Cymevene - infusioonilahuse kontsentraadi pulber (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cymevene, 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 500 mg gantsikloviiri (gantsikloviirnaatriumina). INN. Gancyclovirum

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 10 ml süsteveega sisaldab 1 ml 50 mg gantsikloviiri. Teadaolevat toimet omav abiaine: ligikaudu 43 mg (2 mEq) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge või valkjas kompaktne pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Gantsikloviir on näidustatud täiskasvanutele ja noorukitele vanuses alates 12 aastat:

−tsütomegaloviiruse (CMV) infektsiooni raviks puuduliku immuunsusega patsientidel;

−CMV infektsiooni ennetamiseks, kasutades ennetavat ravi ravimindutseeritud (näiteks elundisiirdamisjärgse või kasvaja keemiaravist tingitud) immunosupressiooniga patsientidel.

Gantsikloviir on näidustatud ka alates sünnist:

−CMV infektsiooni ennetamiseks, kasutades universaalset profülaktikat ravimindutseeritud (näiteks elundisiirdamisjärgse või kasvaja keemiaravist tingitud) immunosupressiooniga patsientidel.

Järgida tuleb viirusevastaste ravimite asjakohase kasutamise ametlikke juhendeid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

CMV infektsiooni ravi

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud ja ≥ 12-aastased lapsed

-Induktsioonravi: 5 mg/kg intravenoosse infusioonina ühe tunni jooksul iga 12 tunni järel 14...21 päeva jooksul.

Eespool toodud k-väärtused põhinevad seerumi kreatiniinisisalduse määramisel Jaffe meetodi alusel ja ensümaatiliste meetodite kasutamisel võivad need vajada korrigeerimist.

Soovitatav on regulaarselt kontrollida seerumi kreatiniinisisaldust ning kohandada annust selle ning pikkuse ja kehakaalu muutuste järgi.

Annustamise erijuhised

Neerukahjustus

Neerukahjustusega lapsed (alates sünnist kuni ≤ 16-aastasteni), kes saavad 3 x BSA x CrCLS algoritmi järgi määratud profülaktilise annuse gantsikloviiri, ei vaja annuse edasist kohandamist, sest see annus on juba kreatiinini kliirensi järgi kohandatud.

Neerukahjustusega 12-aastastel ja vanematel patsientidel, kes saavad kehakaalu alusel (mg/kg) ennetavat ravi ja olemasoleva CMV infektsiooni vastast ravi, tuleb gantsikloviiri mg/kg annust kohandada kreatiniini kliirensi alusel alltoodud tabeli järgi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annuse korrigeerimine neerukahjustusega patsientidel, kes saavad annuseid mg/kg alusel:

Hinnangulise kreatiniini kliirensi saab arvutada seerumi kreatiniinisisalduse alusel, kasutades järgmist valemit:

Naised: 0,85 x meeste väärtus

Kuna neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annuse korrigeerimine, tuleb jälgida seerumi kreatiniinisisaldust või hinnangulise kreatiniini kliirensi väärtusi.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Cymevene ohutust ja efektiivsust uuritud (vt lõik 5.2).

Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia

Enne ravi alustamist vt lõik 4.4.

Kui gantsikloviirravi ajal tekib vererakkude arvu märkimisväärne vähenemine, tuleb kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Eakad

Eakatel ei ole gantsikloviiri efektiivsuse või ohutuse uuringuid läbi viidud. Kuna vanuse kasvades neerufunktsioon halveneb, tuleb gantsikloviiri manustamisel erilist tähelepanu pöörata eakate patsientide neerufunktsioonile (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Ettevaatus:

Gantsikloviiri tuleb manustada veeniinfusiooni teel 1 tunni jooksul; infusioonilahuse kontsentratsioon ei tohi ületada 10 mg/ml. Mitte manustada kiire veenisisese boolussüstena, sest liiga kõrgete plasmakontsentratsioonide tõttu võib suureneda gantsikloviiri toksilisus.

Mitte manustada lihasesisese või nahaaluse süstena, sest see võib põhjustada rasket koeärritust gantsikloviiri lahuste kõrge pH (~11) tõttu (vt lõik 4.8).

Mitte ületada soovitatud annust, manustamissagedust ja infusioonikiirust.

Cymevene on infusioonilahuse pulber. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on Cymevene värvitu kuni kergelt kollaka värvusega lahus, mis praktiliselt ei sisalda nähtavaid osakesi.

Infusioon tuleb manustada piisava verevooluga veeni, eelistatult läbi plastikkanüüli.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitlemist või manustamist:

Kuna gantsikloviir on inimestel potentsiaalselt teratogeense ja kartsinogeense toimega, peab selle käsitlemisel olema ettevaatlik (vt lõik 6.6).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või valgantsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ristuv ülitundlikkus

Gantsikloviiri ning atsikloviiri ja pentsikloviiri keemilise struktuuri sarnasuse tõttu on võimalik ristuvate ülitundlikkusreaktsioonide teke nende toimeainete vahel. Seetõttu peab olema ettevaatlik Cymevene määramisel patsientidele, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus atsikloviiri ja pentsikloviiri (või nende eelravimite, vastavalt valatsikloviiri või famtsikloviiri) suhtes.

Mutageensus, teratogeensus, kartsinogeensus, fertiilsus ja kontratseptsioon

Enne gantsikloviirravi alustamist tuleb patsiente teavitada võimalikest ohtudest lootele. Loomkatsetes oli gantsikloviiril mutageenne, teratogeenne, aspermatogeenne, kartsinogeenne ja fertiilsust pärssiv toime. Peetakse tõenäoliseks, et gantsikloviir põhjustab mööduvat või püsivat spermatogeneesi pärssimist (vt lõigud 4.6, 4.8 ja 5.3).

Seetõttu tuleb inimestel gantsikloviiri pidada potentsiaalselt teratogeenseks ja kartsinogeenseks, mis võib põhjustada väärarenguid ja vähkkasvajaid. Seetõttu peavad fertiilses eas naised ravi ajal ja vähemalt 30 päeva pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad rasestumisvastast barjäärimeetodit kasutama ravi ajal ja vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on kindel, et naispartneril ei ole ohtu rasestuda (vt lõigud 4.6, 4.8 ja 5.3).

Gantsikloviiri kasutamisel peab olema äärmiselt ettevaatlik, eriti lastel võimaliku pikaajalise kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse tõttu. Igal individuaalsel juhul tuleb hoolega kaaluda ravist saadavat kasu, mis peab selgelt ületama võimalikud ohud (vt lõik 4.2). Järgida tuleb ravijuhiseid.

Müelosupressioon

Cymevenet peab ettevaatlikult kasutama patsientidel, kellel on ravieelne tsütopeenia või anamneesis ravimite kasutamisega seotud tsütopeenia ning samuti patsientidel, kes saavad kiiritusravi. Gantsikloviiriga ravitud patsientidel on täheldatud rasket leukopeeniat, neutropeeniat, aneemiat, trombotsütopeeniat, pantsütopeeniat ja luuüdi puudulikkust. Ravi ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on alla 500 raku/µl või trombotsüütide arv alla 25 000 raku/µl või hemoglobiini tase alla 8 g/dl (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kogu ravi jooksul on soovitatav kontrollida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu. Neerukahjustusega patsientidel ning vastsündinutel ja imikutel võib olla vajalik hematoloogiliste näitajate sagedasem kontroll (vt lõik 4.8). Esimesel 14 ravipäeval on soovitatav leukotsüütide arvu (eelistatult leukotsüütide valemit) kontrollida ülepäeviti; iga päev tuleb leukotsüütide arvu kontrollida patsientidel, kellel on ravieelselt madal neutrofiilide arv (< 1000 neutrofiili/µl), kellel tekkis leukopeenia eelneva ravi ajal teiste müelotoksiliste ainetega ning samuti neerukahjustusega patsientidel.

Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia ja/või trombotsütopeenia tekkimisel on soovitatav kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või gantsikloviirravi katkestamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häirete korral on suurenenud toksilisuse (eriti hematoloogilise toksilisuse) oht. Vajalik on annuse vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine koos teiste ravimitega

Imipeneem-tsilastatiini ja gantsikloviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. Gantsikloviiri tohib koos imipeneem-tsilastatiiniga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Gantsikloviiriga ravi saavaid patsiente, kes saavad samaaegselt didanosiini, müelosupressiivse toimega või neerufunktsiooni mõjutavaid ravimeid, tuleb hoolikalt jälgida suurenenud toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.5).

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab 2 mmol (43 mg) naatriumi 500 mg annuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Probenetsiid

Koos suukaudse gantsikloviiriga manustatud probenetsiid viis gantsikloviiri renaalse kliirensi statistiliselt olulise vähenemiseni ja ekspositsiooni kliiniliselt olulise suurenemiseni. Sellist toimet on oodata ka intravenoosse gantsikloviiri manustamisel koos probenetsiidiga. Seetõttu tuleb probenetsiidi ja Cymevenet kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida gantsikloviiri toksilisuse suhtes.

Didanosiin

Koos gantsikloviiriga manustatud didanosiini plasmakontsentratsioon leiti olevat püsivalt suurenenud. Gantsikloviiri intravenoossete annuste 5 ja 10 mg/kg ööpäevas puhul on täheldatud didanosiini AUC suurenemist 38%…67%. Puudus kliiniliselt oluline toime gantsikloviiri kontsentratsioonile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiini toksilisuse suhtes (vt lõik 4.4).

Muud retroviirusevastased ravimid

Tsütokoom P450 isoensüümid ei osale gantsikloviiri farmakokineetikas. Seetõttu ei ole oodata farmakokineetilisi koostoimeid proteaasi inhibiitorite ja mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega.

Farmakodünaamilised koostoimeid

Imipeneem-tsilastatiin

Gantsikloviiri ja imipeneem-tsilastatiini samaaegselt kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. Neid ravimeid tohib koos kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Zidovudiin

Nii zidovudiin kui gantsikloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja aneemiat. Nende ravimite samaaegsel manustamisel võib tekkida farmakodünaamiline koostoime. Mõned patsiendid ei pruugi taluda samaaegset ravi täisannustega (vt lõik 4.4).

Muud võimalikud koostoimed

Toksilisus võib suureneda gantsikloviiri manustamisel koos teiste ravimitega, millel on teadaolevalt müelosupressiivne toime või mis on seotud neerukahjustusega. Siia kuuluvad infektsioonivastased ained (nt dapsoon, pentamidiin, flutsütosiin, amofoteritsiin B, trimetoprim/sulfametoksasool), immunosupressandid (nt tsüklosporiin, takroliimus, mükofenolaatmofetiil), kasvajavastased ained (nt vinkristiin, vinblastiin, doksorubitsiin ja hüdroksüuurea), samuti nukleosiidid (sh zidovudiin, stavudiin ja didanosiin) ja nukleotiidi analoogid (sh tenofoviir, adefoviir). Seetõttu tohib neid ravimeid samaaegselt gantsikloviiriga kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt

lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Loomkatsetes mõjutas gantsikloviir isaste ja emaste hiirte fertiilsust. Loomkatsete põhjal, kus gantsikloviiri terapeutilistest kontsentratsioonidest väiksemad süsteemsed kontsentratsioonid kutsusid esile aspermatogeneesi, peetakse tõenäoliseks, et gantsikloviir võib ajutiselt või püsivalt pärssida spermatogeneesi inimesel (vt lõik 4.4).

Rasedus

Gantsikloviiri rasedusaegse kasutamise ohutus ei ole kindlaks tehtud. Kuid gantsikloviir läbib kergesti inimese platsentat. Loomkatsetes seostati gantsikloviiri reproduktsioonitoksilisuse ja teratogeensusega (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Seetõttu tohib gantsikloviiri rasedatel kasutada ainult juhul, kui naise kliiniline ravivajadus ületab võimaliku teratogeense ohu lootele.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Võimaliku reproduktsioonitoksilisuse ja teratogeensuse tõttu peavad fertiilses eas naised kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 30 päeva pärast ravi lõppu. Meespatsiendid peavad kasutama barjäärimeetodit ravi ajal ja vähemalt 90 päeva pärast ravi gantsikloviiriga, välja arvatud juhul, kui on kindel, et naispartneril ei ole ohtu rasestuda (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas gantsikloviir eritub rinnapiima, kuid välistada ei saa võimalust, et ravim eritub rinnapiima ja põhjustab rinnapiimatoidul lapsel tõsiseid kõrvaltoimeid. Loomkatsetest saadud andmed

näitavad, et gantsikloviir eritub lakteerivate rottide piima. Seetõttu tuleb gantsikloviirravi ajal imetamine katkestada (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Gantsikloviir võib tugevalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim ja valgantsikloviiriga seotud kõrvaltoimeid võib oodata ka gantsikloviiri puhul. Suukaudne gantsikloviir ei ole enam saadaval, kuid selle kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimeid võib oodata ka intravenoosset gantsikloviiri saavatel patsientidel. Seetõttu on kõrvaltoimete tabelis loetletud intravenoosse või suukaudse gantsikloviiri või valgantsikloviiri puhul teatatud kõrvaltoimed.

Gantsikloviiri/valgantsikloviiriga ravitud patsientidel on kõige tõsisemad ja sagedasemad kõrvaltoimed hematoloogilised reaktsioonid, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia (vt lõik 4.4). Muud kõrvaltoimed on toodud alljärgnevas tabelis.

Kõrvaltoimete tabelis toodud esinemissagedused on saadud gantsikloviiri või valgantsikloviiriga säilitusravi saanud HIV-infektsiooniga patsientide koondpopulatsioonist (n=1704). Erandiks on agranulotsütoos, granulotsütopeenia ja anafülaktiline reaktsioon; nende esinemissagedused on saadud turuletulekujärgse kasutamise käigus. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Gantsikloviiri/valgantsikloviiri üldine ohutusprofiil on ühesugune HIV ja transplantatsiooni populatsioonides, välja arvatud võrkkesta irdumine, millest on teatatud ainult CMV retiniidiga HIV patsientidel. Kuid teatud kõrvaltoimete esinemissageduse osas esineb mõningaid erinevusi. Intravenoosse gantsikloviiriga on seotud väiksem kõhulahtisuse risk kui suukaudse valgantsikloviiriga. HIV patsientidel on sagedamini kirjeldatud palavikku, Candida infektsioone, depressiooni, rasket neutropeeniat (ANC < 500 µl) ja nahareaktsioone. Neeru- ja maksafunktsiooni häireid on sagedamini kirjeldatud transplantatsiooni patsientidel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia

Neutropeenia risk ei ole prognoositav ravieelse neutrofiilide arvu põhjal. Neutropeenia tekib tavaliselt induktsioonravi esimesel või teisel nädalal ning pärast kumulatiivse annuse ≤ 200 mg/kg manustamist. Neutrofiilide arv normaliseerub tavaliselt 2...5 päeva jooksul pärast ravimi ärajätmist või annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Raske neutropeenia

Rasket neutropeeniat täheldati sagedamini HIV-iga patsientidel (14%), kes said säilitusravi valgantsikloviiriga, intravenoosse või suukaudse gantsikloviiriga (n=1704), kui organtransplantaadiga patsientidel, kes said valgantsikloviiri või suukaudset gantsikloviiri. 100. siirdamisjärgse päevani valgantsikloviiri või suukaudset gantsikloviiri saanud patsientidel oli raske neutropeenia esinemissagedus vastavalt 5% ja 3%, samal ajal kui 200. siirdamisjärgse päevani valgantsikloviiri saanud patsientidel oli raske neutropeenia esinemissagedus 10%.

Trombotsütopeenia

Ravieelselt madala trombotsüütide arvuga (< 100 000/µl) patsientidel on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks. Immunosupressiivsete ravimite kasutamisest tingitud iatrogeense immuunosupressiooniga patsientidel on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks kui AIDS-iga patsientidel (vt lõik 4.4). Raske trombotsütopeenia võib olla seotud potentsiaalselt eluohtliku verejooksuga.

Krambid

Imipeneem-tsilastatiini ja gantsikloviiri samaaegselt kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võrkkesta irdumine

Sellest kõrvaltoimest on teatatud ainult uuringutes HIV-iga patsientidel, kes said Cymevenet CMV retiniidi raviks.

Süstekoha reaktsioonid

Gantsikloviiri saavatel patsientidel esineb sageli süstekoha reaktsioone. Paikse koeärrituse tekkeriski vähendamiseks tuleb Cymevenet manustada vastavalt lõigus 4.2 toodud soovitustele.

Lapsed

< 12-aastastel lastel ei ole gantsikloviiriga nõuetekohaseid ohutusuuringuid teostatud, kuid gantsikloviiri eelravimi valgantsikloviiri kasutamiskogemuse põhjal on aktiivse ravimi üldine ohutusprofiil sarnane lastel ja täiskasvanud patsientidel. Neutropeeniat esineb sagedamini lastel, kuid lastel puudub korrelatsioon neutropeenia ja infektsioossete kõrvaltoimete vahel. Vastsündinutel ja imikutel esinev suurem tsütopeeniate tekkerisk eeldab nende vanuserühmade puhul verepildi hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Valgantsikloviiri või gantsikloviiriga ravitud HIV/AIDS-i või sümptomaatilise kaasasündinud

CMV infektsiooniga vastsündinute või imikute kohta on saadud ainult piiratud hulgal andmeid, siiski tundub ohutusprofiil olevat kooskõlas valgantsikloviiri/gantsikloviiri teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamise juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga, on kirjeldatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Enamikel juhtudel ei tekkinud ühtegi kõrvaltoimet või ilmnes üks või enam järgnevalt loetletud kõrvaltoimetest:

-hematoloogiline toksilisus: müelosupressioon, sh pantsütopeenia, luuüdi aplaasia, leukopeenia, neutropeenia, granulotsütopeenia.

-maksa toksilisus: hepatiit, maksafunktsiooni häired.

-neeru toksilisus: hematuuria süvenemine olemasoleva neerukahjustusega patsiendil, äge neerupuudulikkus, kreatiniinisisalduse tõus.

-seedetrakti toksilisus: kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine.

-neurotoksilisus: generaliseerunud treemor, krambid.

Ravi

Gantsikloviir on eemaldatav hemodialüüsi teel, seega võib hemodialüüs aidata gantsikloviiri üleannustanud patsientidel ravimi ekspositsiooni vähendada (vt lõik 5.2).

Lisateave patsientide erirühmade kohta

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidel on gantsikloviiri üleannustamise korral oodata neerukahjustuse süvenemist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Spetsiifilised andmed puuduvad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AB06.

Toimemehhanism

Gantsikloviir on 2’-deoksüguanosiini sünteetiline analoog, mis pärsib herpesviiruste replikatsiooni in vitro ja in vivo. Tundlikud viirused on inimese tsütomegaloviirus (HCMV), herpes simplex viirus-1 ja -2 (HSV-1 ja HSV-2), inimese herpesviirus-6, -7 ja -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barri viirus (EBV), varicella zoster viirus (VZV) ja hepatiit B viirus. Kliinilised uuringud on piirdunud ravimi efektiivsuse hindamisega CMV infektsiooniga patsientidel.

CMV-ga infitseeritud rakkudes fosforüülitakse gantsikloviir esialgu viiruse proteiinkinaasi UL97 poolt gantsikloviirmonofosfaadiks. Edasine fosforüülimine leiab aset mitmete tsellulaarsete kinaaside poolt, mille tulemusena tekib gantsikloviirtrifosfaat, mis seejärel metaboliseerub aeglaselt rakusiseselt.

Trifosfaadi metabolismi on demonstreeritud HSV- ja HCMV-ga infitseeritud rakkudes poolväärtusaegadega vastavalt 18 ja 6...24 tundi, pärast ekstratsellulaarse gantsikloviiri eemaldamist. Kuna fosforüülimine sõltub suurel määral viiruse kinaasist, leiab gantsikloviiri fosforüülimine aset eeskätt viirusega nakatunud rakkudes.

Gantsikloviiri virustaatiline toime on tingitud viiruse DNA sünteesi pärssimisest järgmiste mehhanismide teel: (1) deoksüguanosiintrifosfaadi DNA-ga ühinemise konkureeriv pärssimine viiruse DNA polümeraasi poolt, ning (2) gantsikloviirtrifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga, põhjustades viiruse DNA pikenemise lõppemist või väga vähest edasist pikenemist.

Viirusevastane toime

In vitro viirustevastane toime, mida mõõdetakse gantsikloviiri IC-na CMV vastu, jääb vahemikku 0,08 µM (0,02 µg/ml)...14 µM (3,57 µg/ml).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Viiruse resistentsus

Viiruse resistentsuse võimalusega tuleb arvestada patsientidel, kellel saavutatakse korduvalt puudulik kliiniline ravivastus või kellel esineb ravi ajal püsiv viiruse eritus.

Viiruse resistentsus gantsikloviiri suhtes võib tekkida, kui selekteeruvad mutatsioonid viiruse proteiinkinaasi geenis (UL97), mis on vastutav gantsikloviiri monofosforüülimise eest, ja/või viiruse polümeraasi geenis (UL54). Viirused mutatsioonidega UL97 geenis on resistentsed ainult gantsikloviiri suhtes, samal ajal kui viirused mutatsioonidega UL54 geenis on resistentsed gantsikloviiri suhtes, kuid võib esineda ristuvat resistentsust teiste sarnase toimemehhanismiga viirusevastaste ravimite suhtes.

Lapsed

Prospektiivses uuringus said 36 raske immuunpuudulikkusega last (vanuses 6 kuud kuni 16 aastat), kellel esines HIV ja CMV infektsioon, intravenoosset gantsikloviiri annuses 5 mg/kg ööpäevas

2 päeva vältel, millele järgnes suukaudse gantsikloviiri manustamine keskmiselt 32 nädala jooksul. Gantsikloviir oli efektiivne ja selle toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Gantsikloviiri seostati CMV leiu vähenemisega külvimeetodil või polümeraasiahela reaktsiooni teel. Neutropeenia oli ainus uuringu jooksul täheldatud raske kõrvaltoime ja kuigi ühelgi lapsel ei olnud vaja ravi lõpetada, vajasid 4 last ravi granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF), et hoida neutrofiilide absoluutarv > 400 rakku/mm.

Retrospektiivses uuringus said 122 maksasiirdamise läbinud last (vanuses 16 päeva kuni 18 aastat, vanuse mediaan 2,5 aastat) minimaalselt 14 päeva jooksul ravi intravenoosse gantsikloviiriga annuses 5 mg/kg kaks korda ööpäevas, millele järgnes ennetav CMV PCR monitooring. Neljakümne kolmel patsiendil loeti CMV risk kõrgeks ja 79 patsiendil tavaliseks. Asümptomaatiline CMV infektsioon avastati PCR analüüsi teel 34,4%-l uuritavatest ja see oli tõenäolisem kõrge riski kui tavalise riskiga isikutel (58,1% vs. 21,8%, p = 0,0001). Kaheteistkümnel uuringualusel (9,8%) tekkis CMV haigus (8 juhtu kõrge riski vs. 4 tavalise riski puhul, p = 0,03). Kolmel uuringualusel tekkis äge äratõukereaktsioon 6 kuu jooksul pärast CMV tuvastamist, kuid äratõukereaktsioon eelnes CMV-le 13 uuringualusel. CMV tagajärjel surmajuhtusid ei täheldatud. Kokku 38,5% uuritavatest vabanesid viirusevastastest ravimitest pärast esialgset postoperatiivset profülaktikat.

