Candesartan HCT Teva - Candesartan HCT Teva ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Candesartan HCT Teva, 8 mg/12,5 mg tabletid Candesartan HCT Teva, 16 mg/12,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

8 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 8 mg kandesartaantsileksetiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (HCT).
16 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 16 mg kandesartaantsileksetiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi
(HCT).
INN. Candesartanum, hydrochlorothiazidum

Abiained:
Candesartan HCT Teva 8 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 91,1 mg laktoosmonohüdraati.
Candesartan HCT Teva 16 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 182,1 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Candesartan HCT Teva 8 mg/12,5 mg on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad tabletid, mille ühel
küljel on tähised CH ja 08 ning mõlemal küljel on poolitusjoon.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti
võrdseteks annusteks jagamiseks.

Candesartan HCT Teva 16 mg/12,5 mg on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad tabletid, mille ühel
küljel on tähised CH ja 16 ning mõlemal küljel on poolitusjoon.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti
võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel kandesartaantsileksetiili või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annus
Candesartan HCT Teva 8 mg/12,5 mg soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.
Candesartan HCT Teva 16 mg/12,5 mg soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.
Enne Candesartan HCT Teva ravile üleminekut tuleb tiitrida kandesartaantsileksetiili annust. Kliinilise
näidustuse korral saab kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt Candesartan HCT Teva ravile.
Antihüpertensiivne toime saavutatakse enamasti 4 nädala jooksul pärast ravi alustamist.

Manustamine
Candesartan HCT Teva’t võetakse üks kord ööpäevas koos toiduga või eraldi.
Kasutamine eakatel patsientidel
Eakatel patsientidel ei ole algannuse kohandamine nõutav.
Kasutamine intravaskulaarse ruumala vähenemisega patsientidel
Patsientidel, kellel on hüpotensioonioht, nt intravaskulaarse ruumala vähenemisega patsiendid, on soovitatav tiitrida kandesartaantsileksetiili algannust (nendel patsientidel võib algannusena kaaluda kandesartaantsileksetiili annust 4 mg).
Kasutamine neerufunktsiooni häiretega patsientidel
Selles patsiendirühmas eelistatakse tiasiididele lingu-diureetikume. Neerufunktsioonihäirega patsientidel, kellel renaalne kliirens on ≥30 ml/min/1,73 m² kehapindala kohta, on soovitatav kandesartaantsileksetiili annust järk-järgult suurendada enne üleminekut Candesartan HCT Teva ravile (kandesartaantsileksetiili soovituslik algannus kerge kuni mõõduka neerufunktsioonihäirega patsientidel on 4 mg).
Candesartan HCT Teva’t ei tohi kasutada tõsise neerufunktsioonihäirega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min/1,73 m² kehapindala kohta).
Kasutamine maksafunktsiooni häirega patsientidel
Kerge kuni mõõduka maksafunktsioonihäirega patsientidel on soovitatav kandesartaantsileksetiili annust järk-järgult suurendada enne üleminekut Candesartan HCT Teva ravile (kandesartaantsileksetiili soovituslik algannus nendel patsientidel on 2 mg).
Raske maksafunktsioonitalitlushäire ja/või kolestaasiga patsientidel Candesartan HCT Teva’t kasutada ei tohi.
Kasutamine lastel
Candesartan HCT Teva ohutus ja efektiivsus lastel pole tõestatud.

4.3 Vastunäidustused
-Ülitundlikkus ravimi toimeainete, ravimi ükskõik millise abiaine või sulfoonamiidi derivaatide
(hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat) suhtes. -Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6). -Raske neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens <30 ml/min/1,73 m² kehapindala kohta). -Raske maksafunktsiooni häire ja/või kolestaas. -Ravile raskesti alluv hüpokaleemia ja hüperkaltseemia. -Podagra.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Neerufunktsiooni häire / neeru siirdamine
Selles patsiendirühmas eelistatakse tiasiididele lingu-diureetikume. Kui kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutatakse neerufunktsiooni häirega patsientidel, on soovitatav korrapäraselt jälgida kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe sisaldust. Kogemused hiljutise neerusiirdamisega patsientidel kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamisega puuduvad.
Neeruarteri stenoos
Teised reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi toimivad ravimid, nt angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, võivad suurendada vere uureasisaldust ja seerumi kreatiniinisisaldust bilateraalse või ühe neeruarteri stenoosiga patsientidel. Samasugust toimet ei saa välistada ravil angiotensiin II retseptori antagonistiga.
Intravaskulaarse ruumala vähenemine
Intravaskulaarse ruumala vähenemise ja/või naatriumisisalduse vähenemisega patsientidel võib sarnaselt teiste reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi toimivate ravimitega tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Seetõttu ei soovitata kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutada enne, kui mahu ja/või naatriumisisalduse vähenemine on kõrvaldatud.
Anestseesia ja operatsioonid
Patsientidel, keda ravitakse angiotensiin II antagonistidega, võib anesteesia ja kirurgiliste operatsioonide ajal tekkida reniin-angiotensiinsüsteemi blokaadi tõttu hüpotensioon. Väga harva võib hüpotensioon olla nii tõsine, et õigustatud on intravenoossete vedelike ja/või vasopressorite manustamine.
Maksafunktsiooni häired
Tiasiide tuleb ettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häiretega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest isegi väikseim muudatus vedeliku ja elektrolüütide tasakaalus võib sellistel juhtudel põhjustada maksakooma tekkimise. Kliiniline kogemus kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamisega maksafunktsiooni häiretega patsientidel puudub.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos (obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia)
Nagu ka teiste vasodilataatorite kasutamisel hemodünaamiliselt olulise aordi- või mitraalklapi stenoosiga või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel, tuleb olla eriti ettevaatlik.
Primaarne hüperaldosteronism
Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel puudub üldiselt ravivastus antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamine nendel patsientidel soovitatav.
Elektrolüütide tasakaalu häired
Kõikidel diureetikumiravi saavatel haigetel tuleb korrapäraselt ja asjakohaste ajavahemiku järel
määrata seerumi elektrolüütide taset. 
Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid
(hüperkaltseemia, hüpokaleemia, hüponatreemia, hüpomagneseemia ja hüpokloreemiline alkaloos).

Tiasiiddiureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist neerude kaudu ja see võib põhjustada
seerumi ajutise pisut suuremat kaltsiumisisaldust.

Märkimisväärne hüperkaltseemia võib olla latentse hüperparatüreoidismi märk. Tiasiidide
manustamine tuleb enne paratüreoidfunktsiooni kontrollimist katkestada.

Hüdroklorotiasiid suurendab annusest sõltuvalt kaaliumi eritumist neerude kaudu ning see võib
põhjustada hüpokaleemiat. Kombinatsioonis kandesartaantsileksetiiliga näib see hüdroklorotiasiidi
toime vähem väljenduvat. Hüpokaleemia tekkimise risk võib suureneda maksatsirroosi korral;
patsientidel, kellele tehakse sunddiureesi; elektrolüütide ebapiisaval suukaudsel manustamisel ja
samaaegsel kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) kasutamisel.

Lähtudes teiste reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimite kasutamise kogemustest
võib kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine koos kaaliumi säästvate
diureetikumide, kaaliumipreparaatide, elektrolüütide või teiste seerumi kaaliumisisaldust tõsta võivate
ravimitega (nt hepariinnaatrium) põhjustada seerumi kaaliumisisalduse tõusu.

Ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega või angiotensiin II retseptori
antagonistidega võib põhjustada hüperkaleemiat, eriti olemasoleva südamepuudulikkuse ja/või
neerufunktsiooni häire korral. Siiski ei ole seda kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamisel
siiani täheldatud.

