20 mg/m² annuse profiiliga (vt lõik 4.8).

Müelosupressioon: Paljudel Caelyx'iga ravitavatel patsientidel esineb müelosupressioon juba enne ravi alustamist, seda kas tingituna HlV-infektsioonist, varasemast või kaasuvast ravist või luuüdi haaratusestkasvaja poolt. Munasarjavähiga haigetel läbi viidud kliinilises uuringus, milles manustati Caelyx'it annuses 50 mg/m², oli müelosupressioon üldreeglina kergekujuline kuni mõõdukas, pöörduv, ning ei olnud seotud neutropeeniast tingitud infektsiooni või sepsise episoodidega. Lisaks ilmnes kontrollitud kliinilises uuringus, milles võrreldi Caelyx'it topotekaaniga, et Caelyx'it saanud munasarjavähiga haigetel oli raviga seotud sepsise sagedus oluliselt väiksem võrreldes topotekaani saanud patsientidega. Ka metastaatilise rinnanäärmevähi korral esmavaliku ravina Caelyx'it saanud patsientidel täheldati kliinilises uuringus müelosupressiooni harva. Erinevalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetest on AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel müelosupressioon annust piiravaks kõrvaltoimeks (vt lõik 4.8). Tingituna võimalikust luuüdi supressioonist tuleb Caelyx-ravi ajal regulaarselt ja sageli kontrollida vererakkude arvu; minimaalselt enne igat Caelyx'i manustamiskorda.

Püsiv raskekujuline müelosupressioon võib põhjustada superinfektsiooni või hemorraagiat.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles Caelyx'it võrreldi bleomütsiini/vinkristiini sisaldava skeemiga, täheldati Caelyx'it saanud patsientidel tunduvalt sagedamini oportunistlikke infektsioone. Nii haiged kui ka arstid peavad sellega arvestama ja vajadusel võtma tarvitusele vastavad ettevaatusabinõud.

Sarnaselt teistele DNA-d kahjustavatele antineoplastilistele ainetele on ka kombineeritud raviskeemides doksorubitsiini saanud haigetel täheldatud sekundaarset ägedat müeloidset leukeemiat ja müelodüsplaasiat. Seetõttu vajab iga doksorubitsiini saav patsient hoolikat hematoloogilist jälgimist.

Arvestades erinevusi farmakokineetilises profiilis ja annustamisskeemis, ei tohi Caelyx'it kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Caelyx'i infusiooniga seotud reaktsioonid: Caelyx'i intravenoossel infusioonil on täheldatud tõsiseid ja vahel ka eluohtlikke allergilisi või anafülaktoidseid reaktsioone. Juba esimeste minutite jooksul pärast infusiooni algust võivad tekkida astmasümptomid, kuumatunne, nõgeslööve, valu rindkeres, palavik, hüpertensioon, tahhükardia, nahasügelus, higistamine, õhupuudustunne, näopiirkonna turse, külmavärinad, seljavalu, survetunne rindkeres või kurgus ja/või hüpotensioon. Väga harva on seoses

infusioonireaktsioonidega täheldatud krampe (vt lõik 4.8). Infusiooni katkestamisel kaovad need nähud tavaliselt iseenesest ilma mingi ravita. Siiski peaksid vastavad ravimid (nt antihistamiinikumid, kortikosteroidid, adrenaliin ja krambivastased preparaadid) ja esmaabivahendid käepärast olema. Enamikul patsientidest saab nimetatud sümptomite möödumisel Caelyx'i manustamist jätkata ilma, et infusioonireaktsioon korduks. Pärast esimest ravitsüklit korduvad infusiooniga seotud reaktsioonid järgnevatel manustamistel väga harva. Vähendamaks infusioonireaktsioonide riski, ei tohiks infusioonikiirus esimesel Caelyx'i manustamisel olla suurem kui 1 mg/minutis (vt lõik 4.2).

Diabeedihaiged: Palun arvestage, et iga Caelyx'i viaal sisaldab sahharoosi ja ravim lahjendatakse enne manustamist 5 % (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses.

Andmeid sageli esinevate kõrvaltoimete kohta, mis põhjustasid annuse muutmist või ravimi ärajätmist, vt lõik 4.8.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimeid Caelyx'iga ei ole uuritud, ehkki II faasi kliinilistes uuringutes on Caelyx'it pahaloomuliste günekoloogiliste kasvajatega patsientidele manustatud kombinatsioonis konventsionaalsete kemoterapeutikumidega. Caelyx'i manustamisel koos ravimitega, millel teadaolevalt esinevad koostoimed standardse doksorubitsiini preparaatidega, tuleb olla ettevaatlik. Sarnaselt teistele doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavatele ravimitele võib Caelyx tugevdada teiste vähivastaste preparaatide toimet. Soliidtuumoritega patsientidel (sealhulgas rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel) läbi viidud kliinilistes uuringutes, milles samaaegselt Caelyx'iga manustati tsüklofosfamiidi või taksaane, ei täheldatud aditiivset toksilisust. AIDS-i haigetel on standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisel kirjeldatud tsüklofosfamiidist tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemist ja 6-merkaptopuriini toksilisuse suurenemist. Teiste tsütotoksiliste, eriti müelotoksiliste ravimite samaaegsel manustamisel koos Caelyx'iga tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus: Raseduse ajal kasutatuna võib doksorubitsiinvesinikkloriid põhjustada tõsiseid väärarenguid. Seetõttu Caelyx'it ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Fertiilses eas naistel tuleb soovitada hoiduda rasestumisest ajal, mil nad ise või nende meespartner saavad ravi Caelyx'iga ning 6 kuu vältel pärast ravi lõppu (vt lõik 5.3).

Imetamine: Caelyx'i eritumine rinnapiima ei ole teada. Kuna paljud ravimid, sh antratsükliinid, erituvad rinnapiima ning arvestades imetataval lapsel potentsiaalselt tekkida võivaid tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb rinnaga toitmine enne ravi alustamist Caelyx'iga lõpetada. HIV-positiivsed naised ei tohi ühelgi juhul oma lapsi rinnaga toita, et vältida HIV ülekandumist emalt lapsele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Caelyx ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski on tänaseks läbi viidud kliinilistes uuringutes Caelyx'iga harvadel juhtudel (< 5 %) täheldatud pearinglust ja uimasust. Patsiendid, kellel nimetatud kõrvaltoimeid esinevad, peaksid autojuhtimisest ja masinatega töötamisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks, mida rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes (50 mg/m² iga 4 nädala tagant) täheldati, oli palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE). PPE üldine esinemissagedus jäi vahemikku 44,0 %...46,1 %. Enamikul juhtudest oli PPE kergekujuline. Tõsiseid (III astme) juhte täheldati 17 %.19,5 % ning eluohtlikke (IV astme) juhte < 1 % patsientidest. Harvadel juhtudel tuli ravi PPE tõttu lõplikult katkestada (3,7 %.7,0 % patsientidest). PPE iseloomulikuks tunnuseks on valulik, punetav makulaarne lööve, mis tavaliselt tekib pärast kahte või kolme ravitsüklit. Lööve taandareneb enamasti 1.2 nädalaga, osadel juhtudel võib täielik paranemine aega võtta 4 nädalat või enam. PPE profülaktikaks ja raviks on kasutatud püridoksiini (annuses 50.150 mg ööpäevas) ja kortikosteroide, kuid III faasi uuringutes ei ole nimetatud ravimooduste tõhusust hinnatud. Teiste PPE profülaktikaks ja raviks kasutatavate meetodite hulka, mida on soovitatav rakendada 4 kuni 7 päeva vältel alates Caelyx'i manustamisest, kuuluvad käte ja jalgade jahedas hoidmine (leotamine, vann, ujumine), hoidumine liigsest kuumusest või kuumast veest ning käte ja jalgade hoidmine õhu käes (sokkide, kinnaste ning kitsaste jalanõude vältimine). PPE näib olevat eelkõige seotud manustamissagedusega ning selle intensiivsust saab vähendada annustevahelisi intervalle 1.2 nädala võrra pikendades (vt lõik 4.2). Reaktsioon võib ka väga tõsine olla ning igapäevaelu oluliselt häirida, mistõttu mõnedel haigetel võib olla vajalik ravi katkestamine. Teisteks sagedasemateks kõrvaltoimeteks rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel olid stomatiit/mukosiit ja iiveldus, samas AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel (annusega 20 mg/m² iga 2 nädala tagant) oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks müelosupressioon (eelkõige leukopeenia) (vt AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi programm). PPE-d täheldati 16 % multiipelmüeloomi põdevatest patsientidest, kes said Caelyx'i ja bortesomiibi kombinatsioonravi. 5 % patsientidest kirjeldati 3. astme PPE-d. 4. astme PPE-st ei ole teatatud. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (ravimiga seostatud, ravist tingitud) kombinatsioonravi (Caelyx + bortesomiib) korral olid iiveldus (40 %), kõhulahtisus (35 %), neutropeenia (33 %), trombotsütopeenia (29 %), oksendamine (28 %), kurnatus (27 %) ja kõhukinnisus (22 %).

Rinnanäärmevähi programm: 509 patsiendile, kellel oli tegemist kaugelearenenud rinnanäärmevähiga ning kes ei olnud varem metastaatilise protsessi tõttu keemiaravi saanud, manustati III faasi kliinilises uuringus (I97-328) Caelyx'it (n=254) annuses 50 mg/m² iga 4 nädala tagant või standardset doksorubitsiini (n=255) annuses 60 mg/m² iga 3 nädala tagant. Standardset doksorubitsiini saanud haigetel täheldati võrreldes Caelyx'it saanud uurimisaluste grupiga sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: iiveldus (53 % vs 37 %; III/IV aste 5 % vs 3 %), oksendamine (31 % vs 19 %;

III/IV aste 4 % vs < 1 %), alopeetsia (66 % vs 20 %), väljendunud alopeetsia (54 % vs 7 %) ja neutropeenia (10 % vs 4 %; III/IV aste 8 % vs 2 %).

Caelyx'it saanud haigetel täheldati võrreldes standardset doksorubitsiini saanud uurimisaluste grupiga sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: mukosiit (23 % vs 13 %; III/IV aste 4 % vs 2 %) ja stomatiit (22 % vs 15 %; III/IV aste 5 % vs 2 %). Kõige sagedamini esinenud tõsiste kõrvaltoimete (III/IV aste) keskmine kestvus oli mõlemas grupis 30 päeva või vähem. Tabelis 5 on ära toodud kõik kõrvaltoimed, mida täheldati Caelyx'iga ravitud patsientidel.

Eluohtlikke (IV astme) hematoloogilisi kõrvaltoimeid esines < 1 % ja sepsist 1 % patsientidest. Kasvufaktori manustamine või transfusioon osutus vajalikus vastavalt 5,1 % ja 5,5 % haigetest (vt

lõik 4.2).

Kliiniliselt olulisi (III ja IV aste) kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides täheldati Caelyx'it saanud patsientidel harva, üldbilirubiini, AST ja ALT kõrgenenud väärtusi esines vastavalt 2,4 %, 1,6 % ja < 1 % patsientidest. Mitte ühelgi haigel ei täheldatud kliiniliselt olulist seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist.

* palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (nn käte-jalgade sündroom).

Munasarjavähi programm: Kliinilistes uuringutes said 512 munasarjavähiga patsienti (876 soliidtuumoriga patsiendi grupi alarühm) Caelyx'it annuses 50 mg/m². Kõrvaltoimed, mida täheldati Caelyx'iga ravitud patsientidel on toodud tabelis 6.

Müelosupressioon oli enamikul juhtudest kergekujuline või mõõduka raskusega ning kontrollitav. Leukopeeniaga seotud sepsist esines harva (< 1 % patsientidest). Kasvufaktori manustamine osutus vajalikuks harva (< 5 %) ning transfusiooni vajas ligikaudu 15 % patsientidest (vt lõik 4.2).

Kliiniliselt olulisteks kõrvalekalleteks laboratoorsetes analüüsides 410-l kliinilistes uuringutes Caelyx'it saanud munasarjavähiga patsiendil olid vereseerumi üldbilirubiini- (tavaliselt maksametastaasidega patsientidel) (5 %) ja kreatiniinisisalduse suurenemine (5 %). AST aktiivsuse kõrgenemist täheldati harvem (< 1 % patsientidest).

Soliidtuumoritega patsiendid: suuremas, 929-t soliidtuumoriga (sealhulgas rinnanäärme- ja munasarjavähiga) patsienti hõlmanud uurimisaluste grupis, kus enamasti manustati Caelyx'it 50 mg/m² iga 4 nädala tagant, olid preparaadi ohutuse profiil ja kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldavad registreerimiseelsetes kliinilistes uuringutes näidatuga.

Multiipelmüeloomi programm: eelnevalt vähemalt ühte ravi saanud multiipelmüeloomiga 646 patsiendist raviti 318 patsienti III faasi kliinilises uuringus kombinatsioonravi või bortesomiibi monoteraapiaga. Kombinatsioonravi hõlmas Caelyx'i annust 30 mg/m² ühetunnise intravenoosse infusioonina 4-ndal päeval pärast bortesomiibi infusiooni, mida manustati annuses 1,3 mg/m² 1., 4., 8. ja 11. päeval iga kolme nädala tagant. Tabelis 7 on toodud kõrvaltoimed, millest teatati > 5 % patsientide puhul, keda raviti Caelyx'i ja bortesomiibi kombinatsioonraviga.

Nii kombinatsioonravi Caelyx'i ja bortesomiibiga kui ka bortesomiibi monoteraapia korral olid kõige sagedasemad hematoloogilised kõrvaltoimed neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. 3. ja 4. astme neutropeenia esinemissagedus oli suurem kombinatsioonravirühmas võrreldes monoteraapiarühmaga (28 % vs. 14 %). 3. ja 4. astme trombotsütopeenia esinemissagedus oli suurem kombinatsioonravirühmas võrreldes monoteraapiarühmaga (22 % vs. 14 %). Aneemia esinemissagedus oli mõlemas ravigrupis sarnane (7 % vs. 5 %).

Stomatiiti kirjeldati sagedamini kombinatsioonravirühmas (16 %) kui monoteraapiarühmas (3 %) ning enamikul juhtudest olid need 2. või madalama raskusastmega. 3. astme stomatiiti kirjeldati 2 % patsientidest kombinatsioonravirühmas. 4. astme stomatiidist teateid ei olnud.

Iiveldust ja oksendamist kirjeldati sagedamini kombinatsioonravirühmas (40 % ja 28 %) kui monoteraapiarühmas (32 % ja 15 %) ja enamasti olid need 1. ja 2. raskusastmega.

Ühe või mõlema ravimi ärajätmist kõrvaltoimete tõttu esines 38 % patsientidest. Sageli esinenud kõrvaltoimed, mille tõttu ravi bortesomiibi ja Caelyx'iga lõpetati, olid PPE, neuralgia, perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, trombotsütopeenia, vähenenud väljutusfraktsioon ja kurnatus.* Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (käe-jala sündroom).

** 3.-4. astme kõrvaltoimed põhinevad kõigi raskusastmete all toodud kõrvaltoimete üldise esinemissagedusega > 5 % (vaadake kõrvaltoimeid, mis on nimetatud esimeses tulbas).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi programm: AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes, milles Caelyx'it manustati annuses 20 mg/m², oli väga sageli esinevaks kõrvaltoimeks müelosupressioon (täheldati ligemale pooltel patsientidest).

