Cobersigal

Cobersigal

Cobersigal on kahe toimeaine, irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi, kombinatsioon.

Cobersigal

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

Cobersigal 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Cobersigal 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Cobersigal 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Irbesartaan, hüdroklorotiasiid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased. -Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Cobersigal ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Cobersigal´i võtmist

3. Kuidas Cobersigal´it võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Cobersigal´it säilitada

6. Lisainfo

1. MIS RAVIM ON COBERSIGAL JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Cobersigal on kahe toimeaine, irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi, kombinatsioon.
Irbesartaan kuulub ravimite gruppi, mida tuntakse angiotensiin-II retseptori antagonistidena. Angiotensiin-II on organismis toodetav aine, mis seondub veresoontes olevate retseptoritega, tekitades veresoonte ahenemise. Selle tulemusel tõuseb vererõhk. Cobersigal takistab angiotensiin-II seostumise nende retseptoritega, tekitades sellega veresoone lõõgastuse ja alandades vererõhku.
Hüdroklorotiasiid kuulub ravimite gruppi (tiasiiddiureetikumid), mis põhjustavad vee väljaviimist organismist ja alandavad sellega vererõhku.
Cobersigal´i koostisse kuuluvat kaks toimeainet alandavad vererõhku koos võetuna efektiivsemalt kui eraldi võetuna.
Cobersigal´i kasutatakse kõrgvererõhutõve (essentsiaalne hüpertensioon) ravimiseks juhul, kui ravi irbesartaaniga või hüdroklorotiasiidiga ei ole olnud piisav, et teie vererõhku kontrolli all hoida.

2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE COBERSIGAL´i VÕTMIST

Ärge võtke Cobersigal´i
-kui te olete allergiline (ülitundlik) irbesartaani või Cobersigal'i mõne koostisaine suhtes. -kui te olete allergiline (ülitundlik) hüdroklorotiasiidi või mõne teise sulfoonamiidiga sarnase ravimi suhtes, -kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (ka raseduse algul on parem vältida Cobersigal'i kasutamist - vt lõik “Rasedus”),
-kui teil on rasked maksa- või neerukahjustused,
-kui teil on raskusi urineerimisega,
-kui teie arst leiab, et teil on veres püsivalt kõrge kaltsiumi või madal kaaliumi tase.

Cobersigal´i ei tohi kasutada lastel ja noorukitel (alla 18 aastased).


Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Cobersigal
Rääkige oma arstile, kui midagi alljärgnevast kehtib teie kohta:
-    kui teil tekib tugev oksendamine või kõhulahtisus,

-kui teil on neeruhaigus, sh kui teil on siirdatud neer, -kui teil on südamehaigus,

-kui teil on maksahaigus, -kui teil on suhkurtõbi,

-    kui teil on erütematoosne luupus (tuntud ka kui luupus või SLE),

-    kui teil on primaarne aldosteronism (haigus, mille puhul on suurenenud hormooni aldosteroon produktsioon, selle tulemusena esineb naatriumi peetus ning vererõhk tõuseb).


Rääkige arstile, kui arvate end olevat rase (või planeerite rasestumist). Raseduse algul ei ole soovitatav
Cobersigal 'i kasutada ning pärast 3 raseduskuud ei tohi seda võtta, sest sel ajal kasutades võib see
põhjustada tõsist kahju sündivale lapsele (vt lõik “Rasedus”).

Oma raviarsti peaksite teavitama ka juhul:
-kui te olete madala soolasisaldusega dieedil,
-kui teil esinevad sümptomid nagu tavapäratu janu, suukuivus, üldine nõrkus, unisus, lihasvalu või

krambid, iiveldus, oksendamine või ebanormaalselt kiire südame löögisagedus, mis võivad olla hüdroklorotiasiidi (seda sisaldab Cobersigal) liigse toime tunnuseks, -kui täheldate naha päikesetundlikkuse suurenemist koos päikesepõletuse sümptomitega (nagu punetus, kihelus, turse, villid) mis tekivad tavalisest kiiremini, -kui te peate minema operatsioonile või saama anesteetikume.
Selles ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib anda positiivse dopinguproovi.

Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud teisi ravimeid,
kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Uriiniteket kiirendavad ravimid nagu hüdroklorotiasiid, mis kuulub Cobersigal'i koostisse, võivad
põhjustada koostoimeid teiste ravimitega. Liitiumi sisaldavaid preparaate ei tohiks kasutada koos
Cobersigal'iga ilma teie raviarsti poolse hoolika järelvalveta.

Vereproov võib vajalikuks osutuda, kui kasutate:
-kaaliumi sisaldavaid toidulisandeid,
-kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid,
-kaaliumi säästvaid ravimeid või teisi diureetikume (vee väljaajamistabletid),
-mõningaid kõhulahtisteid,
-podagra ravimeid,
-ravitoimega D-vitamiini preparaate,
-südamerütmi kontrollivaid ravimeid,
-diabeediravimeid (suukaudseid preparaate või insuliine).

Teie raviarsti jaoks on tähtis teada, kas kasutate teisi ravimeid alandamaks oma vererõhku, glükokortikosteroide, vähiraviks mõeldud ravimeid, valuvaigisteid, artriidiravimeid, kolestüramiini või kolestipoolvaikusid vere kolesteroolisisalduse vähendamiseks.

Cobersigal’i võtmine koos toidu ja joogiga
Cobersigal'i võib võtta koos toiduga või ilma.
Cobersigal'i koostises oleva hüdroklorotiasiidi tõttu võib alkoholi tarvitamisel samaaegselt selle ravimi kasutamisega tekkida tavalisest tugevam peapööritus, seda eriti istuvast asendist püsti tõusmisel.

Rasedus ja imetamine
Rasedus
Rääkige arstile kui arvate end olevat rase (või planeerite rasestumist). Arst soovitab üldjuhul lõpetada Cobersigal'i võtmise enne kui rasestute või niipea kui olete jäänud rasedaks ja määrab tavaliselt Cobersigal'i asemel mõne teise ravimi. Cobersigal'i ei soovitata kasutada raseduse algul ning seda ei tohi kasutada pärast 3 raseduskuud, kuna võib põhjustada tõsist kahju sündivale lapsele kasutamisel pärast kolmandat raseduskuud.
Imetamine
Pidage nõu oma arstiga kui toidate last rinnaga või kavatsete alustada rinnaga toitmist. Cobersigal'i ei soovitata rinnaga toitvatele emadele ning arst võib soovitada teile mõne muu ravimi kui soovite last rinnaga toita, eriti kui tegemist on vastsündinu või enneaegse imikuga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Cobersigal ei tohiks mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vererõhu ravi ajal võib siiski mõnikord tekkida pearinglus ja väsimus. Kui te tunnete neid tekkivat, siis pidage enne autojuhtimist või masinate käsitsemist arstiga nõu.

Oluline teave mõningate Cobersigal´i koostisainete suhtes
Cobersigal sisaldab laktoosi (piimasuhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid (nt laktoosi), peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. KUIDAS COBERSIGAL´it VÕTTA

Võtke Cobersigal'i alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu
oma arsti või apteekriga.

Annustamine:
Cobersigal'i tavaline annus on üks või kaks tabletti päevas. 
Cobersigal'i kirjutab arst teile välja tavaliselt sel juhul, kui eelnev ravi ei alandanud teie vererõhku
piisavalt. Arst informeerib teid, kuidas eelnevalt ravilt Cobersigal'i kasutamisele üle minna.

Manustamisviis Cobersigal on suukaudseks kasutamiseks. Neelake tablett koos piisava koguse vedelikuga (nt üks klaas vett). Cobersigal'i võib võtta koos toiduga või ilma. Püüdke võtta oma päevane annus iga päev samal ajal. Oluline on võtta Cobersigal'i niikaua kuni arst ei ole otsustanud teisiti. Maksimaalne vererõhku alandav toime peaks saabuma 6...8 nädala jooksul ravi algusest arvates.
Kui te võtate Cobersigal'i rohkem kui ette nähtud
Kui võtsite kogemata liiga palju tablette, siis pöörduge kohe arsti poole.

Lapsed ei tohi Cobersigal'i kasutada.
Cobersigal'i ei tohi anda alla 18 aastastele lastele. Kui laps neelas mõne tableti, siis peate sellest kohe arstile teatama.

Kui te unustate Cobersigal'i võtta
Kui unustasite juhuslikult ravimi võtmata, võtke järgmine annus õigel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Cobersigal põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Siiski võib
esineda ka tõsiseid ja arstiabi vajavaid juhtumeid.

Esinenud on üksikuid allergilisi nahareaktsioone (lööve, nõgestõbi), samuti on irbesartaani kasutanud
patsientidel teatatud näo, huulte ja/või keele paikse turse tekkimisest.
Kui täheldate mõnda neist ülalloetletud sümptomitest või kui esineb hingeldus, lõpetage Cobersigal´i
kasutamine ja võtke koheselt ühendust arstiga.

Kliinilistes uuringutes irbesartaan/hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel on esinenud järgmisi
kõrvaltoimeid:

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 100-st)
-iiveldus/oksendamine,
-urineerimishäired,
-väsimus,
-pearinglus (ka siis, kui tõusete püsti lamavast või istuvast asendist),
-vereproov võib näidata lihaste ja südame tööd iseloomustava ensüümi (kreatiinkinaasi) taseme

suurenemist või neerufunktsiooni iseloomustavate ainete (uurea, kreatiniini) taseme suurenemist. Pidage nõu oma arstiga, kui mõni neist kõrvaltoimetest põhjustab probleeme.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 1000-st)
-kõhulahtisus,
-madal vererõhk,
-nõrkus,
-kiire südamerütm,
-naha punetus,
-tursed,
-seksuaaldüsfunktsioon (suguelu häired),
-vereproov võib näidata naatriumi ja kaaliumi taseme vähenemist.
Pidage nõu oma arstiga, kui mõni neist kõrvaltoimetest põhjustab probleeme.

Kõrvaltoimed, millest on teatatud irbesartaan/hüdroklorotiasiidi turuletuleku järgselt.
Nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada. Nendeks kõrvaltoimeteks on: peavalu, kumin kõrvus,
köha, maitsetundlikkuse häired, seedehäired, liiges- ja lihasvalud, maksa- ja neerutalitluse häired,
kaaliumisisalduse suurenemine veres ja allergilised reaktsioonid nagu lööve, nõgestõbi, näo, huulte, suu,
keele või kõri turse.

Nagu iga kahekomponentse ravimi korral, ei saa välistada kummagi toimeainega eraldi seotud
kõrvaltoimeid.

Ainult irbesartaaniga seotud kõrvaltoimed
Lisaks ülaltoodud kõrvaltoimetele on esinenud valu rindkeres.

Ainult hüdroklorotiasiidiga seotud kõrvaltoimed
-Isu kaotus;
-maoärritus; 
-maokrambid;
-kõhukinnisus; 
-ikterus (naha ja/või silmavalgete kollaseks muutumine); 
-pankreatiit ja sellega kaasnev tugev valu ülakõhus ning sageli iiveldus ja oksendamine;
-unehäired;
-depressioon;
-hägune nägemine;
-valgete vereliblede arvu vähenemine ja sellega kaasneda võivad sagedased nakkused,
-palavik; 
-trombotsüütide arvu vähenemine (need on vajalikud vere hüübimiseks); 
-punaste vereliblede arvu vähenemine (aneemia) ja sellega kaasnev väsimus, peavalu ning õhupuudus

pingutuse korral, peapööritus ja kahvatus; -neerupuudulikkus; -probleemid kopsudega, sealhulgas kopsupõletik ja vedeliku kogunemine kopsu; -naha tundlikkuse suurenemine päikesekiirgusele,  -veresoonte põletik; nahahaigus mida iseloomustab naha koorumine üle kogu keha; -erütematoosne luupus ja selle tulemusena lööbed näol, kaelal ja peanahal;  -allergilised reaktsioonid; -lihasnõrkus ja lihaskrambid; -südame löögisageduse muutus;  -vererõhu langus kehaasendi muutmisel; -süljenäärmete turse; -vere suhkrusisalduse suurenemine; -suhkur uriinis; -teatud lipiidide sisalduse suurenemine veres; -kusihappe sisalduse suurenemine veres, mis võib põhjustada podagrat.
Teadaolevalt võivad hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed sageneda hüdroklorotiasiidi suuremate annuste kasutamisel.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

5. KUIDAS COBERSIGAL´it SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage Cobersigal'i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "Kõlblik kuni".
Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt,
kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. LISAINFO

Mida Cobersigal sisaldab
•     Cobersigal 150 mg/12,5 mg: Iga tablett sisaldab toimeainetena 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 

•     Cobersigal 300 mg/12,5 mg: Iga tablett sisaldab toimeainetena 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 

•     Cobersigal 300 mg/25 mg: Iga tablett sisaldab toimeainetena 300 mg irbesartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi. 


Kõik tugevused sisaldavad järgmisi abiaineid: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos,
naatriumkroskarmelloos, poloksameer 188, eelželatiniseeritud maisitärklis ja magneesiumstearaat.
Cobersigal 150 mg/12,5 mg ja Cobersigal 300 mg/12,5 mg tabletid sisaldavad lisaks Opadry roosat (mis
koosneb hüpromelloos, steariinhape, titaandioksiid (E171), mikrokristalliline tselluloos, kollane
raudoksiid (E 172), punane raudoksiid (E172)).
Cobersigal 300 mg/25 mg tabletis sisaldavad lisaks Opadry roosat (mis koosneb hüpromelloos,
steariinhape, titaandioksiid (E171), mikrokristalliline tselluloos, must raudoksiid (E 172), punane
raudoksiid (E172)).


Kuidas Cobersigal välja näeb ja pakendi sisu
Cobersigal 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablett. Heleroosa, piklik, kaksikkumer, 14,1x 8,1
mm.
Cobersigal 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablett. Heleroosa, piklik, kaksikkumer, 17,5x 9,4
mm.
Cobersigal 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablett. Telliskivipunane, piklik, kaksikkumer
poolitusjoonega. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist,
mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

Tabletid on pakendatud blisterpakendisse.
Pakendi suurused: 28, 30, 56, 84, 90 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja GALEX d.d. Tišinska ulica 29g, 9000 Murska Sobota Sloveenia
Tootja Genepharm S.A. 18 Km Marathon Avenue 15351 Pallini Kreeka
või
GALEX d.d. Tišinska ulica 29g, 9000 Murska Sobota Sloveenia
Infoleht on viimati kooskõlastatud märtsis 2011.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cobersigal 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Cobersigal 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Cobersigal 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

150 mg/12,5 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg
hüdroklorotiasiidi.
Abiaine: Iga tablett sisaldab 26 mg laktoosmonohüdraati.

300 mg/12,5 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg
hüdroklorotiasiidi.
Abiaine: Iga tablett sisaldab 52 mg laktoosmonohüdraati.

300 mg/25 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani ja 25 mg
hüdroklorotiasiidi.
Abiaine: Iga tablett sisaldab 52 mg laktoosmonohüdraati.

INN: Irbesartanum, Hydrochlorothiazidum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Cobersigal 150 mg/12,5 mg
Õhukese polümeerikattega tablett.
Heleroosa, piklik, kaksikkumer, 14,1 x 8,1 mm.

Cobersigal 300 mg/12,5 mg
Õhukese polümeerikattega tablett.
Heleroosa, piklik, kaksikkumer, 17,5 x 9,4 mm.

Cobersigal 300 mg/25 mg
Õhukese polümeerikattega tablett.
Telliskivipunane, piklik, kaksikkumer poolitusjoonega.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti
võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel irbesartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu alanemist (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Cobersigal'i võib võtta üks kord päevas koos toiduga või ilma.
Soovitada võib ka annuse tiitrimist individuaalsete toimeaine komponentidega (st. irbesartaani ja
hüdroklorotiasiidiga).

Kliinilisel sobivusel kaalutakse üleminekut monoteraapialt kindlaksmääratud annustes fikseeritud
kombinatsioonidele.

•     Cobersigal 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitud ainult hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaaniga;

•     Cobersigal 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kellel ravi 300 mg irbesartaani või Cobersigal 150 mg/12,5 mg ei ole piisav vererõhu adekvaatseks kontrollimiseks .

•     Cobersigal 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhu kontrollimiseks ei piisa ravist Cobersigal 300 mg/12,5 mg-ga.


Suuremaid annused kui 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi üks kord ööpäevas ei soovitata.
Vajadusel võib Cobersigal'i manustada koos mõne teise antihüpertensiivse ravimiga (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus:
Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu ei soovitata Cobersigal'i raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini
kliirens < 30 ml/min) patsientidele. Neil patsientidel on lingudiureetikumid eelistatumad kui tiasiidid.
Annuse korrigeerimine ei ole vajalik neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30
ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus:
Cobersigal ei ole näidustatud raske maksakahjustusega patsientidele. Maksafunktsiooni häirega
patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega. Kerge kuni keskmise raskusega maksafunktsiooni
häirega patsientidel ei ole vaja Cobersigal'i annust kohandada. (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid:
Eakatel patsientidel ei ole Cobersigal'i annuse korrigeerimine vajalik.

Pediaatrilised patsiendid:
Cobersigal'i ei soovitata kasutamiseks lastel ja noorukitel ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete
tõttu.


4.3 Vastunäidustused
•     Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste
sulfoonamiidide derivaatide suhtes (hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

•     Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6)

•     Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

•     Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia

•     Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hüpotensioon - hüpovoleemilised patsiendid: Cobersigal'i on hüpertensiivsetel patsientidel harva seostatud sümptomaatilise hüpotensiooniga, kui puuduvad teised hüpotensiooni riskifaktorid. Sümptomaatiline hüpotensioon võib tekkida vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega patsientidel, mis on tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Cobersigal'iga.
Neeruarteri stenoos - renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ühe funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega või angiotensiin-II retseptorantagonistidega on suurenenud oht raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi Cobersigal'i kasutamisel pole sellist reaktsiooni tõendatud, tuleks niisuguste seisundite võimalust arvestada.
Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: Cobersigal'i manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele on soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe sisaldust seerumis. Puuduvad kliinilised kogemused Cobersigal'i kasutamisest hiljuti siirdatud neeruga patsientidel. Cobersigal'i ei tohi kasutada raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel võib esineda tiasiiddiureetikumidega seotud asoteemiat. Annust ei ole vaja kohandada neerufunktsiooni häirega patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min. Kerge ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min kuid < 60 ml/min) tuleb seda fikseeritud annusega ravimikombinatsiooni kasutada ettevaatusega.
Maksakahjustus: maksafunktsiooni kahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel tuleks tiasiide kasutada ettevaatlikult, kuna väiksemadki muutused vedeliku ja elektrolüütide tasakaalus võivad põhjustada maksakoomat. Cobersigal'i kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kliinilised kogemused puuduvad.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele vasodilataatoritele, on vaja olla eriti ettevaatlik aordi-või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.
Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole Cobersigal'i kasutamine soovitatav.
Ainevahetus ja endokriinsed toimed: tiasiidravi võib häirida glükoositaluvust. Diabeediga patsientidele
võib olla vajalik insuliini või suukaudsete diabeediravimite annuse korrigeerimine. Tiasiidravi käigus võib
latentne diabeet manifesteeruda.
Tiasiidraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõusu, kuigi 12,5 mg annusega, mis
sisaldub Cobersigal'is, on see oht vähene või puudub.
Mõnel tiasiidravi saaval patsiendil võib tekkida hüperurikeemia või podagra ägenemine.

Elektrolüütide tasakaalu häired: nagu kõigil diureetikumravi saavatel patsientidel, tuleb sobivate intervallidega perioodiliselt määrata seerumi elektrolüütide taset. Tiasiidid, k.a hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Hoiatavateks vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häirete tunnusteks on: suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasevalu või krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia, seedetraktihäired nagu iiveldus või oksendamine. Ehkki tiasiid-diureetikumide kasutamisel võib kujuneda hüpokaleemia, võib samaaegne irbesartaani manustamine vähendada diureetikumitest põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on suurem maksatsirroosiga patsientidel, suure diureesiga patsientidel, suukaudselt ebapiisavalt elektrolüüte saavatel patsientidel ja patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroididega või AKTH-ga. Tänu Cobersigal'is sisalduvale irbesartaanile võib vastupidi tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral. Riskirühma patsientidel on soovitatav seerumi kaaliumitaseme adekvaatne jälgimine. Kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamisel koos Cobersigal'iga tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5). Irbesartaani hüponatreemiat vähendava või ennetava toime kohta andmed puuduvad. Kloriididefitsiit on tavaliselt kerge ega vaja ravi. Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kaltsiumitaseme vahelduvat ning kerget tõusu seerumis ilma teadaoleva kaltsiumiainevahetuse häireta. Väljendunud hüperkaltseemia võib
olla varjatud hüperparatüreoidismi indikaatoriks. Tiasiidide manustamine tuleb katkestada enne
kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist.
Tiasiidid suurendavad teadaolevalt magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib kujuneda
hüpomagneseemia.

Liitium: liitiumi ja Cobersigal'i kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Dopingutestid: ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib põhjustada positiivse analüütilise reaktsiooni
dopingutestide läbiviimisel.

Üldised: patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniinangiotensiinaldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemiatõvega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti. Ülitundlikkusreaktsioon hüdroklorotiasiidile võib tekkida nii allergia või bronhiaalastma anamneesiga patsientidel kui ka ilma, kuid tõenäolisem on see sellise anamneesiga patsientidel. Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on esinenud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist. Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on esinenud fotosensitiivseid reaktsioone (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal tekib fotosensitiivne reatsioon, tuleks soovitada lõpetada ravi. Kui diureetikumi taasmääramine osutub vajalikuks, tuleb soovitada kaitsta katmata kehapiirkonda päikese või kunstliku ultraviolettkiirguse eest.
Rasedus: ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AIIRA'ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõik 4.3 ja 4.6).
Laktoos: ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, galaktoositalumatuse, galaktoseemia või glükoosgalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teised antihüpertensiivsed ravimid: Cobersigal'i antihüpertensiivne toime võib tugevneda teiste antihüpertensiivsete preparaatide samaaegsel kasutamisel. Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi (annustes kuni 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi) on ohutult kasutatud koos teiste antihüpertensiivsete preparaatidega, sh kaltsiumikanali blokaatorid ja beeta-adrenoblokaatorid. Eelnev diureetikumide kasutamine suures annuses võib põhjustada hüpovoleemiat ja riski hüpotensiooni tekkeks, kui ravi alustatakse irbesartaaniga koos või ilma tiasiid-diureetikumita juhul kui kõigepealt ei korrigeerita hüpovoleemiat (vt lõik 4.4).
Liitium: liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet irbesartaaniga on siiani kirjeldatud väga harva. Enamgi, liitiumi renaalne kliirens väheneb tiasiidide kasutamisel, seega võib Cobersigal'i kasutamisel liitiumi toksilisuse risk suureneda. Seetõttu on liitiumi ja Cobersigal'i kombineerimine mittesoovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.
Kaaliumisisaldust mõjutavad preparaadid: hüdroklorotiasiidi kaaliumi väljutavat toimet tasakaalustab irbesartaani kaaliumi säästev toime. Hüdroklorotiasiidi toime kaaliumisisaldusele võib olla potentseeritud teiste kaaliumikadu ja hüpokaleemiat soodustavate ravimite poolt (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, amfoteritsiin, karbenoksoloon, bensüülpenitsilliini naatriumi sool). Ja vastupidi, tuginedes kogemustele reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate teiste ravimite kasutamisel, samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi seerumisisaldust suurendavate ravimite (nt hepariin) kasutamine võib põhjustada kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Sellise riskiga patsientidel tuleb seerumi kaaliumisisaldust asjakohaselt jälgida.
Ravimid, mille toimet mõjutavad kaaliumisisalduse häired: seerumi kaaliumisisalduse regulaarne jälgimine on soovitatav Cobersigal'i koosmanustamisel ravimitega, mille toimet mõjutavad kaaliumitaseme häired (nt digitaalise glükosiidid, antiarütmikumid).
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR): angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel mitte-steroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas) ja mitte-selektiivsed MSPVR-d) võib antihüpertensiivne toime väheneda. Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin-II antagonistide ja MSPVR-ite kooskasutamine põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Eriti eakatel nõuab kombinatsiooni manustamine ettevaatust. Patsient peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ja tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist kaasneva ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda. Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal määral moodustades glukuroniidi. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate, nagu näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat.
Lisainformatsioon hüdroklorotiasiidi koosotoimete kohta: samaaegsel manustamisel võivad järgmised ravimid anda koostoimeid tiasiid-diureetikumidega:
Alkohol: ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda;
Antidiabeetilised ravimid (suukaudsed ja insuliin): võib osutuda vajalikuks antidiabeetilise ravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4);
Kolestüramiin ja kolestipool vaigud: anioonsete ioonvahetusvaikude juuresolekul hüdroklorotiasiidi imendumine häirub. Cobersigal tuleb võtta vähemalt üks tund enne või neli tundi pärast neid ravimeid;
Kortikosteroidid, AKTH: võib süveneda elektrolüütide defitsiit, eriti hüpokaleemia;
Digitaalise glükosiidid: tiasiidide poolt põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustavad digitaalisest indutseeritud südame rütmihäirete teket (vt lõik 4.4);
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite manustamine võib mõnel patsiendil vähendada tiasiid-diureetikumi diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset toimet;
Vasopressiivsed amiinid (nt noradrenaliin): vasopressiivsete amiinide toime võib väheneda, kuid mitte tasemeni, mis välistaks nende kasutamist;
Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin): hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate skeletilihasrelaksantide toimet; Podagravastased ravimid: hüdroklorotiasiidi kusihappe seerumisisaldust tõstva toime tõttu võib vajalikuks osutuda podagravastaste ravimite annuse korrigeerimine. Probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine võib osutuda vajalikuks. Koosmanustamine tiasiid-diureetikumidega võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust allopurinoolile;
Kaltsiumisoolad: tiasiid-diureetikumid võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse tõusu ekskretsiooni vähendamise kaudu. Kui kaltsiumilisandeid või kaltsiumisäästvaid ravimeid (nt ravi D-vitamiiniga) on vajalik määrata, võib vajalikuks osutuda kaltsiumi seerumitaseme jälgimine ja kaltsiumi annuse kohandamine ;
Muud koostoimed: tiasiidid võivad tugevdada beeta-blokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet. Antikoliinergilised preparaadid (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiidtüüpi diureetikumide biosaadavust, vähendades mao-sooletrakti motoorikat ja mao tühjenemise kiirust. Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete tekkimise ohtu. Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eliminatsiooni neerude kaudu ja suurendada nende müelosupressiivset toimet.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus:
AIIRA ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski vähest suurenemist. Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist AIIRA'iga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutus raseduse ajal on tõestatud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada muu asjakohase raviga. 
Ravi AIIRA'ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia); (vt lõik 5.3). Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem on soovitatav sonograafiliselt kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut. Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegsete tursete, hüpertensiooni ning preeklampsia raviks, kuna suureneb risk veremahu vähenemiseks ning platsentaarse hüpoperfusiooni tekkeks, mistõttu sellel puudub kasulik toime haiguse kulule. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel essentsiaalse hüpertensiooni raviks, välja arvatud harvadel juhtudel, mil muud ravi kasutada ei saa.
Imetamine:
Irbesartaan
Kuna andmeid Cobersigal'i kasutamisest imetamise ajal ei ole, ei ole see imetamise ajal soovitatav ning eelistada tuleks ravimit, mille ohutusprofiil lubab kasutamist imetamise ajal, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid eritub inimese rinnapiima vähesel määral. Tiasiidide suured annused, mis põhjustavad intensiivset diureesi, võivad pärssida piimatootmist. Cobersigal´i kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Juhul, kui Cobersigal´i kasutatakse imetamise ajal, tuleb annused hoida nii madalad kui võimalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et Cobersigal seda mõjutaks. Autojuhtimisel või masinate käsitlemisel tuleb arvesse võtta, et hüpertensiooni ravi ajal võivad aegajalt tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed
Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon:
Platseebokontrolliga uuringutes irbesartaani/hüdroklorotiasiidi erinevate annustega (vahemik: 37,5
mg/6,25 mg kuni 300 mg/25 mg) ravi saanud 898 hüpertensiivsest patsiendist esines kõrvaltoimeid 29,5%
patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid pearinglus (5,6%), väsimus (4,9%),
iiveldus/oksendamine (1,8%) ja urineerimishäired (1,4%). Lisaks sellele täheldati kliinilistes uuringutes
vere uurea lämmastiku (BUN) (2,3%), kreatiinkinaasi (1,7%) ja kreatiniini (1,1%) sisalduse suurenemist.

Spontaanselt teatatud või platseebo-kontrolliga uuringutes esinenud kõrvaltoimed on toodud Tabelis 1.
Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:
väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni <
1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Platseebo-kontrolliga uuringutest ning spontaanselt teatatud kõrvaltoimed* 
Uuringud:   Sage:  uurea (BUN), kreatiniini ja kreatiinkinaasi tõus 
Aeg-ajalt:  seerumi kaaliumi-ja naatriumisisalduse langus 
Südame häired:  Aeg-ajalt:  minestus, hüpotensioon, tahhükardia, tursed 
Närvisüsteemi häired:  Sage:  pearinglus 
Aeg-ajalt:  ortostaatiline pearinglus 
Teadmata:  peavalu 
Kõrva ja labürindi kahjustused:  Teadmata:  tinnitus 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:  Teadmata:  köha 
Seedetrakti häired:  Sage:  iiveldus/oksendamine  
Aeg-ajalt:  kõhulahtisus 
Teadmata:  düspepsia, düsgeusia 
Neerude ja kuseteede häired:  Sage:  urineerimishäired 


Teadmata:  neerufunktsiooni kahjustus, sealhulgas neerupuudulikkus üksikutel riskirühma patsientidel (vt lõik 4.4) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:  Aeg-ajalt:  jäsemete turse 

Teadmata:  artralgia, müalgia 
Ainevahetus- ja toitumishäired:   Teadmata:  hüperkaleemia 
Vaskulaarsed häired:  Aeg-ajalt:  naha punetus 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:  Sage:  väsimus 
Immuunsüsteemi häired:  Teadmata:  ülitundlikkusreaktsioonid nagu angioödeem, lööve, urtikaaria 
Maksa ja sapiteede häired:  Teadmata:   hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:  Aeg-ajalt:  seksuaaldüsfunktsioon, libiido muutused 

*Spontaanselt teatatud kõrvaltoimete sagedus on märgitud "Teadmata".
Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta: lisaks ülaltoodud kõrvaltoimetele kombineeritud ravimi kohta on kõrvaltoimeid eelnevalt teatatud kummagi üksikkomponendi kohta, mis võivad olla ka Cobersigal'i potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks. Tabelites 2 ja 3 on toodud Cobersigal'i komponentide kohta teatatud kõrvaltoimed.
Tabel 2: Kõrvaltoimed, mis on teatatud vaid irbesartaani kasutamisel 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:  Aeg-ajalt:  valu rindkeres 
Tabel 3: Kõrvaltoimed (sõltumata seosest ravimiga), mis on teatatud vaid hüdroklorotiasiidi kasutamisel 
Uuringud:  Teadmata:  elektrolüütide tasakaaluhäired (sh. hüpokaleemia ja hüponatreemia, vt lõik 4.4), hüperurikeemia, glükosuuria, hüperglükeemia, kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus 
Südame häired:  Teadmata:  südame arütmiad 
Vere ja lümfisüsteemi häired:  Teadmata:  aplastiline aneemia, luuüdi depressioon, neutropeenia/agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia 
Närvisüsteemi häired:  Teadmata:  vertiigo, paresteesia, kerge pearinglus, rahutus 
Silma kahjustused:  Teadmata:  mööduv hägus nägemine, ksantopsia 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:  Teadmata:  respiratoorne distress (k.a pneumoniit ja kopsuturse) 
Seedetrakti häired:  Teadmata:  pankreatiit, anoreksia, diarröa, kõhukinnisus, maoärritus, siaaladeniit, isu kaotus 
Neerude ja kuseteede häired:  Teadmata:  interstitsiaalne nefriit, neerufunktsiooni häired 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:  Teadmata:  anafülaktilised reaktsioonid, toksiline epidermaalne nekrolüüs, nekrotiseeriv angiit (vaskuliit, kutaanne vaskuliit), erütematoosse luupuse-sarnased nahareaktsioonid,  erütematoosse luupuse nahavormi ägenemine, fotosensitiivsed reaktsioonid, lööve, nõgestõbi 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:  Teadmata:  nõrkus, lihasspasmid 
Vaskulaarsed häired:  Teadmata:  posturaalne hüpotensioon 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:  Teadmata:  palavik 
Maksa ja sapiteede häired:  Teadmata:  ikterus (intrahepaatiline kolestaatiline kollasus) 
Psühhiaatrilised häired:  Teadmata:  depressioon, unehäired 

Hüdroklorotiasiidi annusest sõltuvad kõrvaltoimed (eeskätt elektrolüütide tasakaaluhäired) võivad süveneda hüdroklorotiasiidi annuse tiitrimisel.

4.9 Üleannustamine
Sümptomid:
Irbesartaani tõenäoliseimad üleannuse avaldumisvormid on hüpotensioon ja tahhükardia, võib esineda ka bradükardiat. Hüdroklorotiasiidi üleannustamist seostatakse elektrolüütide kaotuse tekkimise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja ülemäärasest diureesist tingitud dehüdratsiooniga. Kõige sagedasemaks tunnuseks ja sümptomiks üledoseerimisel on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või vallandada südame rütmihäireid, mida on seostatud ka samaaegselt kasutatavate südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide toimega.
Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav. Hüdroklorotiasiidi eritumise määr hemodialüüsiga ei ole teada.
Ravi:
Cobersigal'i üleannustamise kohta puudub konkreetne informatsioon. Patsiendid peavad olema pideva järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Ravi sõltub ravimi võtmisest möödunud ajast ja sümptomite tõsidusest. Soovitatavate ravivõtete hulka kuuluvad oksendamise esilekutsumine ja/võimaoloputus. Üleannustamise korral võib-olla abiks ka aktiveeritud süsi. Sageli tuleb kontrollida seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust. Hüpotensiooni korral tuleb patsient asetada seliliasendisse, kiiresti asendada soolade ja vedeliku kadu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonistid ja diureetikumid ATC-kood: C09DA04.
Cobersigal on angiotensiin-II retseptori antagonisti irbesartaani ja tiasiid-diureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravim. Toimeainete kombineerimisel saavutatakse aditiivne antihüpertensiivne toime, mis alandab vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.
Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (alatüüp AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib see kõik angiotensiin-II AT1-retseptoriga seotud toimed, olenemata angiotensiin-II päritolust või sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin-II sisalduse suurenemist ning aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisvaarselt patsientidel elektrolüütide tasakaaluhäirete riskita (vt lõik 4.4 ja 4.5). Irbesartaan ei inhibeeri AKE (kininaas-II), mis genereerib angiotensiin-II ja lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.
Hüdroklorotiasiid on tiasiid-diureetikum. Tiasiidide antihüpertensiivse toime mehhanism ei ole täielikult teada. Tiasiidid mõjutavad neerudes elektrolüütide reabsorptsiooni tubulaarmehhanismi, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidide ekskretsiooni enam-vähem võrdses koguses. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust, suurendab aldosterooni sekretsiooni, misjärel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaadi kaotus uriiniga ja väheneb seerumi kaaliumisisaldus. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi blokeerumise tõttu, peatab irbesartaani samaaegne manustamine nendest diureetikumidest põhjustatud kaaliumikaotuse. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime algab 2 tundi pärast manustamist, maksimumtoime esineb 4 tundi pärast manustamist, kusjuures toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.
Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani kombineerimine terapeutilises annusevahemikus toob kaasa annusest sõltuva aditiivse vererõhu languse. 12,5 mg hüdroklorotiasiidi lisamine 300 mg irbesartaanile üks kord päevas patsientidele, kellel ainult 300 mg irbesartaaniga ei saavutatud piisavat ravitoimet, saavutati täiendav platseebo-korrigeeritud diastoolse vererõhu langus kuni 6,1 mmHg (24 tundi pärast annustamist). Kombinatsioon 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi tekitab üldiselt kuni 13,6/11,5 mmHg platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse.
Piiratud ulatusega kliinilised andmed (7 patsienti 22-st) osutavad, et patsientidel, kelle vererõhk ei olnud kontrollitud 300 mg/12,5 mg kombinatsiooniga võib saada ravivastuse annuse tiitrimisel kuni 300 mg/25 mg. Sellistel patsientidel täheldati nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu täiendavat alanemist (vastavalt 13,3 ja 8,3 mm Hg).
Kerge ja mõõduka hüpertensiooniga patsientidele üks kord päevas annustatuna annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi keskmise süstoolse/diastoolse platseebo-korrigeeritud vererõhu languse kuni 12,9/6,9 mmHg (24 tundi pärast annustamist). Toime maksimum esineb 3...6 tunnil. Ambulatoorse vererõhumonitooringu abil hinnates annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kombinatsioon üks kord päevas manustatuna 24 tundi püsiva vererõhu languse keskmise 24-tunnise platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu langusega kuni 15,8/10,0 mmHg. Ambulatoorsel vererõhumonitooringul oli Irbesartaan/Hüdroklorotiasiid 150 mg/12,5 mg minimaalse ja maksimaalse vererõhulanguse suhe 100%. Vastuvõtu ajal mansettaparaadiga mõõdetud minimaalse ja maksimaalse vererõhulanguse suhe oli Irbesartaan/Hüdroklorotiasiid 150 mg/12,5 mg ja Irbesartaan/Hüdroklorotiasiid
300 mg/12,5 mg puhul vastavalt 68% ja 76%. Manustamisel üks kord päevas ei tekkinud toime maksimumil ülemäärast vererõhu langust ja saavutati ohutu ja efektiivne vererõhu langus 24 tunniks.
Irbesartaani lisamine ravile patsientidel, kelle vererõhk ei olnud adekvaatselt kontrollitud ainult 25 mg hüdroklorotiasiidiga, andis täiendava platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetav toime ilmneb pärast esimest annust, muutub oluliseks 1...2 nädala pärast ja saavutab maksimumi 6...8 nädalaks. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi toime püsis pikaajalistes järeluuringutes üle aasta. Tagasilöögihüpertensiooni ei ole täheldatud ei eraldi manustatud irbesartaani ega hüdroklorotiasiidiga, kuigi vastavaid uuringuid Irbesartaan/Hüdroklorotiasiidiga ei ole tehtud.
Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimet haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud. Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski.
Ravivastus Cobersigal'ile ei sõltu vanusest ega soost. Nagu ka teiste reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega, on ka ravivastus irbesartaani monoteraapiale hüpertensiooniga mustanahalistel patsientidel märkimisväärselt väiksem. Kui irbesartaani manustatakse väikese annuse hüdroklorotiasiidiga (nt 12,5 mg päevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistele patsientidele lähedane mittemustanahalistega.
Raske hüpertensiooni (defineeritud kui SeDBP ≥ 110 mmHg) esmases ravis hinnati Irbesartaan/Hüdroklorotiasiidi efektiivsust ja ohutust multitsentrilises randomiseeritud topeltpimendatud aktiivse kontrollrühmaga 8 nädalat väldanud paralleelrühmadega uuringus. Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 697 patsienti saama kas 150 mg/12,5 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaani, mille annus tuli (enne kui hinnati ravivastust madalamale annusele) ühe nädala möödudes suurendada vastavalt kuni 300 mg/25 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 300 mg irbesartaani.
Värvatutest 58% olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 52,5 aastat, 13% neist oli ≥ 65-aastased ning vaid 2% olid ≥ 75-aastased. Diabeet esines 12%, hüperlipideemia 34% ning kõige sagedasema kardiovaskulaarse haigusena stabiilne stenokardia 3,5% uuringus osalenutest.
Uuringu esmaseks eesmärgiks oli võrrelda patsientide osakaale, kellel diastoolne vererõhk istudes alanes ravieesmärgini (SeDBP < 90 mmHg) uuringu viiendaks ravinädalaks. Kombinatsioonravi rühmas saavutas ravieesmärgi, SeDBP < 90 mmHg enne ravimi manustamist, 47,2% patsientidest võrreldes 33,2% irbesartaani rühmas (p = 0,0005). Keskmine ravieelne vererõhk oli ligikaudu 172/113 mmHg mõlemas rühmas ning SeSBP/SeDBP alanes uuringu viiendaks ravinädalaks vastavalt 30,8/24,0 mmHg ja 21,1/19,3 mmHg võrra irbesartaan/hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani rühmas (p < 0,0001).
Kombinatsioonravirühmas teatatud kõrvaltoimete tüübid ja sagedus oli sarnane kõrvaltoimete profiiliga monoravi saanud patsientidel. Sünkoobi esinemisest ei teatatud 8-nädalase raviperioodi kestel kummaski ravirühmas. Kombinatsioonravi ja monoteraapia rühmas esines kõrvalnähuna hüpotensioon vastavalt 0,6% ja 0% ning pearinglus 2,8% ja 3,1% patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani koosmanustamine ei mõjuta kummagi komponendi farmakokineetikat.
Irbesartaan ja hüdroklorotiasiid on suu kaudu manustatavad ained ega vaja toime avaldumiseks biotransformatsiooni organismis. Cobersigal'i suukaudse manustamise järel on biosaadavus 60...80% irbesartaani ja 50...80% hüdroklorotiasiidi puhul. Toit ei mõjuta Cobersigal'i biosaadavust. Ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse irbesartaani puhul 1,5...2 tundi ja hüdroklorotiasiidi puhul 1...2,5 tundi pärast suukaudset manustamist.
Irbesartaan seondub plasmavalkudega ligikaudu 96% ulatuses; vererakkudega seondumine on ebaoluline. Irbesartaani jaotusruumala on 53...93 liitrit. Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega ligikaudu 68% ulatuses, jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.
Irbesartaani farmakokineetika on annusvahemikus 10 kuni 600 mg lineaarne ja annusegaproportsionaalne. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudse annuse manustamisel oli imendumise suurenemine proportsionaalsest väiksem, selle nähtuse mehhanism ei ole selge. Organismi kogukliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157...176 ja 3...3,5 ml/min. Irbesartaani täieliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11-15 tundi. Manustamisel üks kord ööpaevas saabub püsikontsentratsioon plasmas 3 päeva pärast ravi alustamist. Kestval üks kord ööpaevas manustamisel täheldati vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Annuse kohandamine naispatsientidel ei ole vajalik. Irbesartaani AUC ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) kui noorematel isikutel (18...40
aastastel). Lõplik poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Hüdroklorotiasiidi keskmine plasma poolväärtusaeg varieerub 5...15 tunnini.
Märgistatud 14C irbesartaani suukaudse või intravenoosse manustamise järgselt oli 80...85% ringlevast plasma radioaktiivsusest tuvastatav muutumata irbesartaanina. Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniseerimise ja oksüdeerimise teel. Peamiseks ringlevaks metaboliidiks on irbesartaanglükuroniid (umbes 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi CYP2C9, tühisel määral ka CYP3A4 poolt. Irbesartaan ja selle metaboliidid erituvad nii sapi kui neerude kaudu. Nii peroraalsel kui ka intravenoossel 14C irbesartaani manustamisel, on umbes 20% radioaktiivsusest määratav uriinis, ülejäänud roojas. Vähem kui 2% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina. Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiirelt neerude kaudu. Vähemalt 61% suukaudsest annusest elimineerub neerude kaudu 24 tunni jooksul muutumatult. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri, kuid mitte hematoentsefaalbarjääri, ning eritub rinnapiima.
Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav. Patsientidel kreatiniinikliirensiga < 20 ml/min, pikeneb hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg plasmas 21 tunnini.
Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge ja keskmise raskusega maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Irbesartaan/hüdroklorotiasiid: irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust hinnati rottidel ja makaakidel kuni 6 kuud väldanud uuringutes. Toksilisi ilminguid, mis võiksid omada tähendust inimese juures ei täheldatud.
Järgmisi muutusi, mida täheldati irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonis annustes 10/10 ja 90/90 mg/kg/päevas saanud rottidel ja makaakidel, ka ühega neist kahest ravimist ja/või tekkisid need sekundaarselt vererõhulangusele (märkimisväärseid toksikoloogilisi koostoimeid ei täheldatud):
• neerude muutused, mida iseloomustab uurea ja kreatiniini seerumikontsentratsiooni kerge tõus ja jukstaglomerulaaraparaadi hüperplaasia/hüpertroofia, mis on irbesartaani ja reniinangiotensiin süsteemi koostoime otsene tagajärg;

• kerged muutused erutrotsüütide parameetrites (erutrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit);

• mõnel rotil täheldati mao värvuse muutust, haavandeid ja maolimaskesta nekroosikoldeid 6kuulises toksilisuse uuringus irbesartaaniga annuses 90 mg/kg/päevas, hüdroklorotiasiidiga annuses 90 mg/kg/päevas ja irbesartaan/hüdroklorotiasiidiga 10/10 mg/kg/päevas. Neid kahjustusi ei täheldatud makaakidel;

• hüdroklorotiasiidi toime tõttu seerumi kaaliumisisalduse langus, mida sai osaliselt ära hoida, kui hüdroklorotiasiidi manustati kombinatsioonis irbesartaaniga.


Enamus ülaltoodud toimeid tekib irbesartaani farmakoloogilise aktiivsuse tõttu (angiotensiin-II blokeerimisest tingitud reniini vabanemise pärssimine, koos reniini tootvate rakkude stimulatsiooniga) ja ilmneb samuti AKE inhibiitoritega. Nendel leidudel ei ole mingit seost irbesartaani/hüdroklorotiasiidi terapeutiliste annuste kasutamisega inimestel.
Teratogeenset toimet ei täheldatud, kui emastele rottidel manustati kombineeritult irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi toksilises annuses. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimeid fertiilsusele loomuuringutes ei hinnatud, kuna ei ole alust arvata, et inimesel või loomal tekiks kõrvaltoimeid fertiilsusele kas irbesartaani voi hüdroklorotiasiidi eraldi manustamisel. Siiski on teine angiotensiin-II antagonist eraldi manustatuna mõjutanud loomadel fertiilsuse näitajaid. Selline leid teise angiotensiin-II antagonistiga esines isegi väiksemate annuste korral manustatuna kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga.
Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustamisel ei täheldatud mutageenset ega klastogeenset toimet. Kartsinogeenset toimet irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud manustamisel ei ole loomkatsetes uuritud.
Irbesartaan: teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured annused (≥ 250 mg/kg/ööpaevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpaevas makaakidel) languse punavereliblede näitajates (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga suurte annuste (≥ 500 mg/kg/ööpaevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja kreatiniini sisalduse tõus), mis arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele ja viivad neeruperfusiooni alanemisele. Lisaks tekitab irbesartaan jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg/ööpaevas, makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpaevas). Kõik need muutused arvatakse olevat seotud irbesartaani farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.
Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.
Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis varane abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, ka surmav. Teratogeenset toimet ei täheldatud küülikutel ega rottidel.
Hüdroklorotiasiid: kuigi mõnes katsemudelis leiti ebakindlaid tõendeid genotoksilisusest või kartsinogeensusest, ei ole hüdroklorotiasiidi ulatuslik kasutamiskogemus inimesel näidanud seost kasutamise ja uudismoodustiste tekke suurenemise vahel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu


Cobersigal 150 mg/12,5 mg ja 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Poloksameer 188 Eelželatiniseeritud maisitärklis Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Opadry roosa Hüpromelloos Steariinhape Titaandioksiid (E171) Mikrokristalliline tselluloos Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Cobersigal 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Poloksameer 188 Eelželatiniseeritud maisitärklis Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Opadry roosa Hüpromelloos Steariinhape Titaandioksiid (E171) Mikrokristalliline tselluloos Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PE/PVDC/Aluminium blister
Pakendi suurused: 28, 30, 56, 84, 90 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GALEX d.d. Tišinska ulica 29g, 9000 Murska Sobota Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

150 mg/12,5 mg: 736811 300 mg/12,5 mg: 736711 300 mg/25 mg: 736611

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

28.03.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.