Cladronate - Cladronate ravimi omaduste kokkuvõte

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg (amorfset) risedronaatnaatriumi, mis on ekvivalentne 27,84 mg risedroonhappega. INN. Acidum risedronicum
Abiaine: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 131,3 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valged 8,5 mm, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Pageti luutõbi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Soovitatav annus täiskasvanutele on üks 30 mg tablett üks kord päevas suukaudselt 2 kuu vältel. Kui peetakse vajalikuks uut ravikuuri (vähemalt 2 kuu möödumisel eelmisest ravi-tsüklist), võib alustada uut tsüklit sama annuse ning ravi kestusega. Toit mõjutab Cladronate imendumist, mistõttu peavad patsiendid piisava imendumise tagamiseks võtma Cladronate 30 mg: 
- Enne hommikusööki: vähemalt 30 minutit enne päeva esimest toidukorda, muude ravimite manustamist või joomist (v.a vesi).

Teatud juhtudel, mil annustamine enne hommikusööki ei ole praktiline, tuleb Cladronate’t võtta toidukordade vahel või õhtuti iga päev samal ajal, lähtuvalt alljärgnevatest juhistest, et kindlustada Cladronate imendumine tühjast maost:

- Toidukordade vahel: Cladronate’t tuleb võtta vähemalt 2 tundi enne või 2 tundi pärast söögikorda, ravimpreparaadi manustamist või joomist (va puhas vesi).

- Õhtuti: Cladronate’t tuleb võtta vähemalt 2 tundi peale päeva viimast toidukorda, ravimpreparaadi manustamist või joomist (va puhas vesi) ning vähemalt 30 minuti enne magama heitmist.


Patsientidele peab selgitama, et kui üks annus jääb võtmata, võib  Cladronate’t võtta enne hommikusööki, toidukordade vahel või õhtul, vastavalt ülakirjeldatud juhistele.
Tabletid tuleb tervena alla neelata, neid ei tohi imeda ega närida. Cladronate 30 mg tuleb võtta püstises asendis koos klaasitäie puhta veega (vähemalt 120 ml), et hõlbustada ravimi liikumist makku. Patsiendid ei tohi 30 minuti jooksul pärast tableti võtmist pikali heita (vt lõik 4.4).
Patsientide erigrupid
Eakad
Annuse kohandamine ei ole vajalik, kuna toimeaine biosaadavus, jaotumine ja eritumine on eakatel (üle 60-aastastel) sarnane, võrreldes nooremate patsientidega. 
Neerukahjustus 
Kerge ja mõõduka neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Risedronaatnaatrium on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõigud

4.3 ja 5.2).
Maksakahjustus
Selles populatsioonis ei ole toime- ja ohutusuuringuid läbi viidud. Risedronaat ei metaboliseeru maksas, seega ei ole tõenäoliselt maksakahjustusega patsientidele annuse kohaldamine vajalik.
Lapsed ja noorukid
Cladronate ohutuse ja efektiivsuse uuringud lastel ja noortel puuduvad.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus risedronaatnaatriumi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).
Rasedus ja imetamine.
Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min).


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Toit, joogid (v.a puhas vesi) ja mitmevalentseid katioone (nt kaltsiumi, magneesiumi, rauda ja alumiiniumi) sisaldavad ravimid mõjutavad bisfosfonaatide imendumist ning neid ei tohi võtta samal ajal Cladronate‘ga (vt lõik 4.5). Soovitud toime saavutamiseks peab annustamissoovitusi rangelt järgima (vt lõik 4.2).
Bisfosfonaate on seostatud ösofagiidi, gastriidi, söögitoru haavandite ja gastroduodenaalsete haavandite tekkega. Seepärast tuleb tähelepanu pöörata:
- patsientidele, kellel on esinenud söögitoruga seotud häireid, mis aeglustavad söögitoru läbimist või tühjendamist, nt ahenemine või akalaasia.

- patsientidele, kes ei ole suutelised olema püstiasendis vähemalt 30 minutit pärast tableti võtmist.

- kui risedronaati antakse aktiivse või hiljutiste ösofageaalsete või ülemiste gastrointestinaalsete probleemidega patsientidele.


Ravimit väljakirjutav arst peab sellistele patsientidele rõhutama annustamisjuhiste järgimise tähtsust ning tähelepanu tuleb pöörata igale võimalikule ösofageaalsele reaktsioonile viitavale sümptomile või nähule. Patsienti tuleb teavitada kohesest arstiabi vajadusest, kui kujunevad välja söögitoru ärrituse sümptomid nagu düsfaagia, valu või turse, retrosternaalne valu või uued/süvenenud kõrvetised.
Hüpokaltseemia tuleb välja ravida enne ravi alustamist Cladronate’ga. Teisi luu ja mineraalide ainevahetushäireid (nt paratüroidnäärme düsfunktsioon, D-vitamiini hüpovitaminoos) tuleb ravida ravi alustamisel Cladronate‘ga.
Lõualuu osteonekroos on tavaliselt seotud hamba väljatõmbamisega ja/või lokaalse infektsiooniga (sh osteomüeliit), mida on täheldatud vähkkasvajaga patsientidel, kes saavad peamiselt intravenoosset ravi bisfosfonaatidega. Paljud nendest patsientidest saavad lisaks kemoteraapiat ja kortikosteroide. Lõualuu osteonekroosi on samuti täheldatud osteoporoosiga patsientidel, kes saavad suukaudset ravi bisfosfonaatidega.
Kaasnevate riskifaktoritega (nt vähk, kemoteraapia, radioteraapia, kortikosteroidid, halb suuhügieen)
patsientidel tuleb enne ravi bisfosfonaatidega läbi viia hammaste kontroll koos sobiva profülaktikaga. 

Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel vältima invasiivseid hambaraviprotseduure. Patsientidel,
kellel tekib bisfosfonaat-ravi ajal lõualuu osteonekroos, võib hamba operatsioon seisundit halvendada.
Puuduvad andmed soovitamaks katkestada bisfosfonaat-ravi osteonekroosi riski vähendamiseks
patsientidel, kes vajavad hambaravi.
Iga patsiendi individuaalne raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel otsusel, arvestades kasu/
kahju riski faktorit.

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoos-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.


4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Eraldi ravimite koostoimete uuringuid ei ole tehtud, kuid kliiniliste uuringute käigus ei ole leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega. 
Samaaegselt manustatud mitmevalentseid katioone (nt kaltsiumi, magneesiumi, rauda ja alumiiniumi) sisaldavad ravimid Cladronate imendumist (vt lõik 4.4).
Cladronate ei metaboliseeru, ei indutseeri tsütokroom P450 ensüümi ja seondub plasmavalkudega vähesel määral.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Andmed rasedate naiste ravimise kohta risedronaatnaatriumiga puuduvad. Loomkatsetes avaldas risedronaatnaatrium sigimisfunktsioonile toksilist toimet (vt lõik 5.3). Potensiaalne risk inimestele on teadmata. Cladronate’t ei tohi manustada naistele raseduse ajal.
Imetamine
Loomkatsed viitavad sellele, et risedronaatnaatrium eritub vähesel määral rinnapiima. Cladronate’t ei tohi imetamise ajal kasutada.
Fertiilsus
Pole teada kas Cladronate avaldab viljakusele mõju.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole täheldatud.

4.8 Kõrvaltoimed
Risedronaatnaatriumi on uuritud III faasi kliinilistes uuringutes, milles osales üle 15000 patsiendi.
Enamus kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusastmega ega
põhjustanud ravi katkestamise vajadust.

Alljärgnevalt on loetletud risedronaadiga võimalikult või tõenäoliselt seotud kõrvaltoimed, mida
täheldati III faasi kliinilistes uuringutes osteoporoosiga menopausijärgses eas naiste 36-kuulisel ravil
risedronaatnaatriumiga 5mg/päevas (n= 5020) või platseeboga (N=5048). 

väga sage (≥l/10); 
sage (≥l/100 kuni <1/10);
aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); 
harv (≥1/10000 kuni <1/1000); 

Närvisüsteemi häired
Sage:     peavalu (1,8% vs. 1,4%)
Silma kahjustused
Aeg-ajalt:     iriit*
Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus (5,0% vs. 4,8%), düspepsia (4,5% vs. 4,1%), iiveldus (4,3% vs. 4,0%), kõhuvalu (3,5% vs. 3,3%), diarröa (3,0% vs. 2,7%) Aeg-ajalt: gastriit (0,9% vs.  0,7%), ösofagiit (0,9% vs. 0,9%), düsfaagia (0,4% vs. 0,2%), duodeniit (0,2% vs. 0,1%), söögitoru haavand (0,2% vs. 0,2%) Harv: glossiit (<0,1% vs 0,1%), söögitoru ahenemine (<0,1% vs. 0,0%)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage:     luu-ja lihasvalu (2,1% vs. 1,9%)
Uuringud
Harv:     maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded normist*
* III faasi osteoporoosi uuringutes ei olnud esinemissagedus oluline; esinemissagedus põhineb varasemate kliiniliste uuringute käigus tekkinud kõrvaltoimetel/laboratoorsetel/taastekke leidudel.
Pageti tõve kolmanda faasi kliinilises uuringud võrreldi risedronaati etidronaadiga (61 patsienti  igas grupis), ning järgmistest ilmselt ravimiga seonduvatest lisanduvatest kõrvaltoimetest on teatatud (intsidente enam risedronaadi kui etidronaadi puhul): artralgia (9,8% vs 8,2%); amblüoopia, apnoe, bronhiit, coliit, sarvkesta kolded, krambid jalgades, pearinglus, kuivad silmad, gripi laadsed sümptomid, hüpokaltseemia, müasteenia, neoplasm, noktuuria, perifeerne ödeem, luuvalu, valu rinnakus, lööve, sinusiit, tinnitus ning kehakaalu vähenemine (kõik 1,6% vs 0,0%).
Laboratoorsed leiud
Mõnel patsiendil täheldati varast, mööduvat, asümptomaatilist ja kergekujulist seerumi kaltsiumi-ja fosfaadisisalduse langust.
Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud ravimi turustamise käigus (esinemissagedus ei ole teada):
Silma kahjustused
Teadmata:      Iriit, uveiit.
Naha ja alusnaha kahjustused:
Teadmata:      Ülitundlikkus ja nahareaktsioonid, sh angioödeem, generaliseerunud lööve ja bulloossed nahareaktsioonid, sh mõned üksikud raskekujulised Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi juhud. Juuste kadu.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused 
Teadmata:     Lõualuu osteonekroos.
Immuunsüsteemi häired
Teadmata:      Anafülaktiline reaktsioon.
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata:     tõsised maksahäired. Enamikel juhtudel raviti patsiente ka teiste maksakahjustusi põhjustavate preparaatidega.

4.9 Üleannustamine
Risedronaatnaatriumi üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline informatsioon.
Üleannustamise korral võib tekkida seerumi kaltsiumisisalduse langus. Mõnel patsiendil võivad ilmneda hüpokaltseemia nähud ja sümptomid. Sealhulgas perioraalne sügelus ja paresteesia, mis on varajaseimad sümptomid, mis viitavad hüpokaltseemiale, lihaskrambid, hood ja võimalikud eluohtlikud komplikatsioonid nagu larüngospasm ja kardiaalsed arütmiad.
Piim või magneesiumi, kaltsiumi või alumiiniumi sisaldavad antatsiidid seovad suukaudsel manustamisel risedronaati ning vähendavad risedronaatnaatriumi imendumist. Olulise üleannustamise korral võib teha maoloputust, et eemaldada imendumata risedronaatnaatriumi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: bisfosfonaadid. ATC-kood M05BA07.
Risedronaatnaatrium on püridinüül-bisfosfonaat, mis seondub luu hüdroksüapatiidiga ja inhibeerib osteoklastide aktiivsusest tingitud luuresorptsiooni. Luuresorptsioon väheneb, samal ajal kui osteoblastide aktiivsus ja luukoe mineraliseerumine säilivad. 
Pageti luuhaigus: kliinilise programmi raames uuriti Cladronate’t Pageti luuhaigusega patsientidel. Pärast 30 mg päevaaanuse manustamist 2 kuu vältel täheldati järgmist:
- seerumi aluselise fosfataasi normaliseerumine 77% patsientidest võrreldes 11% kontrollgrupiga (etidronaat 400 mg päevaanus 6 kuu vältel). Täheldati ka märkimisväärset hüdroksüproliini/kreatiniini ning deoksüpüridinoliini/kreatiniini tasemete vähenemist.

- radiograafia algus ning pärast 6 kuud näitas osteolüütiliste kollete ulatuse vähenemist nii appendikulaarsel kui aksiaalsel luustikul. Uusi murde ei täheldatud.


Hoolimata varasemast muust ravist või haiguse raskusest täheldati Pageti tõvega patsientidel sarnast ravivastust.
18 kuud pärast ühekordset 2-kuulist ravikuuri Cladronate’ga jäid 53% patsientidest biokeemilisse remissiooni.
Kliinilises uuringus manustati postmenopausaalse osteoporoosiga naistele ravimit enne hommikusööki ning muul päevasel ajal. Selgroo nimmeosa luu mineraalne tihedus (BMD) oli statistiliselt kõrgem enne hommikusööki manustamisel.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist on imendumine suhteliselt kiire (tmax ~1 tund) ja see on annusest sõltumatu uuritud vahemiku piires (ühekordse annuse uuring 2,5...30 mg). Tableti keskmine suukaudne biosaadavus on 0,63% ja väheneb, kui risedronaatnaatriumi manustatakse koos toiduga. Biosaadavus meestel ja naistel on sarnane.
Jaotumine
Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on inimestel 6,3 l/kg. 24% seondub plasmavalkudega.
Metabolism
Risedonaatnaatriumi süsteemse metabolismi kohta puuduvad tõendid.
Eritumine
Ligikaudu pool imendunud annusest eritub uriiniga 24 tunni jooksul ja 85% intravenoossest annusest eritub uriiniga 28 päevaga. Keskmine neerukliirens on 105 ml/min ja keskmine üldine kliirens 122 ml/min, erinevus tuleneb tõenäoliselt imendumisest luudesse. Neerukliirens ei ole sõltuv kontsentratsioonist ja see on lineaarses seoses kreatiniini kliirensiga. Imendumata ravim eritub muutumatul kujul väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist näitab kontsentratsiooniaja graafik eliminatsiooni 3-faasilisust lõpliku poolväärtusajaga 480 tundi.
Patsientide erigrupid
Eakad: imendumine, jaotumine ja eritumine olid sarnased eakatel (> 60 aastastel) võrreldes noortega.
Neerukahjustus: kerge kuni mõõduka neerukahjutusega patsientidel ei ole vajalik annust kohandada, samas ei ole soovitatav risedronaati kasutada raske neerukahjutusega patsientidel (kreatiniini kliirens madalam kui 30 ml/min).
Etnilised erinevused: jaapanlastel on näidatud pärast 2,5 mg risedronaadi manustamist peaaegu  võrdväärseid risedronaadi plasmakontsentratsioone võrreldes seerumikontsentratsiooniga kaukaaslastel pärast 5 mg manustamist. Tulenevalt etnilistest farmakokineerilistest erinevustest näib risedronaat paremini imenduvat jaapanlastel kui kaukaaslastel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilistes uuringutes rottide ja koertega täheldati risedronaatnaatriumi annusest sõltuvat toksilist mõju maksale, rottidel ensüümide aktiivsuse tõusu koos histoloogiliste muutustega. Nimetatud tähelepanekute kliiniline tähtsus on teadmata. Terapeutilist annust ületavate annuste manustamisel rottidele ja koertele täheldati toksilist toimet munanditele. Närilistel esines sageli annusest sõltuvat ülemiste hingamisteede ärritus. Samasugust toimet on täheldatud ka teistel bisfosfonaatidel. Pikemaajalistes uuringutes närilistega täheldati kahjulikku toimet alumistele hingamisteedele, kuid nende leidude kliiniline tähendus on teadmata. Reproduktiivsustoksilisuse uuringutes täheldati kliinilistele annustele lähedaste annustega ravitud rottide loodetel rinnaluu ja/või koljuluu luustumismuutusi ning hüpokaltseemiat ja suremust tiinuse lõpule kandnud emasloomade hulgas. Teratogeenust ei ilmnenud manustamisel rottidele annustes 3,2 mg/kg/päevas ja küülikutele 10 mg/kg/päevas, kusjuures andmed on olemas vaid väikese arvu küülikute kohta.  Toksilisus emasloomale takistas suuremate annuste uurimist. Prekliinilised genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei näidanud märkimisväärseid riske inimestele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Magneesiumstearaat Krospovidoon Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos
Tableti kate:
Hüpromelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Hüdroksüpropüültselluloos Markogool 400 Makrogool 8000 Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Al/PVC blister ja tabletipurk (HDPE) snap-on (LDPE) korgiga, millel on niiskus-kontrollrõngas.  Pakendisuurused:
Blisterpakendis 7, 14, 28, 56 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti. Tabletipurgis: 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður, Island

8. MÜÜGILOA NUMBER

708710

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.10.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2011.