Cifloxinal - tablett (250mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CIFLOXINAL, 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 291 mg tsiprofloksatsiinvesinikkloriidi monohüdraati, mis vastab 250 mg tsiprofloksatsiinile.

INN. Ciprofloxacinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged või peaaegu valged kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, diameetriga 11 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Cifloxinal on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks (vt lõik 4.4 ja 5.1). Enne ravi alustamist tuleb erilist tähelepanu pöörata olemasolevale informatsioonile resistentsuse kohta tsiprofloksatsiini suhtes.

Täiskasvanud

•Gramnegatiivsetest bakteritest põhjustatud alumiste hingamisteede infektsioonid:

• kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägenemised,
• bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi või bronhektaasia korral,
• kopsupõletik;

•krooniline mädane keskkõrvapõletik;

•kroonilise sinusiidi ägenemine, eriti kui need on põhjustatud gramnegatiivsetest bakteritest;

•kuseteede infektsioonid;

•gonokokkidest põhjustatud uretriit ja emakakaelapõletik;

•epididümiit-orhiit, kaasa arvatud juhud, kus põhjustajaks on Neisseria gonorrhoeae;

•väikevaagnapõletik, kaasa arvatud juhud, kus põhjustajaks on Neisseria gonorrhoeae.

Kui ülaltoodud suguteede infektsioonid on teadaolevalt või oletatavalt põhjustatud Neisseria gonorrhoeae poolt, on eriti oluline saada kohalikku informatsiooni tsiprofloksatsiin-resistentsuse esinemise kohta ning veenduda tundlikkuses laboritestide alusel.

•seedetrakti infektsioonid (nt reisikõhulahtisus);

•kõhuõõne infektsioonid;

•gramnegatiivsetest bakteritest põhjustatud naha ja pehmete kudede infektsioonid;

•pahaloomuline väliskõrvapõletik;

•luude ja liigeste infektsioonid;

•infektsioonide ravi neutropeeniaga patsientidel;

•infektsioonide profülaktika neutropeeniaga patsientidel;

•Neisseria meningitidis'est põhjustatud invasiivsete infektsioonide profülaktika;

•siberi katku kopsuvorm (kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi).

Lapsed ja noorukid

•Pseudomonas aeruginosa põhjustatud bronhopulmonaarsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral;

•tüsistunud kuseteede infektsioonid ja püelonefriit;

•siberi katku kopsuvorm (kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi).

Vajadusel võib tsiprofloksatsiini kasutada ka lastel ja noorukitel raskete infektsioonide raviks. Ravi võivad alustada ainult arstid, kellel on laste ja noorukite tsüstilise fibroosi ja/või raskete infektsioonide ravi kogemusi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Annus määratakse olenevalt näidustusest, infektsiooni raskusastmest ja kohast, haigusetekitaja organismi tundlikkusest tsiprofloksatsiinile, patsiendi neerufunktsioonist, ja lastel ja noorukitel kehakaalust.

Ravi kestus sõltub haiguse raskusest ja kliinilisest ja bakterioloogilisest kulust.

Kindlate bakterite poolt põhjustatud infektsioonide ravi (nt Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter'I või Staphylococci) võib nõuda tsiprofloksatsiini annuste suurendamise ja samaaegselt teis(t)e sobiva(te) antibakteriaalse(te) ravimi(te) kasutamise vajadust.

Mõnede infektsioonide (nt vaagnaelundite põletik, kõhusisesed infektsioonid, infektsioonid neutropeeniaga patsientidel ja luu- ja liigeste infektsioonid) võivad nõuda sobiva antibakteriaalse aine koosmanustamist sõltuvalt kaasatud patogeenidest.

Täiskasvanud

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel tuleb kasutada annust olenevalt nende haiguse raskusastmest ja nende kreatiniini kliirensist.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus

Soovitatavad alg- ja säilitusannused neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele:

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Annustamist neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustusega lastel ei ole uuritud.

Manustamisviis

Tabletid tuleb katki närimata vedelikuga alla neelata. Tablette võib võtta söögiaegadest sõltumatult. Tühja kõhuga manustamisel imendub toimeaine kiiremini. Tsiprofloksatsiini tablette ei tohi võtta koos piimatoodetega (nt piim, jogurt) või koos puuviljamahlaga, millele on lisatud mineraalaineid (nt kaltsiumilisandiga apelsinimahl) (vt lõik 4.5).

Rasketel juhtudel või kui patsient ei ole võimeline tablette võtma (nt parenteraalselt toidetavad patsiendid), on soovitatav alustada ravi tsiprofloksatsiini intravenoosse ravimvormiga, kuni on võimalik üle minna suukaudsele manustamisele.

Raskekujulised ja grampositiivsetest ja anaeroobsetest patogeenidest põhjustatud segainfektsioonid

Tsiprofloksatsiini monoteraapiat ei sobi kasutada raskete ja oletatavalt grampositiivsetest või anaeroobsetest patogeenidest põhjustatud infektsioonide raviks. Selliste infektsioonide korral tuleb tsiprofloksatsiini kasutada koos muude sobivate antibakteriaalsete ainetega.

Streptokokkinfektsioonid (k.a. Streptococcus pneumoniae)

Tsiprofloksatsiini ei ole soovitatav kasutada streptokokkinfektsioonide raviks selle ebapiisava efektiivsuse tõttu.

Suguteede infektsioonid

Epididümiidi-orhiidi ja väikevaagnapõletiku põhjustajateks võib olla fluorokinolooni suhtes resistentne Neisseria gonorrhoeae. Tsiprofloksatsiini tuleks manustada koos mõne teise sobiva antibakteriaalse ainega, välja arvatud, kui tsiprofloksatsiini suhtes resistentse Neisseria gonorrhoeae esinemine on välistatud. Kui pärast kolmepäevast ravi kliinilist paranemist ei saavutata, tuleb ravi muuta.

Kõhuõõne infektsioonid

Tsiprofloksatsiini efektiivsuse kohta operatsioonijärgsete kõhuõõne infektsioonide ravis on vähe andmeid.

Reisikõhulahtisus

Tsiprofloksatsiini valikul peab arvestama teavet tsiprofloksatsiin-resistentsuse kohta vastavate patogeenide osas külastatavates riikides.

Luu- ja liigesinfektsioonid

Tsiprofloksatsiini peaks kasutama kombinatsioonis teiste antimikroobsete ainetega sõltuvalt mikrobioloogilise uuringu tulemustest.

Põrvatõve kopsuvorm

Kasutamine inimestel põhineb in vitro tundlikkuse ning loomkatsete andmetel ja piiratud teabel inimeste kohta. Raviarstid peaksid tutvuma siseriiklike ja/või rahvusvaheliste juhenditega siberi katku ravi kohta.

Lapsed ja noorukid

Tsiprofloksatsiini kasutamine lastel ja noorukitel peab järgima olemasolevaid juhendeid. Tsiprofloksatsiinravi võib alustada üksnes laste ja noorukite tsüstilise fibroosi ja/või tõsise infektsiooni ravikogemusega arst.

Tsiprofloksatsiin põhjustas veel väljaarenemata loomadel keharaskust kandvate liigeste artropaatiat. Lastega läbi viidud tsiprofloksatsiini randomiseeritud topeltpimeuuringu (tsiprofloksatsiin: n = 335, keskmine vanus = 6,3 aastat; võrdlusravimid: n = 349, keskmine vanus = 6,2 aastat; vanusevahemik = 1–17 aastat) ohutusandmete kohaselt oli oletatavalt ravimiga seotud artropaatia esinemissagedus

(eraldi liigestega seotud kliinilistest nähtudest ja sümptomitest) + 42. päevaks 7,2% ja 4,6%. Ravimiga seotud artropaatia esinemissagedus järelkontrolli ajal 1 aasta pärast oli vastavalt 9,0% ja 5,7%. Oletatavalt ravimiga seotud artropaatiajuhtude sagenemine ajas ei olnud rühmade võrdlemisel statistiliselt oluline. Võimalike liigeste ja/või ümbritsevate kudedega seotud kõrvaltoimete tõttu võib ravi alustada ainult pärast selle kasulikkuse ja sellega seotud riskide hoolikat hindamist (vt lõi 4.8).

Cifloxinal’i kasutamisel laste ja noorukite ravis on eriti tähtis järgida ametlikke juhiseid.

Ravi tsiprofloksatsiiniga võib alustada üksnes tsüstilise fibroosi ja raskete infektsioonide ravis lastel ja noorukitel kogenud arst.

Bronhopulmonaarsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral

Kliinilistes uuringutes on osalenud 5–17-aastasi lapsi ja noorukeid. 1–5-aastaste laste raviga on vähem kogemusi.

Tüsistunud kuseteede infektsioonid ja püelonefriit

Kuseteede infektsioonide ravi tsiprofloksatsiiniga võib kaaluda vaid sel juhul, kui teisi ravimeid ei ole võimalik kasutada, ning see peab põhinema mikrobioloogiliste uuringute tulemustel.

Kliinilistes uuringutes on osalenud 1–17-aastasi lapsi ja noorukeid.

