Convulex retard 500mg - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CONVULEX RETARD 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid CONVULEX RETARD 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks CONVULEX RETARD 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 300 mg naatriumvalproaati.

Üks CONVULEX RETARD 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg naatriumvalproaati.

Abiained vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid.

Valged ovaalse kujuga poolitusjoonega toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühel küljel on markeering „CC3“ või „CC5“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Epilepsia. Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania ravi ja profülaktika.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Convulex retard tabletid on naatriumvalproaadi prolongeeritud toimega ravimvorm, mis vähendab ravimi maksimaalset kontsentratsiooni ja tagab ühtlasema plasmakontsentratsiooni kogu päeva jooksul.

Ööpäevane annus sõltub vanusest ja kehakaalust. Optimaalne annus tagab kontrolli hoogude üle ja ravimi plasmakontsentratsiooni rutiinne määramine ei ole vajalik. Ent ravimi plasmakontsentratsiooni määramise meetod on olemas ning sellest võib olla abi juhul, kui hoogude kontroll ei ole rahuldav või esineb kõrvaltoimete kahtlus (vt lõik 5.2).

Tütarlapsed, naissoost noorukid ning rasestumisvõimelised ja rasedad naised

Ravi Convulex retard’iga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse häire ravis. Ravi tohib alustada ainult juhul, kui muu ravi on ebaefektiivne või ei ole talutav (vt lõigud 4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Convulex retard’i peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses,

võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Epilepsia

Monoteraapia

Tavalised annused on järgmised:

Täiskasvanud

Algannus on 600 mg (5...10 mg/kg) ööpäevas, mida suurendatakse järkjärgult 5...10 mg/kg kaupa 3...7-päevaste intervallide järel kuni kontrolli saavutamiseni hoogude üle. Üldjuhul jääb annus vahemikku 1000...2000 mg ööpäevas, st 20...30 mg/kg. Kui selle annusega ei saavutata piisavat toimet, võib annust veelgi suurendada kuni 2500 mg-ni ööpäevas.

Eakad patsiendid

Eakatel inimestel võib muutuda valproaadi farmakokineetika. Annus valitakse vastavalt kontrolli saavutamisele hoogude üle (vt lõik 5.2).

Lapsed

Lastele on naatriumvalproaadi algannus 10...15 mg/kg, mida suurendatakse 5...10 mg/kg kaupa 1- nädalaste intervallide järel, säilitusannus on 20...30 mg/kg; üksikjuhtudel ületab annus 40 mg/kg (vt annustamise tabel).

Lapsed kehakaaluga üle 20 kg

Convulex retard tablettide soovitatav algannus on 300 mg ööpäevas, mida suurendatakse 3...7-päevaste intervallide järel kuni kontrolli saavutamiseni hoogude üle; tavaliselt jääb annus vahemikku 20...30 mg/kg ööpäevas. Kui selle annusega ei saavutata piisavat toimet, võib annust suurendada kuni 35 mg/kg ööpäevas.

Lastel, kes vajavad suuremaid annuseid kui 40 mg/kg ööpäevas, tuleb kontrollida vere biokeemilisi näitajaid ja verepilti.

Lapsed kehakaaluga alla 20 kg

Annuse tiitrimise vajaduse tõttu tuleb nendel patsientidel kasutada valproaadi mõnda teist ravimvormi.

Järgnevas tabelis on toodud naatriumvalproaadi soovitatavad ööpäevased annused (annustamise tabel):

Neerupuudulikkuse ja/või maksafunktsiooni häirega patsiendid

Vajalik võib olla annuse vähendamine. Annust tuleb korrigeerida kliinilise pildi järgi, kuna ravimi plasmakontsentratsiooni määramine võib olla eksitav (vt lõik 5.2).

Kombinatsioonravi

Kui ravi Convulex retard tablettidega alustatakse patsientidel, kes juba kasutavad teisi krambivastaseid ravimeid, tuleb nende ravimite annust aeglaselt vähendada; Convulex retard tablettidega ravi alustamisel suurendatakse annust järkjärgult, raviannuseni jõutakse umbes 2 nädala pärast. Teatud juhtudel võib osutuda vajalikuks annuse suurendamine 5...10 mg/kg kaupa ööpäevas,

kui Convulex retard tablette kasutatakse kombinatsioonis maksaensüümide aktiivsust indutseerivate krambivastaste ravimitega nagu fenütoiin, fenobarbitaal ja karbamasepiin.

Kui ravi ensüümindutseerijatega on lõpetatud, võib osutuda võimalikuks kontrolli säilitamine Convulex retard tablettide vähendatud annusega. Kui samaaegselt manustatakse barbituraate ja eriti kui ilmneb sedatsioon (eeskätt lastel), tuleb barbituraadi annust vähendada.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania ravi ja profülaktika:

Täiskasvanud

Raviarst määrab ja kontrollib individuaalselt ööpäevast annust.

Soovitatav algannus on 750 mg ööpäevas. Kliiniliste uuringute põhjal on naatriumvalproaadi annusel 20 mg/kehakaalu kg kohta sobiv ohutusprofiil. Toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme võib manustada üks või kaks korda. Annust tuleb kiiresti tõsta kuni väikseima terapeutilise annuseni, mis on piisav kliinilise toime saavutamiseks. Päevast annust tuleb kohaldada vastavalt individuaalsele kliinilisele toimele, et saavutada väikseim efektiivne annus.

Naatriumvalproaadi keskmine ööpäevane annus on vahemikus 1000...2000 mg. Patsiente, kelle ööpäevane annus on üle 45 mg/kehakaalu kg kohta, tuleb hoolikalt jälgida. Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi jätkuravi tuleb kohaldada individuaalselt väikseima efektiivse annuseni.

Lapsed ja noorukid

Alla 18 aastastel patsientidel ei ole Convulex’i ohutust ja efektiivsust uuritud bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide korral.

Manustamisviis

Convulex retard tabletid on suukaudseks manustamiseks.

Tablette manustatakse üks või kaks korda ööpäevas. Tablette võib poolitada, kuid neid ei tohi purustada ega närida. Tabletid tuleb neelata tervelt koos vedelikuga. Kui ravi alguses või ajal ilmnevad seedetrakti ärritusnähud, tuleb Convulex retard tablette manustada söögi ajal või pärast sööki (vt lõik 4.8).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Raske maksahaigus patsiendi enese või lähisugulaste anamneesis, eriti ravimist tingitud. Manifestne raske maksa või pankrease talitlushäire.

Surmaga lõppenud maksatalitluse häired õdedel-vendadel, kes said ravi valproehappega. Hepaatiline porfüüria.

Verehüübivuse häired.

Valproaat on vastunäidustatud patsientidele, kellele on mitokondriaalne häire, mida põhjustab mutatsioon rakutuuma geenis, mis kodeerib mitokondriaalset ensüümi polümeraas γ (POLG), st Alpers-Huttenlocheri sündroomiga patsientidele, ning POLG puudulikkuse kahtlusega lastele, kes on nooremad kui 2 aastat (vt lõik 4.4).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tütarlapsed/naissoost noorukid/rasestumisvõimelised naised/rasedus.

Convulex retard’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, seoses selle kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes üsasiseselt puutusid kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui rasestumisvõimeline naine, kes saab ravi Convulex retard’iga, planeerib rasedust või rasestub.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neid tuleb teavitada ohtudest, mis on seotud Convulex retard’i kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Arst peab tagama, et patsient saab kõikehõlmavat teavet ohtude kohta koos asjakohaste teabematerjalidega, nagu patsiendi teabevoldik, mis aitab kaasa ohtude mõistmisele.

Arst peab olema veendunud, et patsient mõistab järgnevat:

•rasedusaegse kokkupuutega seotud riskide, eriti teratogeensusohu ja arenguhäirete tekkeohu, olemus ja suurus;

•vajadus kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit;

•vajadus ravi regulaarselt hinnata;

•vajadus otsekohe arstiga nõu pidada arvatava rasestumise või raseduse kahtluse korral.

Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Ravi valproaadiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte taashindamist arsti poolt, kellel on kogemusi epilepsia või bipolaarse häire ravis.

Maks. Maksafunktsiooni tuleb kontrollida enne ravi alustamist ja regulaarselt esimese 6 ravikuu jooksul, eriti riskigruppi kuuluvatel patsientidel ning neil, kellel on varem esinenud maksahaigust; neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt ka lõik 4.8).

Maksafunktsiooni testid hõlmavad järgmiste näitajate määramist: protrombiiniaeg, maksaensüümide aktiivsus ja/või bilirubiinisisaldus ja/või fibrinogeeni laguproduktid. Alguses võib ilmneda maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, mis on tavaliselt mööduv ja taandub annuse vähendamise järgselt.

Biokeemiliste kõrvalekalletega patsiente tuleb uurida kliiniliselt ja teha maksafunktsiooni teste (sh protrombiiniaja määramine) kuni väärtuste normaliseerumiseni. Ravi lõpetamist nõuab ebanormaalselt pikenenud protrombiiniaeg, eriti seoses teiste asjakohaste kõrvalekalletega. Valproehappe või naatriumvalproaadiga ravi saavatel patsientidel on tekkinud maksafunktsiooni häired, sealhulgas surmaga lõppev maksapuudulikkus. Enim ohustatud on lapsed, eriti alla 3-aastased ja kellel esineb kaasasündinud metaboolne või degeneratiivne häire, orgaaniline ajuhaigus või raskekujulised krambihood, mis on seotud vaimse arengu peetusega. Maksakahjustuse juhud leidsid aset põhiliselt esimesel 6 ravikuul (maksimaalse riski periood on 2...12 nädalat) ning tavaliselt kuulus raviskeemi mitu krambivastast ravimit. Nendel patsientidel tuleks eelistada monoteraapiat. Maksapuudulikkuse varajastes staadiumides on kliinilised sümptomid suurema tähtsusega kui laborianalüüsid. Tõsisele või surmaga lõppevale maksakahjustusele võivad eelneda mittespetsiifilised sümptomid, mis tavaliselt tekivad järsku: hoogude esinemissageduse suurenemine, üldine halb enesetunne, nõrkus, letargia, tursed, isutus, oksendamine, kõhuvalu, uimasus, ikterus. Need on ravimi kohese ärajätmise näidustuseks. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid nimetatud nähtudest arstile, kes määrab uuringud. Kuigi raske on kindlaks teha, milline uuring (kui üldse) on prognostilise väärtusega, võivad kõige tähtsamad olla valgusünteesi näitavad uuringud, näiteks protrombiiniaeg. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb lõpetada salitsülaatide samaaegne kasutamine, kuna need metaboliseeruvad samal teel ja suurendavad seeläbi maksapuudulikkuse ohtu.

Hematoloogilised näitajad. Enne ravi alustamist ja samuti enne operatsioone peavad arstid vastavate vereanalüüside abil (vererakkude arv, veritsusaeg ja hüübimistestid) kindlaks tegema, kas patsiendil ei esine verejooksuohtu (vt ka lõik 4.8). Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel on varem esinenud luuüdikahjustust.

Pankreas. Väga harva on tekkinud raske pankreatiit, mis võib lõppeda surmaga. Surmlõppe oht on suurim väikelastel ja see väheneb vanuse kasvades. Raske pankreatiidi riskifaktoriteks võivad olla raskekujulised krambihood või tõsine närvisüsteemi kahjustus krambivastase kombinatsioonravi puhul. Maksapuudulikkus koos pankreatiidiga suurendab surmlõppe riski. Patsiente tuleb juhendada, et nad konsulteeriksid arstiga otsekohe, kui tekivad pankreatiidile viitavad sümptomid (nt kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine). Pankreatiidile viitavate sümptomitega patsientidele tuleb teha meditsiiniline läbivaatus (sealhulgas seerumi amülaasisisalduse määramine) ning pankreatiidi diagnoosimisel tuleb ravi naatriumvalproaadiga lõpetada. Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel on varem esinenud pankreatiiti (vt lõik 4.8).

Kehakaalutõus. Valproaat põhjustab väga sageli kehakaalu suurenemist, mis võib olla märkimisväärne ja süvenev. Ravi alustamisel tuleb sellest ohust teavitada kõiki patsiente ning rakendada vajalikke meetmeid kaalutõusu vähendamiseks.

Süsteemne erütematoosne luupus. Harva võib valproaat põhjustada süsteemse erütematoosse luupuse teket või olemasoleva luupuse ägenemist.

Hüperammoneemia. Uureatsükli ensümaatilise häire kahtlusel tuleb enne ravi alustamist teha ainevahetuse uuringud, kuna valproaadi kasutamisel esineb hüperammoneemia oht.

Kilpnäärmehormoonid. Sõltuvalt plasmakontsentratsioonist võib valproaat tõrjuda kilpnäärmehormoonid välja seosest plasmavalkudega ja viia nende metabolismi kiirenemiseni, mis võib anda ekslikult alust hüpotüreoidismi kahtluseks.

Rasedus. Fertiilses eas naisi tuleb teavitada rasedusaegse epilepsiavastase ravi võimalikest ohtudest ja kasust (vt ka lõik 4.6).

Diabeetikud. Valproaat eritub põhiliselt neerude kaudu, osaliselt ketokehade kujul; see võib põhjustada uriini ketokehade testi valepositiivse vastuse saamist diabeetikutel.

Ravi järsk lõpetamine. Valproehappe kasutamise järsk lõpetamine võib viia krambihoogude sagenemiseni.

Üle 65-aastaste patsientidega ei ole läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania ravi ja profülaktika näidustustel.

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine. Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ja vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel arsti poole.

Teadaoleva mitokondriaalse haiguse või selle kahtlusega patsiendid

Valproaat võib vallandada või süvendada kaasuva, mitokondriaalse DNA või rakutuuma POLG-geeni mutatsioonist tingitud mitokondriaalse haiguse kliinilisi nähte. Valproaadist tingitud ägedast maksapuudulikkusest ning maksakahjustusega seotud surmajuhtudest on teatatud sagedamini just patsientidel, kellel on kaasasündinud neurometaboolne sündroom, mida põhjustab muteerunud geen, mis kodeerib mitokondriaalset ensüümi polümeraas γ (POLG), nt Alpers-Huttenlocheri sündroom. POLG puudulikusega seotud häireid peab kahtlustama patsientidel, kellel on POLG häire perekondlik anamnees või POLG häire sümptomid, sealhulgas, kuid mitte ainult, entsefalopaatia, refraktaarne epilepsia (fokaalne, müoklooniline), epileptiline staatus haiguse avaldumisel, arengupeetus,

psühhomotoorne taandareng, aksonaalne sensomotoorne neuropaatia, müopaatia, tserebellaarne ataksia, oftalmopleeia või raske migreen oksipitaalauraga. POLG mutatsiooni tuleb uurida vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale selliste häirete diagnoosimiseks (vt lõik 4.3).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valproaadi toime teistele ravimitele

- Neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid

Valproaat võib tugevdada teiste psühhotroopsete ravimite (neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid) toimet, mistõttu soovitatakse kliinilist jälgimist ja vajadusel annuse korrigeerimist. Kombinatsioon klonasepaamiga võib viia absansside tekkeni.

- Alkohol

Valproaat võib tugevdada alkoholi toimet.

- Fenobarbitaal

Valproaat põhjustab fenobarbitaali plasmakontsentratsiooni suurenemist (katabolismi inhibeerimise tõttu maksas) ja tekkida võib sedatsioon, eriti lastel. Seetõttu soovitatakse kombinatsioonravi esimese 15 päeva jooksul patsiente kliiniliselt jälgida. Kui tekib sedatsioon, tuleb fenobarbitaali annust kohe vähendada ja vajadusel määrata selle sisaldust plasmas.

- Primidoon

Valproaat põhjustab primidooni plasmakontsentratsiooni ja kõrvaltoimete (sedatsiooni) esinemissageduse suurenemist; need nähud taanduvad pikaajalise ravi käigus. Kliiniline jälgimine on soovitatav eriti kombinatsioonravi alguses ning vajadusel tuleb annust korrigeerida.

- Fenütoiin

Valproaat põhjustab fenütoiini kogukontsentratsiooni vähenemist plasmas. Peale selle suurendab valproaat fenütoiini vaba vormi sisaldust koos võimalike üleannustamisnähtude esinemisega (valproehape tõrjub fenütoiini välja seosest plasmavalkudega ja vähendab selle katabolismi maksas). Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine; kui määratakse fenütoiini plasmakontsentratsiooni, tuleb hinnata vaba vormi sisaldust.

- Karbamasepiin

Kuna valproaat võib suurendada karbamasepiini toksilist toimet, on nende kooskasutamisel kirjeldatud kliinilist toksilisust. Eriti kombinatsioonravi alguses on soovitatav kliiniline jälgimine koos annuse muutmisega vajadusel.

- Lamotrigiin

Valproaat võib aeglustada lamotrigiini metabolismi ja pikendada selle keskmist poolväärtusaega, vajadusel tuleb annust muuta (lamotrigiini annust vähendada). Lamotrigiini ja valproaadi kombineeritud kasutamisel võib suureneda oht (raskete) nahareaktsioonide tekkeks, eriti lastel.

- Zidovudiin

Valproaadi toimel võib suureneda zidovudiini plasmakontsentratsioon, mille tagajärjel suureneb zidovudiini toksilisus.

- K-vitamiinist sõltuvad antikoagulandid ja atsetüülsalitsüülhape

Varfariini, teiste kumariini tüüpi antikoagulantide verehüübimist takistav toime ja atsetüülsalitsüülhappe trombotsüütide funktsiooni pärssiv toime võib suureneda, kuna valproehape tõrjub nad välja seosest plasmavalkudega. Suukaudsete antikoagulantide kasutamisel tuleb hoolega kontrollida protrombiiniaega.

- Temosolomiid

Temosolomiidi ja valproaadi kooskasutamine võib põhjustada temosolomiidi kliirensi vähest aeglustumist, mida ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Teiste ravimite toime valproaadile

Ensüüme indutseeriva toimega epilepsiavastased ravimid (sh fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, karbamasepiin) vähendavad valproehappe plasmakontsentratsiooni. Kombinatsioonravi puhul tuleb korrigeerida annust vastavalt ravimi sisaldusele veres.

Felbamaadi ja valproaadi kombinatsioon võib suurendada valproehappe kontsentratsiooni plasmas. Kontrollida tuleb valproaadi sisaldust.

Nii meflokviin kui klorokviin võivad alandada krambiläve. Lisaks võib meflokiin vähendada valproaadi sisaldust. Naatriumvalproaadi annus võib vajada korrigeerimist.

Valproaadi ja ulatuslikult valkudega seonduvate ravimite (nt aspiriini) samaaegsel kasutamisel võib suureneda vaba valproehappe sisaldus plasmas.

Valproehappe sisaldus plasmas võib suureneda (metabolismi vähenemise tõttu maksas), kui seda kasutatakse koos tsimetidiini või erütromütsiiniga.

Karbapeneemantibiootikumide toimel võib valproehappe sisaldus plasmas väheneda alla terapeutilise taseme. Kui vajalik on nende antibiootikumide manustamine, soovitatakse hoolikalt jälgida valproehappe plasmakontsentratsiooni.

Kolestüramiin võib vähendada valproaadi imendumist.

Muud koostoimed

Naatriumvalproaati tuleb ettevaatusega kasutada koos uuemate epilepsiavastaste ravimitega, mille farmakodünaamika ei ole pruugi veel olla hästi teada.

Naatriumvalproaat ei indutseeri oluliselt maksaensüüme, suukaudsete kontratseptiivide efektiivsus ei muutu.

Rasedus ja imetamine

Rasedus

Convulex retard’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Ravi ajal peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Valproaadiga seotud oht rasedusele

Valproaat nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproaadi kasutamisel mitmikravi osana on suurem kui monoravi korral.

Kaasasündinud väärarendid

Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproaadi monoravi saanud epilepsiahaigete naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Arenguhäired

Andmed näitavad, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga.

Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot (IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu.

Pika-ajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.

Olemasolevad andmed näitavad, et võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga on valproaadiga kokku puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapseea autismi (ligikaudu viiekordne) tekkeks.

Piiratud hulgal andmed viitavad, et looteeas valproaadiga kokku puutunud lastel võib olla suurem tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ja rasestumisvõimelised naised (vt ülal ja lõik 4.4)

Kui naine planeerib rasedust

•Lapseootel naise rasedusaegsed toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiga võivad olla eriti eluohtlikud rasedale ja lootele.

•Rasestuda kavatsevatel või rasedatel naistel tuleb uuesti hinnata valproaadiga ravimise vajadust.

•Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Ravi valproaadiga ei tohi katkestada enne kui epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst on hinnanud valproaadiga ravi kasu/riski suhet patsiendile. Kui kasu/riski suhte hoolika hinnangu alusel jätkatakse raseduse ajal ravi valproaadiga, on soovitatav:

• Kasutada väikseimat efektiivset annust ja jagada valproaadi ööpäevane annus mitmeks väikseks annuseks, mida manustatakse päeva jooksul. Teiste ravimvormide asemel tuleb eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas.
• Foolhappe täiendav manustamine enne rasestumist võib vähendada neuraaltoru defektide riski nagu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad tõendid ei näita, et see hoiab ära sünnidefektid ja väärarendid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga.
• Rakendada spetsiaalset prenataalset monitooringut võimalike neuraaltoru defektide või teiste väärarendite kindlakstegemiseks.

Risk vastsündinule

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemiajuhtudest:
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosijuhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Imetamine

Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel ja imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).

Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Convulex retard’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Teatised viitavad, et fertiilsushäired on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Convulex retard tablettide kasutamine võib tagada kontrolli krambihoogude üle ning patsient võib olla sobilik juhtima autot.

Samas tuleb patsiente hoiatada, et autojuhtimise või masinatega töötamise ajal võib tekkida mööduv uimasus, eriti juhul, kui kasutatakse mitut krambivastast ravimit või seoses bensodiasepiinide kasutamisega.

Kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired: valproehape pärsib trombotsüütide agregatsiooni teist etappi, mille tagajärjel pikeneb veritsusaeg ja sageli tekib trombotsütopeenia. Need on tavaliselt seotud soovitatust suuremate annuste kasutamisega ning pöörduvad. VIII faktori/von Willebrandi faktori puudulikkusest tingitud trombotsütopaatia võib samuti põhjustada veritsusaja pikenemist. Tekkida võib ka isoleeritud fibrinogeenisisalduse langus. Sageli võib ilmneda kergekujuline pöörduv luuüdi supressioon. Spontaanselt tekkivad verevalumid või verejooksud on näidustus ravimi kasutamise lõpetamiseks ja täiendavateks uuringuteks. Tekkida võib agranulotsütoos ja aeg-ajalt lümfotsütoos. Harva on kirjeldatud erütrotsüütide hüpoplaasiat, leukopeeniat ja pantsütopeeniat; neil juhtudel normaliseerus verepilt ravi lõpetamise järgselt.

Immuunsüsteemi häired: aeg-ajalt on kirjeldatud vaskuliidi esinemist. Tekkinud on allergilised reaktsioonid (lööbest kuni ülitundlikkusreaktsioonideni). Harva on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse teket.

Lihased ja luud

Naatriumvalproaadiga pikaajalist ravi saanud patsientidel on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist, osteopeeniat, osteoporoosi ja luumurde. Toimemehhanism, millega naatriumvalproaat luu ainevahetust mõjutab, ei ole kindlaks tehtud.

Endokriinsüsteemi häired: üksikjuhtudel on kirjeldatud menstruaaltsükli häireid ja amenorröad. Väga harva on tekkinud günekomastia.

Harva on täheldatud testosterooni sisalduse tõusu.

Ainevahetus- ja toitumishäired: Tekkida võib hüperammoneemia ilma muutusteta maksafunktsiooni testides. Sageli võib tekkida isoleeritud mõõdukas hüperammoneemia, mis on tavaliselt mööduv ega vaja ravi lõpetamist. Samas võib see avalduda kliiniliselt oksendamise, ataksia ja teadvuse hämardumisena. Nende sümptomite ilmnemisel tuleb naatriumvalproaadi kasutamine lõpetada.

Kirjeldatud on ka neuroloogiliste sümptomitega seotud hüperammoneemiat (vt lõik 4.4). Harva on tekkinud tursed.

Tekkida võib söögiisu suurenemine ning valproaat põhjustab väga sageli kehakaalu tõusu, mis võib olla märkimisväärne ja progresseeruv (vt lõik 4.4).

Rasvumine (harv)

Väga harva on täheldatud hüponatreemiat ja antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH).

Psühhiaatrilised häired: depressiivsed seisundid.

Närvisüsteemi häired: aeg-ajalt on kirjeldatud ataksiat, vertiigot ja treemorit, mis arvatakse olevat annusega seotud toimed.

Aeg-ajalt on kirjeldatud sedatsiooni, tavaliselt teiste krambivastaste ravimite samaaegsel kasutamisel. Monoteraapia korral on see tekkinud harvadel juhtudel ravi alguses ning on tavaliselt mööduv. Harva on kirjeldatud letargiat ja segasust, mis on aeg-ajalt progresseerunud stuuporini ja millega on mõnikord kaasnenud hallutsinatsioonid või krambid. Väga harva on täheldatud entsefalopaatiat ja koomat. Need juhud on sageli olnud seotud liiga suure algannuse, annuse liiga kiire suurendamise või teiste krambivastaste ravimite (eriti fenobarbitaali) samaaegse kasutamisega. Need on tavaliselt taandunud ravi lõpetamise või annuse vähendamise järgselt.

Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud pöörduvaid ekstrapüramidaalsümptomeid, sh parkinsonismi, või pöörduvat dementsust seoses pöörduva ajuatroofiaga.

Tekkida võib tähelepanuvõime paranemine; see on üldjuhul kasulik, kuid aeg-ajalt on kirjeldatud agressiivsust, hüperaktiivsust ja käitumishäireid.

Harva on kirjeldatud pöörduvat või pöördumatut kuulmislangust, kuigi põhjuslik seos raviga ei ole kindlaks tehtud.

Aeg-ajalt on kirjeldatud peavalu. Harva on kirjeldatud nüstagme. Sageli on täheldatud paresteesiat.

Seedetrakti häired: väga harva on kirjeldatud pankreatiiti, mis on mõnikord lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Sageli võivad ravi alguses tekkida kerged seedetrakti ärritusnähud ja harvem iiveldus. Neid probleeme aitab tavaliselt vähendada Convulex retard tablettide võtmine söögi ajal või pärast sööki või enterokattega Convulex kapslite kasutamine. Tekkida võib oksendamine, kõhulahtisus, isutus ja kõhukinnisus. Aeg-ajalt on täheldatud hüpersalivatsiooni.

Maksa ja sapiteede häired: ravi alguses võib tekkida maksaensüümide aktiivsuse mööduv suurenemine. Harva on pärast naatriumvalproaadi manustamist kirjeldatud raskekujulist maksakahjustust, mis on mõnikord lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Harva on tekkinud porfüüria.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sageli on täheldatud mööduvat juuste väljalangemist. See toime ei tundu olevat annusega seotud ja juuste kasv taastub kuue kuu jooksul, kuigi juuksed võivad olla rohkem lokkis kui varem. Harva on tekkinud porfüüria. Väga harva on kirjeldatud hirsutismi ja aknet. Harva on kirjeldatud nahareaktsioone, näiteks löövet. Erandjuhtudel on tekkinud toksiline epidermise nekrolüüs, Stevens-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem.

Küünte ja küünelooži kahjustused (sage).

Neerude ja kuseteede häired: üksikjuhtudel on valproaatraviga seoses kirjeldatud pöörduvat Fanconi sündroomi (proksimaalsete neerutorukeste funktsioonihäire, mille tulemusena tekib glükosuuria, aminoatsiduuria, fosfatuuria ja urikosuuria), kuid selle tekkemehhanism ei ole veel selge.

Lastel on täheldatud enureesi.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Harva on täheldatud polütsüstilisi munasarju.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired

Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kirjeldatud on juhusliku ja tahtliku üleannustamise juhtusid. 5...6 korda maksimaalsest terapeutilisest tasemest suuremate plasmakontsentratsioonide puhul ei teki tõenäoliselt muid sümptomeid peale iivelduse, oksendamise ja pearingluse.

Massiivse üleannustamise puhul, kui plasmakontsentratsioonid on 10...20 korda suuremad maksimaalsest terapeutilisest tasemest, võivad tekkida tõsine kesknärvisüsteemi depressioon ja hingamishäired. Ent sümptomid võivad olla erinevad ja hoogusid on kirjeldatud väga kõrgete plasmakontsentratsioonide puhul (vt ka lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused). Kirjeldatud on ajuturset ja koljusisese rõhu tõusu. Suur üleannustamine on lõppenud surmaga. Üleannustamise ravi peab toimuma haiglas ja see hõlmab oksendamise esilekutsumist, maoloputust, abistavat hingamist ja teisi toetavaid meetmeid.

Edukalt on kasutatud hemodialüüsi ja hemoperfusiooni. Mõnikord on kasutatud ka intravenoosset naloksooni koos aktiveeritud söe suukaudse manustamisega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid, ATC-kood: N03A G01

Naatriumvalproaat on antikonvulsant.

Valproaadi kõige tõenäolisem toimemehhanism on gammaaminovõihappe (GABA) inhibeeriva toime potentseerimine läbi toime GABA edasisele sünteesile või metabolismile.

Naatriumvalproaadi efektiivne ja kiire toime ägedate mania episoodide ravis maniakaal-depressiivse (bipolaarse) häirega patsientidel on tõestust leidnud paljudes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes. Naatriumvalproaadi efektiivsust mania pikaajalises ravis (üle 3 nädala) ei ole veel kliinilistes uuringutes hinnatud.Pikaajalist sellel näidustusel kasutamist on uuritud kuni 3-aastase perioodi vältel.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Valproaat imendub hästi. Absoluutne biosaadavus on peaaegu 100%. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub u 1...6 tunni möödudes, sõltuvalt ravimvormist. Convulex retard tablettide puhul saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 6...10 tunni pärast. Püsikontsentratsioon saabub 3...4 päeva jooksul. Efektiivne terapeutiline plasmakontsentratsioon jääb vahemikku 40...100 mg/l (278...694 µmol/l). Plasmakontsentratsiooni osas täheldatakse suur inter- ja intraindividuaalset varieeruvust.

Jaotumine

Valproehappe seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 80...95%. 100 mg/l ületavate plasmakontsentratsioonide puhul suureneb vaba fraktsiooni osakaal. Valproehape jaotub põhiliselt verre. Valproehappe sisaldus tserebrospinaalvedelikus on võrreldav vaba valproehappe kontsentratsiooniga plasmas. Valproehape läbib platsentat ja eritub rinnapiima, kus selle sisaldus on 1...10% plasmakontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

Valproehape metaboliseerub maksas, põhiliselt glükuronisatsiooni teel. Valproehape inhibeerib tsütokroom P450 ensüümsüsteemi.

Eritumine

Valproehape eritub põhiliselt uriiniga glükuroniididena. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10...15 tundi; see on oluliselt lühem lastel, nimelt 6...10 tundi.

Convulex retard tabletid on prolongeeritud toimega ravimvorm, mille kasutamisel farmakokineetika uuringutes on täheldatud väiksemaid plasmakontsentratsiooni kõikumisi võrreldes valproehappe teiste tavaliste ravimvormidega. Convulex retard tablettide puhul ei pruugi farmakoloogiline toime olla otseses korrelatsioonis kogu või vaba (seondumata) valproehappe sisaldusega plasmas. Kui on vajalik plasmakontsentratsiooni määramine, on see Convulex retard tablettide farmakokineetika tõttu vähem sõltuv proovi võtmise ajast.

Patsientide erigrupid

Eakad: eakatel patsientidel võib valproehappe farmakokineetika muutuda suurenenud jaotusruumala ja vähenenud plasmavalkudega seonduvuse tõttu, mille tulemusena võib suureneda vaba ravimi kontsentratsioon.

Neerupuudulikkusega patsiendid: neerupuudulikkusega patsientidel võib valproehappe farmakokineetika muutuda vähenenud plasmavalkudega seonduvuse tõttu, mille tulemusena suureneb vaba ravimi kontsentratsioon.

Convulex retard tabletid on keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala osas bioekvivalentsed valproaadi teiste prolongeeritud toimega ravimvormidega. Püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetika andmed näitavad, et Convulex retard tablettide maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) ja minimaalne plasmakontsentratsioon (CMIN) jäävad naatriumvalproaadi üldiselt aktsepteeritud efektiivse terapeutilise taseme vahemikku.

Prekliinilised ohutusandmed

Valproehappe kroonilise toksilisuse uuringutes on ilmnenud rottidel ja koertel vähenenud spermatogenees ja testiste atroofia. Genotoksilisuse katsetes ei ole esinenud mutageenset toimet. Isastel rottidel ilmnes kartsinogeensuse katsetes subkutaanse fibrosarkoomi esinemissageduse tõus. Selle tähelepaneku olulisus inimesel ei ole teada. Valproehape on loomadel tugev teratogeen.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

sidrunhappe monohüdraat etüültselluloos

lämmastikmetakrülaadi kopolümeer (tüüp B) (sisaldab sorbhapet) puhastatud talk

kolloidne ränidioksiid magneesiumstearaat.

Tableti kate:

lämmastikmetakrülaadi kopolümeer (tüüp A ja B) (sisaldab sorbhapet) puhastatud talk

karmelloosnaatrium titaandioksiid (E171) trietüültsitraat vanilliin.

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida pakend tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

a)Pruunist klaasist tabletipakend (hüdrolüütiline klaas tüüp III, Ph. Eur.) valge keeratava HDPE korgi ja valge ärarebitava HDPE ribaga, mis on omakorda pakendatud pappkarpi;

või

b)HDPE silindriline tabletipakend lahtilükatava LDPE korgi ja ärarebitava LDPE ribaga, mis on omakorda pakendatud pappkarpi.

või

c)polüetüleenist tabletipurk pitseeritud valge HDPE korgi ja valge ärarebitava LDPE ribaga koos niiskustimava kapsliga või ilma, mis on pakendatud kartongkarpi.

Pakendi suurused: 50, 100 tabletti.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach

Austria

MÜÜGILOA NUMBRID

CONVULEX RETARD 300 mg: 513806

CONVULEX RETARD 500 mg: 513706

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

05.2006/3.05.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2016