Tiasiididel on ilmnenud toime suurendada magneesiumi eritumist neerude kaudu, mis võib põhjustada
hüpomagneseemiat.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed
Ravi tiasiiddiureetikumiga võib negatiivselt mõjutada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda antidiabeetiliste ainete, sh insuliini annuse kohandamine. Tiasiidravi ajal võib avalduda latentne suhkurtõbi. Tiasiidraviga on seostatud ka kolesteroolisisalduse ja triglütseriidide sisalduse suurenemist. Siiski täheldati kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidis sisalduva 12,5 mg annuse puhul ainult minimaalseid toimeid või ei ilmnenud neid üldse. Tiasiiddiureetikumid suurendavad seerumi kusihappesisaldust ja võivad eelsoodumusega patsientidel esile kutsuda podagra.
Üldine teave
Patsientidel, kelle veresoonkonna toonus ja neerude talitlus sõltuvad peamiselt reniin¬angiotensiinaldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt tõsise südamepuudulikkusega või neeruhaigusega, k.a neeruarteri stenoosiga patsientidel), on täheldatud ägeda hüpotensiooni, asoteemiat, oliguuriat või (harva) ka ägedat neerupuudulikkust ravi ajal seda süsteemi mõjutavate teiste ravimitega. Samalaadsete toimete tekkimise võimalust ei saa välistada ka angiotensiin II antagonistide kasutamisel. Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus kutsuda südame isheemiatõvega või aterosklerootilise tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel esile müokardi infarkti või insuldi.
Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida nii nendel patsientidel, kellel on anamneesis allergia või bronhiaalastma kui ka nendel, kellel neid haigusi pole, kuid tekivad suurema tõenäosusega neid haigusi põdevatel patsientidel.
Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega on teada antud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemisest või taastekkest.
See ravim sisaldab abiainena laktoosi. Päriliku harvaesineva galaktoositalumatuse, laktaasidefitsiidi või glükoosgalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Rasedus Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-d) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui AIIRAravi ei ole hädavajalik, tuleks rasedust planeerivaid patsiente ravida alternatiivsete antihüpertensiivsete ravimitega, mille ohutus rasedusele on kindlaks tehtud. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi AIIRAga kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kliinilisest asjakohaseid koostoimeid kandesartaantsileksetiili ja teiste ravimite vahel ei ole tuvastatud. Kliinilistes farmakokineetilistes uuringutes testiti koostoimete suhtes järgmisi ravimeid: Hüdroklorotiasiid, varfariin, digoksiin, suukaudselt manustatavad rasestumisvastased vahendid (nt etinüülöstradiool/levonorestreel, glibenklamiid ja nifedipiin.
Toit ei mõjuta kandesartaani biosaadavust.
Teised antihüpertensiivsed ravimid võivad võimendada kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivset toimet.
Tõenäoliselt võimendavad hüdroklorotiasiidi hüpokaleemilist toimed teised ravimid, millel on võime põhjustada kaaliumikadu ja hüpokaleemiat (nt muud diureetikumid, mis suurendavad kaaliumi eritumist; lahtistid, amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsiliin G naatrium, salitsüülhappe derivaadid).
Lähtudes teiste reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimite kasutamise kogemustest võib kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide, elektrolüütide või teiste seerumi kaaliumisisaldust tõsta võivate ravimitega (nt hepariinnaatrium) põhjustada seerumi kaaliumisisalduse tõusu.
Diureetikumidest põhjustatud hüpokaleemia ja hüpomagneseemia võivad soodustada digitaalise glükosiidide ja antiarütmikumide kardiotoksilisi toimeid. Kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos selliste ravimitega on soovitatav seerumi kaaliumisisalduse korrapärane jälgimine.
Kombinatsioonravis liitiumiga ja AKE inhibiitoritega või hüdroklorotiasiidiga on teada antud seerumi liitiumisisalduse pöörduvast suurenemist ja selle toksilisusest. Samasugune toime võib tekkida angiotensiin II antagonistide kasutamisel. Seepärast soovitatakse nende ravimite samaaegsel kasutamisel hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.
Angiotensiin II antagonistide ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (>3 g/päev) ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) samaaegsel manustamisel võib ilmneda antihüpertensiivse toime nõrgenemine.
Sarnaselt AKE inhibiitoritele võib angiotensiin II antagonistide ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite samaaegne kasutamine suurendada neerufunktsiooni halvenemise, sh ägeda neerupuudulikkuse riski, samuti suurendada seerumi kaaliumisisaldust, eriti patsientidel, kellel on juba eelnevalt halb neerutalitlus. Samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik, eriti eakate patsientide korral. Patsiendid peavad tarbima piisavalt vedelikku. Kaaluda tuleks neerufunktsiooni jälgimist ravi alguses ja korrapäraste ajavahemike järel kombinatsioonravi kestel.
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid vähendavad hüdroklorotiasiidi diureetilist, naatriumit väljutavat ja antihüpertensiivset toimet.
Kolestipool ja kolestüramiin vähendavad hüdroklorotiasiidi imendumist.
Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate lihasrelaksantide (nt tubokurariin) toimet.
Tiasiiddiureetikumid võivad suurendada seerumi kaltsiumisisaldust vähenenud eritumise tõttu. Kui patsiendile tuleb määrata kaltsiumipreparaate või D-vitamiini, tuleb kaltsiumisisaldust jälgida ja annust vastavalt kohandada.
Tiasiidid võivad tugevdada beeta-blokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet.
Antikoliinergilised ravimid (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiidi tüüpi diureetikumide biosaadavust, sest need ravimid vähendavad mao ja soolte motoorikat ning aeglustavad mao tühjenemist.
Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete tekkimise ohtu.
Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofofamiid, metotreksaat) neerude kaudu väljutamist ja seega tugevdada nende ravimite müelosupressiivset toimet.
Hüpokaleemiaoht võib suureneda samaaegsel kasutamisel koos steroidide või adrenokortikotroopsete hormoonidega (AKTH).
Ortostaatiline hüpotensioon võib ägeneda samaaegsel kasutamisel koos alkoholi, barbituraatide või anesteetikumidega.
Ravi tiasiiddiureetikumiga võib negatiivselt mõjutada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda antidiabeetikumide, sh insuliini annuse kohandamine.
Hüdroklorotiasiid võib põhjustada arteriaalse ravivastuse vähenemist vasopressoorsetele amiinidele (nt adrenaliin), kuid mitte hüpertensiivset toimet välistaval määral.
Hüdroklorotiasiid võib suurendada ägeda neerupuudulikkuse tekkeohtu, eriti samaaegsel kasutamisel  iodineeritud suures annuses röntgenkontrastainega.
Kliiniliselt olulisi koostoimed hüdroklorotiasiidi ja toidu vahel ei ole.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
AIIRA-sid ei ole soovitav kasutada raseduse esimese trimestri ajal (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmandal trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised andmed seoses teratogeensuse riskiga pärast AKE inhibiitorite kasutamist
raseduse esimesel trimestril ei ole otsustavad, kuid siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist.
Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta AIIRA-dega, võivad selle
ravimiklassi puhul olla samalaadsed riskid. Kui AIIRA-ravi ei ole hädavajalik, tuleks rasedust
planeerivaid patsiente ravida alternatiivsete antihüpertensiivsete ravimitega, mille ohutus rasedusele
on kindlaks tehtud. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajadusel
alustada alternatiivse raviga.

On teada, et kokkupuude AIIRA-ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel
embrüotoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oliogohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja
neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui kokkupuude AIIRA-dega on toimunud raseduse teisel trimestril, on soovitatav neerufunktsiooni ja
kolju ultraheliuuring.
Imikuid, kelle emad on võtnud AIIRA-sid, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka
lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud.
Loomkatsetest saadud andmed on ebapiisavad. 
Hüdroklorotiasiid läbib platsentabarjääri. Lähtudes hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest
toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril ohustada looteplatsenta perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul kahjulikke toimeid, nt ikterust,
elektrolüütide tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat.

Imetamine
Ei ole teada, kas kandesartaan eritub inimese rinnapiima. Siiski eritus kardesartaan imetavate rottide
rinnapiima.
Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima vähesel määral. Tiasiidid võivad pärssida piima moodustumist.
kandesartaan/hüdroklorotiasiidi kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Imetamise, eriti
vastsündinu või enneaegselt sündinud imiku imetamise ajal on soovitatav kasutada teadaolevalt
kindlama ohutusprofiiliga alternatiivseid ravimeid.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Candesartan HCT Teva toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Farmakodünaamilistest omadustest lähtuvalt ei peaks Candesartan HCT Teva siiski autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet mõjutama. Liiklusvahendeid juhtides või masinaid käsitsedes tuleb arvesse võtta asjaolu, et hüpertensiooniravi vältel võib aeg-ajalt esineda peapööritust või väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed
Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed nõrgad ja mööduvad. Kõrvaltoimed olid ravi katkestamise põhjuseks kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi (3,3%) kui platseeborühmas (2,7%) sarnase esinemissagedusega.
Kõrvaltoimete esinemissageduse märkimiseks kasutatakse järgmisi mõisteid: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Kliinilistest uuringutest saadud andmete koondanalüüsis ilmnesid kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamisel järgmised kõrvaltoimed vähemalt 1% võrra suurema esinemissagedusega kui platseeboravimil.
Organsüsteemi klass  Esinemissagedus  Kõrvaltoime 
Närvisüsteemi häired  Sage  Unisus/peapööritus 

Turustamisjärgsel laialdasel kasutamisel on teada antud järgmistest kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimetest.
Organsüsteemi klass  Esinemissagedus  Kõrvaltoime 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Väga harv  Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Väga harv  Hüperkaleemia, hüponatreemia 
Närvisüsteemi häired  Väga harv  Peapööritus, peavalu 
Seedetrakti häired  Väga harv  Iiveldus 
Maksa ja sapiteede häired  Väga harv  Maksaensüümide taseme suurenemine, maksafunktsiooni häire või hepatiit 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Väga harv  Angioödeem, nahalööve, urtikaaria, sügelus 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Väga harv  Seljavalu, artralgia, müalgia 
Neerude ja kuseteede häired  Väga harv  Neerufunktsiooni häired, k.a neerupuudulikkus eelsoodumusega patsientidel (vt lõik 4.4). 

Hüdroklorotiasiidi monoteraapia korral, kui annuseks oli tavaliselt 25 mg või suurem annus, täheldati järgmisi kõrvaltoimeid.
Organsüsteemi klass  Esinemissagedus  Kõrvaltoime 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Harv  Leukopeenia, neutropeenia/agranülotsütoos, trombotsütopeenia, aplastiline aneemia, luuüdi vähenemine, hemolüütiline aneemia 
Immuunsüsteemi häired  Harv  Anafülaktilised reaktsioonid 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Sage  Hüperglükeemia, hüperurikeemia, elektrolüütide tasakaaluhäired (k.a hüponatreemia ja hüpokaleemia) 
Psühhiaatrilised häired  Harv  Unehäired, depressioon, rahutus 
Närvisüsteemi häired  Sage Harv  Unisus, peapööritus Paresteesia 
Silma kahjustused  Harv  Mööduv hägustunud nägemine 

Südame häired  Harv  Südamearütmiad 
Vaskulaarsed häired  Aeg-ajalt Harv  Ortostaatiline hüpotensioon Nekrootiseeruv angiit (vaskuliit, nahavaskuliit) 
Respiratoorsed häired  Harv  Düspnoe (k.a kopsupõletik, kopsuödeem) 
Seedetrakti häired  Aeg-ajalt Harv  Anoreksia, isukaotus, maoärritus, diarröa, kõhukinnisus. Pankreatiit 
Maksa ja sapiteede häired  Harv  Kollatõbi (intrahepaatiline kolestaatiline ikterus) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Aeg-ajalt Harv  Nahalööve, urtikaaria, valgustundlikkus Toksiline epidermaalne nekrolüüs, erütematoosse luupuse sarnased nahareaktsioonid või naha erütematoosse luupuse taasägenemine 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Harv  Lihaskrambid 
Neerude ja kuseteede häired  Sage Harv  Glükosuuria Neerufunktsiooni häired ja interstitsiaalne nefriit 
Üldised häired  Sage Harv  Asteenia Palavik 
Uuringud  Sage Harv  Kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse suurenemine Vere kusiainelämmastiku ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine 

Laboratoorsete analüüside näitajad
Seerumi kusihappesisalduse, vere glükoosisisalduse ja seerumi ALT-näitaja (SGP) suurenemine on kõrvaltoimed, mis on kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamisel esinenud pisut sagedamini (toorandmed vastavalt 1,1%, 1,0% ja 0,9%) kui platseebo kasutamisel (toorandmed vastavalt 0,4%, 0,2% ja 0%). Kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi saavatel üksikutel patsientidel on täheldatud hemoglobiinisisalduse vähenemist ja seerumi ASAT-i (SGT) suurenemist vähesel määral. Täheldatud on ka kreatiniini-, kusihappe- või kaaliumisisalduse suurenemist ja vere naatriumisisalduse vähenemist.

4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Farmakoloogilistele omadustele põhinedes on kandesartaantsileksetiili üleannustamise peamiseks tunnuseks tõenäoliselt sümptomaatiline hüpotensioon ja peapööritus. Üleannustamise – kuni 672 mg kandesartaantsileksetiili – juhtude kirjelduste põhjal on teada, et patsiendi taastumine kulges tüsistusteta.
Hüdroklorotiasiidi üleannustamise peamiseks tunnuseks on äge vedeliku- ja elektrolüütide kaotus. Samuti võib esineda järgmisi sümptomeid: peapööritus, hüpotensioon, janu, tahhükardia, ventrikulaarsed rütmihäired, unisus/teadvushäired ja lihaskrambid.
Ravimeetmed
Candesartan HCT Teva üleannustamise ravi kohta spetsiifilised andmed puuduvad. Siiski soovitatakse üleannustamise korral rakendada järgmisi meetmeid.
Lühikest aega pärast ravimi sissevõtmist tuleks kaaluda oksendamise esilekutsumist või maoloputust. Sümptomaatilise hüpotensiooni korral tuleb alustada toetavat ravi ja jälgida elutähtsaid näitajaid. Patsient tuleb asetada selili, jalad kõrgemale tõstetud. Kui sellest ei piisa, tuleb plasmamahu suurendamiseks infusioonina manustada füsioloogilist soolalahust. Kontrollida tuleb seerumi elektrolüütide ja happe-aluse tasakaalu ning vajadusel korrigeerida. Kui eelnimetatud meetmetest ei piisa, tuleb manustada sümpatomimeetilisi ravimeid.
Kandesartaani ei ole võimalik eemaldada organismist hemodialüüsi abil.
Ei ole teada, millisel määral on hüdroklorotiasiid hemodialüüsiga eemaldatav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA06.
Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemis toimiv primaarne vasoaktiivne hormoon, mis omab rolli hüpertensiooni ja teiste kardiovaskulaarsete häirete tekkes. Samuti mängib see olulist osa organite hüpertroofia ja sihtorganiste kahjustuste patogeneesis Angiotensiin II kõige olulisemaid füsioloogilisi toimeid, nt veresoonte ahendamine, aldosterooni stimulatsioon, soola ja vee homöostaasi regulatsioon ja raku kasvu stimulatsioon, vahendatakse 1. alamtüüpi (AT1) retseptorite kaudu.
Kandesartaantsileksetiil on eelravim, mis muutub seedetraktist imendumise käigus estri hüdrolüüsi teel kiiresti aktiivseks ühendiks kandesartaaniks. Kandesartaan on AT1-retseptorite suhtes selektiivne angiotensiin II retseptori antagonist, mis seondub retseptoriga tugevalt ning dissotsieerub nõrgalt. Sellel puudub agonistlik toime.
Kandesartaan ei mõjuta angiotensiini konverteerivat ensüümi (AKE) ega teisi ensüümsüsteeme, mida tavaliselt seostatakse AKE inhibiitorite kasutamisega. Kuna puudub toime kiniinide lagundamisele ning teiste ainete, nt substants P ainevahetusele, ei ole angiotensiin II retseptori antagonistid tõenäoliselt seotud kuiva köha tekkimisega. Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus võrreldi kandesartaantsileksetiili ja AKE inhibiitoreid, esines kuiv köha harvem kandesartaantsileksetiili saanud patsientide seas. Kandesartaan ei seondu ega blokeeri teiste kardiovaskulaarses regulatsioonis oluliste hormoonide retseptoreid või ioonkanaleid. AT1-retseptori blokaad väljendub annusest sõltuva plasma reniinisisalduse, angiotensiin I ja angiotensiin II sisalduse suurenemises ning plasma aldosteroonisisalduse vähenemises.
Randomiseeritud kliinilises uuringus (ingl Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) uuriti keskmiselt 3,7 aasta vältel 8…16 mg kandesartaantsileksetiili (keskmine annus 12 mg) mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele 4937 eaka patsiendi hulgas (vanuses 70…89 eluaastat, kellest 21% olid 80-aastased või vanemad), kellel esines kerge kunii mõõdukas hüpertensioon. Patsientidele anti kas kandesartaani või platseebot ning vajadusel said nad ka täiendavat antihüpertensiivset ravi.
Vererõhu väärtused langesid algtasemelt 166/90 tasemele 145/80mmHg kandesartaanirühmas ja algtasemelt 167/90 tasemeni 149/82 mmHg kontrollrühmas. Tõsiste kardiovaskulaarsete sündmuste seisukohast, mis oli uuringu primaarne tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne suremus, mittefataalsed insuldid ja mittefataalsed müokardi infarktid), ei olnud statistiliselt olulisi erinevusi. 1000 patsiendi kohta oli kandesartaanirühmas 26,7 juhtumit ja kontrollrühmas oli 1000 patsiendi kohta 30,0 juhtumit (suhteline risk 0,89, 95% CI 0,75…1,06; p=0,19).
Hüdroklorotiasiid pärsib naatriumi aktiivset tagasiimendumist peamiselt distaalsetes neerutuubulites ja soodustab naatriumi, kloriidi ja vee eritumist. Annusest sõltuvalt suureneb kaaliumi ja magneesiumi eritumine neerude kaudu; kaltsium imendub suures osas tagasi. Hüdroklorotiasiid vähendab plasma ja ekstratsellulaarse vedeliku mahtu, vähendab südame löögimahtu ja alandab vererõhku. Pikaajalise ravi korral aitab perifeerse vastupanu vähenemine vererõhku langetada.
Suuremahulised kliinilised uuringud on näidanud, et pikaajaline hüdroklorotiasiidravi vähendab kardiovaskulaarset suremust ja haigestumust.
Kandesartaani ja hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivsed toimed on teineteist täiendavad.
Candesartan HCT Teva kutsub hüpertensiooniga patsientidel esile efektiivse ja pikaajalise arteriaalse vererõhu alanemise pulsisageduse reflektoorse suurenemiseta. Tõsist või ülemäärast esimesele annusele järgnevat hüpotensiooni ega ravi lõpetamisele järgnevat vererõhu tõusu ei ole täheldatud.
Pärast Candesartan HCT Teva üksikannuse manustamist algab antihüpertensiivne toime tavaliselt 2 tunni jooksul. Pideva ravi korral saavutatakse antihüpertensiivne toime tavaliselt 4 nädala jooskul ning see püsib kogu pikaajalise ravi vältel. Candesartan HCT Teva manustamine üks kord ööpäevas kindlustab efektiivse ja siiski sujuva vererõhu languse 24 tunniks, kusjuures annustamiskordade vahel on toime maksimumi ja miinimumi erinevused väikesed.
Topeltpimedas randomiseeritud uuringus selgus, et üks kord ööpäevas manustatud Candesartan HCT Teva antihüpertensiivne toime väljendus märkimisväärselt rohkem kui heakskiidetud sarnane kombinatsioonravim, mis sisaldab angiotensiin II antagonisti ja hüdroklorotiasiidi. Samuti oli sihtvererõhu väärtusi võimalik kontrollida märkimisväärselt suuremal arvul patsientidel.
Topeltpimedates randomiseeritud uuringutes tuvastati, et kandesartaantsileksetiil/hüdroklorotiasiid põhjustab ravi käigus vähem kõrvaltoimeid, eriti kuiva köha, kui AKE inhibiitorite ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi.
Kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi toime efektiivsus ei sõltu patsientide east ega soost.
Hetkel puuduvad andmed kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta patsientidel, kellel esineb neeruhaigus/nefropaatia, vasaku vatsakese funktsiooni vähenemine(südamepuudulikkus ja kes on läbi põdenud müokardi infarkti.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine ja jaotumine
Kandesartaantsileksetiil
Suukaudselt manustamise järgselt muudetakse kandesartaantsileksetiil toimeaineks kandesartaan. Pärast kandesartaantsileksetiili lahuse suukaudset manustamist on kandesartaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 40%. Kandesartaantsileksetiili tablettide suhteline biosaadavus võrreldes suukaudselt manustatava lahusega on ligikaudu 34% ja see muutub väga vähe. Keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon (Cmax) saabub 3…4 tundi pärast tableti allaneelamist. Raviannuse vahemikus suureneb kandesartaani seerumikontsentratsioon lineaarselt koos annuse suurendamisega. Kandesartaani farmakokineetikas ei ole tuvastatud soospetsiifilisi erinevusi. Toit ei mõjuta oluliselt kandesartaani seerumikontsentratsiooni kõvera aluse pindala suurust versus ajakõver (AUC).
Kandesartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (>99%). Kandesartaani näiv jaotusruumala on 0,1 l/kg.
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid imendub seedetraktist kiiresti ja selle absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70%. Ravimi võtmine koos toiduga suurendab imendumist ligikaudu 15% võrra Biosaadavus võib väheneda südamepuudulikkusega ja väljendunud ödeemiga patsientidel.
Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega ligikaudu 60% ulatuses. Näiv jaotusruumala on ligikaudu 0,8 l/kg.
Metabolism ja eritumine
Kandesartaantsileksetiil
Kandesartaan eritub peamiselt muutumatul kujul uriini ja sapiga ning aine metaboliseerub maksas (CYP2C9) ainult vähesel määral. Koostoimete uuringutes ei ole ravimil leitud toimet CYP2C9-le või CYP3A4-le. In vitro andmetele põhinedes ei ole in vivo oodata koosmõju ravimitega, mille metabolism sõltub tsütokroom P450 isoensüümidest CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kandesartaani lõplik poolestusaeg (t½) on ligikaudu 9 tundi. Korduv manustamine ei põhjusta akumulatsiooni.
Kandesartaani poolestusaeg (ligikaudu 9 tundi) ei muutu samaaegsel manustamisel koos hüdroklorotiasiidiga. Hüdroklorotiasiidiga koosmanustamisel suureneb kandesartaani AUC (15...18%) ja Cmax (23...24%), kuid sellel ei ole kliinilist tähtsust. Enne üleminekut kandesartaantsileksetiil/hüdroklorotiasiidile on soovitatav kohandada ravimi üksikkomponentide annuseid (vt lõik 4.2). Kombinatsioonravimi mitmekordne manustamine ei põhjusta monoteraapiaga võrreldes kandesartaani enamat akumulatsiooni.