Muud spetsiifilised raskekujulised infektsioonid

Tsiprofloksatsiini kasutamine võib olla põhjendatud mikrobioloogiliste uuringute tulemuste põhjal ka muude raskete infektsioonide raviks kooskõlas ametlike juhistega või pärast ravi kasulikkuse ja sellega seotud riskide hoolikat hindamist, kui muid ravimeid ei ole võimalik kasutada või kui tavapärane ravi on ebaõnnestunud.

Tsiprofloksatsiini kasutamist teiste, mittemainitud spetsiifiliste raskete infektsioonide ravis ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud ning sellega seoses on vähe kliinilisi kogemusi. Seepärast peab olema nende infektsioonidega patsientide ravimisel ettevaatlik.

Ülitundlikkus

Pärast ühekordse annuse manustamist võib esineda ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaksiat ja anafülaktilisi reaktsioone, mis võivad olla eluohtlikud (vt lõik 4.8). Sellise reaktsiooni tekkimisel peab katkestama tsiprofloksatsiini kasutamise ning alustama vastava raviga.

Lihaskond ja luustik

Patsientidel, kellel on esinenud seoses kinoloonidega ravimisega kõõluste haigusi või häireid, ei tohi tsiprofloksatsiini üldjuhul kasutada. Väga harvadel juhtudel võib tsiprofloksatsiini siiski teatavate raskekujuliste infektsioonide korral neile patsientidele määrata, lähtudes mikrobioloogilise uuringu tulemustest haigust põhjustanud organismi kohta ja ravi kasulikkuse ja sellega seotud riskide hindamisest, eriti tavapärase ravi ebaõnnestumise või bakterite suhtes esineva resistentsuse korral, kui tsiprofloksatsiini kasutamine on mikrobioloogiliste andmetega põhjendatud.

Tsiprofloksatsiini kasutamisel võib tekkida juba ravi esimese 48 tunni jooksul tendiniit ja kõõluse (eelkõige kannakõõluse) rebend, mis on mõnikord kahepoolne. Tendinopaatia oht võib olla suurem eakatel või samaaegselt kortikosteroididega ravitavatel patsientidel (vt lõik 4.8).

Tendiniidi nähtude (nt valulik turse, põletik) tekkimisel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga katkestada. Haigestunud jäset tuleb hoida hoolikalt puhkeolekus.

Tsiprofloksatsiini kasutamisel raskekujulise müasteeniaga patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.8).

Valgustundlikkus

Tsiprofloksatsiini kasutamisel on tekkinud valgustundlikkusreaktsioone. Tsiprofloksatsiini kasutavatel patsientidel tuleb soovitada vältida ravi ajal ereda päikesevalguse või ultraviolettkiirguse otsest mõju (vt lõik 4.8).

Kesknärvisüsteem

Kinoloonid kutsuvad teadaolevalt esile krambihooge või alandavad krampide tekkimise läve. Tsiprofloksatsiini kasutamisel kesknärvisüsteemi häiretega patsientidel, kellel võib olla eelsoodumus krampide tekkimiseks, tuleb olla ettevaatlik. Krampide tekkimisel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga katkestada (vt lõik 4.8). Isegi pärast tsiprofloksatsiini esmakordset manustamist võib tekkida psüühilisi reaktsioone. Harvadel juhtudel võib depressioon või psühhoos areneda edasi ennast ohustavaks käitumiseks. Sellistel juhtudel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga katkestada.

Tsiprofloksatsiini kasutanud patsientidel on esinenud ka polüneuropaatiat (neuroloogiliste sümptomite põhjal, milleks olid eraldi või koos esinenud valu, põletustunne, sensoorsed häired või lihasnõrkus). Kui patsiendil tekivad neuropaatia sümptomid, sealhulgas valu, põletustunne, kipitustunne, tuimus ja/või nõrkus, tuleb pöördumatu seisundi kujunemise vältimiseks tsiprofloksatsiini kasutamine katkestada (vt lõik 4.8).

Nägemishäired

Kui tekivad nägemishäired või muud silmadega seotud toimed , tuleb koheselt konsulteerida silmaarstiga.

Südame häired

Fluorokinoloone, sh tsiprofloksatsiini, tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on QT intervalli pikenemise teadaolevad riskifaktorid, nagu näiteks:

• kaasasündinud pikk QT intervall;
• kaasuvad ravimid, millel on teadaolev QT intervalli pikendav toime (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid);
• korrigeerimata elektrolüütide tasakaal (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia);
• eakad;
• südamehaigused (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, bradükardia);
• (vt lõik 4.2, Eakad, lõik 4.5 ja 4.8 ning 4.9).

Seedetrakt

Ravi ajal või pärast ravi (sealhulgas mitu nädalat pärast ravi) esinev raskekujuline püsiv kõhulahtisus võib viidata antibiootikumidega seotud koliidile (eluohtlik seisund, mis võib surmaga lõppeda) ja vajada viivitamatut ravi (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga kohe katkestada ja alustada sobivat ravi. Antiperistaltiliste ravimite kasutamine on sellisel juhul vastunäidustatud.

Neerud ja kuseteed

Seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega on esinenud kristalluuriat (vt lõik 4.8). Tsiprofloksatsiini kasutavad patsiendid peavad olema hästi hüdreeritud ning neil tuleb vältida uriini ülemäärast leelisesisaldust.

Maks ja sapiteed

Seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega on teatatud maksanekroosi juhtudest ja eluohtliku maksapuudulikkuse tekkimisest (vt lõik 4.8). Maksahaiguse nähtude ja sümptomite tekkimisel (näiteks anoreksia, kollatõbi, uriini tumenemine, pruritus või kõhu valulikkus) tuleb ravi katkestada.

Glükoos-6-fosfaat-dehüdrogenaasi vaegus

Glükoos-6-fosfaat-dehüdrogenaasi vaegusega patsientidel on tekkinud tsiprofloksatsiini kasutamisel hemolüütilisi reaktsioone. Seepärast tuleb neil tsiprofloksatsiini kasutamist vältida, kui just ravi kasulikkus ei ületa riske. Sellisel juhul tuleb jälgida patsienti hemolüüsi võimaliku tekkimise suhtes.

Resistentsus

Ravi ajal tsiprofloksatsiiniga või selle järgselt võib isoleerida bakterid, mis on resistentsed tsiprofloksatsiinile, koos või ilma kliiniliselt ilmse superinfektsioonita. Võib esineda risk valides tsiprofloksatsiin-resistentseid baktereid pikaajalise ravi korral ja nosokoomsete infektsioonide ja/või Staphylococcus’e ja Pseudomonas’e poolt põhjustatud infektsioonide ravimisel.

Tsütokroom P450

Tsiprofloksatsiin pärsib CYP1A2 ning võib seetõttu põhjustada selle ensüümi poolt metaboliseeritavate (nt teofülliin, klosapiin, ropinirool, tisanidiin, agomelatiin) samaaegselt kasutatavate ainete kontsentratsioonide tõusu seerumis. Tsiprofloksatsiini ja tisanidiini koosmanustamine on vastunäidustatud. Seepärast tuleb neid ravimeid samaaegselt tsiprofloksatsiiniga kasutavaid patsiente jälgida hoolikalt üleannustamise kliiniliste nähtude suhtes ning vajaduse korral määrata nende kontsentratsioonid seerumis (nt teofülliini puhul) (vt lõik 4.5).

Metotreksaat

Tsiprofloksatsiini kasutamine samaaegselt metotreksaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Analüüsitulemuste häirimine

Tsiprofloksatsiini in vitro toime Mycobacterium tuberculosis'e suhtes võib anda vale-negatiivsed bakterioloogiliste analüüside tulemused patsientidel, kes võtavad samaaegselt tsiprofloksatsiini.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

QT-intervalli pikendavad ravimid

Tsiprofloksatsiini, nagu ka teisi fluorokinoloone, tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes võtavad ravimeid, millel on teadaolev QT intervalli pikendav toime (nt Ia ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid) (vt lõik 4.4).

Muude ravimite toime tsiprofloksatsiinile

Kelaatide kompleksi moodustumine

Tsiprofloksatsiini samaaegsel (suukaudsel) manustamisel mitmevalentseid katioone sisaldavate ravimite ja mineraalainelisanditega (nt kaltsium, magneesium, alumiinium, raud), polümeersete fosfaate siduvate ainetega (nt sevelameer), sukralfaadi või antatsiidide ning tugevalt puhverdatud ravimitega (nt didanosiinitabletid), mis sisaldavad magneesiumi, alumiiniumi või kaltsiumi, väheneb tsiprofloksatsiini imendumine. Seetõttu tuleb tsiprofloksatsiini manustada kas 1–2 tundi enne või

vähemalt 4 tundi pärast nende preparaatide manustamist. See piirang ei kehti antatsiidide suhtes, mis kuuluvad H2-retseptori blokaatorite klassi.

Toiduained ja piimatooted

Toidukorras sisalduv kaltsium imendumist oluliselt ei mõjuta. Kuid ainult piimatoodete või mineraalainelisanditega jookide (nt piim, jogurt, kaltsiumilisandiga apelsinimahl) samaaegset tarvitamist tsiprofloksatsiini manustamisega tuleb vältida, sest see võib vähendada tsiprofloksatsiini imendumist.

