Clopidogrel Medana - Clopidogrel Medana ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.     RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopidogrel Medana, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.     KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (klopidogreelalusena).
INN: Clopidogrelum
Abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 175 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.     RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse
pressitud “C” ja teisele küljele “75”.

4.     KLIINILISED ANDMED

4.1     Näidustused
Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:
•     Müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni vähem kui 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7 päeva kuni vähem kui 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.
Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2     Annustamine ja manustamisviis
• Täiskasvanud ja eakad
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg koos toiduga või ilma.


• Farmakogeneetika
Aeglase CYP2C19 metaboliseerija staatus on seotud klopidogreeli vähenenud toimega. Aeglaste
metaboliseerijate puhul ei ole optimaalset annustamisrežiimi kindlaks tehtud (vt lõik 5.2).


• Pediaatrilised patsiendid
Puuduvad andmed klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel.


• Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).


• Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.



4.3     Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Raske maksakahjustus.
Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või muude patoloogiliste seisundite tõttu suurenenud verejooksu risk ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSVA), sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida mistahes verejooksule viitavate sümptomite suhtes, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli ei ole soovitatav kasutada samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).
Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime ei ole ajutiselt soovitud, tuleb klopidogreeli manustamine katkestada 7 päeva enne operatsiooni. Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist protseduuri, samuti enne iga uue ravimi võtmist. Klopidogreel pikendab veritsusaega ja seda tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti- ja silmasisesed).
Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest (lokalisatsioon või kestus) veritsustest teatama oma arstile. Väga harva on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemisest, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, sh plasmafereesi.
Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutada esimese 7 päeva jooksul pärast ägedat isheemilist insulti.
Farmakogeneetika: Põhinedes kirjanduslikele andmetele, on geneetiliselt vähenenud CYP2C19 funktsiooniga patsientidel väiksem süsteemne ekspositsioon klopidogreeli aktiivsele metaboliidile ja vähenenud antitrombotsüütiline toime; üldiselt esineb neil müokardi infarkti järgselt kõrgem kardiovaskulaarsete sündmuste tase, võrrelduna patsientidega, kellel on normaalne CYP2C19 funktsioon (vt lõik 5.2).
Kuna klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 kaudu, on selle ensüümi inhibiitorite kasutamisel oodata klopidogreeli aktiivse metaboliidi taseme langust ja kliinilise toime vähenemist. Samaaegset CYP2C19 inhibiitorite kasutamist tuleks vältida (CYP2C19 inhibiitorite nimekirja vt lõik 4.5; vt ka lõik 5.2).
Kuigi tõendid CYP2C19 inhibeerimise osas on prootonpumba inhibiitorite klassi piires erinevad, viitavad kliinilised uuringud klopidogreeli ja tõenäoliselt kõikide selle ravimiklassi liikmete vahelisele koostoimele. Seetõttu tuleks koosmanustamist prootonpumba inhibiitoritega vältida, välja arvatud absoluutse vajaduse puhul. Puuduvad tõendid, et teised maohappesust vähendavad ravimid, nagu H2blokaatorid või antatsiidid mõjutaksid klopidogreeli antitrombotsüütilist toimet.
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb nendel patsientidel klopidogreeli kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).
Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda veritsusdiatees. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel klopidogreeli kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).
Clopidogrel Medana sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Suukaudsed antikoagulandid
Klopidogreeli ei ole soovitatav manustada samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4).
Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid
Klopidogreeli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on traumade, operatsioonide või muude patoloogiliste seisundite tõttu suurenenud verejooksu risk ja keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).
Atsetüülsalitsüülhape (ASH)
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski ei suurendanud 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas ühe päeva jooksul märkimisväärselt klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Võimalik on klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).
Hepariin
Tervetel isikutel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei avaldanud mingit toimet klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Trombolüütikumid
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardi infarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).
Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d)
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu risk kaasneb kõigi MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA-dega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Muu kaasuv ravi
Kuna klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 kaudu, on selle ensüümi inhibiitorite kasutamisel oodata klopidogreeli aktiivse metaboliidi taseme langust ja kliinilise toime vähenemist. Samaaegset CYP2C19 inhibiitorite kasutamist tuleks vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
CYP2C19 inhibiitorid on omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.
Prootonpumba inhibiitorid:
Kuigi tõendid CYP2C19 inhibeerimise osas on prootonpumba inhibiitorite klassi piires erinevad, viitavad kliinilised uuringud klopidogreeli ja tõenäoliselt kõikide selle ravimiklassi liikmete vahelisele koostoimele. Seetõttu tuleks koosmanustamist prootonpumba inhibiitoritega vältida, välja arvatud absoluutse vajaduse puhul. Puuduvad tõendid, et teised maohappesust vähendavad ravimid, nagu H2blokaatorid või antatsiidid mõjutaksid klopidogreeli antitrombotsüütilist toimet.
Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete uurimiseks mitmeid teisi kliinilisi uuringuid. Ühtegi kliiniliselt olulist farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli, nifedipiini või mõlema – atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust ei mõjutanud oluliselt samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini ega östrogeenide manustamine.
Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat. Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.
Andmed uuringutest inimese maksa mikrosoomidega viitasid sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe metaboliit võis pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9 vahendusel metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de plasmakontsentratsiooni tõusu. CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib samaaegselt klopidogreeliga ohutult manustada.
Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste haigustega patsientidele sageli manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel teostatud. Siiski manustati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele koos klopidogreeliga väga paljusid erinevaid ravimeid, sh diureetikumid, beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid, kolesteroolitaset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised ravimid (sh insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.
Loomkatsetes ei ilmnenud tõendeid otseste ega kaudsete kahjustuste kohta rasedusele, embrüonaalsele/loote arengule, poegimisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).
Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Clopidogrel Medana-ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Klopidogreel ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed
Klopidogreeli ohutust on hinnatud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, sh enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja COMMIT uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on teatatud spontaansetest kõrvaltoimetest.
Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime, millest on teatatud kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, kus sellest teatati enamasti esimese ravikuu jooksul.
CAPRIE uuringus oli mistahes veritsuste üldine esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel 9,3%. Raskete juhtumite esinemissagedus oli klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.
CURE uuringus sõltus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis ASH annusest (200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis (200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured, vähemtähtsad ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%), 1...3 kuud (klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3…6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%), 6…9 kuud (klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9…12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).  Klopidogreel + ASH rühmas ei esinenud liigseid suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi rohkem kui viis päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreel + ASH grupis vs. 5,3% platseebo + ASH grupis). Patsientidel, kes jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemissagedus 9,6% klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.
CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis (17,4%), võrreldes platseebo + ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis sarnane (1,3% klopidogreel + ASH grupis vs. 1,1% platseebo + ASH grupis). Sama täheldati lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.
COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete suurte verejooksude ja tserebraalsete verejooksude üldine esinemissagedus väike ning sarnane mõlemas grupis (0,6% klopidogreel + ASH grupis vs. 0,5% platseebo + ASH grupis).
Kliinilistes uuringutes või spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aegajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass  Sage  Aeg-ajalt  Harv  Väga harv 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Trombotsüto peenia, leukopeenia, eosinofiilia  Neutropeenia, sh raske neutropeenia  Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP) (vt lõik 4.4), aplastiline aneemia, pantsütopeenia, agranulotsütoos, raske trombotsütopeenia, granulotsütopeenia, aneemia 
Immuunsüsteemi häired  Seerumtõbi, anafülaktoidsed reaktsioonid 
Psühhiaatrilised häired  Hallutsinatsioonid, segasus 
Närvisüsteemi häired  Koljusisene verejooks (mõnel juhul lõppes surmaga), peavalu, paresteesia, pearinglus  Maitsetundlikkuse häired 

Silma  Veritsused 
kahjustused  silmast (konjunktivaa lne, silma, reetina) 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Vertiigo 
Vaskulaarsed  Hematoom  Tõsine hemorraagia, 
häired  operatsioonihaava veritsus, vaskuliit, hüpotensioon 
Respiratoorsed,  Epistaksis  Hingamisteede 
rindkere ja  veritsus (hemoptüüs, 
mediastiinumi  kopsuveritsus), 
häired  bronhospasm, interstitsiaalne pneumoniit  
Seedetrakti  Seedetrakti  Maohaavand  Retroperitoneaalne  Letaalse lõppega 
häired  veritsus, kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia  ja duodenaalhaa vand, gastriit, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, meteorism  veritsus  seedetrakti ja retroperitoneaalne veritsus, pankreatiit, koliit (sealhulgas haavandiline või lümfotsütaarne koliit), stomatiit  
Maksa ja  Äge 
sapiteede häired  maksapuudulikkus, hepatiit, maksafunktsiooni ebatavalised näitajad 
Naha ja  Verevalum  Lööve,  Bulloosne dermatiit 
nahaaluskoe  kihelus, naha  (toksiline epidermise 
kahjustused  veritsemine (purpur)  nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem), angioödeem, erütematoosne lööve, urtikaaria, ekseem, lame lihhen 
Lihas-skeleti,  Lihas-skeleti 
sidekoe ja luude  veritsus 
kahjustused  (hemartroos), artriit, artralgia, müalgia 
Neerude ja kuseteede häired  Hematuuria  Glomerulonefriit, kreatiniini tõus veres 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Süstekoha veritsus  Palavik 

Uuringud  Veritsusaja pikenemine, neutrofiilide arvu langus, trombotsüütid e arvu langus 


4.9 Üleannustamine
Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemiseni ja järgnevate veritsustüsistusteni. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui vajalik on kohene pikenenud veritsusaja korrigeerimine, võib trombotsüütide ülekanne avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin, ATC-kood: B01AC04.
Klopidogreel on eelravim, mille üks metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. Klopidogreeli metaboliseeritakse CYP450 ensüümide abil, et saada aktiivne metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) sidumist trombotsüütide P2Y12 retseptoritele ja sellele järgnevat ADP vahendusel toimuvat glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu trombotsüütide agregatsiooni. Pöördumatu seondumise tõttu mõjutab ravim eksponeeritud trombotsüüte kuni nende eluea lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja normaalne trombotsüütide funktsioon taastub vastavalt uute trombotsüütide tekkele. Teiste agonistide kui ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioon on samuti inhibeeritud, kuna vabanenud ADP blokeerib trombotsüütide aktivatsiooni amplifikatsiooni.
Kuna aktiivne metaboliit moodustub CYP450 ensüümide toimel, millest mõned on polümorfsed või inhibeeritavad teiste ravimite poolt, ei saavutata kõikidel patsientidel adekvaatset trombotsüütide inhibeerimist.
Korduvad annused 75 mg ööpäevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3. ja 7. päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus ööpäevase annusega 75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimedas uuringus, milles osales üle 80000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja COMMIT uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja muu standardraviga.
Äsjane müokardiinfarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti, kellel oli aterotromboos, mis oli väljendunud hiljutise müokardiinfarktina (< 35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (vahemikus 7 päeva ja 6 kuud) või väljakujunenud perifeersete arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli 75 mg/ööpäevas või ASH-d 325 mg/ööpäevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikku patsientidest ägedale müokardiinfarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.
Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemissagedust (kombineeritud tulemusnäitaja: müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASHga. Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).
Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD alusel (eriti neil, kellel oli anamneesis ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: -5,7...18,7; p=0,258). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;
CI: -22,5...11,7; p=0,639). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreelist saadav kasu oli üle 75-aastastel patsientidel väiksem kui patsientidel vanuses ≤ 75 aastat.
Kuna CAPRIE uuringul ei jätkunud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.
Äge koronaarsündroom
CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse ülemise piiri. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/ööpäevas, N=6259) või platseebot (N=6303), mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord ööpäevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.
Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride angioplastika (PTKA) koos stendiga või ilma ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine (KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI: 8,6; 33,4), 32%-lise (CI: 12,8; 46,4), 4%-lise (CI:-26,9; 26,7), 6%-lise (CI:-35,5; 34,3) ja 14%-lise (CI: -31,6; 44,2) suhtelise riski langusega hinnatuna vastavalt 0…1., 1…3., 3…6., 6…9. ja 9…12. kuul. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).
Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI: 24,3%; 57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%; 28,3%) vajaduse vähenemisega.
Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%), 14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus peamiselt MI esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%) klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.
Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita MI, madal või kõrge risk, diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17% CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.
Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beetablokaatorid, AKE inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest (75...325 mg üks kord ööpäevas) sõltumatult.
ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja COMMIT.
CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/ööpäevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/ööpäevas), fibrinolüütilise ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardiinfarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli naisi 19,7% ja ≥65-aastaseid patsiente 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.
Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24; 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.
2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati klopidogreeli (75 mg/ööpäevas, n=22961) või platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga (162 mg/ööpäevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast. Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume manustati 54,5% patsientidest.
Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja kordusinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002), mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. See kasu ei sõltunud east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte manustamisest ja seda täheldati juba 24 tunni jooksul.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordsete või korduvate annuste 75 mg ööpäevas suukaudset manustamist. Muutumatul kujul klopidogreeli keskmine maksimaalne plasmatase (ligikaudu 2,2...2,5 ng/ml pärast ühekordset 75 mg suukaudset annust) saavutati ligikaudu 45 minutit pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.
Jaotumine Klopidogreel ja peamine ringluses olev (inaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias kontsentratsioonide vahemikus.
Metabolism Klopidogreel metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Nii in vitro kui in vivo metaboliseeritakse klopidogreel kahe peamise metaboolse raja kaudu: esimest vahendavad esteraasid, mis viib hüdrolüüsi kaudu inaktiivsete karboksüülhappe derivaatide (85% tsirkuleerivatest metaboliitidest) tekkeni, teine rada kulgeb erinevate P450 tsütokroomide vahendusel. Klopidogreel metaboliseeritakse esmalt vaheastmeks 2-okso-klopidogreeliks. Edasine 2-okso-klopidogreeli metabolism viib aktiivse metaboliidi klopidogreeli tioolderivaadi tekkeni. See metaboolne rada on in vitro vahendatud CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6 kaudu. In vitro isoleeritud aktiivne tioolmetaboliit seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega ja inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni.
Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni jooksul ligikaudu 50% manustatud annusest uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega. Pärast ühekordse suukaudse 75 mg annuse manustamist on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise tsirkuleeriva (inaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset ja korduvat manustamist 8 tundi.
Farmakogeneetika
Klopidogreeli aktiveerivad mitmed polümorfsed CYP450 ensüümid. CYP2C19 on haaratud nii aktiivse metaboliidi kui vaheastme 2-okso-klopidogreeli moodustumisel. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja antitrombotsüütiline toime erinevad vastavalt CYP2C19 genotüübile, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni testides. CYP2C19*1 alleel vastab täies ulatuses funktsioneerivale metabolismile, samas kui CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid vastavad vähenenud metabolismile. CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid on vähenenud funktsiooniga alleelide põhjuseks 85% kaukaaslastest ja 99% asiaatidest. Teised vähenenud metabolismiga seotud alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8, kuid nende esinemissagedus üldpopulatsioonis on väiksem. Kirjanduses avaldatud andmed sagedamini esinevate CYP2C19 fenotüüpide ja genotüüpide esinemissageduse kohta on esitatud allpoololevas tabelis.
CYP2C19 fenotüüpide ja genotüüpide esinemissagedus
Esinemissagedus (%)
Mustana-
Kaukaaslase  halised  Asiaadid 
d (n=1356)  (n=966)  (n=573) 
Kiire metabolism: CYP2C19*1/*1   74  66  38 
Vahepealne metabolism: CYP2C19*1/*2 või *1/*3  26  29  50 
Aeglane metabolism: CYP2C19*2/*2, *2/*3 või  2  4  14 
*3/*3 

Praeguse hetkeni on CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetikale uuritud 227 inimesel 7 uuringus. Vähenenud CYP2C19 metabolism vahepealsetel ja aeglastel metaboliseerijatel langetas pärast 300 või 600 mg algannuse ja 75 mg säilitusannuse manustamist aktiivse metaboliidi Cmax-i ja AUC-d 30...50% võrra. Madalam aktiivse metaboliidi ekspositsioon viib langenud trombotsüütide agregatsioonini või suurema residuaalsete trombotsüütide reaktiivsuseni. Praeguse hetkeni on klopidogreeli manustamisele järgnenud antitrombotsüütilise vastuse langust kirjeldatud aeglaste ja vahepealsete metaboliseerijate osas 21 avaldatud uuringus, mis hõlmasid 4520 isikut. Suhteline erinevus antitrombotsüütilise vastuse osas erinevate genotüüpide puhul on uuringust sõltuvalt erinev, tulemus on sõltunud vastuse hindamise meetodist, kuid on tüüpiliselt olnud suurem kui 30%.
CYP2C19 genotüübi ja klopidogreeli ravi tulemuslikkuse seost uuriti kahes post hoc kliinilise uuringu analüüsis (CLARITY alluuring [n=465] ja TRITON-TIMI 38 [n=1477]) ning viies kohortuuringus (kogu n=6489). CLARITY uuringus ja ühes kohortuuringus (n=765; Trenk) ei erinenud kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedus oluliselt eri genotüüpide vahel. TRITON-TIMI 38 ja kolmes kohortuuringus (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) esines langenud metaboliseerijatest (aeglased ja vahepealsed metaboliseerijad) patsientidel kõrgem kardiovaskulaarsete sündmuste (surm, müokardi infarkt, insult) või stendi tromboosi esinemissagedus, võrrelduna kiirete metaboliseerijatega. Viiendas kohortuuringus (n=2208; Simon) esines sündmuste esinemissageduse tõus ainult aeglaste metaboliseerijate grupis.
Farmakogeneetiline analüüs võimaldab määrata CYP2C19 aktiivsuse variaabelsusega seotud genotüüpe.
Esineda võib ka teiste CYP450 ensüümide geneetilisi variante, mis mõjutavad klopidogreeli aktiivse metaboliidi teket.
Eripopulatsioonid
Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika eripopulatsioonides ei ole teada.
Neerukahjustus
Pärast klopidogreeli korduvate annuste 75 mg ööpäevas manustamist raske neeruhaigusega (kreatiniini kliirens 5 kuni 15 ml/min) patsientidele, oli ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioon madalam (25%) kui tervetel isikutel. Siiski oli veritsusaja pikenemine sarnane tervete isikutega, kellele manustati 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Lisaks oli kliiniline taluvus kõikidel patsientidel hea.
Maksakahjustus
Pärast klopidogreeli korduvate annuste 75 mg ööpäevas manustamist 10 päeva jooksul raske maksakahjustusega patsientidele, oli ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine sarnane tervetel isikutel täheldatuga. Keskmise veritsusaja pikenemine oli samuti mõlemas grupis sarnane.
Rass
CYP2C19 alleelide esinemine, mis viib vahepealse ja aeglase CYP2C19 metabolismini, erineb sõltuvalt rassist/etnilisest taustast (vt Farmakogeneetika). Kirjanduse põhjal on selleks, et hinnata selle CYP genotüübi kliinilist osalust kliiniliste sündmuste tekkes, asiaatide populatsiooni kohta saadaval liiga piiratud andmed.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi. Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, millega saavutati vähemalt 25 korda suuremad ekspositsioonid kui inimestel kasutatava kliinilise annusega 75 mg ööpäevas ja need tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis osalevate maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte klopidogreeli annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid ja/või oksendamine).
Kantserogeenset toimet ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg ööpäevas (millega saavutati vähemalt 25 korda suuremad ekspositsioonid kui inimestel, kes said raviannuse 75 mg ööpäevas).
Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei ole täheldatud.
Klopidogreelil puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud see rottidel ega küülikutel teratogeenset toimet. Manustamisel lakteerivatele rottidele põhjustas klopidogreel järglase arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või selle metaboliidid erituvad piima. Järelikult ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) ega kaudset (piima maitse halvenemine) toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mannitool (E 421)
Laktoos, veevaba
Mikrokristalne tselluloos
Butüülhüdroksüanisool (E 320)
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Kroskarmelloosnaatrium
Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate:
Polüvinüülalkohol
Talk
Titaandioksiid (E 171)
Makrogool 3350
Letsitiin (soja-)
Punane raudoksiid (E 172)


6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
24 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
14, 15, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti, mis on OPAalumiinium-PVC/alumiinium blistritesse.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medana Pharma SA Władysława Łokietka 10 98-200 Sieradz Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER

696510

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.08.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2011.