Kandesartaani kogu plasmakliirens on ligikaudu 0,37 ml/min/kg, kusjuures renaalne kliirens on ligikaudu 0,19 ml/min/kg. Kandesartaani renaalne eliminatsioon toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Radioaktiivse 14C-ga märgistatud kandesartaantsileksetiili annuse suukaudsel manustamisel eritub uriiniga ligikaudu 26% annusest kandesartaanina ja 7% inaktiivse metaboliidina; roojaga eritub kandesartaanina ligikaudu 56% annusest ja inaktiivse metaboliidina 10% manustatud annusest.
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru ja eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarse sekretsiooni kaudu. Hüdroklorotiasiidi lõplik poolestusaeg on ligikaudu 8 tundi. Ligikaudu 70% suukaudsest annusest eritub uriiniga 48 tunni jooksul. Hüdroklorotiasiidi poolestusaeg (ligikaudu 8 tundi) ei muutu samaaegsel manustamisel koos kandesartaantsileksetiiliga. Kombinatsioonravimi mitmekordne manustamine ei põhjusta monoteraapiaga võrreldes hüdroklorotiasiidi enamat akumulatsiooni.
Farmakokineetika eripopulatsioonides
Kandesartaantsileksetiil
Eakatel patsientidel (>65 eluaasta) on nooremate uuritavatega võrreldes kandesartaani Cmaxja AUC vastavalt ligikaudu 50% ja 80% suuremad. Vererõhu muutus ja kõrvaltoimete esinemissagedus sama annuse kandesartaantsileksetiili/hüdroklorotiasiidi manustamise järgselt on noortel ja eakatel patsientidel siiski sarnane (vt lõik 4.2).
Kerge kuni mõõduka neerutalitlushäirega patsientidel suurenesid kandesartaani Cmax ja AUC korduvate annuste manustamisel vastavalt ligikaudu 50% ja 70% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Lõplik poolestusaeg (t½) jäi siiski muutumatuks. Tõsise neerupuudulikkusega patsientidel olid nimetatud muutused vastavalt ligikaudu 50% ja 110%. Kandesartaani lõplik poolestusaeg oli tõsise neerukahjustusega patsientidel ligikaudu kaks korda pikem.
Dialüüsi saavatel patsientidel oli ravimi farmakokineetika võrreldav tõsise neerukahjustusega patsientide omaga.
Kerge kuni mõõduka maksatalitlushäirega patsientidel suurenes kandesartaani AUC 23% võrra.
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi lõplik poolestusaeg (t½) on pikem kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Üksikkomponentidega võrreldes ei ilmnenud kombinatsioonravimil kvalitatiivselt uusi toksikoloogilisi toimeid. Prekliinilistes ohutusuuringutes avaldasid kandesartaani suured annused toimet hiirte, rottide, koerte ja ahvide neerudele ning erütrotsüütide arvule. Kandesartaan põhjustas vere punalibledest sõltuvate näitajate (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) vähenemist. Kandesartaani poolt esile kutsutud toimed neerudele (nt regeneratsioon, laienemine, tubulaarne basofiilia, plasma suurenenud uurea- ja kreatiniinisisaldus) võivad olla teisesed toimed hüpotensiivsele toimele, mis põhjustavad muutusi neerude perfusioonis. Hüdroklorotiasiidi lisamine võimendab kandesartaani nefrotoksilisust. Lisaks põhjustas kandesartaan jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat. Need muutused võib eeldatavalt omistada kandesartaani farmakoloogilisele toimele ja neil on kliiniliselt väike tähtsus.
Tiinuse hilisemas faasis on kandesartaanil ilmnenud embrüotoksiline toime. Hüdroklorotiasiidi täiendav manustamine ei mõjutanud rottide, hiirte ja küülikutega läbi viidud uuringutes märkimisväärselt toimet embrüo arengule (vt lõik 4.6).
Väga suurtes kontsentratsioonides/annustes ilmeb genotoksiline toime nii kandesartaanil kui ka hüdroklorotiasiidil. In vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringute andmed näitavad, et kliinilistes tingimustes ei ole kandesartaanil ja hüdroklorotiasiidil tõenäoliselt mutageenseid ega klastogeenseid toimeid. Tõendeid kartsinogeensuse kohta ei täheldatud kummalgi ühendil.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Dokusaatnaatrium Naatriumlaurüülsulfaat Karmellooskaltsium Eelželatiniseeritud maisitärkis Hüdroksüpropüültselluloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E572)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC-alumiinumblister 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1 üksikannusega, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletiga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Erinõuded puuduvad.
Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

8 mg/12,5 mg: 702610 16 mg/12,5 mg: 702510

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.08.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2010.