Probenetsiid

Probenetsiid pärsib tsiprofloksatsiini eritumist neerude kaudu. Probenetsiidi samaaegsel manustamisel tsiprofloksatsiiniga suureneb tsiprofloksatsiini kontsentratsioon seerumis.

Tsiprofloksatsiini toime muudele ravimitele

Tisanidiin

Tisanidiini ei tohi manustada samaaegselt tsiprofloksatsiiniga (vt lõik 4.3).

Kliinilises uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes tisanidiini seerumikontsentratsioon (CMAX suurenemine: 7-kordne, vahemikus: 4 kuni 21-kordne; AUC suurenemine: 10-kordne, vahemikus: 6kuni 24-kordne) selle samaaegsel manustamisel tsiprofloksatsiiniga. Tisanidiini seerumikontsentratsiooni suurenemist seostatakse hüpotensiivse ja sedatiivse toime võimendamisega.

Metotreksaat

Metotreksaadi samaaegne manustamine tsiprofloksatsiiniga võib pärssida metotreksaadi transporti neerutuubulites, mis võib suurendada metotreksaadi tasemeid vereplasmas ja suurendada metotreksaadiga seotud toksiliste reaktsioonide riski. Nende ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Teofülliin

Tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine teofülliiniga võib põhjustada seerumi teofülliinikontsentratsiooni ebasoovitavat tõusu. See võib kutsuda esile teofülliiniga seotud kõrvaltoimeid, mis võivad harvadel juhtudel olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Kombinatsioonravi ajal tuleb kontrollida seerumi teofülliinikontsentratsiooni ja teofülliini annust vajadusel vähendada (vt lõik 4.4).

Muud ksantiini derivaadid

Tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel kofeiini või pentoksüfülliiniga (okspentifülliin) esines nende ksantiini derivaatide seerumikontsentratsioonide tõusu.

Fenütoiin

Tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel fenütoiiniga võivad fenütoiini seerumitasemed tõusta või langeda, mistõttu on soovitatav ravimi tasemeid jälgida.

Suukaudsed antikoagulandid

Tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel varfariiniga võib selle hüübimisvastane toime tugevneda. Paljudel juhtudel on suukaudse hüübimisvastase ravimi toime tugevnenud antibakteriaalseid aineid, k.a. fluorokinoloone kasutanud patsientidel. Riskiteguriteks näivad olevat patsiendi nakkuslik ja põletikuline seisund, vanus ja üldine tervislik seisund. Neil juhtudel on raske hinnata, kas INR (rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu) kõrvalekalde põhjuseks on fluorokinoloon. On soovitatav tsiprofloksatsiini ja suukaudse antikoagulandi koosmanustamisel ajal ja kohe peale seda INR-i jälgida.

Ropinirool

Kliiniline uuring näitas, et ropinirooli samaaegsel kasutamisel tsiprofloksatsiini kui CYP450 1A2 isosüümi mõõduka tugevusega inhibiitoriga suurenevad ropinirooli CMAX 60% ja AUC 84%. Ravi ajal tsiprofloksatsiiniga ja pärast ravi lõppu on soovitatav jälgida ropinirooliga seotud kõrvaltoimeid ja vajaduse korral ropinirooli annust kohandada (vt lõik 4.4).

Klosapiin

Pärast 250 mg tsiprofloksatsiini samaaegset manustamist klosapiiniga 7 päeva jooksul suurenesid klosapiini ja N-desmetüülklosapiini seerumikontsentratsioonid vastavalt 29% ja 31% võrra. Ravi ajal tsiprofloksatsiiniga ja pärast ravi lõppu on soovitatav patsienti kliiniliselt jälgida ja vajaduse korral klosapiini annust kohandada (vt lõik 4.4).

Agomelatiin

Kliinilistes uuringutes leiti, et tugev CYP450 1A2 isoensüümi inhibiitor fluvoksamiin pärsib märkimisväärselt agomelatiini metabolismi, mille tulemusel agomelatiini ekspositsioon suureneb 60 korda. Kuigi võimaliku koostoime kohta mõõduka CYP450 1A2 inhibiitori tsiprofloksatsiiniga ei ole kliinilisi andmeid, võib koosmanustamise korral oodata sarnaseid toimeid (vt lõik 4.4 „Tsütokroom P450“).

Zolpideem

Koos tsiprofloksatsiiniga manustamine võib suurendada zolpideemisisaldust veres, samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedate kohta olemasolevad andmed ei näita tsiprofloksatsiini väärarenguid põhjustavat ega toksilist toimet loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Noorloomade ja sünnieelse kinoloonide ekspositsiooni korral on täheldatud toimet väljaarenemata kõhredele, seega ei saa välistada ravimi kahjustavat toimet väljaarenemata inimorganismi või loote liigesekõhredele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusabinõuna on eelistatav vältida tsiprofloksatsiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Tsiprofloksatsiin eritub rinnapiima. Võimaliku liigesekahjustuste ohu tõttu ei tohi tsiprofloksatsiini imetamise ajal kasutada.

Toime reaktsioonikiirusele

Tsiprofloksatsiin võib oma neuroloogilise toime tõttu reaktsioonikiirust mõjutada. See võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on iiveldus ja diarröa.

Cifloxinal’isuukaudse, intravenoosse ja järjestikuse ravi) kliinilistes uuringutes esinenud ja müügijärgse järelevalve käigus teatatud kõrvaltoimed on loetletud allpool, liigitatuna esinemissageduse järgi. Sagedusanalüüsis on andmed nii suukaudse kui ka intravenoosse tsiprofloksatsiini manustamise kohta.

Kõrvaltoimete sagedus on määratletud alljärgnevalt:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Immuunsüsteemi häired

Ainevahetus- ja toitumishäired

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Lapsed

Eespool mainitud artropaatia esinemissagedus tugineb täiskasvanutega läbiviidud uuringute andmetele. Lastel esines artropaatiat sageli (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannus 12 g tekitas kergeid mürgistusnähte. Äge üleannus 16 g põhjustas ägedat neerupuudulikkust. Üleannustamise sümptomid on: pearinglus, treemor, peavalu, väsimus, krambihood, hallutsinatsioonid, segasus, ebamugavustunne kõhus, neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus, samuti kristalluuria ja hematuuria. On esinenud pöörduvat toksilisust neerudele.

Lisaks rutiinsetele erakorralistele meetmetele on kristalluuria ennetamiseks soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas uriini pH-sisaldust ja vajaduse korral happesust tõsta. Patsiendid peavad olema hästi hüdreeritud.

Hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga eritub tsiprofloksatsiini vaid vähesel hulgal (< 10%).

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ravi. QT intervalli võimaliku pikenemise tõttu tuleb jälgida EKG-d.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: fluorokinoloon, ATC-kood: J01MA02.

Toimemehhanism

Fluorokinoloonide rühma kuuluva tsiprofloksatsiini bakteritsiidne toime tuleneb nii II tüüpi topoisomeraasi (DNA-güraasi) kui ka topoisomeraasi IV inhibeerimisest, mida vajatakse bakteri DNA replikatsiooniks, transkriptsiooniks, parandamiseks ja rekombineerimiseks.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe

Efektiivsus sõltub põhiliselt maksimaalse seerumikontsentratsiooni (CMAX) ja minimaalse tsiprofloksatsiini bakterit inhibeeriva kontsentratsiooni suhtest ning kõveraaluse pindala (AUC) ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni suhtest.

Resistentsuse mehhanism

In vitro võib omandada resistentsuse tsiprofloksatsiini suhtes astmelise protsessina, mille käigus toimuvad sihtmärkide mutatsioonid nii DNA güraasis kui ka topoisomeraasis IV. Ristresistentsuse tase tsiprofloksatsiini ja teiste fluorokinoloonide vahel on erinev. Üksikud mutatsioonid ei pruugi kliinilist resistentsust põhjustada, kuid mitme mutatsiooni tulemusena tekib üldjuhul resistentsus paljude või kõigi selle rühma toimeainete suhtes.

Fluorokinolooni suhtes omatavale tundlikkusele võivad erinevat toimet omada läbitungimisvõime ja/või toimeaine väljavoolupumba resistentsuse mehhanismid, see sõltub fluorokinoloonide rühma eri toimeainete füüsikalis-keemilistest omadustest ja iga toimeaine transpordisüsteemi afiinsusest. Kõiki in vitro esinenud resistentsusmehhanisme täheldatakse sageli ka ravi ajal. Tundlikkust tsiprofloksatsiini suhtes võivad mõjutada ka teisi antibiootikume inaktiveerivad resistentsuse mehhanismid, näiteks läbitungimistõkked (sagedad Pseudomonas aeruginosa puhul) ja väljavoolumehhanismid.

On esinenud plasmiidide poolt vahendatud resistentsust, mis on kodeeritud qnr-geenide poolt.

Antibakteriaalse toime spekter

Tundlikke tüvesid eristavad vahepealse tundlikkusega tüvedest ja viimaseid resistentsetest tüvedest järgmised piirväärtused:

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) soovitused

Staphylococcus spp. - tsiprofloksatsiini suhtes kehtivad piirväärtused puudutavad ravi suurte annustega.

* Liikidega mitteseotud piirväärtused on määratud kindlaks põhiliselt farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste andmete põhjal ega sõltu minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni jaotumisest konkreetsete liikide puhul. Need on ette nähtud kasutamiseks ainult liikide puhul, millele kindlat piirväärtust ei ole määratud, mitte aga liikide puhul, mille suhtes ei soovitata tundlikkust testida.

Omandatud resistentsus võib valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajas erineda, mistõttu on soovitav omada resistentsuse kohta kohalikku teavet, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui kohalik resistentsus muudab ravimi kasulikkuse vähemalt teatavat liiki infektsioonide suhtes küsitavaks, võib vajaduse korral küsida abi ekspertidelt.

Asjakohaste liikide rühmad tundlikkuse järgi tsiprofloksatsiini suhtes (streptokokkide liike vt lõik 4.4).

TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Bacillus anthracis (1)

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid

Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter koseri

Francisella tularensis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae*

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis*

Neisseria meningitides

Pasteurella spp.

Salmonella spp.*

Shigella spp.*

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaeroobsed mikroorganismid

Mobiluncus

Muud mikroorganismid

Chlamydia trachomatis ($)

Chlamydia pneumoniae ($)

Mycoplasma hominis ($)

Mycoplasma pneumoniae ($)

LIIGID, MILLE PUHUL VÕIB TEKKIDA OMANDATUD RESISTENTSUSE PROBLEEM

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Enterococcus faecalis ($)

Staphylococcus spp.* (2)

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid

Acinetobacter baumannii+

Burkholderia cepacia+*

Campylobacter spp.+*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii*

Neisseria gonorrhoeae*

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris*

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa*

Pseudomonas fluorescens

Serratia marcescens*

Anaeroobsed mikroorganismid

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes

OLEMUSELT RESISTENTSED ORGANISMID

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Actinomyces

Enterococcus faecium

Listeria monocytogenes

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid

Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroobsed mikroorganismid

Välja arvatud ülaltoodud

Muud mikroorganismid

Mycoplasma genitalium

Ureaplasma urealitycum

* Kliinilist efektiivsust on tõestatud tundlike isolaatide suhtes heakskiidetud kliiniliste näidustuste puhul.

+ Resistentsuse esinemissagedus ≥ 50% ühes või mitmes ELi liikmesriigis.

($): Omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel looduslik tundlikkus vahepealne. (1): Uuringutes on kasutatud loomade katselist nakatamist Bacillus anthracis'e spooride sissehingamise teel; nende uuringute kohaselt ennetatakse haigestumist antibiootikumiravi

alustamisega varakult pärast ekspositsiooni, kui raviga vähendatakse organismis spooride arv alla nakatava annuse. Inimestel soovitatav kasutamine põhineb eeskätt in vitro tundlikkuse ning loomkatsete ja piiratud inimuuringute andmetel. Täiskasvanute kahekuulist ravi suukaudse tsiprofloksatsiiniga annuses 500 mg kaks korda päevas loetakse efektiivseks inimeste siberi katku nakatumise ennetamiseks. Raviarst peab tutvuma siseriiklike ja/või rahvusvaheliste konsensusdokumentidega siberi katku ravi kohta.

(2): Metitsilliin-resistentsel S. aureus’el on tavaliselt kaasnev resistentsus ka fluorokinoloonide suhtes. Metitsilliin-resistentsust esineb kõikide stafülokokkide seas kokku ligikaudu 20 kuni 50%; see on tavaliselt kõrgem nosokoomsetel isoleeritutel.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tsiprofloksatsiin imendub pärast tsiprofloksatsiini tablettide ühekordsete annuste 250 mg, 500 mg ja 750 mg suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult, põhiliselt peensoolest, ning maksimaalsed seerumikontsentratsioonid saavutatakse 1–2 tunni pärast.

Ühekordsete annustega 100–750 mg saavutati annusest sõltuvad maksimaalsed seerumikontsentratsioonid (CMAX) 0,56–3,7 mg/l. Annustel kuni 1000 mg seerumikontsentratsioonid võrdeliselt suurenevad.

Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70–80%.

500 mg suukaudse annuse manustamisel iga 12 tunni järel oli seerumikontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC) samasugune kui 400 mg tsiprofloksatsiini 60-minutilise intravenoosse infusiooni korral iga 12 tunni järel.

Jaotumine

Tsiprofloksatsiin seondub valkudega vähe (20–30%), see aine sisaldub plasmas suures osas ioniseerimata kujul ning sellel on püsikontsentratsioonil suur jaotusmaht 2–3 l kehakaalu kg kohta. Tsiprofloksatsiini kontsentratsioonid on suured mitmesugustes kudedes, näiteks kopsudes (epiteelkoe vedelik, alveoolide makrofaagid, biopsiakude), ninakõrvalurgetes ja põletikulistes kahjustustes (kantariin-villivedelik) ja kuseteedes (uriin, eesnääre, emakalimaskest), kus saavutatakse kokku plasmakontsentratsiooni ületav kontsentratsioon.

Biotransformatsioon

Väikestes kontsentratsioonides on kindlaks määratud nelja järgmist metaboliiti: desetüleentsiprofloksatsiin (M1), sulfotsiprofloksatsiin (M2), oksatsiprofloksatsiin (M3) ja formüültsiprofloksatsiin (M4). Metaboliitidel avaldub in vitro antibakteriaalne toime, mis on nõrgem kui lähteühendil.

Tsiprofloksatsiin on teadaolevalt CYP 450 1A2 isoensüümide mõõdukas inhibiitor.

Eritumine

Tsiprofloksatsiin eritub suures osas muutumatul kujul nii neerude kui ka vähemal määral rooja kaudu.

Normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel oli seerumist eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4–7 tundi.

Tsiprofloksatsiini eritumine (% annusest)

Neerukliirens on 180–300 ml/kg/h ja kogu keha kliirens 480–600 ml/kg/h. Tsiprofloksatsiin allub nii glomerulaarfiltratsioonile kui ka tubulaarsekretsioonile. Raske neerufunktsiooni kahjustuse korral pikenevad tsiprofloksatsiini poolväärtusajad kuni 12 tunnini.

Tsiprofloksatsiini mitterenaalne kliirens on tingitud peamiselt aktiivsest transintestinaalsest eritumisest ja metabolismist. 1% annusest eritub sapi kaudu. Tsiprofloksatsiini sisaldub sapis suurtes kontsentratsioonides.

Lapsed

Farmakokineetilisi andmeid pediaatriliste patsientide kohta on vähe.

Lastega (vanuses üle 1 aasta) teostatud uuringus ei olnud CMAX ja AUC vanusest sõltuvad. CMAX ja AUC märkimisväärset suurenemist korduva annuse (10 mg/kg kolm korda päevas) kasutamisel ei täheldatud.

10 raske sepsisega alla 1-aastasel lapsel oli pärast 1-tunnist intravenoosset infusiooni 10 mg/kg CMAX 6,1 mg/l (vahemikus 4,6–8,3 mg/l); ja 1–5-aastastel lastel 7,2 mg/l (vahemikus 4,7–11,8 mg/l). AUC väärtused olid vastavates vanuserühmades 17,4 mg*h/l (vahemikus 11,8–32,0 mg*h/l) ja 16,5 mg*h/l (vahemikus 11,0–23,8 mg*h/l).

Need väärtused on samas vahemikus kui täiskasvanutel raviannuste kasutamisel. Erinevate infektsioonidega pediaatriliste patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on prognoositav keskmine poolväärtusaeg lastel ligikaudu 4–5 tundi ja suukaudse suspensiooni biosaadavus 50–80%.

Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse toksilisuse, kroonilise toksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Nagu paljud teisedki kinoloonid, on tsiprofloksatsiin kliiniliselt asjakohastel kontsentratsioonitasemetel loomadele fototoksiline. Andmed fotomutageensuse/fotokartsinogeensuse kohta näitavad tsiprofloksatsiini nõrka fotomutageenset või fototumorigeenset toimet in vitro ja loomkatsetes. See toime oli võrreldav teiste güraasi inhibiitorite toimega.

Liigeste taluvus

Nagu on teatatud ka teiste güraasi inhibiitorite puhul, põhjustab tsiprofloksatsiin noorloomadel suurte keharaskusi kandvate liigeskõhrede kahjustusi. Kõhre kahjustuse ulatus sõltub vanusest, loomaliigist ja annusest, kahjustust saab vähendada vastava liigese koormust vähendades. Uuringud täiskasvanud loomadega (rotid, koerad) kõhrekahjustusi ei näidanud. Uuringus noorte inglise hagijatega põhjustas tsiprofloksatsiin terapeutilistes annustes pärast kahenädalast ravi raskeid liigesekahjustusi, mida täheldati ka veel 5 kuu möödumisel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos

Krospolüvidoon

Povidone 25

Kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

TABLETI KATE

Hüpromelloos

Makrogool

Titaandioksiid (E171).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritintingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Transportimise ajal on lubatud preparaati ajutiselt säilitada kõrgemal temperatuuril, mis ei ületa siiski 30 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistebv PVC/Alumiinium blister, karp.

Pakendi suurused: 10 või 20 tabletti, 10 tk blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, MICHLE, 140 00 Praha 4, Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.02.2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2016