Caelyx'i manustamisel täheldati antud populatsioonis kõige sagedamini leukopeeniat, sellele järgnesid neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia. Nimetatud kõrvaltoimed võivad ilmneda juba ravi algjärgus. Hematoloogilise toksilisuse tõttu võib osutuda vajalikuks Caelyx'i annuse vähendamine, ravi katkestamine või manustamisintervallide pikendamine. Patsientidel, kellel neutrofiilsete leukotsüütide arv on < 1000/mm³ ja/või trombotsüütide arv on < 50000/mm³, tuleb ravi katkestada. Kui järgnevate tsüklite vältel langeb neutrofiilsete leukotsüütide arv alla 1000/mm³, võib manustada G-CSFi (või GM-CSFi), et stimuleerida vererakkude arvu taastumist. Munasarjavähiga haigetel täheldatav hematotoksilisus on reeglina vähem väljendunud kui AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel (vt üleval "Munasarjavähi programm").

Caelyx'iga läbi viidud kliinilistes uuringutes ilmnes sageli respiratoorseid kõrvaltoimeid, mis võis olla seotud AIDS-i haigete populatsioonis esinevate oportunistlike infektsioonidega. Viimaseid täheldati Caelyx-ravi saavatel Kaposi sarkoomiga haigetel, samuti on need sagedased HIV-infektsioonist tingitud immuunpuudulikkuse korral. Sagedasemateks oportunistlikeks infektsioonideks kliinilistes uuringutes olid kandidoos, tsütomegaloviirusinfektsioon, herpes simplex-infektsioon, Pneumocystis carinii pneumoonia jaMycobacterium avium^i kompleksi põhjustatud infektsioonid.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed vastavalt CIOMS III esinemissageduste kategooriatele (Väga sage (> 1/10); Sage (> 1/100, 1/1000, < 1/100)) olid järgmised:

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Sage: suu limaskesta kandidoos

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Väga sage: neutropeenia, aneemia, leukopeenia Sage: trombotsütopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Sage: anoreksia

Psühhiaatrilised häired:

Aeg-ajalt: segasusseisund

Närvisüsteemi häired:

Sage: pearinglus Aeg-ajalt: paresteesia

Silma kahjustused:

Sage: retiniit

Vaskulaarsed häired:

Sage: vasodilatatsioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: hingeldus

Seedetrakti häired:

Väga sage: iiveldus

Sage: kõhulahtisus, stomatiit, oksendamine, suu limaskesta haavand, kõhuvalu, glossiit, kõhukinnisus, iiveldus ja oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: alopeetsia, lööve

Aeg-ajalt: palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: asteenia, palavik, infusiooniga seotud ägedad reaktsioonid

Uuringud:

Sage: kehakaalu langus.

Teised harvem (< 5 %) esinenud kõrvaltoimed olid ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid. Turustamisjärgselt on harvadel juhtudel täheldatud bulloosset löövet.

Sageli (> 5 %) täheldati kliiniliselt olulisi kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides, sh alkaalse fosfataasi, AST aktiivsuse ja bilirubiiniväärtuse suurenemist, mis oli siiski ilmselt eelkõige seotud põhihaiguse, mitte Caelyx'i manustamisega. Aneemiat ja trombotsütopeeniat esines harvem (< 5 %). Leukopeeniaga seotud sepsist täheldati samuti harva (< 1 %). Mõned siintoodud kõrvalekalletest võisid olla seotud HIV-infektsiooni, mitte Caelyx'i manustamisega.

Kõik patsiendid: 100-l 929-st soliidtuumoriga patsiendist (10,8 %) täheldati Caelyx'i manustamise ajal järgmistele Costarti'i terminoloogiale vastavaid infusiooniga seotud reaktsioone: allergiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon, astma, näopiirkonna turse, hüpotensioon, vasodilatatsioon, urtikaaria, seljavalu, valu rindkeres, külmavärinad, palavik, hüpertensioon, tahhükardia, düspepsia, iiveldus, pearinglus, hingeldus, farüngiit, lööve, nahasügelus, higistamine, reaktsioon süstekohas ja ravimite koostoime. Ravi tuli lõpetada vaid 2 % patsientidest. Sarnast infusioonireaktsioonide esinemissagedust (12,4 %) ja ravi katkestamise määra (1,5 %) täheldati ka rinnanäärmevähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Multiipelmüeloomiga patsientidel, kes said Caelyx'i ja bortesomiibi kombinatsioonravi, oli infusioonireaktsioonide esinemissagedus 3 %. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel väljendusid infusiooniga seotud reaktsioonid eelkõige kuumahoogude, hingelduse, näopiirkonna turse, peavalu, külmavärinate või seljavaluna, survetundena rindkeres või kurgus ja/või hüpotensioonina ning nende reaktsioonide oodatav esinemissagedus on vahemikus 5 %...10 %. Väga harva on seoses infusioonireaktsioonidega täheldatud krampe. Kõigil patsientidel tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonid valdavalt esimese manustamise käigus. Infusiooni ajutisel katkestamisel mööduvad sümptomid tavaliselt ilma mingi ravita. Peaaegu kõigil patsientidel võib pärast kõigi sümptomite täielikku taandumist Caelyx'i manustamist jätkata ilma, et infusioonireaktsioon korduks. Järgnevatel Caelyx'i manustamiskordadel korduvad infusioonireaktsioonid harva (vt lõik 4.2).

Caelyx-ravi saanud patsientidel täheldati müelosupressiooni ning sellest tulenevat aneemiat, leukopeeniat ja harvadel juhtudel febriilset neutropeeniat.

Konventsionaalse doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisel intravenoosse infusioonina on esinenud stomatiiti ja ka Caelyx'it saanud patsientidel täheldati stomatiiti sageli. Stomatiit ei tinginud küll ravi katkestamist ning üldreeglina ei olnud vajalik ka Caelyx'i annuse kohandamine, va juhul, kui stomatiit ei võimaldanud patsiendil süüa. Sellisel juhul võib Caelyx'i manustamisintervalli 1.. .2 nädala võrra pikendada või annust vähendada (vt lõik 4.2).

Doksorubitsiini manustamisel kumulatiivses annuses üle 450 mg/m² või ka väiksemate annuste korral juhul, kui patsiendil esinevad kardiaalsed riskifaktorid, suureneb kongestiivse südamepuudulikkuse tekke risk. Üheksal kümnest AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigest, kes said Caelyx'it kumulatiivses annuses üle 460 mg/m², ei täheldatud endomüokardiaalsel biopsiauuringul antratsükliinist tingitud kardiomüopaatiale viitavat leidu. Caelyx'i soovitav annus AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele on 20 mg/m² iga kahe kuni kolme nädala tagant. Seega kulub kumulatiivse doksorubitsiini annuse saavutamiseks, mille korral kardiotoksilisus probleemiks võib muutuda (> 400 mg/m²), 20 Caelyx'i ravitsüklit ehk 40.. .60 nädalat.

Endomüokardiaalne biopsia teostati 8 soliidtuumoriga haigel, kellel kumulatiivne antratsükliini annus oli vahemikus 509 mg/m²...1680 mg/m². Kardiotoksilisuse aste Billinghami skaalal oli nimetatud haigetel 0.1,5, mis vastab kardiotoksilisuse puudumisele või tagasihoidlikule kardiotoksilisusele.