Retrospektiivses analüüsis võrreldi gantsikloviiri ohutust ja efektiivsust valgantsikloviiriga 92-l neeru- ja/või maksasiirdamise läbinud lapsel (vanuses 7 kuud kuni 18 aastat, vanuse mediaan 9 aastat). Kõik lapsed said intravenoosset gantsikloviiri annuses 5 mg/kg kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul pärast siirdamist. Enne 2004. aastat ravitud patsiendid said seejärel suukaudset gantsikloviiri annuses

30 mg/kg kuni 1 g kolm korda ööpäevas (n = 41), samal ajal kui pärast 2004. aastat ravitud lapsed said valgantsikloviiri kuni 900 mg üks kord ööpäevas (n = 51). CMV üldine esinemissagedus oli 16% (15/92 patsienti). CMV infektsiooni avaldumiseni kulunud aeg oli võrreldav mõlemas rühmas.

Randomiseeritud kontrollitud uuringus said 100 vastsündinut (vanuses alla 1 elukuu), kellel esines sümptomaatiline kaasasündinud CMV infektsioon kesknärvisüsteemi haaratusega, 6 nädala vältel intravenoosset gantsikloviiri annuses 6 mg/kg iga 12 tunni järel või ei saanud üldse ravi. 100-st uuringusse kaasatud patsiendist 42 vastas kõikidele uuringu kriteeriumidele ning neile tehti nii uuringu alguses kui 6 kuu möödudes audiomeetrilised uuringud. Nendest patsientidest 25 said gantsikloviiri ja 17 ei saanud ravi. 25-st gantsikloviiri saanud lapsest kahekümne ühel oli kuulmine paranenud või säilinud normaalne kuulmine uuringu algusest kuni 6 kuu möödumiseni, võrreldes 10 kontrollrühma patsiendiga 17-st (vastavalt 84% ja 59%, p = 0,06). Ühelgi gantsikloviiri saanud lapsel ei olnud selle aja jooksul kuulmine halvenenud, võrreldes 7 patsiendiga kontrollrühmas (p < 0,01). Ühe aasta

möödumisel uuringu algusest oli kuulmine halvenenud viiel gantsikloviiri saanud lapsel 24-st ja 13 kontrollrühma patsiendil 19-st (p < 0,01). Uuringu käigus tekkis neutropeenia 29-l gantsikloviiri saanud lapsel 46-st ja 9-l kontrollrühma patsiendil 43-st (p < 0,1). Uuringu jooksul täheldati

9 surmajuhtu, 3 gantsikloviiri rühmas ja 6 kontrollrühmas. Ükski surmajuhtum ei olnud seotud uuringuravimiga.

III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringus said 100 vastsündinut (vanuses 3...33 päeva, vanuse mediaan 12 päeva), kellel esines raske sümptomaatiline kaasasündinud CMV infektsioon kesknärvisüsteemi haaratusega, 6 nädala vältel intravenoosset gantsikloviiri annuses 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (n = 48) või ei saanud üldse viirusevastast ravi (n = 52). Gantsikloviiri saanud lastel olid 6 ja 12 kuu möödudes paranenud närvisüsteemi arengu näitajad, võrreldes lastega, kes viirusevastast ravi ei saanud. Kuigi gantsikloviiri saanud lastel esines vähem hilinenud arengut ja rohkem normaalseid neuroloogilisi näitajaid, esines enamusel siiski mahajäämus 6. elunädalale,

6. elukuule ja 12. elukuule iseloomulikust normaalsest arengust. Selles uuringus ohutust ei hinnatud.

Retrospektiivses uuringus hinnati viirusevastase ravi toimet hilisele kuulmiskaotusele kaasasündinud CMV infektsiooniga lastel (vanuses 4...34 kuud, keskmine vanus 10,3±7,8 kuud, vanuse mediaan

8 kuud). Uuringus osales 21 sündides normaalse kuulmisega last, kellel tekkis hiline kuulmiskaotus. Viirusevastane ravi sisaldas järgmisi skeeme:

-intravenoosne gantsikloviir annuses 5 mg/kg ööpäevas 6 nädala jooksul, millele järgnes suukaudse valgantsikloviiri manustamine annuses 17 mg/kg kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul, seejärel kord päevas kuni 1-aastaseks saamiseni, või

-suukaudne valgantsikloviir annuses 17 mg/kg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul, seejärel üks kord ööpäevas 9 kuu jooksul.

Ükski laps ei vajanud kohleaarimplantaati ja kuulmiskaotus paranes 83% kõrvades, kus uuringu alguses oli kuulmine langenud. Neutropeenia oli ainus kirjeldatud kõrvaltoime ja selle tõttu ei olnud vaja ühelgi patsiendil ravi katkestada.

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast gantsikloviiri ühekordse 5 mg/kg annuse manustamist intravenoosse infusioonina ühe tunni jooksul oli täiskasvanud siiratud maksaga patsientide keskmine süsteemne ekspositsioon (AUC0-∞) 50,6 µg.h/ml (CV% 40). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) selles patsientide populatsioonis oli 12,2 µg/ml (CV% 24).

Jaotumine

Intravenoosselt manustatud gantsikloviiri jaotusruumala on korrelatsioonis kehakaaluga. Tasakaaluseisundi jaotusruumala väärtused jäävad vahemikku 0,54...0,87 l/kg. Seonduvus plasmavalkudega oli 1…2% gantsikloviiri kontsentratsioonide 0,5...51 µg/ml puhul. Gantsikloviir tungib tserebrospinaalvedelikku, kus täheldatud kontsentratsioonid moodustavad 24…67% plasmakontsentratsiooni väärtustest.

Biotransformatsioon

Gantsikloviir ei metaboliseeru olulisel määral.

Eritumine

Gantsikloviir eritub põhiliselt neerude kaudu muutumatul kujul glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel leiti üle 90% veeni manustatud gantsikloviiri annusest muutumatul kujul uriinis 24 tunni jooksul. Keskmine süsteemne kliirens oli 2,64 ±0,38 ml/min/kg (N = 15) kuni 4,52 ±2,79 ml/min/kg (N = 6) ja renaalne kliirens

2,57 ±0,69 ml/min/kg (N = 15) kuni 3,48 ±0,68 ml/min/kg (N = 20), mis vastab 90…101%-le manustatud gantsikloviirist. Neerukahjustuseta isikutel olid poolväärtusajad 2,73 ±1,29 (N = 6) kuni 3,98 ±1,78 tundi (N = 8).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Intravenoossel gantsikloviiril on lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 1,6…5,0 mg/kg.

Neerukahjustusega patsiendid

Gantsikloviiri kogukliirens on lineaarses korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel olid keskmise süsteemse kliirensi väärtused 2,1, 1 ja

0,3 ml/min/kg. Neerukahjustusega patsientidel on pikenenud eliminatsiooni poolväärtusaeg. Raske neerukahjustusega patsientidel pikenes eliminatsiooni poolväärtusaeg 10 korda (annuse korrigeerimine neerukahjustusega patsientidel vt lõik 4.2).

Hemodialüüsi saavad neerukahjustusega patsiendid

Hemodialüüs vähendab gantsikloviiri plasmakontsentratsiooni ligikaudu 50% võrra pärast intravenoosset manustamist 4-tunnise hemodialüüsi ajal.

Vahelduva dialüüsi ajal jäid gantsikloviiri kliirensi väärtused vahemikku 42...92 ml/min, mille tulemuseks oli dialüüsiaegne poolväärtusaeg 3,3...4,5 tundi. Ühe dialüüsisessiooni käigus eemaldati 50...63% gantsikloviirist. Pideva dialüüsi puhul olid gantsikloviiri kliirensi väärtused madalamad (4,0...29,6 ml/min), kuid selle tulemuseks oli gantsikloviiri suurem eemaldamine manustamisintervalli jooksul.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Cymevene ohutust ja efektiivsust uuritud. Maksakahjustus ei tohiks mõjutada gantsikloviiri farmakokineetikat, sest ravim eritub neerude kaudu ja seetõttu ei ole soovitusi annustamise kohta võimalik anda (vt lõik 4.2).

Lapsed

Intravenoosse gantsikloviiri farmakokineetikat (manustatuna annuses 200 mg/m2 ) uuriti kahes uuringus, mis hõlmasid siiratud maksaga (n = 18) ja siiratud neeruga (n = 25) lapsi vanuses 3 kuud kuni 16 aastat, ja hinnati populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise abil. Kreatiniini kliirens (CrCL) määratleti kui gantsikloviiri statistiliselt oluline kovariant ning patsiendi pikkus kui gantsikloviiri kliirensi, tasakaaluseisundi jaotusruumala ja perifeerse jaotusruumala statistiliselt oluline kovariant. Kreatiniini kliirensi ja pikkuse liitmisel mudelisse ilmnesid silmnähtavad erinevused gantsikloviiri farmakokineetikas eri vanuserühmade lõikes ning ei vanus, sugu ega siiratud organ ei olnud nendes populatsioonides olulisteks kovariantideks. Tabelis 1 on toodud hinnangulised farmakokineetilised parameetrid vanuserühmade kaupa.

Tabel 1. Farmakokineetilised parameetrid pärast gantsikloviiri intravenoosset manustamist BSA (200 mg/m) alusel maksa- või neerusiirdamise läbi teinud patsientidel, väljendatuna mediaanväärtustena (miinimum-maksimum).

Lisaks uuriti täiskasvanutele heakskiidetud annustamisskeemi järgi manustatud (5 mg/kg intravenoosse infusioonina ühe tunni jooksul) gantsikloviiri farmakokineetikat väikesel rühmal normaalse neerufunktsiooniga imikutel ja lastel vanuses 9 kuud kuni 12 aastat (n = 10, keskmine

vanus 3,1 aastat). Keskmised AUC0−∞ järgi mõõdetud ekspositsiooni väärtused 1. päeval (n = 10) ja AUC0-12 väärtused 14. päeval (n =7) olid vastavalt 19,4 ±7,1 ja 24,1 ±14,6 µg.h/ml ning vastavad Cmax väärtused olid 7,59 ±3,21 µg/ml (1. päev) ja 8,31 ±4,9 µg/ml (14. päev). Nooremate patsientide puhul täheldati kehakaalul põhineva annustamise korral selles uuringus suundumust väiksematele ekspositsiooniväärtustele. Kuni 5-aastastel lastel olid keskmised AUC0-∞ väärtused 1. päeval (n = 7) ja AUC0-12h väärtused 14. päeval (n = 4) vastavalt 17,7 ±5,5 ja 17,1 ±7,5 µg.h/ml.

Gantsikloviiri intravenoosne BSA-l ja neerutalitlusel (3x BSA x CrCLS) põhinev annustamisskeem on tuletatud gantsikloviiri suukaudse eelravimi valgantsikloviiri laste annustamisalgoritmist. Farmakokineetilise modelleerimise abil on kindlaks tehtud, et vastsündinute ja kuni 16-aastaste laste populatsioonis põhjustavad mõlemad annustamisskeemid sarnast gantsikloviiri ekspositsiooni (vt tabel 2).

Tabel 2. Gantsikloviiri modelleeritud* AUC0-24h (µg • h/ml) lastel, keda raviti gantsikloviiri 3 x BSA x CrCLS annusega (mg) intravenoosse infusioonina ühe tunni jooksul.

AUC = plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ( area under the plasma concentration-time curve); BSA = kehapinna suurus (body surface area); CrCL = kreatiniini kliirens (creatinine clearance); max = maksimum; min = miinimum.

*Modelleerimiseks kasutati valideeritud farmakokineetika mudelit laste populatsiooni kohta ja kliinilistes uuringutes valgantsikloviiri või gantsikloviiri saanud laste demograafilisi andmeid (n = 1473 andmekirjet)

Eakad

Üle 65-aastastel täiskasvanutel ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Gantsikloviir oli mutageenne hiire lümfoomirakkudes ja klastogeenne imetajarakkudes. Need tulemused on kooskõlas gantsikloviiri positiivse kartsinogeensusuuringuga hiirtel. Gantsikloviir on potentsiaalne kartsinogeen.

Gantsikloviir põhjustab loomadel viljakuse langust ja teratogeensust. Loomkatsete põhjal, kus gantsikloviiri terapeutilistest kontsentratsioonidest väiksemad süsteemsed kontsentratsioonid kutsusid esile aspermatogeneesi, peetakse tõenäoliseks, et gantsikloviir võib pärssida spermatogeneesi inimesel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Mitte kasutada parabeene (parahüdroksübensoaat) sisaldavat bakteriostaatilist süstevett, sest see ei sobi kokku Cymevenega ja võib põhjustada sadenemist.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist:

Manustamiskõlblikuks muudetud preparaadi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 25 °C pärast lahustamist süsteveega. Mitte hoida külmkapis ega lasta külmuda.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

Pärast lahjendamist:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C (mitte lasta külmuda).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb Cymevene infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Fluororesiiniga lamineeritud/silikoonitud kummikorgi, alumiiniumsulguri ja äratõmmatava kattekorgiga 10 ml üheannuselised klaasviaalid.

1 viaal või 5 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Cymevene käsitlemisel peab olema ettevaatlik

Kuna Cymevene on inimestele potentsiaalselt teratogeenne ja kantserogeenne, peab selle käsitlemisel olema ettevaatlik. Vältida otsest kokkupuudet viaalides sisalduva pulbriga või selle sissehingamist või manustamiskõlbliku lahuse otsest kontakti naha või limaskestadega. Cymevene lahused on aluselised (pH ~11). Kokkupuute korral pesta hoolikalt vee ja seebiga, loputada silmi korralikult veega.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018