Competact

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Competact 15 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 15 mg pioglitasooni vesinikkloriidina ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt. lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Tabletid on valged või määrdunudvalged, piklikud, kattega, ühel küljel on märgistus “15/850” ja teisel

küljel “4833M”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Competact on näidustatud II tüüpi diabeedi raviks, eriti ülekaalulistel täiskasvanud patsientidel,

kellel suukaudse metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud

veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Competact’i tavaline annus on 30 mg pioglitasooni ja 1700 mg metformiinvesinikkloriidi ööpäevas,

(üks Competact`i tablett 15 mg/850 mg, manustatuna kaks korda ööpäevas).

Enne patsiendi üleminekut Competact’ile võib kaaluda pioglitasooni annuse tiitrimist (lisatuna

optimaalses annuses metformiinravile).

Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda otsest üleminekut metformiini monoteraapialt

Competact’i kasutamisele.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni

häireid, tuleb regulaarselt kontrollida Competact’i kasutavate eakate patsientide neerufunktsiooni (vt.

lõigud 4.3 ja 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Competact’i ei tohi kasutada neerupuudulikkuse või neerufunktsiooni häirega patsientidel

(seerumi kreatiniinisisaldus < 60 ml/min)(vt. lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Competact’i ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt. lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Competact`i ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Andmed

puuduvad.

Manustamisviis

Tabletid neelata alla koos klaasi veega. Competact’i manustamine söögikorra ajal või vahetult pärast

sööki aitab vähendada metformiiniga seotud seedetrakti häireid.

4.3 Vastunäidustused

- Competact on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:Ülitundlikkus toimeainete või ravimi

mõne abiaine suhtes

- Südamepuudulikkus või selle esinemine anamneesis (NYHA I – IV klass)

- Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat nagu näiteks:

Südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti põetud müokardiinfarkt, šokk

- Maksakahjustus

- Äge alkoholimürgistus, alkoholism

- Diabeetiline ketoatsidoos või diabeetiline prekooma

- Neerupuudulikkus või neerufunktsiooni häire (seerumi kreatiinisisaldus < 60 ml/min) (vt. lõik

4.4).

- Ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks:

- Dehüdratsioon

- Raskekujuline infektsioon

- Šokk

- Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt. lõik 4.4)

- Imetamine

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Puuduvad kliinilised andmed pioglitasooni kasutamisest kolmikravina kombinatsioonis mõne teise

suukaudse diabeedivastase ravimiga.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harva esinev, kuid tõsine ainevahetushäire, mis võib olla tingitud

metformiini kuhjumisest. Metformiini kasutavatel patsientidel kirjeldatud laktatsidoos on

esinenud peamiselt väljendunud neerupuudulikkusega diabeedihaigetel. Laktatsidoosi

esinemissagedust saab ja tuleb vähendada, hinnates kaasuvaid riskifaktoreid nagu halvasti

kontrollitud diabeet, ketoos, pikaajaline nälgus, liigne alkoholi tarvitamine, maksapuudulikkus ja

kõik hüpoksiaga seotud seisundid.

Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline hingeldus, kõhuvalu ja hüpotermia, millele järgneb kooma.

Diagnostilised laboratoorsed näitajad on vere pH langus, vere laktaadisisaldus üle 5 mmol/l ning

suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe. Kui esineb metaboolse atsidoosi kahtlus,

tuleb ravi katkestada ja patsient otsekohe hospitaliseerida (vt. lõik 4.9).

Neerufunktsioon

Kuna metformiin eritub neerude kaudu, tuleb regulaarselt määrata seerumi kreatiniinisisaldust:

- vähemalt kord aastas normaalse neerufunktsiooniga patsientidel;

- vähemalt kaks kuni neli korda aastas patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on

normivahemiku ülempiiril, ning samuti eakatel patsientidel.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni häiret. Eriline ettevaatus on

vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse ravi või

diureetilise ravi korral ja mittesteroidse põletikuvastase preparaadiga ravi alustamisel.

Vedeliku retensioon ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedeliku retentsiooni, mis võib esile kutsuda või süvendada

südamepuudulikkust. Vähemalt ühe kongestiivse südamepuudulikkuse (nt eelnev müokardi infarkt või

sümptomaatiline koronaartõbi) riskifaktoriga patsientide ravimisel, peaksid arstid patsientidel ravi

alustama väikseimast võimalikust annusest ning annust tuleks järk-järgult tõsta. Patsientidel tuleb

jälgida südamepuudulikkuse sümptomeid, kaalutõusu või tursete teket, eriti neil, kel esineb kardiaalse

reservi vähenemine. Pioglitasooni kasutamisel koos insuliiniga või kui pioglitasooni kasutati

südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel, on müügijärgselt teatatud südamepuudulikkuse

juhtudest Kuna insuliin ja pioglitasoon on seotud vedeliku retentsiooniga, siis nende üheaegne

manustamine võib suurendada tursete tekkeohtu. Competact`i kasutamine tuleb katkestada, kui esineb

kardiaalse staatuse halvenemine.

II tüüpi diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega üle 75 aastaste patsientide seas viidi läbi

kardiovaskulaarseid kaugtulemusi hindav pioglitasooni uuring. Pioglitasoon või platseebo lisati kuni

3,5 aastaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile. Selles uuringus suurenes

südamepuudulikkuse teadete arv, siiski ei viinud see suremuse tõusule. Piiratud kogemuste tõttu selles

vanusegrupis selles uuringus tuleb ettevaatusega ravida üle 75 aastaseid patsiente.

Maksafunktsiooni jälgimine

Müügijärgselt on harva teatatud maksaensüümide kõrgenenud tasemest ja maksarakkude

funktsioonihäiretest koos pioglitasooniga (vt. lõik 4.8). Kuigi väga harva on teatatud surmaga

lõppenud juhtumitest, pole põhjuslikku seost avastatud.

Seetõttu on soovitatav Competact’i ravi saavatel patsientidel periooditi jälgida maksaensüüme.

Maksaensüüme tuleb määrata kõikidel patsientidel enne Competact’i ravi määramist. Competact’i ravi

ei tohi alustada neil patsientidel, kellel maksaensüümi väärtused on tõusnud (ALAT > 2,5 korda üle

normi) või esineb mõni muu maksahaigusele viitav näitaja.

Määratud Competact’i ravi korral oleks soovitatav maksaensüüme kontrollida perioodiliselt, olenevalt

kliinilisest vajadusest. Kui Competact’i ravi ajal tõusevad ALAT väärtused 3 korda üle normväärtuse,

tuleb maksaensüümi väärtusi taaskontrollida nii ruttu kui võimalik. Kui ALAT väärtused püsivad

> 3 korda üle normäärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häirele

viitavad sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus ja/või tume uriin, tuleb

kontrollida maksaensüüme. Kliiniline otsus Competact’i ravi jätkamise osas tuleb teha

laboratoorsetele näitajatele toetudes. Ikteruse esinemisel tuleb ravimpreparaadi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes esines pioglitasoonravi korral annusega seotud kehakaalu tõus, mis võib olla

põhjustatud rasva akumulatsioonist ja mõnedel juhtudel vedeliku retentsioonist. Mõnedel juhtudel

võib kaalutõus olla südamepuudulikkuse sümptomiks, mistõttu kaalu tuleb tähelepanelikult jälgida.

Hematoloogia

Pioglitasoonravi korral esines hemoglobiinisisalduse kerge vähenemine (4% suhteline vähenemine) ja

hematokriti vähenemine (4,1% suhteline vähenemine), mis on kooskõlas hemodilutsiooniga.

Võrdlevates kontrolluuringutes pioglitasooniga esinesid sarnased muutused metformiiniga

(hemoglobiini 3-4% ja hematokriti 3,6-4,1% suhteline langus) ravitud patsientidel.

Hüpoglükeemia

Suukaudse kaksikravi korral sulfonüüluureatega pioglitasooni saavatel patsientidel esineb oht annusest

tingitud hüpoglükeemia tekkimisele ja vajalikuks võib osutuda sulfonüüluurea annuse vähendamine.

Silmahaigused

Turule tuleku järgselt on tiasolidiindioonide, sh pioglitasooni kasutamisel teatatud diabeetilise

maakula turse esmakordsest tekkest või süvenemisest koos vähenenud nägemisteravusega. Paljud

nendest patsientidest teatasid kaasnevast perifeersest tursest. Pole selge, kas pioglitasooni ja maakula

turse vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peaksid olema valvsad maakula turse

tekkimise võimaluse suhtes, kui patsiendid teatavad nägemisteravuse häiretest; ning tuleks arvestada

asjakohase oftalmoloogilise konsultatsiooniga.

Operatsioon

Kuna Competact sisaldab metformiinvesinikkloriidi, tuleb ravi katkestada 48 tundi enne plaanilist

operatsiooni üldanesteesias ning seda ei tohi tavaliselt uuesti alustada enne 48 tunni möödumist

operatsioonist.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib

põhjustada neerupuudulikkust. Metformiinisisalduse tõttu tuleb Competact ära jätta enne vastavat

uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel uuringust ning alles pärast

kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt. lõik 4.5).

Polütsüstiliste munasarjade sündroom

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstilise munasarja

sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel esineb rasestumise oht. Patsiendid peaksid

olema teadlikud võimalikust rasestumisest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on

toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt. lõik 4.6).

Teised

Üle 8100 pioglitasooniga ravitud ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendiga läbiviidud

randomiseeritud, kontrollitud, topelt-pimedad, kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, näitasid

naiste seas suurenenud luumurdude esinemise riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis.

Luumurdude esinemist vaadeldi 2,6% pioglitasooni saanud naistel, võrreldes 1,7% võrdlusravimit

saanud naisega. Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) ei uuritud luumurdude esinemissageduse

suurenemist võrreldes võrdlusravimiga (1,5%).

Arvutatud luumurru juhud olid 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga ravitud naistel ja

1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles pioglitasooni

andmekogumis uuritud murdude ületusrisk naistel 0,8 murdu 100 patsiendiaasta kohta.

3,5 aastat kestnud kardiovaskulaarse riski hindamise PRO-aktiivses uuringus esines 44/870 luumurru

juhtu (5,1%; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naistel, võrreldes 23/905

juhtu (2,5%; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naistel. Pioglitasooniga

ravitud meestel (1,7%) võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) ei täheldatud luumurdude esinemissageduse

suurenemist. Selles uuringus jälgitud luumurdude riski suurenemine pioglitasooniga ravitud naistel on

seega 0,5 luumurdu 100 patsiendiaasta kohta.

Pioglitasooniga ravitavatel naistel tuleks pikaajalise ravi korral arvesse võtta murdude esinemise riski.

Pioglitasooni tuleks ettevaatusega kasutada samaaegsel manustamisel tsütokroom P450 2C8

inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin). Veresuhkru tasemeid tuleks

hoolikalt jälgida. Arvesse tuleks võtta pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annustamise

piirides või muutuseid diabeedi ravis (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Competact’iga ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgnevad lõigud sisaldavad

teadaolevat informatsiooni ravimi koostisse kuuluvate toimeainete (pioglitasooni ja metformiini)

kohta.

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogilistes uuringutes võib

põhjustada neerupuudulikkust, mille tagajärjeks on metformiini kuhjumine ja laktatsidoosi oht.

Metformiin tuleb ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni

möödumisel uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne.

Competact’i metformiinisisalduse tõttu on ägeda alkoholimürgistuse korral (eriti kaasneva nälgimise,

alatoitumuse või maksapuudulikkuse puhul) suurenenud oht laktatsidoosi tekkeks (vt. lõik 4.4).

Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Katioonsed ravimid, mis elimineeritakse renaalse tubulaarsekretsiooni teel (nt. tsimetidiin) võivad

omada koostoimet metformiiniga, võisteldes ühiste neerutorukestest koosnevate transpordisüsteemide

pärast. Seitsmel tervel vabatahtlikul läbi viidud uurimus tõestas, et 400 mg tsimetidiini manustamine

kaks korda päevas suurendas metformiini süsteemset ekspositsiooni (AUC) 50% ja Cmax-i 81% võrra.

Seetõttu peaks renaalse tubulaarsekretsiooni teel elimineeritavate katioonsete ravimite

koosmanustamisel arvesse võtma glükeemilise kontrolli põhjalikku jälgimist, doosi korrigeerimist

soovitatava annustamise piires ja muudatusi diabeedi ravis.

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) samaaegne manustamine

toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala kolmekordse suurenemise. Kuna esineb

potentsiaalne tõus annusega seotud kõrvaltoimetes, võib gemfibrosiili samaaegsel manustamisel

osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse vähendamine. Veresuhkru tasemeid tuleks täpselt jälgida (vt

lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni samaegne manustamine rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8

indutseerija) toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemise 54% võrra.

Rifampitsiini samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse suurendamine.

Veresuhkru tasemeid tuleks täpselt jälgida (vt lõik 4.4).

Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid

omavad nn. sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb

sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise

ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist diabeediravimi annust korrigeerida.

AKE inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajadusel tuleb ravi ajal teise

ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist diabeediravimi annust korrigeerida.

Koostoime uuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliselt digoksiini, varfariini,

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Inimuuringud ei näita

tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro uuringud ei ole

näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibitsiooni. Seega ei ole oodata mingeid koostoimeid

nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainetega, nt. suukaudsete kontratseptiivide, tsüklosporiini,

kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Prekliinilised või kliinilised andmed Competact’i kasutamise kohta raseduse või imetamise ajal

puuduvad.

Fertiilses eas naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel

Competact`i kasutamine fertiilses eas naistel ei ole soovitatav juhul, kui ei kasutata kontratseptiivseid

vahendeid. Kui patsient soovib rasestuda, tuleks ravi Competact`iga lõpetada.

Rasedus

Pioglitasooniga seotud risk

Pioglitasooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid inimestel läbiviidud uuringute kohta.

Loomkatsed ei ole tõestanud teratogeenseid toimeid, kuid esinenud on farmakoloogilise toimega

seotud fetotoksilisust (vt. lõik 5.3).

Metformiiniga seotud risk

Loomkatsed ei ole esile toonud teratogeenseid toimeid. Väikesemahulised kliinilised uuringud ei ole

näidanud metformiini toimeid loote väärarengute tekkeks.

Competact’i ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui patsient rasestub, tuleks ravi Competact’iga lõpetada.

Rinnaga toitmine

Lakteerivate rottide piimast on leitud nii pioglitasooni kui metformiini. Ei ole teada, kas rinnaga

toitmisel jõuab ravim lapseni. Seetõttu ei tohi Competact’i kasutada ka rinnaga toitmise ajal (vt. lõik

4.3).

Fertiilsus

Loomade fertiilsus uuringutes pioglitasooniga ei esinenud mõju paaritumisele, viljastumisele ega

fertiilsuse indeksile.

Metformiin ei mõjutanud isaste ja emaste rottide fertiilsust, manustatuna nii kõrgetes annustes kui

600 mg/kg/päevas, mis kehapinna võrdlusele põhinedes on ligikaudu kolm korda rohkem kui

maksimaalne inimesele soovitatud päevane annus.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Competact’il ei ole täheldatud mingeid toimeid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või

toimed on olnud ebaolulised. Siiski peaks nägemishäiretega patsiendid olema autojuhtimisel või

masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilisi uuringuid on teostatud nii Compectact’i tablettidega kui ka pioglitasooni ja metformiini

samaaegse kasutamisega (vt lõik 5.1). Tõestatud on ka Competact’i bioekvivalentsust manustatuna

samaaegselt pioglitasooni ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Ravi alguses võib esineda kõhuvalu,

kõhulahtisust, isutust, iiveldust ja oksendamist, need reaktsioonid on väga tavalised, kuid tavaliselt

kaovad enamikul juhtudel iseenesest. Laktatsidoos on tõsine reakstioon, mis võib ilmneda vähem kui 1

patsiendil 10 000-st (vt lõik 4.4) ja teised reaktsioonid nagu luumurd, kehakaalu tõus ja tursed võivad

ilmneda vähem kui 1 patsiendil 10-st (vt lõik 4.4)

Tabeli kujul esitatud kõrvaltoimete nimekiri

Allpool on loetletud MedDRA poolt soovitatud termineid kasutades organsüsteemi klasside ja

absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mida on registreeritud topelt-pimedates uuringutes ja

turustamisjärgses kogemuses. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

1Metformiini pikaajalisel kasutamisel on leitud seos vitamiin B12 imendumise vähenemisel ja selle

sisalduse langusel seerumis. Sellise etioloogia kaalutlemine on soovitatav, kui patsiendil esineb

megaloplastiline aneemia.

2Nägemishäired esinevad peamiselt ravi varajases staadiumis ning need on seotud vere glükoositaseme

muutustega, mis tingivad ajutisi läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi muutusi.

3Seedetrakti häired esinevad kõige sagedamini ravi alguses ja taanduvad enamikel juhtudel

spontaanselt.

4Üksikud andmed: maksa funktsioonide häired või hepatiit, mis mööduvad metformiini ravi

katkestamisel.

5Luumurdude kõrvaltoimete teadete põhjal viidi läbi ühisanalüüs randomiseeritud, võrdlusravimiga

kontrollitud, topelt-pimedad kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, mis hõlmasid 8100

pioglitasooniga ravitud patsiendigrupi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigrupi. Suurem

murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6%), võrreldes võrdlusravimiga (1,7%).

Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) ei vaadeldud murdude esinemissagedust, võrreldes

võrdlusravimiga (1,5%).

3,5 aastat kestnud PRO-aktiivses uuringus esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde

sagedusega 44/780 (5,1%), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega

23/905 (2,5%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) ei vaadeldud murdude esinemissagedust,

võrreldes võrdlusravimiga (2,1%).

6Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati turseid 6,3% patsientidest, keda raviti metformiini ja

pioglitasooniga ühe aasta jooksul, kuid tursete esinemissagedus, võrreldes kontrollgrupiga

(sulfonüüluurea, metformiin), oli 2,2% patsientidest. Tavaliselt täheldati kergeid või mõõdukaid

turseid, mis ei vajanud ravi lõpetamist.

7Aktiivsetes võrdlevates kontrolluuringutes, kus pioglitasooni anti monoteraapiana, tõusis kehakaal

keskmiselt 2-3 kg ühe aasta jooksul. Kombineeritud uuringutes, kus pioglitasoonile lisati metformiini,

oli keskmiseks kaalutõusuks 1,5 kg ühe aasta jooksul.

8Pioglitasooniga läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ALAT aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda

üle normi ülemise piiri sama palju kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või

sulfonüüluurea kontrollgrupis. Maksaensüümide keskmised väärtused pioglitasoonravi korral

vähenesid.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud südamepuudulikkuse esinemissagedus oli samasugune

nagu platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea grupis, kuid tõusis kombinatsioonis insuliiniga.

Kaugtulemusi hindavas uuringus eelneva makrovaskulaarse haigusega patsientidel oli

südamepuudulikkuse juhtude esinemissagedus 1,6 % kõrgem pioglitasooniga, võrreldes platseeboga,

kui see lisati insuliini sisaldavale ravile. Siiski ei viinud see suremuse tõusule. Südamepuudulikkust on

pioglitasoonil müügijärgselt täheldatud harva, kuid sagedamini, kui pioglitasooni kasutati

kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kel oli anamneesis südamepuudulikkus.

4.9 Üleannustamine

Competact’i üleannustamisest ei ole teatatud.

Kliinilistes uuringutes on patsiendid võtnud pioglitasooni suuremates annustes kui soovitatav

maksimaalannus 45 mg ööpäevas. Maksimaalne teadaolev annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja

päeva jooksul, millele järgnes annuse 180 mg ööpäevas manustamine seitsme päeva jooksul, ning

sellega ei kaasnenud mingeid kliinilisi sümptomeid.

Metformiini suur üleannustamine (või laktatsidoosi kaasuvate riskide esinemine) võib

viia laktatsidoosi tekkeni, mis vajab erakorralist ravi haiglas.

Hemodialüüs on efektiivseim meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi ravimid, peroraalsete vere glükoosisisaldust vähendavate

ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD05.

Competact sisaldab kahte diabeedivastast toimeainet, millel on teineteist täiendavad

toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks

on tiasolidiindioonide rühma kuuluv pioglitasoon ja biguaniidide rühma kuuluv

metformiinvesinikkloriid. Tiasolidiindioonid vähendavad insuliiniresistentsust ja biguaniidid

vähendavad endogeenset glükoosi produktsiooni maksas.

Pioglitasooni ja metformiini samaaegne kasutamine

Püsiva annusekombinatsiooniga tableti pioglitasoon 15 mg/metformiin 850 mg kaks korda päevas

(N=201), pioglitasooni 15 mg kaks korda päevas (N=189) ja metformiini 850 mg kaks korda päevas

(N =210) kasutamist hinnati randomiseeritud, topeltpimedas paralleelrühmaga uuringus 2. tüüpi

melliitdiabeediga patsientidel, kellel oli ravi algul keskmine HbA1c väärtus 9,5%. Varasemate

diabeediravimite kasutamine katkestati 12 nädalaks enne ravi alguse mõõtmisi. Pärast 24-nädalast ravi

oli ravi algusega võrreldes toimunud esmase tulemusnäitaja HbA1c keskmine muutus

kombinatsioonravi rühmas -1,83% võrreldes -0,96%-ga pioglitasooni rühmas (p<0,0001) ja -0,99%-ga

metformiini rühmas (p<0,0001).

Selles uuringus täheldatud ohutusprofiil kajastas üksikravimitega esinenud teadaolevaid kõrvaltoimeid

ega tekitanud uusi ohutusprobleeme.

Pioglitasoon

Pioglitasooni toime tulemuseks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat

rakutuuma spetsiifiliste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite)

aktivatsiooni kaudu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude

insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning

suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist.

II. tüüpi diabeediga patsientidel paraneb glükeemiline kontroll nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis.

Glükeemilise kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii

söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist

uuringut pikendati kahe aastani, määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli

HbA1c≥8,0% pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga

ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast püsis glükeemiline kontroll (näitajaks

oli HbA1c<8,0%) 69%-l pioglitasooniga ravitud ja 50%-l gliklasiidiga ravitud patsientidest. 2 aastases

uuringus, milles võrreldi pioglitasooni ja gliklasiidi, lisatuna metformiinile, oli glükeemiline kontroll,

mida mõõdeti HbA1c keskmise muutusena algväärtusest, ühe aasta pärast mõlema ravigrupi puhul

samasugune. HbA1c halvenemise kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui gliklasiidiga.

Platseebo-kontrollitud uuringus, randomiseeriti ebaadekvaatse glükeemilise kontrolliga patsiendid

hoolimata kolmekuulisest optimeeritud insuliinravist pioglitasooni või platseebo gruppi 12 kuuks.

Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbA1c vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes

jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beeta-rakkude funktsiooni ning tõstab

insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist.

Üheaastastes kliinilistes uuringutes kutsus pioglitasoon järjekindlalt esile albumiini/kreatiniini suhte

statistiliselt olulise vähenemise, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia võrdlus platseeboga) uuriti 18-nädalases väikses uuringus

II tüüpi diabeedihaigetel. Pioglitasooni seostati olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalne rasv vähenes

oluliselt, samal ajal kui kõhuvälise rasvkoe hulk tõusis. Pioglitasooni poolt keharasvade jaotumisele

avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkuse paranemine. Enamustes kliinilistes uuringutes

vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete tase ning tõusis HDL-kolesterooli tase,

võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli taseme väike, kuid kliiniliselt ebaoluline tõus. Kuni

kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldist triglütseriidide ja

vabade rasvhapete taset ning suurendas HDL-kolesterooli taset olulisemal määral kui platseebo,

metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesterooli taseme statistiliselt olulist

tõusu, võrreldes platseeboga, kuid metformiini ja gliklasiidiga täheldati selle langust. 20-nädalase

kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide taset tühja kõhu seisundis ning

ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat, kuna toimib nii imendunud kui maksas sünteesitud

triglütseriididele. Need toimed ei olenenud pioglitasooni toimest veresuhkru tasemele ning erinesid

statistiliselt olulisel määral glibenklamiidi toimetest.

Kardiovaskulaarseid kaugtulemusi hindavas PROactive uuringus randomiseeriti 5238 II tüüpi diabeedi

ja eelneva makrovaskulaarse haigusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile

kuni 3,5 aastaks pioglitasooni või platseebo rühma. Uuringus osalenute keskmine vanus oli 62 aastat ja

diabeedi keskmine kestus oli 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest sai insuliini

kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Uuringusse sobimiseks pidi patsiendi

anamneesis olema üks või enam järgmistest seisunditest: müokardiinfarkt, insult, perkutaanne

koronaarinterventsioon või AKŠ, äge koronaarsündroom, koronaartõbi või perifeersete arterite

obstruktiivne haigus. Ligi pooltel patsientidest oli eelnevalt olnud müokardi infarkt ja umbes 20% oli

olnud insult. Ligikaudu pooltel uuringupopulatsioonist oli anamneesis vähemalt kaks

kardiovaskulaarset kriteeriumit. Peaaegu kõik osalenutest (95%) said kardiovaskulaarseid

ravimpreparaate (beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II inhibiitorid, kaltsiumi kanali

blokaatorid, nitraadid, diureetikumid, aspiriin, statiinid, fibraadid).

Kuigi uuring ei näidanud erinevust esmase kombineeritud tulemusnäitaja (üldsuremuse, mittefataalse

müokardiinfarkti, insuldi, ägeda koronaarsündroomi, jala amputatsiooni,

koronaar-revaskularisatsiooni, jala revaskularisatsiooni esinemissageduse muutuse) suhtes, näitavad

tulemused, et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Tursed,

kehakaalu tõus ja südamepuudulikkus siiski sagenesid. Südamepuudulikkusest tingitud suremuse

tõusu ei täheldatud.

Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui

einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu

ei põhjusta ka hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

- vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;

- suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset

omastamist ja utiliseerimist;

- aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile.

Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-4)

transpordivõimet.

Sõltumatult veresuhkru sisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide

ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või

pikaajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli, LDLc ja

triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus (UKPDS) leidis tõestust efektiivse veresuhkru kontrolli

pikaajaline kasu II tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui

ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

- diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiinigrupis

(29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta

kohta) (p=0,0023) ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia

gruppidega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,0034);

- diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel

7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta

(p=0,017);

- üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,011)

ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia gruppidega (18,9 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta) (p=0,021);

- müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Competact`iga läbi viidud uuringute tulemusi kõigi II tüüpi

diabeediga laste alarühmade kohta. Vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Competact

Bioekvivalentsed uuringud tervetel vabatahtlikel on näidanud, et eraldi sisse võetavate tablettidena

Competact on bioekvivalent pioglitasooni ja metformiini manustamisele.

Competact’i manustamisel tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud toit pioglitatsiooni AUC-d ja Cmax-i.

Siiski, metformiini manustamisel täis kõhuga olid keskmised AUC ja Cmax madalamad

(13% ja 28% vastavalt). Täiskõhuga manustamisel hilines Tmax ligikaudu 1,9 t pioglitasooni puhul ja

0,8 t metformiini puhul.

Järgnev informatsioon puudutab Competact’i üksikkomponentide farmakokineetilisi omadusi.

Pioglitasoon

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon kiiresti, muutumatul kujul pioglitasooni

maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt 2 tundi pärast manustamist. Annustega

2-60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse

4-7 päeva pärast. Pidev kasutamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide kumulatsiooni.

Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg.

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (>99%).

Biotransformatsioon

Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüleenrühmad

hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P450 2C8 abil, kuigi vähemal määral osalevad

teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed (M-II, M-III, M-IV ). Kui

arvesse võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja valgusiduvus, siis pioglitasoon ja metaboliit M-III on

võrdselt efektiivsed. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda efektiivsem kui

pioglitasoon, kuid M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

In vitro uuringud ei ole andnud tõestust, et pioglitasoon inhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450

alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseeritavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4

induktsiooni.

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini,

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teada, et pioglitasooni

ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P450 2C8 indutseerija)

samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt

lõik 4.5).

Eliminatsioon

Pärast radioaktiivselt märgistatud pioglitasooni manustamist inimesele avastati radioaktiivsus

põhiliselt väljaheites (55%) ja vähemal määral uriinis (45%). Loomadel leidub ainult väike kogus

muutumatut pioglitasooni uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul pioglitasooni keskmine

eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5-6 tundi ning tema aktiivsetel metaboliitidel

16-23 tundi.

Eakad patsiendid

Tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel sarnane.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel esineb madalam pioglitasooni ja tema metaboliitide kontsentratsioon

plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid algsubstantsi kliirens pärast suukaudset

manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustusega patsiendid

Pioglitasooni kogu kontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud.

Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas

2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus u. 50-60%.

Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20-30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et

metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja

manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24-48 tunni jooksul ning

jääb üldjuhul alla 1 g/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne

kontsentratsioon plasmas (Cmax) 4 g/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul.

Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse

manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist

ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min. võrra. Muutuste

kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine

Metformiin seondub plasmavalkudega vähesel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse.

Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal

ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine jaotusruumala on

63-276 l.

Biotransformatsioon

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub

glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudsel annuse manustamisel on

terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg u 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne

kliirens võrdeliselt kreatiniinikliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades

metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Competact’is sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga ei ole loomkatseid teostatud. Järgnevad

andmed pärinevad uuringutest, mis teostati pioglitasooni või metformiiniga eraldi.

Pioglitasoon

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist

plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv

ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid

leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni neljakordselt

kliinilised kontsentratsioonid. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See oli

omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ning

insuliinresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike metabolismiproduktide hulk väheneb.

Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist

toimet. Pioglitasooniga kuni 2 aastat ravitud rottidel esines sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat

(isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel).

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüperplaasiaga postuleeriti

täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu pikkune mehhaaniline

uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põie hüperplastiliste muutuste

esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas oluliselt tuumorite

esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas

hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isaste

rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset toimet. Kuni 12 kuud pioglitasooniga ravitud

koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaasiat.

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoole tuumorite esinemissagedust perekondlikult

esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudelis. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole viidanud metformiini kahjulikule toimele inimese

suhtes.

Keskkonnariski Hindamine: pioglitasooni kliiniline kasutamine ei avalda mõju keskkonnale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon (K30)

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Kilekate

Hüpromelloos

Makrogool 8000

Talk

Titaandioksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblister; 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletiga

pakendid või 60 x 1 tabletiga alumiiniumist/alumiiniumist üheannuselised perforeeritud

blisterpakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd

61 Aldwych

London WC2B 4AE

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/354/001

EU/1/06/354/002

EU/1/06/354/003

EU/1/06/354/004

EU/1/06/354/005

EU/1/06/354/006

EU/1/06/354/007

EU/1/06/354/008

EU/1/06/354/009

EU/1/06/354/010

EU/1/06/354/011

EU/1/06/354/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28/07/2006

Viimase muudatuse kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti Kodulehel