III faasi kliinilises uuringus Caelyx vs standardne doksorubitsiin vastas 58/509 (11,4 %) randomiseeritud patsienti (kellest 10 sai Caelyx'it annuses 50 mg/m² iga 4 nädala tagant ja 48 standardset doksorubitsiini annuses 60 mg/m² iga 3 nädala tagant) ravi ja/või jälgimisperioodi vältel uuringuprotokollis defineeritud kardiotoksilisuse kriteeriumitele. Kardiotoksilisust defineeriti kui rahuolekus südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 20 punkti võrra või enam lähtetasemest, kui väljutusfraktsioon jäi normi piiresse, või vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 10 punkti võrra või enam lähtetasemest, kui väljutusfraktsioon jäi allapoole normi alumist piiri. Mitte ühelgi kümnest Caelyx'it saanud patsiendist, kellel eelpool mainitud vasema vatsakese väljutusfraktsiooni kriteeriumite alusel kardiotoksilisust registreeriti, ei esinenud kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomeid. Seevastu 10-l 48-st standardset doksorubitsiini saanud haigest, kellel südame vasema vatsakese väljutusmahu kriteeriumite alusel kardiotoksilisust registreeriti, esinesid ka kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomid.

Soliidtuumoritega patsientidel, sh rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetel, kes said Caelyx'it annuses 50 mg/m²/ravitsükli kohta (kumulatiivses antratsükliini annuses kuni 1532 mg/m²), oli kliiniliselt oluliste südametegevuse häirete esinemissagedus väike. 418-st Caelyx'iga ravitud patsiendist, ravimi annuses 50 mg/m²/ravitsükli kohta, kellel oli enne ravi alustamist määratud südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon ning jälgimisperioodil vähemalt ühel korral teostatud MUGA skaneerimine, oli 88-l patsiendil kumulatiivne antratsükliini annus > 400 mg/m², st ekspositsioonitase, mis konventsionaalse doksorubitsiini korral on seotud suurenenud kardiovaskulaarse toksilisusega. Üksnes 13-l patsiendil 88-st (15 %) täheldati vähemalt ühte kliiniliselt olulist südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni muutuse episoodi, mis oli defineeritud kui väljutusfraktsiooni langus alla 45 % või vähemalt 20-punktiline vähenemine võrreldes lähtetasemega. Ainult üks patsient (kumulatiivse antratsükliini annusega 944 mg/m²) oli sunnitud ravi kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomite tõttu katkestama.

Nagu ka teiste DNAd kahjustavate antineoplastiliste ainete korral, on ka kombineeritud raviskeemides doksorubitsiini saanud haigetel täheldatud sekundaarset ägedat müeloidset leukeemiat ja müelodüsplaasiat. Seetõttu vajab iga doksorubitsiini saav patsient hoolikat hematoloogilist jälgimist.

Ehkki lokaalset koenekroosi on Caelyx'i infusioonilahuse ekstravasatsiooni järgselt täheldatud väga harva, tuleb Caelyx'it siiski pidada koeärritust põhjustavaks preparaadiks. Uuringud katseloomadel on näidanud, et doksorubitsiinvesinkkloriidi manustamine liposomaalse vormina vähendab koenekroosi ohtu ekstravasatsiooni korral. Juhul, kui Caelyx'i manustamisel tekivad ekstravasatsiooni sümptomid (nt kipitamine, erüteem), tuleb infusioon koheselt katkestada ja jätkata seda teise veeni kaudu. Lokaalse reaktsiooni leevendamiseks võib nimetatud kohale asetada 30 minutiks jääd. Intramuskulaarselt või subkutaanselt ei tohi Caelyx'it manustada.

Harva on Caelyx'i manustamisel täheldatud varasemast kiiritusravist tingitud nahareaktsioonide taastekkimist.

Caelyx'i turustamisjärgselt on väga harva esinenud teateid raskekujulistest nahareaktsioonidest, sh multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Caelyx ravi saavatel patsientidel on aeg-ajalt esinenud venoosset trombembooliat, sealhulgas tromboflebiiti, veenitromboosi ja kopsuembooliat. Kuna vähki põdevatel patsientidel esineb kõrgenenud risk trombemboolilise haiguse tekkeks, ei ole põhjuslik seos kindel.

4.9 Üleannustamine

Doksorubitsiinvesinikkloriidi akuutne üleannustamine raskendab selle toksilisi toimeid nagu mukosiiti, leukopeeniat ja trombotsütopeeniat. Akuutse üleannustamise ravi tõsise müelosupressiooniga haigel hõlmab patsiendi hospitaliseerimist, antibiootikumide manustamist, trombotsüütide ja granulotsüütide transfusiooni ja mukosiidi sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tsütotoksilised ained (antratsükliinid ja nende sarnased ained), ATC-

kood: L01DB

Caelyx'i toimeaineks on doksorubitsiinvesinikkloriid, Streptomycespeucetius var. caesius'est saadav tsütotoksiline antratsükliinide gruppi kuuluv antibiootikum. Doksorubitsiini kasvajavastase toime täpne mehhanism ei ole teada. Arvatakse, et enamiku tsütotoksiliste toimete aluseks on DNA, RNA ja valkude sünteesi inhibeerimine, mis tuleneb antratsükliini tungimisest DNA kaksikheeliksi kõrvutiasetsevate nukleotiidipaaride vahele, takistades kaksikheeliksi lahtikeerdumist replikatsiooniprotsessis.

509 patsiendil viidi läbi randomiseeritud III faasi kliiniline uuring, milles Caelyx'it võrreldi standardse doksorubitsiiniga metastaatilise rinnavähiga patsientide ravis. Protokollis sätestatud uuringu eesmärgiks oli näidata, et Caelyx ei ole vähem efektiivne kui standardne doksorubitsiin, mis ka saavutati: haiguse progressioonivaba elulemuse riski määr Caelyx'it saanud patsientidel oli 1,00 (95 % usaldusvahemikus 0,82...1,22). Ka prognostiliste muutujate suhtes kohandatud haiguse progressioonivaba elulemuse riski määr ravi saanud patsientide populatsioonis oli sarnane vastava näitajaga ravikavatsuslikus populatsioonis.

Kardiotoksilisuse esmane analüüs näitas, et kardiaalsete kõrvaltoimete risk kumulatiivse antratsükliiniannuse suurenemisel oli Caelyx'i korral oluliselt madalam kui standardse doksorubitsiini korral (riski määr = 3,16, p < 0,001). Caelyx'it saanud haigetel ei täheldatud 450 mg/m² ületava kumulatiivse annuse korral mitte ühtegi kardiaalse kõrvaltoime juhtu.

III faasi võrdlevas kliinilises uuringus Caelyx vs topotekaan 474-l epiteliaalse munasarjavähiga patsiendil, kellel esmavaliku keemiaravi plaatinat sisaldava preparaadiga oli ebaõnnestunud, leiti, et Caelyx'iga ravitud patsientide üldine elulemus ületas topotekaaniga ravitud patsientide üldist elulemust, riski määraga 1,216 (95 % usaldusvahemikus; 1,000...1,478), p=0,050. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus Caelyx'iga oli vastavalt 56,3 %, 34,7 % ja 20,2 %, võrreldes topotekaaniga 54,0 %, 23,6 % ja 13,2 %.

Plaatinale tundliku haigusega patsientide alarühmas oli erinevus suurem: riski määr 1,432 (95 % usaldusvahemikus; 1,066...1,923), p=0,017. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus Caelyx'iga oli vastavalt 74,1 %, 51,2 % ja 28,4 %, võrreldes topotekaaniga 66,2 %, 31,0 % ja 17,5 %.

Plaatinale mitte-tundliku haigusega patsientide alarühmas olid ravitulemused sarnased: riski määr 1,069 (95 % usaldusvahemikus; 0,823...1,387), p=0,618. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus Caelyx'iga oli vastavalt 41,5 %, 21,1 % ja 13,8 %, võrreldes topotekaaniga 43,2 %, 17,2 % ja 9,5 %.

646 patsiendiga viidi läbi III faasi randomiseeritud avatud mitmekeskuseline paralleelgruppidega uuring, milles võrreldi Caelyx'i ja bortesomiibi kombinatsioonravi ohutust ja tõhusust bortesomiibi

monoteraapiaga multiipelmüeloomiga patsientidel, kes olid varem saanud vähemalt ühte ravi ja kelle haigus antratsükliinil põhineva ravi jooksul ei progresseerunud. Patsientide puhul, keda raviti Caelyx'i ja bortesomiibi kombinatsioonraviga, esines märkimisväärne esmase tulemusnäitaja - aeg kuni progresseerumiseni (TTP), paranemine võrreldes bortesomiibi monoteraapiaga. Seda näitas riski vähenemine (RR) 35 % (95 % CI; 21-47 %), p < 0,0001, mis põhines 407 TTP juhtumil. Keskmine TTP bortesomiibi monoteraapiat saanud patsientidel oli 6,9 kuud võrreldes Caelyx'i ja bortesomiibiga kombinatsioonravi saanud patsientide 8,9 kuuga. Protokollis määratletud vaheanalüüs (põhines 249 TTP juhtumil) näitas uuringuravimi efektiivsust, mistõttu uuring lõpetati varem. See vaheanalüüs näitas TTP riski vähenemist 45 % (95 % CI; 29-57 %), p < 0,0001. Keskmine TTP bortesomiibiga monoteraapiat saanud patsientidel oli 6,5 kuud võrreldes Caelyx'i ja bortesomiibiga kombinatsioonravi saanud patsientide 9,3 kuuga. Need tulemused, ehkki mitte lõplikud, moodustasid protokollis määratletud lõppanalüüsi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Caelyx kujutab endast pikka aega veres tsirkuleerivat doksorubitsiinvesinikkloriidi liposomaalset vormi. Pegüleeritud liposoomide pinnale on kinnitatud hüdrofiilse polümeeri

metoksüpropüleenglükooli (MPEG) segmendid. Need lineaarsed MPEG-rühmad eenduvad liposoomi pinnast, moodustades kaitsekihi, mis vähendab kahekihilise lipiidmembraani ja vereplasma komponentide vahelisi koostoimeid. Nimetatud omadused võimaldavad Caelyx'i liposoomidel pikema aja vältel tsirkulatsioonis püsida. Pegüleeritud liposoomid on piisavalt väiksed (keskmine diameeter on umbes 100 nm), et tungida intaktsetena läbi defektsete veresoonte kasvajakoesse. Pegüleeritud liposoomide penetreerumine läbi veresoonte seina ja akumuleerumine kasvajakoes on leidnud kinnitust C-26 jämesoolevähiga hiirtel ja Kaposi sarkoomi taoliste kasvajatega transgeensetel hiirtel. Lisaks sellele on pegüleeritud liposoomidel madala permeaabelsusega lipiidmaatriks ja sisemine veepõhine puhversüsteem, mis aitavad tsirkuleerivat doksorubitsiinvesinikkloriidi liposoomi inkapsuleerununa hoida.

Caelyx'i farmakokineetika inimesel erineb olulisel määral standardse doksorubitsiini preparaatide farmakokineetikast. Väiksemate annuste korral (10 mg/m²...20 mg/m²) on Caelyx'i farmakokineetika lineaarne. Annusevahemikus 10 mg/m².. .60 mg/m² oli Caelyx'i farmakokineetika mittelineaarne. Standardsele doksorubitsiinvesinikkloriidile on iseloomulik intensiivne jaotumine kudedesse (jaotusruumala: 700...1100 l/m²) ja kiire eliminatsioon (kliirens 24...73 l/t/m²). Seevastu Caelyx'i farmakokineetiline profiil näitab eelkõige intravaskulaarses vedelikuruumis püsimist ja liposomaalsest kandjast sõltuvat doksorubitsiini kliirensit. Doksorubitsiin vabaneb alles pärast liposoomide tungimist läbi veresoonte kudedesse.

Ekvivalentsete annuste juures on Caelyx'i, mis sisaldab valdavalt pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi (90 %.95 % preparaadis sisalduvast doksorubitsiinist), plasmakontsentratsioon ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oluliselt kõrgemad kui standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatide kasutamisel.

Caelyx'it ei tohi kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Populatsioonifarmakokineetika

Caelyx'i farmakokineetikat hinnati populatsioonifarmakokineetika meetodiga 10 erinevas kliinilises uuringus osalenud 120 patsiendil. Caelyx'i farmakokineetika oli annusevahemikus 10 mg/m² kuni 60 mg/m² kõige paremini kirjeldatav kahekambrilise mittelineaarse mudeliga null-järgu sisendi ja Michaelis-Menteni eliminatsiooni kineetikaga. Caelyx'i keskmine sisemine kliirens oli 0,030 l/t/m² (vahemik 0,008...0,152 l/t/m²) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,93 l/m² (vahemik 0,96...3,85 l/m²), mis vastab enam-vähem vereplasma mahule. Caelyx'i poolväärtusaeg oli keskmiselt 73,9 tundi (vahemik 24...231 tundi).

Rinnanäärmevähiga patsiendid

Caelyx'i farmakokineetika oli sarnane 18-l rinnanäärmevähiga patsiendil ning 120-st erinevate kasvajatega patsiendist koosnevas suuremas populatsioonis. Caelyx'i keskmine sisemine kliirens oli

0,016 l/t/m² (vahemik 0,008...0,027 l/t/m²) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,46 l/m² (vahemik 1,10...1,64 l/m²). Caelyx'i keskmine poolväärtusaeg oli 71,5 tundi (vahemik 45,2...98,5 tundi).

Munasarjavähiga patsiendid

Caelyx'i farmakokineetika oli sarnane rinnanäärmevähiga patsiendil ning 120-st erinevate kasvajatega patsiendist koosnevas suuremas populatsioonis. Caelyx'i keskmine sisemine kliirens oli 0,021 l/t/m² (vahemik 0,009.0,041 l/t/m²) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,95 l/m² (vahemik 1,67...2,40 l/m²). Caelyx'i keskmine poolväärtusaeg oli 75,0 tundi (vahemik 36,1...125 tundi).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid

Caelyx'i farmakokineetikat hinnati 23-l Kaposi sarkoomiga haigel, kes said Caelyx'it ühekordsete 20 mg/m² annustena, mida manustati 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Caelyx'i (mis sisaldab eelkõige pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi ja üksnes vähesel määral "kapseldamata" doksorubitsiinvesinikkloriidi) farmakokineetilised parameetrid 20 mg/m² annuse manustamise järgselt AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele on kokku võetud tabelis 8.

Tabel 8. Farmakokineetilised parameetrid Caelyx'iga ravitud AIDS-iga seotud Kaposi

sarkoomiga patsientidel

*Määratud 30-minutilise infusiooni lõpus

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Katseloomadel läbi viidud korduva manustamisega uuringutes täheldatud Caelyx'i toksilisuse profiil on väga sellele, mida on kirjeldatud inimestel, kes on pika aja vältel saanud ravi standardse doksorubitsiinvesinikkloriidiga. Siiski on Caelyx'i kui pegüleeritud liposoomidesse inkapsuleeritud doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamisel nimetatud toimed mõnevõrra vähem väljendunud, nagu allpool kirjeldatud.

Kardiotoksilisus: Küülikutega läbi viidud uuringud on näidanud, et võrreldes konventsionaalsete doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatidega on Caelyx'i kardiotoksilisus väiksem.

Nahatoksilisus: Caelyx'i korduva manustamisega uuringutes rottide ja koertega on kliiniliselt oluliste annuste puhul täheldatud tõsist nahapõletikku ja haavandeid. Koertega läbi viidud uuringus vähenes nimetatud kahjustuste esinemissagedus ja raskusaste Caelyx'i annuse vähendamisel või manustamiste vaheliste intervallide pikendamisel. Sarnaseid nahakahjustusi, mida nimetatakse palmaar-plantaarseks erütrodüsesteesiaks, on pikaaegse intravenoosse ravi korral täheldatud ka inimestel (vt lõik 4.8).

Anafülaktoidsed reaktsioonid: Korduva manustamise toksilisuse uuringutes koertega täheldati pegüleeritud liposoomide (platseebo) manustamisel ägedat reaktsiooni, mida iseloomustas hüpotensioon, limaskestade kahvatus, süljevoolus, oksendamine ja hüperaktiivsuse periood, millele järgnes hüpoaktiivsus ja letargia. Analoogset, kuid vähem väljendunud reaktsiooni on kirjeldatud koertel ka Caelyx'i ning standardse doksorubitsiini manustamise korral.

Hüpotensiivse reaktsiooni intensiivsus vähenes, kui eelnevalt manustati antihistamiinikumi. Need reaktsioonid ei olnud siiski eluohtlikud ja ravi katkestamisel taandusid kiiresti.

Lokaalne toksilisus: Subkutaanse manustamise taluvuse uuringud näitavad, et võrreldes standardse doksorubitsiiniga põhjustab Caelyx ekstravastasiooni korral väiksema koeärrituse või -kahjustuse.

Mutageensus ja kartsinogeensus: Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Caelyx'iga läbi viidud, on Caelyx'i toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriid mutageense ja kantserogeense toimega. Pegüleeritud platseebo-liposoomidel mutageensed ja genotoksilised omadused puuduvad.

Reproduktsioonitoksilisus: Caelyx'i ühekordne manustamine hiirtele annuses 36 mg/kg kutsus esile kergekujulise kuni mõõduka munasarjade ja munandite atroofia. Rottidel täheldati Caelyx'i korduval manustamisel annuses > 0,25 mg/kg/ööpäevas munandite kaalu vähenemist ja hüpospermiat ning koertel annuse 1 mg/kg/ööpäevas korduval manustamisel seemnetorukeste difuusset degeneratsiooni ning spermatogeneesi olulist pärssumist (vt lõik 4.6).

Neerutoksilisus: Uuringust selgus, et Caelyx'i ühekordne kliinilisest annusest kaks korda suurema annuse intravenoosne manustamine põhjustab ahvidel neerutoksilisust. Neerutoksilisust on rottidel ja küülikutel täheldatud isegi madalamate doksorubitsiin-HCl ühekordsete annuste manustamise järgselt. Caelyx'i turuletulekujärgse ohutusalase andmebaasi hindamisel ei täheldatud märkimisväärse neerutoksilisuse ilmnemist patsientidel, mistõttu ei pruugi ahvidel ilmnenu omada tähtsust patsientide riski hindamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

a-(2-[1,2-distearüül-sn-glütsero(3)fosfooksü]etüülkarbamüül)-ra-metoksüpolü(oksüetüleen)-40 naatriumsool (MPEG-DSPE)

täielikult hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin (HSPC)

kolesterool

ammooniumsulfaat

sahharoos

histidiin

süstevesi

soolhape

naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

20 kuud

Juhised kasutamiseks pärast lahjendamist:

- Kasutusvalmis lahus on temperatuuril 2 °C.. .8 °C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni

24 tundi.

- Mikrobioloogilisest apektist tuleks lahjendatud lahus koheselt ära kasutada. Kui lahust ei kasutata koheselt, on selle säilitamise aeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ja ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C.8 °C hoituna.

- Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C.8 °C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml (20 mg) või 25 ml (50 mg) mahuga I tüüpi klaasviaalid halli värvi silikoniseeritud

bromobutüülist korgi ja alumiiniumist kinnitusvõruga.

Caelyx'i pakendis on 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Ärge kasutage ravimit, kui selles esineb sade või muud nähtavad aineosad.

Caelyx'i lahuse käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Kindlasti tuleb kanda kindaid. Kui Caelyx satub nahale või limaskestale, tuleb vastav piirkond koheselt rohke vee ja seebiga puhtaks pesta. Caelyx'it tuleb käsitseda ja utiliseerida sarnaselt teistele vähivastastele preparaatidele, vastavuses kohalike nõuetega.

Määrake manustatava Caelyx'i annuse suurus, lähtudes soovitavast terapeutilistest annusest ja patsiendi kehapinna suurusest. Võtke vajalik kogus Caelyx'i infusioonilahuse kontsentraati steriilsesse süstlasse, järgides hoolikalt aseptikanõudeid, kuna Caelyx ei sisalda säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Vajalik Caelyx'i annus peab enne manustamist olema lahjendatud 5 % (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Lahjendage Caelyx annuse 90 mg korral 500 ml-s. Kasutamisvalmis lahus infundeeritakse kas 60 või 90 minuti vältel (vt lõik 4.2).

Mistahes muu kui 5 % (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuse kasutamine Caelyx'i lahjendamiseks või mistahes bakteriostaatilise aine (nagu näiteks bensüülalkohol) lisamine võib põhjustada Caelyx'i väljasadenemise.

On soovitatav, et Caelyx'i infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud 5 % (50 mg/ml) glükoosilahusega täidetud infusioonisüsteemiga. Caelyx'it võib infundeerida ka perifeersesse veeni. Caelyx'it ei tohi manustada filtriga infusioonisüsteemiga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/96/011/001 EU/1/96/011/002 EU/1/96/011/003 EU/1/96/011/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 21. juuni 1996

Müügiloa uuendamise kuupäev: 19. mai 2006 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel http://www.emea.europa.eu/

LISA II

A. TOOTMISLOA HOIDJA(D), KES VASTUTAB

RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

A. TOOTMISLOA HOIDJA(D), KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgia

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

• MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA -

PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

• TINGIMUSED VÕI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA TÕHUSAT KASUTAMIST

Ei ole kohaldatav.

• MUUD TINGIMUSED

Ravimiohutuse alane süsteem

Müügiloa hoidja tagab ravimiohutuse alase süsteemi, nagu kirjeldatud müügiloa taotluse moodulis 1.8.1. esitatud versioonis juuni 2007, olemasolu ning toimimise enne ravimi turuletulekut ning kogu ravimi turuloleku aja vältel.

Ravimiohutusalane plaan

Müügiloa hoidja viib läbi uuringud ning lisa ravimiohutusalased tegevused vastavalt ravimiohutusalase plaani kinnitatud versioonile 01 juuni 2007, mis on esitatud müügiloa taotluse moodulis 1.8.2. ning seejärel vastavalt järgnevatele CHMP poolt kinnitatud plaani kaasajastustele.

Vastavalt inimtervishoius kasutatavatel ravimitel esinevate riskide haldamise CHMP juhisele, tuleb esitada kaasajastatud ravimiohutusalane plaan samaaegselt järgmise perioodilise ohutusaruandega

(POA).

Lisaks tuleb kaasajastatud ravimiohutusalane plaan esitada:

• Kui on uut informatsiooni, mis võib mõjutada olemasolevat ohutusprofiili, ravimiohutusalast

plaani või riski minimeerimiseks läbiviidavaid tegevusi

• 60 päeva jooksul pärast olulise (ravimiohutusalase või riski minimeerimise) püstitatud

eesmärgi täideviimist

• EMEA poolt esitatud nõudmisel

LISA III

PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT

A. PAKENDI MÄRGISTUS

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED CAELYX KARP 20 mg/10 ml - 1 viaal

CAELYX KARP 20 mg/10 ml - 10 viaali_

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml Caelyx'it sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi pegüleeritud liposomaalse vormina.

3. ABIAINED

Abiained: a-(2-[1,2-distearüül-sn-glütsero(3)fosfooksü]etüülkarbamüül)-ra-metoksüpolü(oksüetüleen)-40 naatriumsool, täielikult hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin, kolesterool, ammooniumsulfaat, sahharoos, histidiin, süstevesi, soolhape ja naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal 10 viaali

20 mg/10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne. Enne infundeerimist lahjendada 5 % (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS_

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

ÄRGE KASUTAGE RAVIMIT VAHELDUMISI TEISTE DOKSORUBITSIINVESINIKKLORIIDI SISALDAVATE PREPARAATIDEGA.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED_

Hoida külmkapis. Mitte hoida sügavkülmas.

10 VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE_

Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

Caelyx'it tuleb käsitseda ja utiliseerida sarnaselt teistele tsütotoksilistele preparaatidele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja:

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/011/001 (1 viaal) EU/1/96/011/002 (10 viaali)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED_

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Caelyx 20 mg/10 ml

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED CAELYX KARP 50 mg/25 ml - 1 viaal

CAELYX KARP 50 mg/25 ml - 10 viaali_

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml Caelyx'it sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi pegüleeritud liposomaalse vormina.

3. ABIAINED

Abiained: a-(2-[1,2-distearüül-s«-glütsero(3)fosfooksü]etüülkarbamüül)-ra-metoksüpolü(oksüetüleen)-40 naatriumsool, täielikult hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin, kolesterool, ammooniumsulfaat, sahharoos, histidiin, süstevesi, soolhape ja naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal 10 viaali

50 mg/25 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne. Enne infundeerimist lahjendada 5 % (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS_

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

ÄRGE KASUTAGE RAVIMIT VAHELDUMISI TEISTE DOKSORUBITSIINVESINIKKLORIIDI SISALDAVATE PREPARAATIDEGA.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED_

Hoida külmkapis. Mitte hoida sügavkülmas.

10 VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE_

Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

Caelyx'it tuleb käsitseda ja utiliseerida sarnaselt teistele tsütotoksilistele preparaatidele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja:

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/011/003 (1 viaal) EU/1/96/011/004 (10 viaali)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED_

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Caelyx 50 mg/25 ml

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL CAELYX ETIKETT 20 mg/10 ml_

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiinvesinikkloriid

Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 mg/10 ml

6. MUU

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL CAELYX ETIKETT 50 mg/25 ml_

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiinvesinikkloriid

Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50 mg/25 ml

6. MUU

B. PAKENDI INFOLEHT

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiinvesinikkloriid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.

- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.

- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:

1. Mis ravim on Caelyx ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Caelyx'i kasutamist

3. Kuidas Caelyx'it kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Caelyx'it säilitada

6. Lisainfo

1. MIS RAVIM ON CAELYX JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Caelyx on kasvajatevastane aine.

Caelyx'it kasutatakse rinnanäärmevähi raviks naistel, kellel esineb südamekahjustuse risk. Samuti kasutatakse seda munasarjavähi raviks. Caelyx hävitab vähirakke, vähendab kasvaja mõõtmeid, pidurdab kasvaja arengut ja pikendab haigete eluiga.

Caelyx'it kasutatakse ka kombinatsioonis teise ravimi bortesomiibiga multiipelmüeloomi (verevähi) ravis patsientidel, kes on varem saanud vähemalt üht ravi.

Caelyx'it kasutatakse ka Kaposi sarkoomi raviks, mis väljendub kasvaja pinna lamenemises, kasvaja kaalu ja koguni mõõtmete vähenemises. Ka teised Kaposi sarkoomi sümptomid (näiteks turse kasvaja ümber) võivad väheneda või kaduda.

Caelyx sisaldab toimeainena doksorubitsiinvesinikkloriidi, mis hävitab organismis valikuliselt kasvajarakke. Caelyx'is sisalduv doksorubitsiinvesinikkloriid on kapseldatud väikestesse kerajatesse moodustistesse, mida nimetatakse pegüleeritud liposoomideks. Need aitavad ravimit vere kaudu võrreldes normaalsete kudedega eelistatult kasvajakoesse transportida.

2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE CAELYX'I KASUTAMIST

Ärge kasutage Caelyx'it

- kui te olete allergiline (ülitundlik) doksorubitsiinvesinikkloriidi või Caelyx'i mõne koostisosa suhtes.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Caelyx

- kui te saate mistahes ravi südame- või maksahaiguse tõttu;

- kui te olete diabeetik, sest Caelyx sisaldab suhkrut. Vajalikuks võib osutuda teie diabeediravi korrigeerimine;

- kui teil on diagnoositud Kaposi sarkoom ja teil on eemaldatud põrn.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Palun informeerige oma arsti või apteekrit

- kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

- kõigist teistest kasvajavastastest ravimitest, mida te hetkel kasutate või olete varem kasutanud ning eriti ravimitest, mis teadaolevalt vähendavad vere valgeliblede arvu, kuna sellisel juhul võib vere valgeliblede arv veelgi langeda. Kui te pole päris kindel, mis ravimeid te olete kasutanud või mis haigusi te olete põdenud, siis pidage nõu oma arstiga.

Rasedus ja imetamine

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Caelyx'i toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada loote väärarendeid. Seetõttu on oluline oma arsti võimalikust rasedusest informeerida. Vältige rasestumist ajal, kui teie ise või teie partner saate ravi Caelyx'iga ja 6 kuu vältel pärast ravi lõppu.

Arvestades asjaolu, et doksorubitsiinvesinikkloriid võib olla imikutele ohtlik, tuleb rinnaga toitmine enne Caelyx'iga ravi alustamist lõpetada. HlV-positiivsed naised ei tohi ühelgi juhul oma lapsi rinnaga toita, et vältida HIV ülekandumist emalt lapsele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ärge juhtige autot ja hoiduge masinate või mehhanismide käsitsemisest, kui te tunnete end ravi ajal Caelyx'iga väsinuna või unisena.

3. KUIDAS CAELYX'IT KASUTADA

Caelyx on unikaalne ravim. Seetõttu ei tohi seda kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Caelyx'it manustatakse teile tilkinfusioonina veeni. Sõltuvalt annusest ja näidustusest võib infusioon kesta 30 minutit kuni üle ühe tunni (nt 90 minutit).

Kui te saate ravi rinnanäärme- või munasarjavähi tõttu, siis manustatakse teile Caelyx'it annuses 50 mg kehapinna ruutmeetri kohta, mis arvutatakse välja teie pikkuse ja kaalu alusel. Nimetatud annust korratakse iga 4 nädala tagant niikaua, kuni haigus ei progresseeru ja teie ravi talute.

Kui teil ravitakse multiipelmüeloomi ja te olete juba varem saanud vähemalt ühte ravi, manustatakse teile Caelyx'it annuses 30 mg kehapinna ruutmeetri kohta (arvestades teie pikkust ja kaalu) ühetunnise veenisisese infusioonina bortesomiibi manustamise kolmenädalase raviskeemi 4-ndal päeval kohe pärast bortesomiibi infusiooni. Annust korratakse niikaua, kuni ravivastus on rahuldav ja te talute ravi.

Kui te saate ravi Kaposi sarkoomi tõttu, siis manustatakse teile Caelyx'it annuses 20 mg kehapinna ruutmeetri kohta, mis arvutatakse välja teie pikkuse ja kaalu alusel. Nimetatud annust korratakse 2.. .3 kuu vältel iga 2.. .3 nädala tagant ning seejärel nii sageli kui vajalik, et säilitada saavutatud ravitulemust.

Kui te kasutate Caelyx'it rohkem kui ette nähtud

Caelyx'i akuutne üleannustamine raskendab kõrvaltoimeid, nagu haavandid suu limaskestal või vere valgeliblede ja trombotsüütide arvu vähenemine. Üleannustamise puhul manustatakse antibiootikume, tehakse trombotsüütide ülekannet, manustatakse vere valgeliblede teket stimuleerivaid faktoreid ja rakendatakse suu limaskesta haavandite sümptomaatilist ravi.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Caelyx põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Caelyx'i manustamise ajal võivad tekkida järgmised sümptomid: näopunetus, hingeldus, peavalu, külmavärinad, seljavalu, pigistustunne rindkeres ja/või kurgus, kurguvalu, vererõhu langus või kõrgenemine, südamepekslemine, näopiirkonna turse, palavik, pearinglus, iiveldus, isutus, nahasügelus, lööve ja higistamine. Väga harva on esinenud krampe. Samuti võib tekkida kipitustunne või nahaturse süstekohas. Kui teil Caelyx'i infusiooni ajal tekib kipitus- või valutunne, informeerige sellest koheselt oma arsti.

Informeerige otsekohe oma arsti:

- kui teie kätel või jalgadel tekib valulik punetus,

- kui teil tekib valulik nahapunetus ja/või villid kehal või suus,

- kui teil tekivad südameprobleemid,

- kui teil tekivad suu limaskesta haavandid,

- kui teil tekib palavik või mõni muu infektsioonile viitav sümptom,

- kui teil tekib äkiline õhupuudus või terav valu rinnus, mis võib sügaval sissehingamisel või köhimisel halveneda,

- kui teil tekib jala pehmete kudede paistetus, kuumatunne või hellus, mõnikord ka kaasuva valuga, mis halveneb, kui te seisate või kõnnite.

Manustamiste vahepeal võivad ilmneda järgmised nähud:

- peopesade või jalataldade punetus, turse ja haavandid. Need kõrvaltoimed esinevad sageli ning võivad vahel olla tõsised, häirides inimese igapäevaelu ja võttes täieliku taandumiseni aega

4 nädalat või kauem. Sellisel juhul võib arst pidada vajalikuks järgmise manustamise edasilükkamist ja/või Caelyx'i järgmise annuse vähendamist (vt all Käte-jalgade sündroomi vältimine ja ravi);

- valu või haavandid suus või kurgus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, soor (suu limaskesta seeninfektsioon), haavandid ninas, ninaverejooks, külmast tingitud haavandid, isutus, kaalulangus ja keelepõletik;

- vere valgeliblede arvu vähenemine, mis võib soodustada infektsioonide teket. Aneemia (vere punaliblede arvu vähenemine) võib põhjustada väsimust ning trombotsüütide arvu vähenemine võib suurendada verejooksude ohtu. Harva võib vere valgeliblede arvu vähenemine kaasa tuua tõsise infektsiooni. Ravi ajal Caelyx'iga võivad mitmete laboratoorsete näitajate väärtused kas suureneda või väheneda. Tingituna võimalikest verepildi muutustest tuleb ravi ajal regulaarselt teha vereanalüüse. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel läbi viidud kliinilises uuringus, milles võrreldi Caelyx'it teise raviskeemiga (bleomütsiin/vinkristiin), täheldati Caelyx'it manustanud patsientidel sagedamini teatud tüüpi infektsioone. Kui aga Caelyx'it võrreldi kaugelearenenud munasarjavähi standardravimiga (topotekaan), esines Caelyx'it saanud patsientidel infektsioone tunduvalt harvem. Rinnanäärmevähiga haigetel täheldati uuringutes nii vere valgeliblede arvu vähenemist kui ka infektsioone harva. Mõned nendest nähtudest võivad olla tingitud ka teie haigusest, mitte Caelyx'ist;

- üldine väsimus, unisus, segasusseisund, pearinglus, nõrkus, luuvalu, valu rindkeres, lihasvalu, jalakrambid või -turse, üldised tursed, silma võrkkesta (silma valgustundlik osa) põletik, suurenenud süljevoolus, ähmane nägemine, torkimis- või valutunne jalgades või kätes;

- juuste väljalangemine, juuksesibulate põletik, naha ketendamine, nahapõletik või lööve, naha pigmentatsiooni (värvuse) muutus ja küünte kahjustused;

- südameprobleemid, nt ebaregulaarne südametöö, veresoonte laienemine;

- palavik, kehatemperatuuri tõus või mistahes muu infektsioonile viitav sümptom, mis võib olla seotud teie haigusega;

- hingamishäired, nt hingamis- või köhimisraskus, mis võivad olla seotud teie haiguse tõttu lisandunud infektsiooniga;

- kui teil on varasema kiiritusravi ajal esinenud nahareaktsioone, nt naha valulikkust, -punetust või -kuivust, võib see tekkida ka ravi ajal Caelyx'iga.

Teised kõrvaltoimed, mis võivad tekkida Caelyx'i ja bortesomiibi kombinatsioonravi korral on:

- liigesvalu, langenud või ebanormaalne tundlikkus ärritusele, sarvkesta põletik, silma punetus, munandikoti punetus.

Kui Caelyx'it kasutatakse üksi, on mõnede nimetatud toimete esinemine vähem tõenäoline ning mõningaid neist ei ole üldse esinenud.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Käte-jalgade sündroomi vältimine ja ravi:

Iga päev pärast Caelyx'i manustamist 4.. .7 päeva vältel:

- hoidke igal võimalikul juhul käsi ja/või jalgu külmas vees (nt televiisorit vaadates, lugedes, raadiot kuulates);

- hoidke käed ja jalad õhu käes (ärge kandke kindaid ega sokke jne);

- püüdke olla jahedas;

- käige kuuma ilmaga jahedas vannis;

- hoiduge sportlikest tegevustest, mis võib põhjustada jalgade traumat (nt tervisejooks);

- hoiduge kokkupuutest kuuma veega (ärge käige mullivannis ega saunas);

- ärge kandke liiga kitsaid või kõrge kontsaga jalanõusid.

Püridoksiin (B₆-vitamiin):

- B₆-vitamiin on apteegis saadaval ilma retseptita.

- Koheselt, kui tekivad esimesed nahapunetuse või -kipituse sümptomid, hakake vitamiini võtma - 50.150 mg ööpäevas.

5. KUIDAS CAELYX'IT SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte hoida sügavkülmas.

Pärast lahjendamist:

Kasutusvalmis lahus on temperatuuril 2 °C.. .8 °C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi. Mikrobioloogilisest apektist tuleks lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata koheselt, on selle säilitamise aeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ja ei tohiks ületada 24 tundi hoituna temperatuuril 2 °C.. .8 °C. Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

Ärge kasutage Caelyx'it pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil.

Ärge kasutage Caelyx'it, kui te märkate selles sadet või muid nähtavaid aineosi.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. LISAINFO

Mida Caelyx sisaldab

- Toimeaine on doksorubitsiinvesinikkloriid. Üks ml Caelyx'it sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi pegüleeritud liposomaalse vormina.

- Abiained on a-(2-[1,2-distearüül-sn-glütsero(3)fosfooksü]etüülkarbamüül)-ra-metoksüpolü(oksüetüleen)-40 naatriumsool (MPEG-DSPE), täielikult hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin (HSPC), kolesterool, ammooniumsulfaat, sahharoos, histidiin, süstevesi, soolhape ja naatriumhüdroksiid.

Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat: 10 ml (20 mg) või 25 ml (50 mg) viaalid.

Kuidas Caelyx välja näeb ja pakendi sisu

Infusioonilahus on steriilne, läbipaistev ja punase värvusega. Caelyx on saadaval klaasviaalides, pakendis on 1 või 10 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgia.

Tootja: Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgia.

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel.