RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CONBRIZA 20mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20mg basedoksifeenatsetaati, mis vastab 20mg basedoksifeenile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 142,8mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged või valkjad õhukese polümeerikattega kapslikujulised tabletid, mille ühele küljele on pressitud “WY20”.Tablett on ligikaudu 1,5cm pikkune.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CONBRIZA on näidustatud menopausijärgse osteoporoosi raviks suurenenud luumurruriskiga naistel. Tõestatud on lülisamba lülimurdude olulist vähenemist; efektiivsust puusaluumurdudele ei ole kindlaks määratud.

CONBRIZA või muu ravimi, sealhulgas östrogeenide vahel valimisel konkreetse menopausijärgses eas naise raviks tuleb võtta arvesse menopausijärgseid sümptomeid, mõju emaka ja rinnanäärme koele ning südame ja veresoonkonnaga seotud riske ja kasulikkust (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

CONBRIZA soovitatav annus on üks tablett üks kord päevas ükskõik millisel päevaajal, koos toiduga või ilma (vt lõik5.2). 20mg suuremaid annuseid ei soovitata, sest ei ole näidatud paranenud tõhusust ja suuremaid annuseid võib seostada täiendava riskiga (vt lõik5.1).

Tuleb kasutada kaltsiumi ja/või D-vitamiini sisaldavaid toidulisandeid, kui nende igapäevane tarbimine ei ole piisav.

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus Basedoksifeenikasutamist raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole piisavalt uuritud, seetõttu peab olema selle rühma ravimisel ettevaatlik (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustus Basedoksifeeniohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud; kasutamine sellel rühmal ei ole soovitatav (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid Vanusest lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2).

Lapsed Basedoksifeeni kasutamine lastel ei ole asjakohane.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahesabiainetesuhtes.

Aktiivne või varem esinenud venoosnetrombemboolia, sealhulgas süvaveenitromboos, kopsuemboolia ja võrkkesta veenitromboos.

CONBRIZA on näidustatudkasutamiseks ainult menopausijärgses eas naistel. Fertiilses eas naised ei tohi basedoksifeenikasutada (vt lõigud4.6 ja 5.3).

Seletamatud emakaverejooksud.

Patsiendid, kellel onemakalimaskesta vähi nähud ja sümptomid;ravimi ohutust sellel patsiendirühmal ei ole piisavalt uuritud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CONBRIZAt ei ole soovitatav kasutada naistel, kellel on suurenenud venoossetetrombembooliliste nähtude risk.CONBRIZAt on seostatud venoosse trombemboolia (VTE) riski suurenemisega. Kliinilistes uuringutes täheldati VTEd kõige sagedamini esimesel raviaastal, kui suhteline risk oli 2,69 võrreldes platseeboga. Pärast 3aastat oli suhteline risk 1,63 ja pärast 5-aastast uuringuperioodi oli suhteline risk 1,50, pärast 7aastat oli suhteline risk 1,51(vt lõigud4.8 ja 5.1).VTEgaseotud riskitegurid kliinilistes uuringutes olid järgmised: kõrge vanus, rasvumine, immobilisatsioon, operatsioon, suurem trauma ja pahaloomuline protsess. Enne pikaajalist immobilisatsiooni ja selle ajal (nt operatsioonijärgne taastumine, pikaajaline voodirežiim) tuleb ravi CONBRIZAga katkestada ning seda võib jätkata alles pärast patsiendi täielikku üleviimist ambulatoorsele ravile. Peale selle tuleb CONBRIZAt kasutanud naistel soovitada pikkade reiside ajal perioodiliselt ringi liikuda.

Basedoksifeeni kasutamist menopausieelses eas naistel ei ole uuritud. Kuna ravimi kasutamise ohutust menopausieelses eas naistel ei ole kindlaks määratud, ei soovitata ravimit selles rühmas kasutada.

Emakalimaskesta vohamise kohta tõendid puuduvad. Igasugune emakaverejooks ravi ajal CONBRIZAga on ootamatu ning seda tuleb täielikult uurida.

Basedoksifeeni kasutamist naistel, kelle triglütseriidide tase on 300mg/dl(>3,4mmol/liitri kohta), ei ole uuritud. See võib suurendada seerumi triglütseriidide tasemeid; seega tuleb olla ettevaatlik ravimi kasutamisel teadaoleva hüpertriglütserideemiaga patsientidel (vt lõik5.1). CONBRIZA ohutust rinnavähiga patsientidel ei ole uuritud. Kasutamise kohta samaaegselt varase või kaugelearenenud rinnavähi ravis kasutatavate ravimitega andmed puuduvad. Seepärast ei ole basedoksifeenisoovitatav kasutada rinnavähi raviks ega ennetamiseks.

Basedoksifeenikasutamist raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole piisavalt uuritud, seetõttu peab olema selle rühma ravimisel ettevaatlik.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes kõveraalune pindala (AUC) (keskmiselt) 4,3-kordseltvõrreldes kontrollrühmaga. Ravimit ei ole soovitatav sellel rühmal kasutada (vt lõigud4.2 ja 5.2).

Teadaolevat toimet omavadabiained

CONBRIZA sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusegavõi glükoos-galaktoosi malabsorptsioonigapatsiendidei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühe tableti kohta, see tähendabpõhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Basedoksifeen suurendas 30-päevases uuringus hormoone siduvate globuliinide, sealhulgas kortikosteroide siduva globuliini (CBG), suguhormoone siduva globuliini (SHBG) ja türoksiini siduva globuliini (TBG) kontsentratsioone.

Basedoksifeenimetaboliseeritakse seedetraktis ja maksas ensüümi uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UGT) poolt (vt lõik5.2). Basedoksifeeni metabolism võib tõusta kooskasutamisel nende ainetega, mis teadaolevalt indutseerivad UGTt, nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin ja fenütoiin, mis võib potentsiaalselt kaasa tuuabasedoksifeeni süsteemse kontsentratsiooni vähenemise.

Basedoksifeeni metabolism tsütokroom P450 (CYP) vahendusel on vähene või puudub. Basedoksifeen ei indutseeri ega inhibeeri põhiliste CYP isoensüümide aktiivsust. In vitroandmed näitavad, et basedoksifeenil tõenäoliselt puudub CYP-vahendatud metabolismi kaudu koostoime samaaegselt manustatavate ravimitega.

Basedoksifeenil puudusid olulised farmakokineetilised koostoimed järgmiste ravimitega:ibuprofeen, atorvastatiin, asitromütsiin või alumiiniumi ja magneesiumhüdroksiidi sisaldav antatsiid. Basedoksifeeni plasmavalkudegaseondumise omaduste põhjalin vitroei ole tõenäolised ravimi koostoimedvarfariini,digoksiiniegadiasepaamiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

CONBRIZA on ette nähtud kasutamiseks ainult menopausijärgses eas naistel. Fertiilses eas naistele on selle kasutamine vastunäidustatud (vt lõik4.3). Basedoksifeeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed küülikutel on näidanud reproduktiivtoksilist toimet (vt lõik5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imetamine

Ei ole teada, kas basedoksifeen eritub inimese rinnapiima. CONBRIZA on näidustatud kasutamiseks ainultmenopausijärgses eas naistel (vt lõik4.3) ja seda ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Loomkatsed rottidel on näidanud kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CONBRIZA mõjutab kergeltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kliinilistes uuringutes esines siiski kõrvaltoimena unisustja patsientidele tuleb teatada võimalikust toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Patsientidel võivad tekkida nägemisega seotud sümptomid nagu nägemisteravuse häired või ähmane nägemine. Taoliste sümptomite tekkimisel tuleb patsientidel hoiduda autojuhtimisest või täpset nägemist nõudvate masinatega töötamisest kuni sümptomite möödumiseni või kuni antakse meditsiiniline soovitus, et need toimingud on ohutud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

CONBRIZA ohutust on hinnatud kahes III faasi mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud, platseeborühma ja aktiivse kontrollrühmaga uuringus: 7492 hinnatavat menopausijärgset naist osales kolmeaastases osteoporoosi ravi uuringus (1886naisele manustati basedoksifeeni 20mg; 1872naisele manustati basedoksifeeni 40mg; 1849naisele manustati raloksifeeni; 1885naisele manustati platseebot)ja 1583 hinnatavat menopausijärgses eas naist osales 2-aastases osteoporoosi ennetamise uuringus (321naisele manustati basedoksifeeni 10mg; 322naisele manustati basedoksifeeni 20mg; 319naisele manustati basedoksifeeni 40mg; 311naisele manustati raloksifeeni; 310naisele manustati platseebot).

Enamik kliinilistes uuringutes tekkinud kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõduka raskusastmega ega tinginud ravi katkestamist. Kõige sagedasemad topeltpimedates, randomiseeritud uuringutes tekkinud ravimiga seotud kõrvaltoimed olid kuumahood ja lihasespasmid (sh jalgade krambid).

Tabelina esitatud kõrvaltoimete loetelu

Allpool tabelis esitatud ohutuse andmed on saadud nii kliinilistest uuringutest kui turuletulekujärgse spontaanse teavitamise teel.

Kõrvaltoimed on järjestatud järgnevate esinemissageduste alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata (ei saa klass hinnata Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired Närvisüsteemi Unisus häired Silma Võrkkesta Nägemishäired/silma kahjustused veenitromboos probleemid# Südame häired Südamepekslemine

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata (ei saa klass hinnata Vaskulaarsed Kuumahood Süvaveenitrom häired boos*, Respiratoorsed, Kopsuemboolia rindkere ja * mediastiinumi häired Seedetrakti häired Suukuivus Naha ja Urtikaaria, nahaaluskoe nahalööve, kahjustused sügelus Lihaste, luustiku Lihasespasmid ja sidekoe (sh jalgade kahjustused krambid) Üldised häired ja Perifeerne manustamiskoha ödeem reaktsioonid Uuringud Vere

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

* Osteoporoosi ravi uuringus 7492hinnatava uuringus osalejaga (keskmine vanus=66 aastat) oli basedoksifeeniga ravitud naistel suurenenud venoosse trombemboolia (süvaveenitromboosi, kopsuemboolia ja võrkkesta veenitromboosi) risk. Esinemissagedus 1000naiseaasta kohta oli 3-aastase uuringu jooksul basedoksifeeni 20mg rühmas 2,86 ja platseeborühmas 1,76 platseeborühmas ning 5-aastase uuringu jooksul oli see basedoksifeeni 20mg annuse rühmas 2,34 ja platseeborühmas 1,56. Esinemissagedus 1000 naiseaasta kohta oli 7-aastase uuringu jooksul basedoksifeeni 20mg rühmas 2,06 ja platseeborühmas 1,36. VTE esinemissagedus oli kõige suurem esimesel aastal ja selle suhteline risk oli 2,69. Pärast 3 aastat oli suhteline risk 1,63 ja pärast 5-aastast uuringuperioodi oli suhteline risk 1,50. Pärast 7-aastast uuringuperioodi oli suhteline risk 1,51 (vt lõik5.1). Võib tekkida ka muid venoosse trombemboolia nähte. #Turuletulekujärgselt on teatatud peale võrkkesta veenitromboosi ka muudest nägemisega seotud juhtudest. Teatatud on nägemisteravuse vähenemisest, nägemise ähmastumisest, fotopsiast, nägemisvälja kahjustustest, nägemise kahjustumisest, silmade kuivusest, silmalaugude tursest, blefarospasmist, valust silmas ja tursest silmas. Nende juhtudealgpõhjused on selgitamata. Nägemisega seotud sümptomite tekkimisel tuleb soovitada patsiendil pöörduda meditsiinilise abi poole.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiaalne antidoot üleannustamise puhuks puudub ja tuleb rakendada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, selektiivne östrogeeniretseptoritemodulaator, ATC-kood: G03XC02.

Toimemehhanism

Basedoksifeen kuulub ühendite klassi, mida nimetatakse selektiivseteks östrogeeniretseptorite modulaatoriteks (SERM). Basedoksifeen toimib ühtaegu östrogeenretseptori agonisti ja/või antagonistina, olenevalt raku ja koe tüübist ja sihtgeenidest. Basedoksifeen vähendab luu resorptsiooni ja vähendab luukoe ainevahetuse biokeemiliste markerite väärtusi menopausieelse vahemikuni. Need toimed luukoe muutustele suurendavad luukoe mineraalset tihedust, mis omakorda aitab vähendada luumurdude ohtu. Basedoksifeen toimib emaka ja rinnanäärme kudedes eelkõige östrogeeniretseptorite antagonistina.

Kliiniline efektiivsus

Basedoksifeeniefektiivsust hinnati kahes III faasi mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud, platseeborühma ja aktiivse kontrollrühmaga uuringus: 3-aastane osteoporoosi ravi uuring ja 2-aastane osteoporoosi ennetamise uuring.

Osteoporoosi ravi uuring Osteoporoosi ravi uuringus manustati 7492 menopausijärgses eas naisele (keskmine vanus 66aastat; vahemikus 50 kuni 85 aastat ja menopausist möödunud keskmiselt 19,5aastat) uute lülisamba lülimurdude esinemisssageduse hindamiseks 3aasta jooksul (3-aastane põhiuuring) basedoksifeeni (20 või 40mg päevas), raloksifeeni (60mg ööpäevas) või platseebot. Kolmeaastast põhiuuringut pikendati 2korda 2 kaheaastase topeltpimeda platseebokontrollitud jätku-uuringuga, mis andis ravi kogukestuseks kuni 7aastat (7-aastane uuring). Esimeses kaheaastases jätku-uuringus osales kokku 3146patsienti (basedoksifeen 20mg: n=1047, basedoksifeen 40/20mg: n=1041, platseebo: n=1058). Basedoksifeeni 40mg annust langetati 20 milligrammini ligikaudu 4aasta pärast. Raloksifeenirühma uurimine lõpetati esimese 2-aastase jätku-uuringu ajal.Kokku jätkasteises kaheaastases jätku-uuringus 732patsienti (basedoksifeen 20mg: n=560, basedoksifeen 40/20mg: n=582, platseebo: n=590). Kõik uuringus osalejad pidid saama iga päev 1200mg kaltsiumi ja 400RÜ D-vitamiini.

Uuringus osalejad olid põhiliselt europiidsest rassist (87,3%) ning neil oli kas osteoporoos ilma lülisamba lülimurruta ravi algul (lülisamba nimmeosa või reieluukaela luu mineraalse tiheduse T-skoor -2,5 kuni -4,0) või osteoporoos koos vähemalt 1 kerge lülisamba lülimurruga ravi algul. Keskmised lülisamba nimmeosa või reieluukaela T-skoorid ravi algul olid vastavalt -2,4 ja -1,7.

Pärast 3-aastastravi basedoksifeeniga 20mg (42%), basedoksifeeniga 40mg (37%) ja raloksifeeniga 60mg (42%) oli uute lülisamba lülimurdude esinemissagedus platseeboga võrreldes oluliselt vähenenud. Lülisamba lülimurdude esinemissageduse vähenemine oli basedoksifeeni ja raloksifeeni

ravirühmades sarnane. Raviefekt oli sarnane nii patsientidel, kellel olid valdavalt lülimurrud, kui ka teistel (Tabel1).

Tabel1: Basedoksifeeni toime lülisamba lülimurdude riskile pärast 3-aastastravi. Uuringus osalejate üldarv n=1724 n=1741

Uue lülisamba lülimurruga 35 (2,34%) 59 (4,07%) 1,73% 42%b uuringus osalejate arv (%)a (11%, 62%) Uuringus osalejad ilma n=757 n=760 murruta ravi algul

≥1 uue lülisamba lülimurruga 13 (1,98%) 20 (3,13%) 1,15% 35%c uuringus osalejate arv (%)a Uuringus osalejad ≥1 n=967 n=981 murruga ravi algul

≥1 uue lülisamba lülimurruga 22 (2,63%) 39 (4,80%) 2,17% 45%d uuringus osalejate arv (%)a (6%, 68%) aKaplani-Meieri hinnangufunktsioon bp-väärtus = 0,015 cp-väärtus = 0,22 dp-väärtus = 0,035

Pärast 5-aastast ravi jäi uute lülisamba lülimurdude esinemissagedus väiksemaks basedoksifeeni 20mg annuse rümas (4,49%) võrreldes platseeboga (6,82%) ja suhteline risk vähenes 36% (p=0,014).

Pärast 7-aastast ravi jäi uute lülisamba lülimurdude esinemissagedus väiksemaks basedoksifeeni 20mg annuse rühmas (7,64%) võrreldes platseeboga (9,90%) ja suhteline risk vähenes 30% (p=0,022).

Osteoporoosiga seotud mitte-lülisambamurdude esinemissagedus oli basedoksifeeni 20mg (5,68%), raloksifeeni 60mg (5,87%) ravirühmades ja platseeborühmas (6,26%) sarnane. Järelanalüüsis määrati kindlaks murru tekkimise tõenäosus 10aasta jooksul murru tekkeriski indeksina ravi algul. Suurema osteoporoosimurru tekkimise keskmine tõenäosus 10aasta jooksul oli kogu uuringupopulatsioonil kokku 11%. Basedoksifeeniga ravitud uuringus osalejatel oli murdude esinemissagedus seotud murru tekkeriskiga ravi algul: mida suurem oli murru tekkerisk, seda kasulikum oli ravi basedoksifeeniga. Uuringus osalejatel, kellel oli murru tekkimise tõenäosus 10aasta jooksul 16% või rohkem, seostati basedoksifeeni kasutamist kõikide kliiniliste murdude riski olulise vähenemisega.

Järelanalüüsis oli mitte-lülisambamurdude tekkimise suhteline risk basedoksifeeniga ravitud uuringus osalejatel seda väiksem, mida suurem oli murdude tekkimise tõenäosus. Basedoksifeeniga ravitud uuringus osalejatel, kellel oli murdude tekkimise tõenäosus 20% või rohkem (n=618), vähenes mitte- lülisambamurdude tekkimise risk 55% võrra (95% usaldusintervall: 18...76) võrreldes platseeboga ravitud uuringus osalejatega.

Lülisamba nimmeosa luu mineraalne tihedus suurenes 6kuu möödumisel platseeboga võrreldes basedoksifeeni 20mg ja raloksifeeni 60mg kasutamisel oluliselt (vastavalt 1,02% ja 1,29%) ja püsis 6aastavältel (vastavalt 1,32% ja 2,08%). Luustikumuudes piirkondades avaldas basedoksifeen luukoe mineraalsele tihedusele samasugust mõju.Viieaastase basedoksifeenravi jooksul jäi luu

mineraalse tiheduse suurenemine võrreldes platseeboga statistiliselt oluliseks ka teistes luustiku piirkondades.Pärast7-aastast basedoksifeenravi jäi luu mineraalse tiheduse suurenemine võrreldes platseebogastatistiliselt oluliseks reieluukaelas, reieluu pöörlis ja kogu puusas. Ravi alguse lülisamba nimmeosa luu mineraalse tihedusesuurenemine seitsmendaks aastaks ei olnudbasedoksifeen 20mg annuse rühmas statistiliselt kõrgem võrreldesplatseeborühmaga.

Luukoe ülemäärase kao või rohkete lülisamba lülimurdude korral uuringus osalemine katkestati. Selliseid katkestusi esines statistiliselt oluliselt sagedamini platseeborühmas (4,0%) kui basedoksifeeni 20mg (2,8%) või raloksifeeni 60mg (2,1%) rühmas.

Osteoporoosi ennetusuuring Ennetusuuringus (1583 uuringus osalejat; keskmine vanus 58aastat; menopausist möödunud keskmiselt 11aastat) võrreldi basedoksifeeni (10, 20 või 40mg päevas), raloksifeeni (60mg päevas) ja platseebo toimet luukoe mineraalsele tihedusele. Kõik uuringus osalejad kasutasid iga päev kaltsiumilisandit; enamik võttis 600mg kaltsiumi (nt Caltrate) päevas ja mõni kuni 1200mg päevas. Selles uuringus osalejatel oli lülisamba nimmepiirkonna või reieluukaela luukoe mineraalse tiheduse T-skoor vähemalt -2,5. T-skoori mediaan oli luustiku eri piirkondades vahemikus -0,6 kuni -1,4.

Basedoksifeeni 20mg ja raloksifeeni 60mg-ga ravitud uuringus osalejatelluukoe mineraalne tihedus püsis, kuid platseebot kasutanud patsientidel täheldati luukoe mineraalse tiheduse olulist vähenemist. Lülisamba nimmeosa luu mineraalne tihedus suurenes 6kuu möödumisel platseeboga võrreldes basedoksifeeni 20mg ja raloksifeeni60mg kasutamisel oluliselt (vastavalt 1,14% ja 1,26%) ja püsis 2aastavältel (vastavalt 1,41% ja 1,49%). Luustiku muudes kohtades avaldas basedoksifeen luukoe mineraalsele tihedusele samasugust mõju.

Kliiniline ohutus

Luu histomorfomeetria ja luukoe ainevahetuse hindamine Osteoporoosi ravi uuringus 7492 menopausijärgses eas naisel (keskmine vanus=66 aastat) võeti ligikaudu 2 või 3aastamöödumisel pärast fluorokroommärgistuse manustamist basedoksifeeni, raloksifeeni ja platseebo rühma (basedoksifeen 20mg=28; basedoksifeen 40mg=29, raloksifeen 60mg=32, platseebo=32) kuulunud uuringus osalejatele nende niudeluuharjalt 121 luubiopsiat. Kõikidestravirühmadestvõetud luubiopsiate histoloogiline hindamine näitas normaalse lamellaarse luukoe moodustumist kõikidel ravitud uuringus osalejatel. Mitte üheski ravirühmas ei esinenud biopsiates osteomalaatsiat, peritrabekulaarset ega luuüdi fibroosi, rakkude toksilisust ega mittelamellaarset luukude. Histomorfomeetrilise hindamise tulemusena oli mineraliseerumine normaalne, mida näitas osteoidi normaalne paksus, normaalne mineraliseerumiseni kulunud aeg ja mineraalse apositsiooni kiirus. Osteoporoosi ravi uuringus vähendas basedoksifeeni 20mg ja raloksifeeni 60mg kasutamine platseeboga võrreldes oluliselt luu resorptsiooni (C-telopeptiid) ja luu ainevahetuse (osteokaltsiin) markereid seerumis, mis näitas luu ainevahetuse vähenemist. Ravi korral basedoksifeeniga täheldati C-telopeptiidi ja osteokaltsiini 25%-list mediaanset vähenemist. Sarnast luu ainevahetuse vähenemist on täheldatud ka osteoporoosi ennetamise uuringus.

Toime lipiidide metabolismileja kardiovaskulaarsüsteemile Osteoporoosi ravi uuringus oli pärast 3-aastastravi basedoksifeeni 20mg ja raloksifeeni 60mg-ga seerumi üldkolesterooli ja väikese tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterooli tasemed oluliselt vähenenud ja suure tihedusega lipoproteiinide (HDL) kolesterooli tase oluliselt tõusnud võrreldes platseeboga. Üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja HDL-kolesterooli mediaansed muutused protsentides ravi algusega võrreldes olid basedoksifeeni 20mg kasutamisel vastavalt –3,75%, –5,36% ja 5,10% ning sarnased raloksifeeni 60mg kasutamisega. Toime triglütseriididele oli basedoksifeeni 20mg ja raloksifeeni 60mg rühmades sarnane platseeboga. Lipiidide profiil säilis ühtlasena kogu 7-aastase raviperioodi vältel. Ravi toime lipiididele oli osteoporoosi ennetamise uuringus samasugune. Nende muutuste kliinilist olulisust ei ole kindlaks määratud.

Osteoporoosi ravi uuringus 7492 hinnatava osalejaga (keskmine vanus=66 aastat) oli basedoksifeeniga ravitud naistel suurenenud venoosse trombemboolia (VTE) (süvaveenitromboosi, kopsuemboolia ja võrkkesta veenitromboosi) risk (vt lõik4.8). Järelkontrolli perioodil täheldati kõige suuremat VTE esinemissagedust 1000naiseaasta kohta esimese aasta jooksul: 4,64 basedoksifeeni 20mg annuse rühmas ja 1,73 platseeborühmas (suhteline risk 2,69). Kolmeaastase perioodi jooksul oli esinemissagedus 1000naiseaasta kohta 2,86 basedoksifeeni 20mg annuse rühmas ja 1,76 platseeborühmas (suhteline risk 1,63). Viieaastase perioodi jooksul oli esinemissagedus 1000naiseaasta kohta 2,34 basedoksifeeni 20mg annuse rühmas ja 1,56 platseeborühmas (suhteline risk 1,50).Pärast 7-aastast perioodi oli esinemissagedus 1000naiseaasta kohta 2,06basedoksifeeni 20mg annuse rühmas ja 1,36 platseeborühmas (suhteline risk 1,51).

Tserebrovaskulaarsed toimed Kolmeaastases põhiuuringus oli isheemilise insuldi esinemissagedus 1000naiseaasta kohta samasugune basedoksifeeni 20mg annuse rühmas (1,98) ja platseeborühmas (2,2) ning suurem basedoksifeeni 40mg annuse rühmas (2,72). Transitoorse isheemilise ataki (TIA) esinemissagedus 1000naiseaasta kohta oli samasugune basedoksifeeni 20mg annuse rühmas (1,1) ja platseeborühmas (0,88) ning suurem basedoksifeeni 40mg annuse rühmas (1,59).

Pärast 5-aastast ravi oli isheemiliste insultide esinemissagedus 1000naiseaasta kohta basedoksifeeni 20mg annuse rühmas (1,87) ja platseeborühmas (2,02) samasugune. TIA esinemissagedus 1000naiseaasta kohta oli suurem basedoksifeeni 20mg annuse rühmas (0,94) võrreldes platseeborühmaga (0,62).

Pärast 7-aastast ravi oli isheemiliste insultide esinemissagedus 1000naiseaasta kohta basedoksifeeni 20mg annuse rühmas (1,78) ja platseeborühmas (1,78) samasugune. TIA esinemissagedus 1000naiseaasta kohta oli suurem basedoksifeeni 20mg annuse rühmas (0,96) võrreldes platseeborühmaga (0,55).

Toime emakale Osteoporoosi ravi uuringus näitas transvaginaalne ultraheliuuring minimaalseid muutusi emakalimaskesta paksuses pärast 2-aastast ravi platseebo (–0,08 mm, n=131), basedoksifeeni 20mg (–0,07 mm, n=129), ja raloksifeeni 60mg (0,16 mm, n=110) rühmades. 36kuu möödudes basedoksifeeni 20mg-ga ravitud rühmas emakalimaskesta vähi juhteei olnud ning esines üks (0,1%) emakalimaskesta hüperplaasia juht. Raloksifeeni 60mg-ga ravitud uuringus osalejatel esines 1 (0,1%) emakalimaskesta vähi, 1 sarkoomi (0,1%) ja 1 (0,1%) emakalimaskesta hüperplaasia juht. Platseeborühmas esines 3 (0,2%) emakalimaskesta vähi juhtu ning 1 (0,1%) emakalimaskesta hüperplaasia juht. Emakalimaskesta polüüpe diagnoositi pärast 36-kuulist ravi basedoksifeen 20mg rühmas 10uuringus osalejal, raloksifeen 60mg rühmas 17 uuringus osalejal ja platseeborühmas 11uuringus osalejal.

Pärast 5-aastast ravi ei olnud emakalimaskesta paksus basedoksifeeni 20mg annuse rühmas muutunud ja oli samasugune nagu platseeborühmas; basedoksifeeni 20mg annuse rühmas ei esinenud ühtegi emakalimaskestavähi juhtu võrreldes 6juhuga platseeborühmas (p<0,05).

Pärast 7-aastast ravi ei olnud emakalimaskesta paksus basedoksifeeni 20mg annuse rühmas muutunud ja oli samasugune nagu platseeborühmas; basedoksifeeni 20mg annuse rühmas ei esinenud ühtegi emakalimaskesta vähi juhtu võrreldes 7juhuga platseeborühmas (p<0,008).

Osteoporoosi ennetamise uuringus näitas transvaginaalne ultraheliuuring(TVU)ravi algusega võrreldes minimaalseid muutusi emakalimaskesta paksuses pärast 2-aastastravi platseebo (–0,24 mm, n=154), basedoksifeeni 20mg (–0,06 mm, n=158) ja raloksifeeni 60mg (0,01 mm, n=154) rühmades. Basedoksifeeni ega raloksifeeniga ravitud uuringus osalejatel hüperplaasiat ega emakalimaskesta pahaloomulisi kasvajaid ei avastatud. Toime rinnanäärmele Osteoporoosi ravi uuringus oli rinnanäärmega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus basedoksifeeni rühmas pärast 3-aastastravi sarnane platseeboga. Basedoksifeeni 20mg rühmas esines järelkontrolli

perioodi 4591 inimaasta kohta 5rinnavähi juhtu (1000kohta 1,09), raloksifeeni 60mg rühmas järelkontrolli perioodi 4526 inimaasta kohta 7rinnavähi juhtu (1000kohta 1,55) ja platseeborühmas järelkontrolli perioodi 4604 inimaasta kohta 8rinnavähi juhtu (1000kohta 1,74).Pärast 5-aastast ravi esines basedoksifeeni 20mg annuse rühmas 9rinnavähi juhtu (1,40 juhtu1000naiseaasta kohta) ja platseeborühmas 10rinnavähi juhtu (1,56 juhtu 1000naiseaasta kohta).Pärast 7-aastast ravi esines basedoksifeeni 20mg annuse rühmas 13rinnavähi juhtu (1,78juhtu1000naiseaasta kohta) ja platseeborühmas 11rinnavähi juhtu (1,50juhtu 1000naiseaasta kohta).

Osteoporoosi ennetamise uuringus oli rinnanäärmega seotud kõrvaltoimete (rindade valulikkus, valu, rinnavähk, rinnanäärme healoomuline kasvaja) esinemissagedus basedoksifeeni 20mg ja raloksifeeni 60mg rühmas sarnane platseeboga.

Osteoporoosi ravi uuringu kõrvaluuringuna läbi viidud rinnanäärme tiheduse uuringus osales 444 menopausijärgses eas naist (keskmine vanus=59 aastat) kõigist neljast osteoporoosiga patsientide ravirühmast, kellel hinnati rinnanäärme tiheduse muutusi mammogrammiga 24kuu jooksul. Keskmine mammogrammi abil määratud rinnanäärme tihedus oli basedoksifeeni 20mg annuse rühmas märkimisväärselt vähenenud võrreldes algtasemega(–1,45 protsendipunkti, p<0,05), samas kui platseeborühmas mingeid muutusi ei täheldatud (–0,15 protsendipunkti).

Toime kilpnäärme ja munasarja pahaloomulisusele Osteoporoosi ravi uuringutel 7492 menopausijärgses eas naistel(keskmine vanus 66aastat), esines pärast 7-aastast ravi 1886 basedoksifeeniga (20mg)ravitud naise hulgas5 kilpnäärmevähi juhtu (0,69juhtu 1000naiseaasta kohta) ning 1885 platseeboga ravitud naise hulgas 1kilpnäärmevähi juhtum (0,14juhtu 1000naiseaasta kohta). Viie aasta jooksul ei esinenud ühtegi kilpnäärmevähi juhtu 40mg annusega ravitud naiste rühmas.

Osteoporoosi ravi uuringutel 7492 menopausijärgses eas naistel (keskmine vanus 66aastat),esines pärast 7-aastastravi 1886 basedoksifeeniga (20mg) ravitud naise hulgas 5munasarjavähi juhtu (0,69juhtu 1000naiseaasta kohta) ning 1885 platseeboga ravitud naise hulgas ei esinenud ühtegi munasarjavähi juhtu. Viie aasta jooksul esines üks munasarjavähi juhtum40mg annusega ravitud naiste rühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Basedoksifeeni keskmised farmakokineetilised parameetrid pärast korduvate annuste manustamist tervetele menopausijärgses eas ambulatoorsetele naispatsientidele, kes olid läbinud menopausi loomulikul teel või kellele oli tehtudkahepoolne ooforektoomia, on kokkuvõttes esitatud tabelis2. Tabel2. Basedoksifeeni farmakokineetilised parameetrid (keskmised ± standardhälve) Korduvad annused 20mg päevas 6,2±2,2 1,7±1,8 28±11 82±37 4,1±1,7 Imendumine

Basedoksifeen imendub kiiresti, t on ligikaudu 2tundi ning ühekordsete annuste 0,5mg kuni 120mg jakorduvate annuste 1mg kuni 80mg plasmakontsentratsioonid suurenevad lineaarselt. Basedoksifeeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 6%. Ühekordsete annuste 20mg basedoksifeeni manustamisel koos rasvase toiduga suurenesid C ja AUC vastavalt 28% ja 22% võrra. Täiendavas uuringus, milles hinnati standardiseeritud keskmise rasvasusegatoidukorra mõju basedoksifeeni farmakokineetikale selle püsikontsentratsiooni tingimustes, suurenesid C ja AUC koos toiduga manustamisel vastavalt 42% ja 35%. Neid muutusi ei loeta kliiniliselt olulisteks, seega võib basedoksifeeni manustada toidukordadest sõltumatult.

Jaotumine

Pärast basedoksifeeni 3mg annuse intravenoosset manustamist on jaotusruumala 14,7±3,9 l/kg. Basedoksifeen seondub ulatuslikult (98%...99%) plasmavalkudega in vitro.

Biotransformatsioon

Basedoksifeeni metaboolne dispositsioon menopausijärgses eas naistel määrati kindlaks pärast 20mg radiomärgistusega basedoksifeeni suukaudset manustamist. Basedoksifeen metaboliseerub naistel ulatuslikult. Põhiline metabolismi tee on glükuronidatsioon. Metabolism toimub vähesel määral tsütokroom P450 (CYP) vahendusel või puudub. Põhiline vereringes sisalduv metaboliit on basedoksifeen-5-glükuroniid. Selle glükuroniidi kontsentratsioonid on ligikaudu 10korda suuremad toimeainekontsentratsioonist vereplasmas muutumatul kujul.

Eritumine

Basedoksifeeni eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30tundi. Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse üks kord päevas manustamisel teiseks nädalaks. Basedoksifeeni näiv suukaudne kliirens on ligikaudu 4...5l/h/kg. Radiomärgistusega basedoksifeen eritub põhiliselt väljaheitega ja vähem kui 1% annusest väljub uriiniga.

Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus Basedoksifeeni 20mg ühekordse annuse dispositsiooni maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel [Child-Pugh’ A (n=6), B (n=6) ja C (n=6) klass] võrreldi normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (n=18). Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes kõveraalune pindala (AUC) keskmiselt 4,3-kordselt võrreldes kontrollrühmaga. Ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole täpsemalt hinnatud. Ravimit ei ole soovitatav sellel patsiendirühmal kasutada (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejate kohta on vähe kliinilisi andmeid (n=5) (CrCl50ml/min). Neile uuringus osalejatele manustati ühekordne annus 20mg basedoksifeeni. Uriiniga eritus basedoksifeeni tühisel hulgal. Neerufunktsiooni kahjustus basedoksifeeni farmakokineetikat ei mõjutanud või mõjutas vähe ning annuse kohandamine ei ole vajalik.

Eakad patsiendid Basedoksifeeni 20mg ühekordse annuse farmakokineetikat hinnati uuringus 26terve menopausijärgses eas naisega. Võrreldes 51...64-aastaste naistega (n=8) suurenes 65...74-aastastel naistel (n=8) AUC keskmiselt 1,5-kordselt ja 75-aastastel naistel (n=8) 2,3-kordselt. See suurenemine tulenes tõenäoliselt vanusega seotud muutustest maksafunktsioonis. Annuse kohandamine vanusest lähtuvalt ei ole vajalik.

Lapsed Basedoksifeeni farmakokineetikat lastelei ole uuritud.

Rass Rahvusest tulenevaid erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Katsetes küülikutega esines emasloomale toksilistes annustes 0,5mg/kg päevas (1,5korda inimese raviannust ületavas annuses) aborte ning sagenesid loote südame (vatsakese vaheseina defekt) ja luustiku (luustumise hilinemine, luude, eelkõige lülisamba ja koljukuju või asendi muutumine) anomaaliad. Rottide ravimine emasloomale toksilistes annustes 1mg/kg päevas (0,3korda inimese

raviannust ületavas annuses) vähendas elusate loodete arvu ja/või loote kehakaalu. Loote arengu anomaaliaid ei täheldatud.

Emastele rottidele manustati enne paaritamist ravimata isasloomadega ja paaritamise ajal annuseid 0,3kuni 30mg/kg päevas (0,03 kuni 8korda inimese raviannust ületavas annuses). Kõikides emasloomade basedoksifeeniga ravitud rühmades kahjustas ravim innatsükleid ja viljakust.

Basedoksifeenravi mõju luudele, emakale ja piimanäärmetele hinnati rottidel, kelle munasarjad olid eemaldatud (0,15 kuni 1,5mg/kg päevas), ja inimahvlaste hulka mittekuuluvatelprimaatidel [Cynomolgus makaagid] (0,2 kuni 25mg/kg päevas). Rottidel hoidis ravi basedoksifeeniga ligikaudu ühe aasta jooksul osaliselt ära munasarjade eemaldamise mõju arvukatele skeleti parameetritele (luukoe mineraalide sisaldus, luukoe mineraalne tihedus ja arhitektuur). Peale selle vähenes märja emaka kaal ravimata loomadega võrreldes ning histoloogilise hindamise tulemusena oli ravimata kontrollrühmaga võrreldes vähe erinevusi või erinevused puudusid. Ahvidel ravi tulemusena basedoksifeeniga 18 kuu jooksul luuümbris ja käsnjas luumass osaliselt säilis vastavalt luukoe mineraalse tiheduse mõõtmistele. Luumassi osaline säilimine saavutati munasarjade eemaldamisega esile kutsutud luukoe ainevahetuse kiirenemise vähendamisega, mida hinnati luukoe ainevahetuse biokeemiliste markerite jakäsnja luukoe ja luuümbrise histomorfomeetriliste näitajate põhjal. Tähtis on, et kummalgi liigil basedoksifeeni manustamine luukoe kvaliteeti ei mõjutanud. Sarnaselt närilistel saadud tulemustegakutsus ravi basedoksifeeniga primaatidel esile emaka ja rinnanäärme atroofia ilma muude histoloogiliste erinevusteta ravimata loomadest.

Korduva annusega katsetesnormaalse tsükliga näriliste ja Cynomolgusahvidega täheldati olulist munasarjafolliikulite kasvustimulatsiooniilma ovulatsioonita, põhjustades osaliselt hemorraagilisi munasarjatsüste ja östradioolitasemete märgatavat tõusu. Seda basedoksifeeni farmakoloogilist toimet võib eeldada ka menopausieelses eas naistel, kuid menopausijärgses eas naistel seda kliiniliselt oluliseks ei peeta.

6-kuulistes kantserogeensuse katsetes transgeensete hiirtega suurenes emasloomadel healoomuliste munasarja granuloosrakkude kasvajate esinemissagedus ravimi manustamisel 150 või 500mg/kg päevas. Basedoksifeeni süsteemne ekspositsioon(AUC) neis rühmades oli 35 ja 69korda suurem kui menopausijärgses eas naistel, kellele manustati 20mg päevas 14 päeva jooksul.

2-aastases kantserogeensuse uuringusrottidega suurenes emasloomadel healoomuliste munasarja granuloosrakkude kasvajate esinemissagedus kontsentratsioonidel 0,03 või 0,1% dieedist. Basedoksifeeni süsteemne ekspositsioon (AUC) neis rühmades oli 2,6 ja 6,6korda suurem kui menopausijärgses eas naistel, kellele manustati 20mg päevas 14päeva jooksul. Healoomuliste munasarja granuloosrakkude kasvajate tekkimine emastel hiirtel ja rottidel basedoksifeeni manustamisel on selektiivsete östrogeeniretseptori modulaatorite klassile omane toime, mis on seotud selle farmakoloogiaga närilistel, keda ravitakse reproduktiivses eas, mil nende munasarjad toimivad ja reageerivad hormonaalsele stimulatsioonile.

Basedoksifeen ei olnud genotoksiline ega mutageenne analüüside seerias, millesse kuulusidin vitro bakterite pöördmutatsiooni test, in vitroimetajarakkude mutatsiooni test tümidiinkinaasi(TK±) asukohas L5178Y hiire lümfoomi rakkudes, in vitrokromosoomaberratsiooni test hiina hamstri munarakkudes ja in vivohiire mikrotuuma katse.

Basedoksifeen põhjustasisastel rottidelkortikomedullaarset nefrokaltsinoosijatugevdas spontaanset kroonilist progresseeruvat nefropaatiat. Uriiniparameetrites esines patoloogilisi muutusi. Pikaajalistes uuringutes täheldati kõikide testitud annuste puhul neerutuumoreid (adenoome ja kartsinoome), tõenäoliselt selle kroonilise neerufunktsiooni kahjustuse tagajärjel. 2-aastaseskartsinogeensuse uuringus oli basedoksifeeni kontsentratsioon rottide kehas pärast sellesuukaudset manustamist rottidele koos söödaga annustes 0, 0,003%, 0,01%, 0,03% või 0,1%keha pindala põhjal (mg/m2) ligikaudu 0,6-kuni 23-kordne ja 0,9-kuni 31-kordne, võrreldes vastavalt meeste ja naiste kliinilise annusega 20mg. Kuna krooniline progresseeruv nefropaatia ja kortikomedullaarne nefrokaltsinooson

suure tõenäosusega rottidele spetsiifilised nefropaatiad, ei ole need tulemused eeldatavasti inimese suhtes asjakohased.

18-kuulises luudele avalduva efektiivsuse uuringus eakate Cynomolgusahvidega, kelle munasarjad olid eemaldatud, oli basedoksifeeni kontsentratsioon ahvide kehas pärast selle suukaudset manustamist annustes 0;0,2;0,5;1, 5 või25mg/kgpäevas keha pindala põhjal (mg/m2) ligikaudu 0,2-kuni 24-kordne, võrreldes kliinilise annusega 20mg. Selles uuringus esines neerurakulisikartsinoome. Neid tuumoreid loetakse spontaanseteks neerurakulistekskartsinoomideks, mida esineb teatavasti muudel primaatidel peale inimese ja mis ei ole tõenäoliselt inimeste suhtes asjakohased.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud (maisi)tärklis Naatriumtärklisglükolaat Naatriumlaurüülsulfaat Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat Askorbiinhape

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 400

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Aclar blisterpakendid 7, 28, 30, 84 või 90 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/511/001 EU/1/09/511/002 EU/1/09/511/003 EU/1/09/511/004 EU/1/09/511/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloaesmaseväljastamise kuupäev: 17.aprill 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.aprill 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEESTVASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

PfizerIrelandPharmaceuticalsUnlimited Company Little Connell Newbridge County Kildare Iirimaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatudriskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskavaajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST KARBIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CONBRIZA 20mg õhukese polümeerikattega tabletid basedoksifeen

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20mg basedoksifeenatsetaati, mis vastab 20mg basedoksifeenile.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Täpsem teaveon esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMITTULEB HOIDA LASTE EESTVARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/511/00128 tabletti EU/1/09/511/00230 tabletti EU/1/09/511/00384 tabletti EU/1/09/511/00490 tabletti EU/1/09/511/005 7 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

conbriza

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CONBRIZA 20mg õhukese polümeerikattega tabletid basedoksifeen

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU