Camitotic - infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Camitotic, 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga üheannuseline viaal sisaldab 20 mg/ml dotsetakseeli.

Üks 1 ml üheannuseline viaal sisaldab 20 mg dotsetakseeli. Üks 4 ml üheannuseline viaal sisaldab 80 mg dotsetakseeli. Üks 7 ml üheannuseline viaal sisaldab 140 mg dotsetakseeli. Üks 8 ml üheannuseline vial sisaldab 160 mg dotsetakseeli.

INN. Docetaxelum

Teadaolevat toimet omav abiaine absoluutne etanool 400 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Kontsentraat on selge, kahvatukollane lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud

• opereeritava lümfisõlmsiiretega ja
• lümfisõlmsiireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis peab piirduma patsientidega, kellele on näidustatud keemiaravi vastavalt varajase rinnanäärmevähi esmase ravi rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Annustamine

Rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Profülaktiliselt võib manustada granulotsüütide koloonia kasvufaktorit (G-CSF), vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu.

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

1. Opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli (TAC skeem) jooksul 3–nädalaste vahedega (vt “Annuste kohandamine ravi käigus”).
2. Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m).
3. Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga 3 nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad

dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

1. Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

1. Varem kemoteraapiat mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud kemoteraapia ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m. Prednisooni või prednisolooni manustatakse 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas pidevalt (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

1. Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m, manustatuna 1…3–tunnise infusioonina (mõlemad 1. päeval), millele järgneb 5–fluorouratsiil 750 mg/m2 ööpäevas, manustatuna 5 päeva 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu.

Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt “Annuse korrigeerimine ravi käigus”).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratatsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

1. Pea ja kaelapiirkonna mitteopereeritava lokaalselt levinud lamerakulise kartsinoomi (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 ööpäevas, viis päeva. Raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kiiritusravi.

1. Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitte-eemaldatav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakulise kartsinoomiga patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 ööpäevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgnes radioteraapia (TAX 323)
• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus

Üldised juhised

1. Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500 rakku/mm. Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga < 500 mm3 rohkem kui ühe nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m-lt annusele 75 mg/m2 ja/või 75 mg/m-lt annusele 60 mg/m. Kui patsiendil eelpool mainitud reaktsioonid püsivad ka annusega 60 mg/m, tuleb ravi katkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

1. Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kellel tekib febriilne neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, peab kõikides järgnevates ravitsüklites vähendama dotsetakseeli annust tasemele 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). 3. või 4. raskusastme stomatiidi korral peab annust vähendama tasemele 60 mg/m.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

1. Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kellel trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli < 25 000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga

• Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
• Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme toksilisus, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannusega.
• Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme toksilisus või tekib esimest korda 3. raskusastme toksilisus ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m.
• Kui toksilisus tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis või tekib 4. raskusastme toksilisus, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

1. Kui vaatamata G–CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m-lt 60 mg/m-le. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m-lt 45 mg/m-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m-lt 60 mg/m-le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100000 rakku/mm. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus:

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6…15 päeval) kõigis järgnevates ravitsüklites.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid

1. Dotsetakseeli monoteraapia annuse 100 mg/m2 farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse patsientidele, kellel on tõusnud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (upper limit of the normal range, ULN) kui ka alkaalne fosfataas on enam kui 2,5 korda kõrgem kui ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud.

Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kellel ALAT ja/või ASAT väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, nimetatud patsientide kohta ei saa soovitusi annuse kohandamiseks anda ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

See ravimpreparaat sisaldab 400 mg absoluutset etanooli 1 ml kontsentraadi kohta. Seda tuleb arvestada kõrge riskiga patsientide puhul, nagu maksahaigusega patsiendid.

Lapsed

Camitotic’u efektiivsust ja ohutust nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis lastel vanuses 1 kuu kuni 18 eluaastat ei ole veel kindlaks tehtud.

Camitotic’u kasutamine lastel rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi korral, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom, ei ole asjakohane.

Eakad

Selle patsientide rühma farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid kasutamiseks eakatel.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga soovitatakse 60–aastastel või vanematel patsientidel kapetsitabiini algannust vähendada kuni 75% võrra (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte).

Manustamisviis

Ravimpreparaadi ettevalmistamise ja manustamise juhised vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kellel neutrofiilide arv on < 1500 -s.rakku/mm Dotsetakseeli ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, sest selle kohta puuduvad andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärmevähi ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral võib vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (nt 8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogilised muutused

1. Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan esines 7-l päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõikidel dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleb sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata, kui neutrofiilide tase on taastunud 1500 või enama rakuni mm3 kohta (vt lõik 4.2).
2. Juhul, kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (< 500 rakku/mm3 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele asjakohased sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2).

G–CSF-i profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF-ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G–CSF-i, et vähendada komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF-ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), oli febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni tekkesagedus madalam, kui patsiendid said esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi TAC skeemi alusel, peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga, et vähendada tüsistunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, pikaleveninud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TAC-ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Seedetrakti reaktsioonid

Ettevaatus on soovitatav neutropeeniaga patsientide puhul, eeskätt juhtudel, kui esineb risk seedetrakti komplikatsioonide tekkeks. Ehkki enamik juhtudest esines dotsetakseeli sisaldava raviskeemi esimese või teise tsükli jooksul, on igal ajahetkel võimalik enterokoliidi teke, mis võib põhjustada surma juba esimesel avaldumise päeval. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajaste nähtude suhtes (vt lõigud 4.2, 4.4 „Hematoloogilised muutused“ ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema käepärast. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid, nagu nahaõhetus või lokaalsed nahareaktsioonid, ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid, nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohi dotsetakseeli uuesti manustada.

Patsientidel, kellel on varem esinenud ülitundlikkusreaktsioon paklitakseelile, võib olla risk ülitundlikkusreaktsiooni tekkeks dotsetakseelile, sh raskemad ülitundlikkusreaktsioonid. Selliseid patsiente tuleb dotsetakseeliga ravi alustamisel hoolikalt jälgida.

Nahareaktsioonid

On täheldatud tursega lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) järgneva deskvamatsiooniga. On esinenud raskeid sümptomeid, nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga, mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raske vedelikupeetus (nt pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Teatatud on ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/ pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis võivad lõppeda surmaga. Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest.

Uute kopsusümptomite tekkimisel või olemasolevate süvenemisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida, otsekohe teha uuringud ja asjakohaselt ravida. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi dotsetakseeliga katkestada. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib aidata seisundit parandada. Dotsetakseeliga ravi jätkamisest saadavat kasu tuleb hoolikalt hinnata.

Maksakahjustusega patsiendid

1. Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kellel seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kellel seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline surm, sh sepsis ning mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit j asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga ravitsükli eel (vt lõik 4.2). Patsientidele, kellel seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on > 3,5 korda kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korda kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi sellistel patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud.

Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5– fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kellel ALAT ja/või ASAT väärtus oli > 1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta neerufunktsiooni raske kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). Kuna Camitotic sisaldab etanooli (400 mg etanooli 1 ml kontsentraadi kohta), peaks arvestama võimalike närvisüsteemi ja teiste toimetega.

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiin või epirubitsiin) sisaldavat kemoteraapiat. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab patsiendi südame seisundit hindama. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) edaspidi peab patsientide südamefunktsiooni kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südamefunktsiooni häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga kombinatsioonis doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi sisaldavate raviskeemidega, on teatatud ventrikulaarsetest arütmiatest, sh ventrikulaarsest tahhükardiast (mis mõnikord lõppes surmaga) (vt lõik 4.8).

Soovitatav on ravieelne südamefunktsiooni hindamine.

Silma kahjustused

Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstoidsest maakulaödeemist. Nägemishäirega patsientidel tuleb kohe teostada põhjalik oftalmoloogiline läbivaatus. Tsüstoidse maakulaödeemi diagnoosi kinnitumisel tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada ja alustada asjakohast ravi (vt lõik 4.8).

Teised

Ravi ajal peavad nii mehed kui naised kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ja mehed vähemalt kuus kuud ka pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Dotsetakseeli samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) tuleks vältida (vt lõik 4.5).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseerunud neutropeenia

Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid

Sümptomid, nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta, võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus

Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti TAC raviskeemiga, oli südame paispuudulikkuse tekkerisk esimesel ravijärgsel aastal kõrgem (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Leukeemia

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilinenud müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogiline järelkontroll.

Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+

Et lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (disease-free survival, DFS) ja üldise elulemuse (overall survival, OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümfisõlmede haaratuse 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata (vt lõik 5.1).

Eakad

Üle 70–aastaste patsientide kohta on teave piiratud dotsetakseeli kasutamise kohta kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.

Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel

≥ 10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid ≥ 10% kõrgema sagedusega 75-aastastel ja vanematel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste patsientidega.

300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65

aastased või vanemad ja 4 patsienti 75 aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel. 65 aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥ 10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon.

Eakaid patsiente, kes saavad TCF-ravi, peab hoolikalt jälgima.

Dotsetakseeli infusioonilahuse kontsentraadi turuletulekujärgselt on teatatud suurel hulgal hilinenud infusioonikoha kõrvaltoimetest. Kuigi nende reaktsioonide toimemehhanism ei ole momendil teada, täheldati, et nad esinevad süstekoha lähedal, paar päeva pärast viimast dotsetakseeli tsüklit ning on põletuse sarnase välimusega. Mõningatel juhtudel on esinenud vesiville ja veeni hüperpigmentatsioon. Dotsetakseeli tsüklite arvuga seost ei täheldatud ja taastekkimist ei täheldatud mitte alati ka uuel kokkupuutel. Enamikul juhtudel teatamise ajaks patsiendid paranesid või olid paranemas.

Abiained

Etanool

Camitotic sisaldab 400 mg etanooli ühe ml kontsentraadi kohta.

See ravim sisaldab 51 mahu% etanooli (alkoholi), st kuni 3200 mg/ 8 ml viaalis, mis vastab 82 ml õllele või 34 ml veinile.

Kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele.

Sellega tuleb arvestada rasedate või rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigused või epilepsia.

Tuleb arvestada võimalike mõjudega kesknärvisüsteemile.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P4503A, nagu näiteks tsüklosporiin, ketokonasool ja erütromütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse nende ravimitega samaaegselt, kuna on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.

CYP3A4 inhibiitoritega kombineerimisel võib dotsetakseeli kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda, tingituna biotransformatsiooni aeglustumisest. Kui CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb tagada hoolikas kliiniline jälgimine ja ravi ajal CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitoriga võib olla vajalik dotsetakseeli annuse kohandamine (vt lõik 4.4). Farmakokineetika uuringus, kus 7 patsiendile manustati dotsetakseeli koos CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori ketokonasooliga, vähenes märkimisväärselt, s.o 49% võrra, puhastumine dotsetakseelist.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega, nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat, dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud. Piiratud andmed ühest kontrollimata uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini

koostoimele. Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini monoteraapia korral esinenust.

Camitotic sisaldab 400 mg etanooli ühe ml kontsentraadi kohta. Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dotsetakseeli kasutamisest rasedatel andmed puuduvad. On näidatud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseel rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui see on kindlalt näidustatud.

Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada raseduse vältimist ja oma raviarsti viivitamatut informeerimist rasestumisest.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimese rinnapiima. Sellest tulenevalt, kuna esineb kõrvaltoimete tekke oht imikutel, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks katkestada.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ravi ajal tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Fertiilsus

Mittekliinilised uuringud on näidanud, et dotsetakseelil on genotoksiline toime ning see võib mõjutada mehe viljakust (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav meestel, keda ravitakse dotsetakseeliga, mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi ning peaksid küsima nõu sperma konserveerimise osas enne ravi.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Camitotic sisaldab 400 mg etanooli ühe ml kontsentraadi kohta. Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus ja ravimi kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Seetõttu tuleb patsiente hoiatada ravimi alkoholisisaldusest ja kõrvaltoimetest tulenevast võimalikust mõjust autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele. Patsientidele tuleb soovitada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui neil esineb ravi ajal selliseid kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimed

Kõikide näidustuste ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimeid, mida peetakse võimalikuks või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on saadud:

-1312 ja 121 patsiendil, kes said monoteraapiat dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m.

• 258 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga.
• 406 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja tsisplatiiniga.
• 92 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja trastuzumabiga.
• 255 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga.
• 332 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed).
• 1276 patsiendil (744 patsienti uuringus TAX 316 ja 532 patsienti uuringus GEICAM 9805), kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on andmed kliiniliselt oluliste raviga seotud kõrvaltoimete kohta).
• 300 mao adenokartsinoomiga patsiendil (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas), kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5– fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).
• 174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).

Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3), 3…4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)) ja COSTART ning MedDRA termineid. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja raske neutropeenia

(< 500 rakku/mm) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvaltoimete teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥ 5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kellel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõni minut pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud sümptomiteks olid nahaõhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pitsitustunne rinnus, seljavalu, düspnoe ja palavik või külmavärinad. Raskeid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid üldjuhul kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raske palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol või rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid, nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Infusioonikoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena. Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemete tursega ja võib generaliseeruda kehakaalu

tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m:

(<3%);

3./4. astme ALAT tõus (<2%)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m:

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.

Närvisüsteemi häired

Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

1. Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 819,9 mg/m) hilines mõõduka ja raske vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m); kuid sellest teatati mõnedel patsientidel ravi alguses.

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähk monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 75mg/m²:

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75mg/m² ja doksorubitsiiniga

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähk kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75mg/m² ja tsisplatiiniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 100mg/m² ja trastuzumabiga

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi kombineeritud ravi korral dotsetakseeliga annuses 100mg/m² ja trastuzumabiga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

1. Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeenia, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin’i ja dotsetakseeliga (23%, võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).

Südame häired

Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75mg/m² ja kapetsitabiiniga

Kõrvaltoimete tabel eesnäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75mg/m² ja prednisooni või prednisolooniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral dotsetakseeliga 75mg/m² kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta (GEICAM 9805) patsientidel - ühendandmed

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus adjuvantravi korral dotsetakseeliga 75 mg/m² kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

Närvisüsteemi häired

Uuringus TAX316 algas perifeerne sensoorne neuropaatia raviperioodi ajal ja püsis järelkontrolliperioodil 84 patsiendil (11,3%) TAC rühmas ja 15 patsiendil (2%) FAC rühmas. Järelkontrolliperioodi lõpuks (järelkontrolliperioodi mediaankestus oli 8 aastat) täheldati perifeerse sensoorse neuropaatia püsimist 10 patsiendil (1,3%) TAC rühmas ja 2 patsiendil (0,3%) FAC rühmas. Uuringus GEICAM 9805 püsis raviperioodi ajal avaldunud perifeerne sensoorne neuropaatia ka järelkontrolliperioodil 10 patsiendil (1,9%) TAC rühmas ja 4 patsiendil (0,8%) FAC rühmas. Järelkontrolliperioodi lõpuks (järelkontrolliperioodi mediaankestus 10 aastat ja 5 kuud) täheldati perifeerse sensoorse neuropaatia püsimist 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 1 patsiendil (0,2%) FAC rühmas.

Südame häired

TAX316 uuringu TAC rühma 26 patsiendil (3,5%) ja FAC rühma 17 patsiendil (2,3%) tekkis südame paispuudulikkus. Kõikidel patsientidel, va üks patsient igast rühmast, diagnoositi südame paispuudulikkus enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu. TAC rühma kaks patsienti ja FAC rühma 4 patsienti surid südamepuudulikkuse tõttu.

GEICAM 9805 uuringu järelkontrolliperioodil tekkis südame paispuudulikkus 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 3 patsiendil (0,6%) FAC rühmas. Järelkontrolliperioodi lõpuks (tegelik järelkontrolliperioodi mediaankestus 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud südame paispuudulikkust ühelgi TAC rühma patsiendil, üks TAC rühma patsient oli surnud dilateerunud kardiomüopaatia tõttu ja ühel FAC rühma patsiendil (0,2%) oli püsiv südame paispuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

TAX316 uuringu TAC rühma 687 patsiendil 744-st (92,3%) ja FAC rühma 645 patsiendil 736-st (87,6%) oli püsiv alopeetsia pärast keemiaravi lõppu kuni järelkontrolliperioodini. Järelkontrolliperioodi lõpus (tegelik järelkontrolliperioodi mediaankestus oli 8 aastat) täheldati jätkuvat alopeetsiat TAC rühma 29 patsiendil (3,9%) ja FAC rühma 16 patsiendil (2,2%). GEICAM 9805 uuringus püsis raviperioodil avaldunud alopeetsia järelkontrolliperioodini ning selle jätkumist täheldati 49 patsiendil (9,2%) TAC rühmas ja 35 patsiendil (6,7%) FAC rühmas. Uuringuravimiga seotud alopeetsia tekkis või süvenes järelkontrolliperioodil 42 patsiendil (7,9%)

TAC rühmas ja 30 patsiendil (5,8%) FAC rühmas. Järelkontrolliperioodi lõpuks (järelkontrolliperioodi mediaankestus 10 aastat ja 5 kuud) täheldati jätkuvat alopeetsiat 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja

1 patsiendil (0,2%) FAC rühmas.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Uuringus TAX316 teatati raviperioodil alanud amenorröast, mis püsis järelkontrolliperioodil pärast keemiaravi lõppu, 202 TAC rühma patsiendil 744-st (27,2%) ja 125 FAC rühma patsiendil 736-st

(17,0%). Amenorröa püsimist järelkontrolliperioodi lõpus (järelkontrolliperioodi mediaankestus 8 aastat) täheldati 121 TAC rühma patsiendil 744-st (16,3%) ja 86 FAC rühma patsiendil (11,7%). Uuringus GEICAM 9805 täheldati raviperioodil alanud amenorröad, mis kestis edasi järelkontrolliperioodil, 18 patsiendil (3,4%) TAC rühmas ja 5 patsiendil (1,0%) FAC rühmas. Järelkontrolliperioodi lõpuks (järelkontrolliperioodi mediaankestus 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat amenorröad 7 patsiendil (1,3%) TAC rühmas ja 4 patsiendil (0,8%) FAC rühmas.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Uuringus TAX316 täheldati perifeerset turset, mis algas raviperioodil ja kestis järelkontrolliperioodil pärast keemiaravi lõppu, 119 TAC rühma patsiendil 744-st (16,0%) ja 23 FAC rühma patsiendil 736-st (3,1%). Järelkontrolliperioodi lõpuks (järelkontrolliperioodi tegelik mediaankestus 8 aastat) püsis perifeerne turse 19 TAC rühma patsiendil (2,6%) ja 4 FAC rühma patsiendil (0,5%).

Uuringus TAX316 täheldati lümfödeemi, mis algas raviperioodil ja kestis järelkontrolliperioodil pärast keemiaravi lõppu, 11 TAC rühma patsiendil 744-st (1,5%) ja 1 FAC rühma patsiendil 736-st (0,1%). Järelkontrolliperioodi lõpuks (järelkontrolliperioodi tegelik mediaankestus 8 aastat) täheldati lümfödeemi püsimist 6 TAC rühma patsiendil (0,8%) ja 1 FAC rühma patsiendil (0,1%).

Uuringus TAX316 täheldati asteeniat, mis algas raviperioodil ja kestis järelkontrolliperioodil pärast keemiaravi lõppu, 236 TAC rühma patsiendil 744-st (31,7%) ja 180 FAC rühma patsiendil 736-st (24,5%). Järelkontrolliperioodi lõpuks (järelkontrolliperioodi tegelik mediaankestus 8 aastat) täheldati kestvat asteeniat 29 TAC rühma patsiendil (3,9%) ja 16 FAC rühma patsiendil (2,2%).

Uuringus GEICAM 9805 täheldati raviperioodil alanud perifeerset turset, mis kestis edasi järelkontrolliperioodil, 4 patsiendil (0,8%) TAC rühmas ja 2 patsiendil (0,4%) FAC rühmas. Järelkontrolliperioodi lõpuks (järelkontrolliperioodi mediaankestus 10 aastat ja 5 kuud) ei täheldatud perifeersete tursete jätkumist ühelgi patsiendil (0%) TAC rühmas ja täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC rühmas.

Raviperioodil alanud lümfödeem püsis järelkontrolliperioodil 5 patsiendil (0,9%) TAC rühmas ja 2 patsiendil (0,4%) FAC rühmas. Järelkontrolliperioodi lõpuks täheldati kestvat lümfödeemi

4 patsiendil (0,8%) TAC rühmas ja 1 patsiendil (0,2%) FAC rühmas.

Raviperioodil alanud ja järelkontrolliperioodini püsinud asteeniat, mis kestis edasi, täheldati

12 patsiendil (2,3%) TAC rühmas ja 4 patsiendil (0,8%) FAC rühmas. Järelkontrolliperioodi lõpuks täheldati kestvat asteeniat 2 patsiendil (0,4%) TAC rühmas ja 2 patsiendil (0,4%) FAC rühmas.

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom

TAX316 uuringu 10-aastase järelkontrolli lõpuks teatati ägedast leukeemiast TAC rühmas 3 patsiendil 744-st (0,4%) ja FAC rühmas 1 patsiendil 736-st (0,1%). Üks TAC rühma patsient (0,1%) ja üks FAC rühma patsient (0,1%) olid surnud AML tõttu järelkontrolliperioodi jooksul (järelkontrolliperioodi mediaankestus 8 aastat). Müelodüsplastilisest sündroomist teatati TAC rühmas 2 patsiendil 744-st (0,3%) ja FAC rühmas 1 patsiendil 736-st (0,1%).

GEICAM 9805 uuringu 10-aastase järelkontrolliperioodi lõpuks tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%) TAC rühmas. FAC rühmas ravitud patsientide hulgas ei teatatud ühestki juhust. Kummagi ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu.

Neutropeenilised tüsistused

Alljärgnevast tabelist nähtub, et 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide tekkesagedus langes patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga pärast selle kohustuslikuks muutmist GEICAM uuringu TAC ravihaaras.

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF- profülaktikaga või ilma

(GEICAM 9805)

Kõrvaltoimete tabel mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75mg/m² koos tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75mg/m² koos tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Vere ja lümfisüsteemi häred

Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest, sõltumata G–CSF manustamisest. G–CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidele (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline infektsioon

3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G–CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete tabel pea- ja kaelapiirkonnavähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75mg/m² koos tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

•Induktsioonkeemiaravile järgnenud kemoteraapia (TAX 323)

•Induktsioonkeemiaravile järgnenud kemoradioteraapia (TAX 324)

Turuletulekujärgne kogemus

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

Teatatud on ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord osutus fataalseks.

On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest dotsetakseeliga ravitud patsientidel, kellel on varem esinenud ülitundlikkusreaktsioone paklitakseelile (esinemissagedus teadmata).

Närvisüsteemi häired

Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Silma kahjustused

Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatused, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos konjunktiviidiga või ilma, nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstoidse maakulaödeemi juhtudest.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired

Harvadel juhtudel on teatatud müokardiinfarktist.

Patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga kombinatsioonis doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi sisaldavate raviskeemidega, on teatatud ventrikulaarsetest arütmiatest, sh ventrikulaarsest tahhükardiast (esinemissagedus teadmata), mis mõnikord lõppes surmaga.

Vaskulaarsed häired

Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harva on teatatud ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/ pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis mõnikord on olnud fataalsed. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.

Seedetrakti häired

Harvadel juhtudel on teatatud enterokoliidist, sh koliit, isheemiline koliit ja neutropeeniline enterokoliit, mis võib potentsiaalselt lõppeda surmaga (esinemissagedus teadmata).

Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva teatatud dehüdratatsioonist, sh enterokoliit ja seedetrakti perforatsioon.

Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired

Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosluupus ja bulloossed lööbed, nagu multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs. Mõnel juhul võisid nimetatud toimete teket soodustada ka muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem. On teatatud püsivast alopeetsiast (esinemissagedus teadmata).

Neerude ja kuseteede häired

Teatatud on neerufunktsiooni langusest ja neerupuudulikkusest. Ligikaudu 20% juhtudest puudusid ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid, nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja seedetrakti haigused.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist.

Varasema ekstravasatsiooni kohas on täheldatud süstekoha tagasilöögireaktsiooni (nahareaktsiooni taasteke teises kohas, kus varem on dotsetakseeli süstimise ajal esinenud ekstravasatsioon) (esinemissagedus teadmata).

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratatsioonist ja kopsuödeemist.

Teatatud on hilistest kõrvaltoimetest infusioonikohas, millel on põletuse sarnane välimus ja esinemissagedus teadmata.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teatatud on elektrolüütide tasakaaluhäire juhtudest. Teatatud on hüponatreemia juhtudest, enamasti seoses dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga. On täheldatud hüpokaleemiat, hüpomagneseemiat ja hüpokaltseemiat, tavaliselt seoses seedetrakti häiretega ja eriti kõhulahtisusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvaltoimete ägenemist.

Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G–CSF-i niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada teisi vastavaid sümptomaatilisi meetmeid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid

ATC-kood: L01CD02

Toimemehhanism

Dotsetakseel on kasvajavastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

Farmakodünaamilised toimed

On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p–glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316)

1. Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellel KPS ≥ 80% ja vanus on 18…70 aastat. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: TAC ravihaar, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m, või FAC ravihaar, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3–nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibakteriaalseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda ööpäevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast kemoteraapia ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg ööpäevas 5 aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras. Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli plaanitud 3 aastat pärast kuupäeva, mil pooled uuritavatest olid kaasatud uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast seda, kui kokku 400 haigusvaba elulemusjuhtu oli registreeritud, mis andis järelkontrolli kestuse mediaanväärtuseks 55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10-aastase järelkontrolli viimase visiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Lõppanalüüs tehti tegeliku 96-kuulise mediaankestusega järelkontrolli põhjal. TAC ravihaaras oli haigusvaba elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes FAC ravihaaraga. 10 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravihaaras madalam kui FAC ravihaaras (vastavalt 39% versus 45%), st absoluutse riski vähenemine 6%, (p = 0,0043). 10 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli oluliselt suurem kui FAC ravihaaras (vastavalt 76% versus 69%), st surma riski absoluutne vähenemine 7%, (p = 0,002). Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata. Üldiselt näitavad

uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes. TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

*riskide suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravihaaras on pikemad kui FAC ravihaaras.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi (GEICAM 9805)

1. Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli opereeritav lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk koos kõrge relapsiohuga 1998. a. St. Galleni kriteeriumite alusel (tuumori suurus >2 cm ja/või negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2...3. aste) ja/või vanus <35 aastat) randomiseeriti saama adjuvantravi dotsetakseeliga annuses 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 (539 patsienti TAC ravihaaras) või doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m, koos järgneva fluorouratsiiliga 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidiga 500 mg/m2 (521 patsienti FAC ravihaaras). Kumbagi raviskeemi manustati 3-nädalase vahega 6 ravitsüklit. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise infusioonina; kõiki teisi ravimeid manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G-CSF-iga muudeti kohustuslikuks TAC ravihaaras pärast 230 patsiendi randomiseerimist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, langes 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravihaaras manustati ER+ ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravitsüklit tamoksifeeni 20 mg ööpäevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate juhistega 57,3% patsientidest TAC ravihaaras ja 51,2% patsientidest FAC ravihaaras.

Tehti üks esmane analüüs ja üks kaasajastatud analüüs. Esmane analüüs tehti, kui kõikide patsientide järelkontroll oli kestnud üle 5 aasta (järelkontrolli mediaanne kestus 77 kuud). Kaasajastatud analüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10 aasta kontrollvisiidini (järelkontrolli mediaanne kestus 10 aastat ja 5 kuud) , v.a DFS juhtudel või järelkontrolli varasemal katkemisel. Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teiseseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus (OS).

Jälgimiskontrolliperioodil mediaanse kestusega 77 kuud oli TAC ravihaara patsientidel haigusvaba elulemus oluliselt pikem kui FAC ravihaara patsientidel. Relapsi risk langes TAC ravihaara patsientidel 32%, võrreldes FAC ravihaara patsientidega (riskide suhe = 0,68; 95% CI (0,49...0,93), p=0,01).

Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes relapsi risk TAC-ravi saanud patsientidel 16,5%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,84; 95% CI (0,65...1,08), p = 0,1646). DFS andmed ei erinenud statistilisel olulisel määral, kuid olid seotud positiivse suundumusega TAC kasuks.

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et üldine elulemus (OS) oli TAC ravihaaras pikem. TAC-ravi saanud patsientide surma risk langes 24% FAC-ravi saanutega võrreldes (riskide suhe = 0,76; 95% CI (0,46...1,26; p=0,29). OS jaotumine 2 rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev. Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes surma risk TAC-ravi saanud patsientidel 9%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,91; 95% CI (0,63...1,32)).

Ajahetkel, kui järelkontrolliperiood oli kestnud 8 aastat, oli elulemuse määr TAC ravihaaras 93,7% ja FAC ravihaaras 91,4% ning ajahetkel 10 aastat oli see TAC ravihaaras 91,3% ja FAC ravihaaras 89%.

TAC positiivne kasu/riski suhe FAC suhtes ei muutunud.

TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel esmases analüüsis (järelkontrolliperioodi mediaanne kestus 77 kuud) (vt allolev tabel).

Alarühmade analüüs adjuvantravi saanud lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientide uuringus (ravikavatsuslik analüüs).

*riskide suhe (TAC/FAC) väärtusega alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikem kui FAC-ravi korral.

Teostati täiendav alagruppide analüüs haigusvaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastavad 2009. a. St. Gallen’i keemiaravi kriteeriumitele – (ITT populatsioon), mille tulemused on esitatud alljärgnevalt.

TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid FAC = 5-fluorouratsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid CI = usaldusvahemik; ER = östrogeenretseptor

PR = progesterooniretseptor

a ER/PR-negatiivne või 3. aste või tuumori suurus >5 cm

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

Dotsetakseeli monoteraapia

1. Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on teostatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti.

Patsientidel, kellel ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga

1. (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu, samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud südame paispuudulikkuse juhtu).
2. Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel ja 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ravile allumise kestus

(19 nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).

Nende kahe III faasi uuringu dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

1. Avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3–tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel.

Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03).

Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m) ja dotsetakseeli (75 mg/m) kombinatsioon (AT raviharu) versus doksorubitsiini (60 mg/m) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati ühel päeval iga kolme nädala järel.

• Aeg progresseerumiseni (time to progressioon, TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).
• Üldise ravivastuse määr (overall response rate, ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC haruga rohkem rasket neutropeeniat (90% vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5% vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC harus, võrreldes AT haruga, rohkem rasket aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks rasket kardiotoksilisust: südame paidpuudulikkus (3,8% vs 2,8% ), absoluutne LVEF langus ≥ 20% (13,1% vs 6,1%), absoluutne LVEF langus ≥ 30% (6,2% vs 1,1%). Toksilist surma esines AT harus (südame paispuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 korral septilise šoki tõttu ja 3 korral südame paispuudulikkuse tõttu). Mõlemas harus mõõdeti

elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt kemoteraapiat mittesaanud HER2– üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m) monoteraapiana või kombinatsioonis trastuzumabiga; 60% patsientidest said eelnevalt antratsükliinidel põhinevat adjuvant kemoteraapiat. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunohistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (fluorescence in-situ hybridization, FISH). Selles uuringus osalenud 87% patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis:

TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); “ne” tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees.

1. Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) 2 Hinnanguline elulemuse mediaan (Estimated median survival)

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga

1. Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kasutamist kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Uuringusse randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p = 0,0126). Elulemuse mediaan oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva dotsetakseeli harus. Üldine vastus ravile (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p = 0,0058. Aeg haiguse progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga raviharus (p < 0,0001). Progresseerumiseni kulunud aja (TTP) mediaan oli 186 päeva (dotsetakseel koos kapetsitabiiniga) versus 128 päeva (dotsetakseel üksi).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt kemoteraapiaga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

1. Eelnevalt ravitud patsientidel III faasi kliinilises uuringus oli aeg progresseerumiseni (12,3 nädalat vs 7 nädalat) ja üldine elulemus märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (Best Supportive Care, BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/m2 dotsetakseeliga ravitud patsientide grupis kasutati vähem morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud ravimeid (p = 0,06) ja radioteraapiat (p < 0,01) võrreldes BSC grupiga.

Hinnatavate patsientide seas ravile allumise koguprotsent oli 6,8% ja ravile allumise kestuse mediaan oli 26,1 nädalat.

Dotsetakseeli ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

1. III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes varem polnud saanud kemoteraapiat antud haiguse raviks. Patsiendid randomiseeriti kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30…60 minutilise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, ravitsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).

Uuringu kahe raviharu elulemuse, progresseerumiseni kulunud aja mediaani ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

*Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravitav piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes VCis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti KPS ≥ 60 randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:

1. -dotsetakseel 75 mg/m2 üks kord 3 nädala järel, 10 ravitsüklit,
2. -dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5 ravitsüklit,
3. -mitoksantroon 12 mg/m2 üks kord 3 nädala järel, 10 ravitsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem üldine elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis:

† Stratifitseeritud logaritmiline astaktest *Statistiliselt oluline piir = 0,0175 **PSA: prostataspetsiifiline antigeen

Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et teatud patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Mao adenokartsinoom

1. Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi, ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks, hinnati mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. 445 patsienti, kellel KPS > 70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 ööpäevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiili 1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6 (vahemik 1…16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1…12). Aeg haiguse progresseerumiseni (TTP, time to progression) oli esmane tulemusnäitaja. Progresseerumise risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikema TTP-ga TCF ravihaaras. Üldine elulemus oli samuti oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravihaaras, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomiga patsientide ravis

Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.

Pärast jälgimisperioodi, mille kestuse median oli 41,6 kuud viidi läbi elulemuse uuendatud analüüs, mis ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning näitas, et TCF oli selgelt parem kui CF ajavahemikus 18…30 kuud.

Üldiselt elukvaliteet (quality of life, QoL) ja saadud kliiniline kasu näitasid püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi lõpliku halvenemiseni 5% võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja kauem aega Karnofski staatuse lõpliku halvenemiseni (p = 0,0088), võrreldes CF ravihaara patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

1. Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna skvamoosrakulise kartsinoomi (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX323). Selles uuringus randomiseeriti 358 patsienti, kellel oli mitteopereeritav lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin
2. (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 ööpäevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF). Seda raviskeemi manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva (PF). Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapärase fraktsioonina (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord ööpäevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda ööpäevas, fraktsioonidevahelise miinimumintervalliga 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast kemoteraapiat, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid said antibakteriaalseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda ööpäevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga ravitsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF haaraga; p = 0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaan oli 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse risk vähenes 28%, p = 0,0128. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Dotsetakseeli efektiivsus mitteopereeritava lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust

*Cox’i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHOle) ** logaritmiline astaktest

***Chi-ruut test

Elukvaliteedi näitajad

TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Kliinilise kasu näitajad

Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise võime ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga.

WHO sooritusvõime esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu ravile.

1. Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust lokaalselt levinud SCCHN induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX 324). Selles uuringus 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1 randomiseeriti ühte kahest ravihaarast. Uuringu populatsiooni võrreldi patsientidega, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente kellel kirurgilise ravi võimalikkus oli väike ja patsiente, kelle puhul oli eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5–
2. fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Ravitsükleid korrati iga kolme nädala järel kuni 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 30-minutilise kuni 3 tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Ravitsüklit korrati iga kolme nädala järel kuni 3 ravitsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioonkemoteraapia viimase ravitsükli algust (viimase ravitsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutadaes üks kord ööpäevas fraktsioneerimist (2 Gy ööpäevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaelapiirkonna kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (log-rank test, p = 0,0058) dotsetakseeli ravihaaras võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langus 30% võrreldes PF haaraga (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusmäär (CI) = 0,54...0,90) üldise jälgimisperioodi mediaan oli 41,9 kuud. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas progresseerumise või surma riski vähenemist 29% ja PFS-i mediaani pikenemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56…0,90; log-rank test p = 0,004. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili paremust * kohandamata logaritmiline astaktest

** kohandamata logaritmiline astaktest, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks

***Chi-ruut test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA – ei ole kohaldatav

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama dotsetakseeliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea- ja

kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom (informatsiooni laste kohta vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähiga patsientidel, kellele manustati ravimit 20…115 mg/m. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga alfa-, beeta- ja gammafaasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest ruumist.

Jaotumine

1. mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase 3,7 mikrogrammi/ml, vastav AUC oli 4,6 t/mikrogrammi/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli ligikaudu 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähiga patsiendil on läbi viidud uuring C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. Ligikaudu 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.

Erirühmad

Vanus ja sugu

Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Maksakahjustus

Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedelikupeetus, raske vedelikupeetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin

Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Kapetsitabiin

I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vastupidi ning leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (CMAX ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikat.

Tsisplatiin

Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale.

Tsisplatiin ja 5–fluorouratsiil

Soliidtuumoriga 12 patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon ja deksametasoon

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon

Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.

On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud ravim mutageensust esile Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape

Povidoon

Polüsorbaat 80

Absoluutne etanool

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Pärast viaali avamist

Iga viaal on ühekordseks kasutamiseks ja avamise järgselt tuleb koheselt kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

Infusioonikotti lisatuna

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine teostada kontrollitud ja aseptilistes tingimustes ning ravimpreparaat tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasuta kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

Nõuetekohaselt infusioonikotti lisatuna on dotsetakseeli infusioonilahus stabiilne kuni 8 tundi, säilitatuna temperatuuil kuni 25°C, mitte-PVC kotis. See tuleb ära kasutada 8 tunni jooksul (sealhulgas i.v. infusiooniks kuluv üks tund).

Lisaks on tõestatud nõuetekohaselt valmistatud infusioonilahuse kasutusaegne füüsikalis-keemiline stabiilsus 3 päeva jooksul, säilitatuna temperatuuril 2°C...8°C, valguse eest kaitstult.

Dotsetakseeli infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu selles võib aja jooksul tekkida kristalliseerumine. Kristallide esinemisel ei tohi lahust enam kasutada ning see tuleb ära visata.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas.

Avatud viaalide ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (Tüüp I) suletud bromobutüülkummist korgiga (Tüüp I) ja pitseeritud polüpropüleendiskiga ning alumiiniumist kattekorgiga. Viaalid on pakitud kas koos kaitsva plastikümbrisega või ilma.

Pakendi suurused:

1 x 1 ml üksikannuse viaal.

1 x 4 ml üksikannuse viaal.

1 x 7 ml üksikannuse viaal.

1 x 8 ml üksikannuse viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Camitotic on kasvajavastane aine, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega peab olema ettevaatlik selle käsitlemisel ja Camitotic lahuste valmistamisel. Tsütotoksilisi aineid võib kasutamiseks ette valmistada ainult personal, kes on saanud vastava koolituse selliste preparaatide ohutuks käsitlemiseks. Järgida tuleb tsütotoksiliste ainete käitlemisel kehtivaid kohalikke juhiseid. Soovitatav on kasutada kindaid. Kui Camitotic kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku nahaga, pesta otsekohe põhjalikult seebi ja veega. Kui Camitotic kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku limaskestadega, loputada otsekohe ja põhjalikult veega.

Infusioonilahuse valmistamine

Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib olla vajalik rohkem kui üks viaal Camitotic 20 mg/ml. Arvestades patsiendile vajalikku annust milligrammides, tõmmake nõelaga varustatud gradueeritud süstlaga nõutav 20 mg/ml dotsetakseeli kogus aseptililiselt vastavalt vajaminevatest viaalidest. Näiteks 140 mg dotsetakseeli annuse jaoks on tarvis 7 ml Camitotic 20 mg/ ml infusioonilahuse kontsentraati.

Kui annus jääb alla 192 mg, süstige vajaminev kogus Camitotic 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati 250 ml infusioonikotti või - pudelisse, mis sisaldab 250 ml kas 5% glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust. Kui vajalik annus on suurem kui 192 mg dotsetakseeli, kasutage suurema mahuga infusioonilahust kui 250 ml, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Segage infusioonikotti või -pudelit pööravate liigutustega käte vahel. Lahjendatud lahus tuleb kasutada 8 tunni jooksul ja manustada aseptiliselt ühetunnise infusioonina toatemperatuuril ning normaalse valguse tingimustes.

Manustamine

Manustamisjuhendit vt lõigust 4.2.

Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt manustatavate ravimitega tuleb preparaati hinnata visuaalselt enne kasutamist ning sadet sisaldavaid lahuseid mitte kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.,

Reykjavíkurvegi 76-78,

IS-220 Hafnarfjörður,

Island

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.10.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.05.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2018