CYSTAGON - Cystagon toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CYSTAGON 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kõvakapsel sisaldab 50 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valged läbipaistmatud kõvakapslid kirjaga “CYSTA 50” kapsli kehaosal ja “MYLAN” kapsli

katteosal.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CYSTAGON on näidustatud tõestatud nefropaatilise tsüstinoosi raviks. Tsüsteamiin vähendab

nefropaatilise tsüstinoosiga patsientidel tsüsteiini kumuleerumist mõnedes rakkudes (nt leukotsüütides,

lihas- ja maksarakkudes) ja ravi alustamisel haiguse varases staadiumis aeglustab neerupuudulikkuse

väljakujunemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi CYSTAGON’iga alustatakse tsüstinoosi ravikogemusega arst järelvalve all.

Ravi eesmärgiks on hoida leukotsüütide tsüsteiinisisaldus alla 1 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta.

Raviannuse täpsustamiseks tuleb määrata valgete vereliblede tsüsteiinisisaldust. Valgete vereliblede

tsüsteiinisisaldust mõõdetakse 5...6 tundi pärast ravimi annustamist ja ravi alguses tuleb seda

kontrollida pidevalt (nt kord kuus) ning püsiannuse korral iga 3...4 kuu järel.

• Lastele vanuses kuni 12 aastat tuleks arvestada CYSTAGON’i annus kehapinna järgi

(g/m2/päevas). Soovitatud annus arvestatuna vabale alusele on 1,30 g/m2/ööpäevas, mis on

jagatud neljale annustamiskorrale.

• Patsientidele vanuses üle 12.a. ja kehakaaluga üle 50 kg on CYSTAGON’i soovitavaks

annuseks 2g/ööpäevas, jagatuna neljale annustamiskorrale.

Algannus peab olema 1/4...1/6 arvatavast säilitusannusest, seda suurendatakse talumatuse tekke

vältimiseks järk-järgult 4...6 nädala jooksul. Annust suurendatakse juhul, kui patsiendi taluvus ravimi

suhtes on adekvaatne ja tsüsteiinisisaldus leukotsüütides püsib tasemel >1 nmol hemitsüstiini/mg

valgu kohta. Kliinilistes uuringutes kasutatud CYSTAGON’i maksimaalne annus oli 1,95

g/m2/ööpäevas.

Annuseid üle 1,95 g/m2/ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõik 4.4).

Tsüsteamiini taluvus seedimisel paraneb, kui ravimit manustatakse kohe pärast sööki või koos toiduga.

Aspiratsiooniohuga lastel vanuses 6 aastat ja alla selle tuleb kõvakapslid avada ja kapsli sisu puistata

toidule. Kogemuste põhjal sobivad pulbri segamiseks piim, kartul jt tärklist sisaldavad toiduained.

Üldiselt tuleks siiski vältida happelisi jooke, nt apelsinimahl kuna ravim ei segune nende toiduainetega

hästi ja võib välja sadeneda.

Dialüüsitavad või transplantatsioonijärgsed patsiendid:

Kogemused on näidanud, et mõned tsüsteamiini vormid on dialüüsitavatele patsientidele raskemini

talutavad (s.t põhjustavad rohkem kõrvaltoimeid). Nendel patsientidel on soovitatav pidevalt

kontrollida leukotsüütide tsüsteiinisisaldust.

Maksapuudulikkusega patsiendid:

Annuse kohandamine ei ole tavaliselt vajalik; siiski tuleb jälgida tsüsteiinisisaldust leukotsüütides.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

CYSTAGON’i kasutamine on vastunäidustatud imetamise ajal. Kui see ei ole hädavajalik, siis ei tohi

CYSTAGON’i kasutada raseduse ajal, eriti esimesel trimestril (vt lõik 4.6 ning lõik 5.3), kuna ravim

on loomadel teratogeenne.

CYSTAGON on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus penitsillamiini

suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksimaalse kasuteguri saavutamiseks tuleb ravi CYSTAGON’iga alustada kohe pärast nefropaatilise

tsüstinoosi diagnoosimist.

Nefropaatiline tsüstinoos peab olema diagnoositud nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt

(tsüsteiinisisalduse määramine leukotsüütides).

Erinevate tsüsteamiinipreparaatide (tsüsteamiinkloorhüdraat või tsüstamiin või tsüsteamiinbitartraat)

suurte annustega, enamasti suurema kui maksimaalse annusega 1,95 g/m2 ravitud lastel on esinenud

mõnedel juhtudel küünarnukkidel Ehlersi-Danlosi-sarnast sündroomi. Neid nahalesioone seostati

nahastriiade ja luulesioonidega, mida näeb kõigepealt röntgenläbivaatusel.

Seepärast on soovitatav jälgida regulaarselt nahka ja kaaluda luude röntgenläbivaatuste vajadust.

Tuleks soovitada ka patsiendil või vanematel ise nahka kontrollida. Sarnaste naha- või luuhäirete

ilmnemisel on soovitatav CYSTAGON'i annust vähendada.

Annuseid üle 1,95 g/m2/ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõike 4.2 ja 4.8).

Soovitav on verepildi regulaarne jälgimine.

Tsüsteamiini peroraalne manustamine ei takista tsüsteiinikristallide kogunemist silma. Seetõttu, kui

sellel eesmärgil kasutatakse tsüsteamiini oftalmoloogilist lahust, tuleb selle kasutamist jätkata.

Vastupidiselt fosfotsüsteamiinile ei sisalda CYSTAGON fosforit. Paljud patsiendid saavad fosfaate

sisaldavaid toidulisandeid ja nende annust tuleb täpsustada siis, kui CYSTAGON asendatakse

fosfotsüsteamiiniga.

Terveid CYSTAGON’i kõvakapsleid ei tohi aspiratsiooniohu tõttu manustada ligikaudu kuni

kuueaastastele lastele (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

CYSTAGON’i võib manustada koos elektrolüütide ja mineraalainetega, mis on vajalikud Fanconi

sündroomi ravimiseks, samuti koos D-vitamiini ja kilpnäärmehormoonidega. Mõnel patsiendil on

samaaegselt kasutatud indometatsiini ja CYSTAGON’i. Neerutransplantaadiga patsientidel on

tsüsteamiini kasutatud koos äratõukereaktsiooni vähendava raviga.

4.6 Rasedus ja imetamine

Piisavad andmed tsüsteamiinbitartraadi kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomkatsetes on

ilmnenud kahjulik toime reproduktiivsusele, ka teratogeensus (vt lõik 5.3.). Võimalik risk inimesele ei

ole teada. Ravimata tsüstinoosi toime rasedusele ei ole samuti teada.

Seetõttu, kui see ei ole hädavajalik, ei tohi CYSTAGON’i kasutada raseduse ajal, eriti esimesel

trimestril.

Kui rasedus diagnoositakse või rasedust planeeritakse, tuleb ravi hoolikalt kaaluda ja patsienti tuleb

teavitada tsüsteamiiniga seotud võimalikest teratogeensuse ohtudest.

CYSTAGON’i eritumine emapiima ei ole teada. Siiski on loomkatsetest saadud andmete tõttu

imetavate emasloomade ja vastsündinute kohta (v. lõik 5.3) imetamine ravi ajal CYSTAGON’iga

vastunäidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CYSTAGON omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

CYSTAGON võib põhjustada uimasust. Kuni ravimi individuaalsete toimete selgumiseni tuleb ravi

alguses hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ligikaudu 35% patsientidest võivad esineda kõrvaltoimed. Põhiliselt on need seotud seedetrakti ja

kesknärvisüsteemiga. Kui kõrvaltoimed ilmnevad tsüsteamiinravi alguses, võib ravi ajutine

katkestamine ja selle järk-järguline taasalustamine osutuda tõhusaks taluvuse parandamisel ravimi

suhtes.

Alljärgnevalt on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi loetletud teadaolevad kõrvaltoimed.

Esinemissagedus on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni<1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000

kuni <1/100).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud; Sage: muutused maksafunktsiooni testides

Vere ja lümfisüsteemi häired; Aeg-ajalt: leukopeenia

Närvisüsteemi häired; Sage: peavalu, entsefalopaatia; Aeg-ajalt: unisus, krambid

Seedetrakti häired; Väga sage: oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus; Sage: kõhuvalu, ebameeldiv hingeõhk, düspepsia, gastroenteriit; Aeg-ajalt: seedetrakti haavand

Neerude ja kuseteede häired; Aeg-ajalt: nefrootiline sündroom,

Naha ja nahaaluskoe häired; Sage: ebatüüpiline nahalõhn, lööve; Aeg-ajalt: juuksevärvuse muutused, nahastriiad, naha haprus (molluskilaadne ebakasvaja küünarnukkidel)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused; Aeg-ajalt: liigeste hüperekstensioon, säärte valu, valgpõlved, osteopeenia, kompressioonluumurd, skolioos

Ainevahetus- ja toitumishäired; Väga sage: anoreksia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: letargia, püreksia; Sage: asteenia

Immuunsüsteemi häired; Aeg-ajalt: anafülaktilised reaktsioonid

Psühhiaatrilised häired; Aeg-ajalt: närvilisus, hallutsinatsioonid

Teadaolevalt on kuue kuu jooksul pärast ravi algust tekkinud kaks nefrootilise sündroomi juhtu, mis

paranesid kiiresti pärast ravi katkestamist. Histoloogilise uuringu alusel oli ühel juhul tegemist

siirdatud neeru membranoosse glomerulonefriidiga ja teisel juhul ravimi suhtes tekkinud

ülitundlikkusest tingitud interstitsiaalse nefriidiga.

Erinevate tsüsteamiinipreparaatide (tsüsteamiinkloorhüdraat või tsüstamiin või tsüsteamiinbitartraat)

krooniliselt suurte annustega, enamasti suurema kui maksimaalse annusega 1,95 g/m2 ravitud lastel on

esinenud mõnedel juhtudel küünarnukkidel Ehlersi-Danlosi-sarnast sündroomi.

Neid nahalesioone seostati mõnedel juhtudel nahastriiade ja luulesioonidega, mida näeb kõigepealt

röntgenläbivaatusel. Luukahjustustest esines valgpõlvi, säärevalu, liigeste hüperekstensiooni,

osteopeeniat, kompressioonluumurde ja skolioosi.

Mõnedel juhtudel, kui teostati naha histopatoloogiline uuring, näitasid tulemused

angioendoteliomatoosi.

Üks patsient seejärel suri märkimisväärse vaskulopaatiaga ägeda peaaju isheemia tagajärjel.

Mõnedel patsientidel nahalesioonid küünarnukkidel taandusid pärast CYSTAGON'i annuse

vähendamist.

On oletatud, et tsüsteamiini toimemehhanism seisneb kollageenikiudude ristsidumise häirimises (vt

lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Tsüsteamiini üleannustamine võib põhjustada progresseeruvat letargiat.

Üleannustamise korral tuleb toetada hingamissüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemi. Spetsiifilist

antidooti ei ole teada. Ei ole teada, kas tsüsteamiin on eemaldatav hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: seedetrakt ja ainevahetus, ATC kood A16AA04.

Tervetel ja tsüstinoosi suhtes heterosügootsetel indiviididel on tsüsteiinisisaldus valgetes verelibledes

vastavalt <0.2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta ja tavaliselt alla 1 nmol hemitsüstiini/mg valgu

kohta. Nefropaatilise tsüstinoosiga indiviididel on tsüsteiinisisaldus valgetes verelibledes tõusnud üle

2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta.

Tsüsteamiin reageerib tsüsteiiniga ja moodustub tsüsteamiini ja tsüsteiini disulfiidi ning tsüsteiini

segu. Disulfiid viiakse lüsosüümidest välja intaktse lüsiini transpordisüsteemi abil. Leukotsüütide

tsüsteiinisisalduse langus korreleerub tsüsteamiini plasmakontsentratsiooniga kuue tunni möödumisel

pärast CYSTAGON’i manustamist.

Leukotsüütide tsüsteiinisisaldus langeb minimaalsele tasemele (keskmine (± kõrvalekalle keskmisest)

väärtus: 1,8±0,8 tundi) veidi hiljem, kui tsüsteamiin saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni

(keskmine (± kõrvalekalle keskmisest) väärtus: 1,4±0,4 tundi) ja tõuseb algtasemele tsüsteamiini

plasmakontsentratsiooni vähenedes 6 tunni jooksul pärast ravimi manustamist.

Ühes kliinilises uuringus oli tsüsteiinisisalduse algtase valgetes verelibledes 3,73 (vahemikus

0,13...19,8) nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta ja see säilitati tasemel ligikaudu 1 nmol

hemitsüsteiini/mg valgu kohta tsüsteamiini annustega piirides 1,3...1,95 g/m2/ööpäevas.

Ühes varasemas uuringus raviti 94 nefropaatilise tsüstinoosiga last tsüsteiinisisalduse säilitamiseks

tasemel 2 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta 5...6 tundi pärast ravimi manustamist tsüsteamiini

suurenevate annustega ja tulemusi võrreldi kirjanduse andmetega, kus 17 lapsest koosnev

kontrollgrupp sai platseebot. Ravi efektiivsust määrati vereseerumis sisalduva kreatiniini ja arvestatud

kreatiniinikliirensi ning patsiendi pikkuskasvu kaudu. Keskmine tsüsteiinisisaldus, mis säilis kogu ravi

kestel, oli 1,7+0,2 nmol hemitsüsteiini/mg valgu kohta. Tsüsteamiini saanud patsientidel säilis ravi

jooksul glomerulaarne funktsioon. Platseebopatsientidel tekkis vastupidiselt teisele grupile järkjärguline

kreatiniinisisalduse tõus vereseerumis. Tsüsteamiinravi saanud patsientide pikkuskasv oli

võrreldes platseebogrupiga suurem. Siiski ei olnud pikkuse kasvu kiirus piisav selleks, et saavutada

patsientide eakohane pikkus. Ravi ei mõjutanud neerude tubulaarset funktsiooni. Kaks teist uuringut

on andnud sarnaseid tulemusi.

Kõikides uuringutes oli ravile allumine parem, kui seda alustati varases eas ja hea neerufunktsiooniga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsüsteamiinbitartraadi suukaudse üksikannuse, mis vastab 1,05 g tsüsteamiini vabale alusele,

maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise keskmine aeg (± kõrvalekalle keskmisest) ja

keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tervetel vabatahtlikel on vastavalt 1,4 (±0,5) tundi ja

4,0 (±1,0) μg/ml. Püsikontsentratsiooni tingimustes on patsientidel vastavad näitajad 1,4 (±0,4) tundi

ja 2,6 (±0,9) μg/ml, annuste vahemikus 225...550 mg.

Tsüsteamiinbitartraat (CYSTAGON) on bioekvivalentne tsüsteamiinvesinikkloriidi ja

fosfotsüsteamiiniga.

In vitro tsüsteamiini seondumine plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, ei ole terapeutiliste annuste

kasutamisel seotud ravimi plasmakontsentratsiooniga ja selle keskmine väärtus on (± kõrvalekalle

keskmisest) 54,1 % (±1,5). Püsikontsentratsiooni tingimustes on patsientidel ravimi seondumine

plasmavalkudega sarnane: 53,1 % (± 3,6) ja 51,1 % (± 4,5) vastavalt 1,5 ja 6 tundi pärast ravimi

manustamist.

Kahekümne nelja tunni jooksul 24 tervel vabatahtlikul läbi viidud farmakokineetilise uuringu kohaselt

oli eliminatsiooni keskmine (± kõrvalekalle keskmisest) terminaalne poolväärtusaeg 4,8 (±1,8) tundi.

Neljal patsiendil oli uriiniga muutumatul kujul erituva tsüsteamiini kogus vahemikus 0,3%...1,7%

ööpäevasest annusest. Tsüsteamiin eritub sulfaadina.

Väga piiratud andmed viitavad sellele, et tsüsteamiini farmakokineetilisi parameetreid ei saa

märkimisväärselt kohandada kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidele. Tõsise

neerupuudulikkusega patsientide kohta informatsioon puudub.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse uuringud: kuigi avaldatud uuringute andmetel on tsüsteamiini kasutamisel esinenud

kromosoomi aberratsioone eukarüootsete rakuliinide kultuuris, ei näidanud katsed

tsüsteamiinbitartraadiga mingeid mutageenseid toimeid Ames’i testis või klastogeenset toimet hiire

mikronukleuse testis.

Reproduktsiooniuuringud on näidanud embrüo- ja lootetoksilisust (resorptsioon ja postimplantatsioonikadu)

rottidel annuses 100 mg/kg/ööpäevas ja küülikutel annuses 50 mg/kg

tsüsteamiini ööpäevas. Teratogeenset toimet kirjeldati rottidel, kui tsüsteamiini manustati

organogeneesi perioodil annuses 100 mg/kg/ööpäevas.

See on ekvivalentne annusega 0,6 g/m2/ööpäevas rottidele, mis on vähem kui pool soovitatud

tsüsteamiini kliinilisest säilitusannusest, mis on 1,30 g/ m2/ööpäevas. Viljakuse langus rottidel oli

jälgitav annuses 375 mg/kg/ööpäevas, selles annuses aeglustus ka kehakaalu kasv. Selle annuse juures

vähenes imetamisperioodil ka järglase kehakaalu kasv ja ellujäämine. Tsüsteamiini suured annused

halvendavad lakteerivate emasloomade võimet oma järglasi toita. Ravimi üksikannused inhibeerivad

prolaktiini eritumist loomadel. Tsüsteamiini manustamine vastsündinud rottidele põhjustas katarakti.

Peroraalselt või parenteraalselt manustatud tsüsteamiini suured annused tekitavad rottidel ja hiirtel,

aga mitte ahvidel, kaksteistsõrmiksoole haavandeid. Ravimi eksperimentaalne manustamine põhjustab

somatostatiini kadu erinevatel loomaliikidel. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge.

CYSTAGON’iga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse uuringuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

mikrokristalne tselluloos,

pre-želatiniseeritud tärklis,

magneesiumstearaat/naatriumlaurüülsulfaat,

kolloidne ränidioksiid,

kroskarmelloosnaatrium

Kapsli kest:

želatiin,

titaandioksiid,

must tint kõvakapslil, mis sisaldab E172

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Valguse ja niiskuse eest kaitsmiseks hoida pakend tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudelid, mis sisaldavad 100 ja 500 kõvakapslit. Pudelisse lisatud kuivainete säilitaja sisaldab

musta aktiivsütt ja silikageeli graanuleid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

F-92058 Paris La Défense

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/039/001 (100 kõvakapslit pudelis),

EU/1/97/039/002 (500 kõvakapslit pudelis).

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 23. juuni 1997.

Viimase uuendamise kuupäev: 23 juuni 2007.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel