Climen - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Climen, 2 mg/2 mg+1 mg kaetud tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga valge kaetud tablett sisaldab 2,0 mg östradioolvaleraati.
Iga roosa kaetud tablett sisaldab 2,0 mg östradioolvaleraati ja 1,0 mg tsüproteroonatsetaati.
INN. Estradioli valeras, cyproteronum

Abiained vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Kaetud tabletid.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Klimakteerilised vaevused või östrogeenide puudusest tingitud urogenitaaltrakti haigused.
Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktika naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks,
kuid kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud
osteoporoosi profülaktika.
(Vt ka lõik 4.4)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kuidas Climen"iga alustada

Kui patsiendil esineb veel menstruatsioon, tuleb ravi alustada tsükli 5. päeval (menstruaalveritsuse
esimene päev = tsükli esimene päev).

Patsiendid, kellel on amenorröa või väga harvad menstruatsioonid või kes on postmenopausaalsed,
võivad alustada ükskõik mis ajal, eeldades, et rasedus on välistatud (vt lõik 4.6).

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleks kasutada väikseimat efektiivset
annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Annustamine

Esimesed 11 päeva tuleb võtta 1 valge tablett päevas, järgnevad 10 päeva aga 1 roosa tablett päevas.
Pärast 21-päevast tabletivõtmise kuuri tuleb jätta 7-päevane tabletivaba vahe.

Manustamisviis

Iga pakend sisaldab ravimit 21-ks päevaks. Pärast 7-päevast tabletivaba intervalli tuleb uue Climen`i
pakendiga alustada samal nädalapäeval, millal alustati tablettide võtmist eelmisestki pakendist. Tablett
neelatakse alla tervelt koos vedelikuga. Soovitatav on võtta tablett igal päeval samal kellaajal.

Vahelejäänud tabletid
Kui patsient unustas tavalisel ajal tabletti võtta, võib ta seda teha järgneva 12...24 tunni jooksul. Kui
paus ravis on pikem, võib esineda ebaregulaarset veritsust.

Menstruatsioonilaadne vereeritus algab 7-päevase tabletivaba intervalli ajal, mõni päev pärast viimase
tableti võtmist.

4.3 Vastunäidustused

Hormoonasendusravi ei tohi alustada allpool loetletud seisundite esinemise korral. Kui mõni neist
seisundeist ilmneb ravi käigus, tuleb ravi viivitamatult lõpetada.

- Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
- Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad või nende kahtlus (nt endomeetriumivähk).
- Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
- Esinev või varem esinenud idiopaatiline venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos,
- kopsuarteri trombemboolia).
- Aktiivne või hiljuti esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
- Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
- Porfüüria.
- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi mõne abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Postmenopausaalsete sümptomite ravimiseks tuleb hormoonasendusravi alustada vaid siis, kui
sümptomid mõjutavad ebasoodsalt elukvaliteeti. Kõikidel juhtudel tuleb vähemalt kord aastas
hoolikalt hinnata kasu ja riski suhet ning jätkata hormoonasendusravi ainult juhul, kui sellest saadav
kasu kaalub üles riski.

Arstlik läbivaatus/jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või selle jätkamist tuleb naiselt võtta täielik isiklik ja
perekondlik meditsiiniline anamnees. Juhindudes meditsiinilisest anamneesist, vastunäidustustest ja
hoiatustest, tuleb teostada üldarstlik läbivaatus (kaasa arvatud vaagna ja rindade uuring). Ravi käigus
on soovitatav perioodiline kontroll, mille sagedus ja uuringute olemus määratakse igale naisele
individuaalselt. Naisi tuleb teavitada, millistest muutustest rindades tuleb arsti või õde informeerida.
Uuringud, kaasa arvatud mammograafia, tuleb läbi viia kaasaegsete nõuete kohaselt, arvestades
konkreetset ravivajadust.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui tal esineb, on varem esinenud ja/või on raseduse ajal või varasema
hormoonravi ajal ägestunud ükskõik milline alljärgnevatest seisunditest. Tuleb arvestada, et need
seisundid võivad Climen-ravi ajal korduda või ägeneda, eriti:

· leiomüoom (emaka fibromüoom) või endometrioos,
· trombemboolsed haigused anamneesis või riskifaktorite esinemine (vt allpool),
· riskifaktorid östrogeensõltuvate kasvajate tekkimiseks, nt rinnanäärmevähk lähisugulastel,
· hüpertensioon,
· maksahaigused (nt maksaadenoom),
· suhkurtõbi vaskulaarse haaratusega või ilma,
· sapikivitõbi,
· migreen või (tugev) peavalu,
· dissemineerunud erütematoosluupus,
· endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool),
· epilepsia,
· astma,
· otoskleroos.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks

Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ning järgnevate seisundite korral:

· ikterus või maksafunktsiooni näitajate halvenemine,
· märkimisväärne vererõhu tõus,
· migreenitaolise peavalu esmakordne tekkimine,
· rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia

Pikaajaline monoteraapia östrogeenidega tõstab endomeetriumi hüperplaasia või kartsinoomi
tekkeriski (vt lõik 4.8). Naistel, kellel emakas ei ole eemaldatud, vähendab seda riski oluliselt
progestageeni lisamine raviskeemi vähemalt 12 päevaks tsükli kohta.

Ravi esimestel kuudel võib esineda läbimurdeveritsust ja määrimist. Kui läbimurdeveritsus või
määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi lõpetamist, tuleb selle
põhjuseid uurida, näiteks endomeetriumi biopsiaga, et välistada endomeetriumi pahaloomuliste
kasvajate olemasolu.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud Women"s Health Initiative uuring (WHI) ning
epidemioloogilised uuringud, kaasa arvatud Million Women Study (MWS), on näidanud
rinnanäärmevähi suurenenud riski naistel, kes kasutavad mitmeid aastaid hormoonasendusraviks
östrogeene, östrogeeni-progestageeni kombinatsioone või tibolooni (vt lõik 4.8). Igasuguse
hormoonasendusravi korral ilmneb kõrgenenud risk rinnanäärmevähi tekkeks juba mõneaastase
kasutamise järel ning suureneb ravi kestuse pikenedes, kuid väheneb eakohasele tasemele mõne
(maksimaalselt viie) aasta jooksul pärast ravi lõpetamist.

MWS uuringus täheldati suuremat rinnanäärmevähi suhtelist riski konjugeeritud hobuse östrogeenide
(CEE) või östradiooli (E2) kasutamisel koos progestageeniga, nii sekventsiaalse kui pideva
ravireziimi puhul, ning sõltumata progestageeni tüübist. Erinevate manustamisviiside puhul ei
täheldatud riski erinevust.

WHI uuringus seostati pideva ravireziimiga konjugeeritud hobuse östrogeeni ja
medroksüprogesteroonatsetaadi (CEE + MPA) kombinatsiooni rinnanäärmevähkidega, mis olid
võrreldes platseeboga veidi suuremad ning tihti lokaalsete metastaasidega lümfisõlmedes.

HAR, eriti kombineeritud ravi östrogeeni-progestageeniga, suurendab mammograafiliste kujutiste
tihedust, mis võib halvendada rinnanäärmevähi radioloogilist tuvastamist.

Venoosne trombemboolia

Hormoonasendusravi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenide tromboosi või
kopsuemboolia tekke kõrgema suhtelise riskiga. Ühes randomiseeritud kontrollitud uuringus ja
epidemioloogilistes uuringutes leiti hormoonasendusravi saavatel naistel 2...3 korda kõrgem venoosse
trombemboolia risk võrreldes ravi mittesaajatega. Hinnanguliselt esineb hormoonasendusravi
mittesaavatel naistel viie aasta jooksul VTE juhtumeid 50­59-aastaste naiste seas umbes kolm juhtu
1000 naise kohta ning 60­69-aastaste naiste seas kaheksa juhtu 1000 naise kohta. Viis aastat
hormoonasendusravil olnud tervetel naistel suureneb VTE juhtude arv selle viieaastase perioodi
jooksul 50­59-aastaste naiste puhul hinnanguliselt veel 2...6 (parim hinnang 4) võrra 1000 naise kohta
ja 60-69-aastaste naiste puhul veel 5...15 (parim hinnang 9) võrra 1000 naise kohta. Venoosse
trombemboolia esinemine on tõenäolisem hormoonasendusravi esimesel aastal kui hiljem.

VTE üldtunnustatud riskifaktoriteks on venoosne trombemboolia anamneesis (nii isiklik kui
perekondlik anamnees), tõsine ülekaalulisus (BMI > 30 kg/m2) ja dissemineerunud erütematoosluupus
(SLE). Puudub kindel seisukoht varikoossete veenide võimalikust seosest VTE tekkes.

Patsientidel, kellel on esinenud venoosset trombembooliat või kellel on teadaolev eelsoodumus
trombembooliale, on suurem VTE tekkimise risk. Hormoonasendusravi võib seda riski veelgi
suurendada. Selleks, et kindlaks teha eelsoodumust trombemboolia tekkeks tuleb uurida, kas
individuaalses või perekondlikus anamneesis on esinenud trombembooliat või korduvaid spontaanseid
aborte. Kuni pole põhjalikult hinnatud eelsoodumuslikke tegureid trombemboolia tekkeks või
alustatud antikoagulantravi, tuleb hormoonasendusravi kasutamist sellistel patsientidel vaadelda
vastunäidustatuna. Antikoagulantravi saavatel naistel tuleb enne hormoonasendusravi alustamist
hoolikalt kaaluda kasu/riski suhet.

VTE risk võib ajutiselt suureneda pikaajalise immobilisatsiooni tingimustes, suure trauma või
operatsiooni järgselt. Nagu kõigi operatsioonijärgsete patsientide puhul, tuleb suurt tähelepanu pöörata
profülaktilistele meetmetele, et vältida VTE tekkimist operatsioonijärgselt. Kui pikaajaline liikumatus
on tingitud plaanilisest operatsioonist, eriti alakõhu või alajäsemete ortopeedilisest lõikusest, tuleb 4­6
nädalat enne operatsiooni hormoonasendusravi võimalusel ajutiselt katkestada. Ravi ei tohi jätkata
enne, kui naine on täielikult liikumisvõimeline.

Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi võtmine lõpetada. Patsientidele tuleb öelda, et nad
peavad pöörduma arsti poole kohe, kui ilmnevad potentsiaalse trombemboolia sümptomid (nt jala
valulik paistetus, äkiline valu rinnakorvis, düspnoe).

Südamepärgarteritõbi (CAD)

Randomiseeritud kontrollitud uuringutes ei ole täheldatud konjugeeritud östrogeenide ja
medroksüprogesteroonatsetaadi (MPA) kombinatsiooni pideva kasutamise kasulikkust
kardiovaskulaarsüsteemile. Kahes suures kliinilises uuringus (WHI ja HERS, st Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study) täheldati võimalikku kardiovaskulaarse haigestumuse riski
suurenemist HAR-i kasutamise esimesel aastal ja üldise kasu puudumist. Teiste hormoonasendusravis
kasutatavate ravimite kohta on saadaval vaid piiratud andmed randomiseeritud kontrollitud
uuringutest, mis uurivad toimeid kardiovaskulaarsele haigestumusele või suremusele. Seetõttu ei ole
kindel, kas need uurimistulemused laienevad ka teistele hormoonasendusravis kasutatavatele
ravimitele.

Insult

Ühes ulatuslikus randomiseeritud kliinilises uuringus (WHI-uuring) leiti tervetel naistel, kes kasutavad
pidevalt konjugeeritud östrogeenide ja MPA kombinatsiooni, teisese tulemusena isheemilise insuldi
suurenenud risk. Hinnanguliselt esineb hormoonasendusravi mittesaavatel naistel viie aasta jooksul
insuldijuhte 50­59-aastaste naiste hulgas umbes kolm juhtu 1000 naise kohta ja 60­69-aastaste naiste
hulgas 11 juhtu 1000 naise kohta. Viis aastat konjugeeritud östrogeene ja MPA kasutanud naistel
suureneb insuldijuhtude arv selle viieaastase perioodi jooksul 50­59-aastaste naiste puhul
hinnanguliselt veel 0...3 (parim hinnang 1) võrra 1000 naise kohta ja 60­69-aastaste naiste puhul veel
1...9 (parim hinnang 4) võrra 1000 naise kohta. Ei ole teada, kas suurenenud risk laieneb ka teistele
hormoonasendusravis kasutatavatele ravimitele.

Munasarjavähk

Mõnedes epidemioloogilistes uuringutes on ainult östrogeeni sisaldavate hormoonasendusravi
preparaatide pikaajalist kasutamist (vähemalt 5­10 aastat) hüsterektomeeritud naistel seostatud
munasarjavähi tekkimise suurenenud riskiga. Ei ole teada, kas kombineeritud hormoonasendusravi
pikaajaline kasutamine põhjustab teistsugust riski kui östrogeeni monoteraapia.

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedeliku retentsiooni ja seetõttu tuleb südame- või
neerupuudulikkusega patsiente hoolikalt jälgida. Hoolikalt tuleb jälgida ka terminaalstaadiumis
neerupuudulikkusega patsiente, kuna neil on oodata Climen"i toimeainete sisalduse tõusu
vereseerumis.

Olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenasendus- või hormoonasendusravi ajal
hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel võib östrogeenraviga kaasneda triglütseriidide
plasmakontsentratsiooni suur tõus, mis võib põhjustada pankreatiiti.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) kontsentratsiooni, mis tõstab üldist veres
ringlevate kilpnäärmehormoonide kontsentratsiooni, mõõdetuna valguga seotud joodi (PBI), T4
kontsentratsiooni (kolonn- või radioimmuunanalüüsiga) või T3 kontsentratsiooni
(radioimmuunanalüüs) järgi. T3 resiiniga seondumine väheneb, mis näitab TBG kontsentratsiooni
suurenemist. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioon ei muutu. Seerumis võivad suureneda ka teiste siduvate
valkude, st kortikoide siduva globuliini (CBG), suguhormoone siduva globuliini (SHBG)
kontsentratsioonid, mis põhjustab vastavalt veres ringlevate kortikosteroidide ja suguhormoonide
kontsentratsiooni suurenemist. Vaba või bioloogiliselt aktiivse hormooni kontsentratsioon ei muutu.
Suureneda võivad ka teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-I-antitrüpsiin,
tseruloplasmiin) kontsentratsioonid.

Kognitiivsete funktsioonide paranemise kohta ei ole kindlaid andmeid. WHI uuringust on mõningaid
tõendeid dementsuse võimaliku tekkeriski suurenemise kohta naistel, kes hakkavad CEE ja MPA
kombinatsiooni pidevalt kasutama pärast 65. eluaastat. Ei ole teada, kas need andmed kehtivad ka
nooremate postmenopausaalsete naiste või teiste hormoonasendusravis kasutatavate ravimite kohta.

Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid mõjutada või ägendada angioödeemi
sümptomeid.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Hormoonasendusravi alustamisel tuleb hormonaalsete kontratseptiivide kasutamine lõpetada.
Vajadusel tuleb patsienti teavitada mittehormonaalsete kontratseptiivide kasutamise võimalustest.

· Koostoime teiste ravimitega

Hormoonasendusravi alustamisel tuleb hormonaalsete kontratseptiivide kasutamine lõpetada.
Vajadusel tuleb patsienti teavitada mittehormonaalsete kontratseptiivide kasutamise võimalustest.
Östrogeenide (ja progestageenide) metabolism võib suureneda ravimeid metaboliseerivaid ensüüme
(eriti tsütokroom P450 ensüüme) indutseerivate ainete samaaegsel kasutamisel, nagu seda on
antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ained (nt
rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Ritonaviir ja nelfinaviir, kuigi tuntud tugevate inhibiitoritena, on kasutamisel koos
steroidhormoonidega hoopis indutseerivate omadustega. Naistepuna (Hypericum perforatum)
sisaldavad taimsed preparaadid võivad indutseerida östrogeenide (ja progestageenide) metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja progestageenide metabolismi suurenemine põhjustada nende toime
nõrgenemist ja muutusi emaka verejooksu profiilis.

Harva langeb mõnede antibiootikumide (nt penitsilliinid ja tetratsükliin) samaaegsel kasutamisel
plasmas östradiooli tase.
Tugevalt konjugeeritavad ravimid (nt paratsetamool) võivad suurendada östradiooli biosaadavust,
kuna konjugatsioon on imendumise ajal konkureeriva süsteemi poolt inhibeeritud.

Glükoositaluvusele avaldatava mõju tulemusena võib individuaalselt muutuda ka suukaudsete
suhkurtõveravimite või insuliini vajadus.

· Koostoime alkoholiga

Pidev alkoholi tarvitamine hormoonasendusravi ajal võib viia tsirkuleeriva östradiooli taseme tõusuni
veres.

· Mõju laboratoorsete testide näitudele

Suguhormoonide kasutamine võib muuta biokeemilisi parameetreid: nt maksa, kilpnäärme,
neerupealise ja neerufunktsiooni parameetreid; "kandja-valkude" (nt kortikosteroide siduva globuliini
ja lipiid/lipoproteiinfraktsiooni) plasma taset, süsivesikute metabolismi ning koagulatsiooni ja
fibrinolüüsi parameetreid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Hormoonasendusravi kasutamine raseduse ja imetamise ajal on vastunäidustatud. Kui Climen"iga ravi
ajal ilmneb rasedus, tuleb ravi koheselt lõpetada.

Ulatuslikud epidemioloogilised uuringud steroidhormoonidega ei ole näidanud laste sünnidefektide
riski tõusu sellistel naistel, kes on kasutanud neid enne rasedust. Samuti ei ole täheldatud
teratogeenseid toimeid, kui suguhormoone on ebateadlikult kasutatud raseduse varases staadiumis.

Rinnaga toitmine

Climen ei ole rinnaga toitmise ajal näidustatud.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Climen ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mida seostatakse hormoonasendusraviga on loetletud lõigus 4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel.

Teised hormoonasendusravi preparaatide kasutajatel (turustamisjärgsetel andmetel) esinenud
kõrvaltoimed, mille seotust Climen"iga ei ole kinnitatud ega ümberlükatud, on järgnevad:

Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv

1/100, <1/10
1/1000, <1/100
1/10 000, <1/1000
Immuunsüsteemi
ülitundlikkusreaktsioon

häired

Ainevahetus- ja
kehakaalu tõus või


toitumishäired
langus

Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv

1/100, <1/10
1/1000, <1/100
1/10 000, <1/1000
Psühhiaatrilised
depressiivne
meeleolu
rahutus,
häired
libiido langus või tõus

Närvisüsteemi
peavalu peapööritustunne
migreen
häired
Silma kahjustused
nägemishäired
kontaktläätsede
talumatus

Südame häired

palpitatsioonid


Seedetrakti häired kõhuvalu, iiveldus
düspepsia
kõhupuhitus,


oksendamine
Naha ja
lööve, pruritus
nodoosne erüteem,
hirsutism, akne
nahaaluskoe
urtikaaria

kahjustused
Lihas-skeleti ja

lihaskrambid
sidekoe
kahjustused
Reproduktiivse
emaka/vaginaalne
rindade valulikkus, rindade düsmenorröa,
süsteemi ja
vereeritus, k.a.
tundlikkus
tupeeritise muutused,
rinnanäärme häired määrimine (ravi
premenstruaalsele
käigus need nähud
sündroomile sarnased
tavaliselt kaovad
vaevused, rindade
suurenemine
Üldised haired ja
ödeem väsimus
manustamiskoha
reaktsioonid
Loetletud on kõige sobivamad MedDRA terminid (versioon 8.0) kirjeldamaks kindlaid reaktsioone.
Sünonüüme või sarnaseid olukordi ei ole loetletud, kuid ka neid tuleks arvesse võtta.

Rinnanäärmevähk
Paljudest epidemioloogilistest uuringutest ja ühest randomiseeritud platseebokontrolliga uuringust
(The Women"s Health Initiative, WHI) saadud andmete põhjal suureneb hormoonasendusravi kestuse
pikenedes üldine rinnanäärmevähi tekkerisk nii antud momendil kui ka varem hormoonasendusravi
saanud naistel.

Ainult östrogeeniga hormoonasendusravi puhul hinnati suhtelist riski (SR) 51 epidemioloogilisest
uuringust (milles >80% juhtudel toimus HAR ainult östrogeeniga) ning epidemioloogilisest uuringust
Million Women Study (MWS) saadud originaalandmete taasanalüüsimisel sarnaseks, vastavalt 1,35
(95% usaldusintervall: 1,21...1,49) ja 1,30 (95% usaldusintervall: 1,21...1,40).

Mitmetes epidemioloogilistes uuringutes on ilmnenud, et kombineeritud hormoonasendusravi puhul,
kus kasutati östrogeeni ja progestageeni, on rinnanäärmevähi tekkimise risk üldiselt suurem kui ainult
östrogeeni kasutamisel.

MWS uuring näitas, et võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud, oli
östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel hormoonasendusravis rinnanäärmevähi tekkimise
risk suurem (SR = 2,00, 95% usaldusintervall: 1,88­2,12) kui ainult östrogeeni (SR = 2,30, 95%
usaldusintervall: 1,21...1,40) või tibolooni kasutamisel (SR = 1,45, 95% usaldusintervall: 1,25...1,68).

WHI uuringus oli hinnanguline rinnavähi risk pärast 5,6-aastast hormoonasendusravi östrogeen-
progestageen kombinatsiooniga (CEE + MPA) kõikidel kasutajatel võrreldes platseeboga 1,24 (95%
usaldusintervall: 1,01...1,54).

MWS ja WHI uuringutest arvutatud absoluutsed riskid on toodud allpool:

Rinnanäärmevähi teadaoleva keskmise esinemissageduse põhjal arenenud maades, on MWS andnud
järgneva hinnangu:

·
Hormoonasendusravi mittesaanud naistel eeldatakse, et ligikaudu 32 naisel iga 1000 naise kohta
diagnoositakse rinnanäärmevähk vanuses 50...64 aastat.
·
1000 hetkel hormoonasendusravil olevate või hiljuti hormoonasendusravi saanud naise kohta on
täiendavate juhtude arv vastava ajavahemiku jooksul:
·
ainult östrogeeniga asendusravi puhul
·
kasutamisel viie aasta jooksul 0...3 (parim hinnang 1,5) juhtu,
·
kasutamisel 10 aasta jooksul 3...7 (parim hinnang 5) juhtu.
·
hormoonasendusravi puhul östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooniga
·
kasutamisel viie aasta jooksul 5...7 (parim hinnang 6) juhtu,
·
kasutamisel 10 aasta jooksul 18...20 (parim hinnang 19) juhtu.

WHI uuringus anti hinnang, et 50...79-aastaste naiste 5,6-aastase jälgimise järel esineb 10 000 naise
kohta aastas veel 8 täiendavat invasiivse rinnanäärmevähi juhtu, mis on tingitud kombineeritud
hormoonasendusravist östrogeeni-progestageeniga (CEE + MPA).

Vastavalt uuringu andmete põhjal tehtud arvutustele hinnatakse, et:

·
1000 naise kohta platseeborühmas
· diagnoositakse viie aasta jooksul umbes 16 invasiivse rinnanäärmevähi juhtu.
·
1000 naise kohta, kes said kombineeritud hormoonasendusravi östrogeeni ja progestageeniga
(CEE + MPA) on täiendavate juhtude arv
· kasutamisel viie aasta jooksul 0...9 (parim hinnang 4) juhtu.

Rinnanäärmevähi täiendavate juhtude arv hormoonasendusravi saavatel naistel on üldiselt ühesugune,
olenemata vanusest, mil hormoonasendusravi alustati (vanus vahemikus 45...65) (vt lõik 4.4).

Endomeetriumi vähk

Intaktse emakaga naistel suurendab pikaajaline vastandamata östrogeenide kasutamine endomeetriumi
hüperplaasia ja endomeetriumi vähi tekkimise riski. Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal
diagnoositakse endomeetriumi vähk vanusegrupis 50...65 aastat eeldatavalt 5 naisel iga 1000 naise
kohta. Sõltuvalt ravi kestusest ja östrogeeni annusest, on endomeetriumi vähi tekke risk vastandamata
östrogeeni kasutajatel 2...12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega. Progestageeni lisamine
raviskeemile vähendab seda riski oluliselt.

Seoses östrogeen/progestageenraviga on kirjeldatud ka teisi kõrvaltoimeid:

- Östrogeensõltuvad healoomulised ja pahaloomulised kasvajad, näiteks endomeetriumi vähk.

- Venoosne trombemboolia, st jalgade või vaagna süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia, esineb
sagedamini hormoonasendusravi saajatel kui mittesaajatel (vt ka lõik 4.3 Vastunäidustused ja lõik
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

- Müokardiinfarkt ja insult.

- Sapipõie haigused.

- Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, mitmekujuline erüteem, nodoosne erüteem,
vaskulaarne purpur.

- Võimalik dementsus (vt lõik 4.4).

- Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid mõjutada või ägendada
angioödeemi sümptomeid (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Akuutse toksilisuse uuringud ei viita ägedate kõrvaltoimete tekkeriskile, kui juhuslikult manustati
korduv päevane terapeutiline annus.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antiandrogeenid ja östrogeenid;
ATC-kood. G03HB01

Östradiool: Toimeaine 17-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt sarnane inimese endogeensele
östradioolile. See asendab östrogeeni produktsiooni vähenemist menopausaalsetel naistel ning
leevendab menopausi sümptomeid. Östrogeenid takistavad luumassi vähenemist postmenopausis või
ovariektoomia korral.

Tsüproteroonatsetaat on progestageensete, antigonadotroopiliste ja antiandrogeensete omadustega
hüdroksüprogesterooni sünteetiline derivaat.
Kuna östrogeenid soodustavad emakalimaskesta kasvu, suureneb ainult östrogeenide kasutamisel risk
endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks. Gestageeni lisamine raviskeemi vähendab suurel määral
östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks naistel, kellel ei ole emakat
eemaldatud.

Climen`i koostisest ja tsüklilisest raviskeemist (11-päevane östrogeenide monofaas, 10-päevane
östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni faas ja 7-päevane tabletivaba intervall) lähtuvalt
saavutatakse menstruaaltsükkel naistel, kellel emakas on alles. Seda eeldusel, et preparaati kasutatakse
regulaarselt.

Climen ei pärsi ovulatsiooni ega mõjuta hormoonide endogeenset produktsiooni. Ravi tsüklilise
ülesehituse tõttu saab preparaati kasutada tsükli väljakujundamiseks ja reguleerimiseks noorematel
naistel ning ka ebaregulaarsete emakakaudsete veritsuste raviks perimenopausis.

Klimakteeriumi ajal võib vähenev östradiooli tootmine munasarjades viia termoregulatsiooni
ebastabiilsuseni, põhjustades kuumahooge, millega kaasnevad unehäired ja higisööstud. Ravi mõjub
soodsalt naha ja limaskestade involutsiooninähtudele (eriti urogenitaaltrakti piirkonnas). Vähem
spetsiifilised, kuid sageli klimakteerse sündroomiga seostatud sümptomid on angiinilaadsed kaebused,
südamepekslemine, ärritatavus, närvilisus, energiapuudus ja keskendumisvõime langus, hajameelsus,
libiido langus, lihas- ja liigesvalu. Hormoonasendusravi leevendab paljusid neist
östradioolpuudulikkusest tingitud vaevustest menopausaalsetel naistel.

Hormoonasendusravi Climen`iga vähendab luu resorptsiooni ja aeglustab või peatab
postmenopausaalse luukoe hõrenemise. Pikaajaline hormoonasendusravi vähendab perifeersete
luumurdude tekkeriski. Kui hormoonasendusravi lõpetatakse, väheneb luumass kiirusega, mis on
võrreldav esmase postmenopausaalse perioodiga. Puuduvad andmed selle kohta, et
hormoonasendusravi taastaks luumassi menopausieelsele tasemele. Hormoonasendusravi mõjub
soodsalt naha kollageenisisaldusele ja naha paksusele ning võib aeglustada kortsude teket. Lisaks
võivad tsüproteroonatsetaadi antiandrogeensed omadused toetada Climen`i soodsat mõju
androgeensõltuvate haiguste ravis (nt akne, seborröa, androgeenne alopeetsia).

Progestageeni lisamine östrogeenasendusravile vähemalt 10-l tsükli päeval (nagu Climen`i puhul)
vähendab endomeetriumi hüperplaasia ja sellega kaasneva adenokartsinoomi tekkeriski naistel, kellel
emakas on alles. Progestageeni lisamine ei mõjuta östrogeeni tõhusust näidustatud seisundite ravis.

Vaatlusuuringud ning Women`s Health Initiative (WHI) uuring konjugeeritud hobuseöstrogeenide
(CEE) ning medroksüprogesteroonatsetaadiga (MPA) viitasid käärsoole vähki haigestumise riski
vähenemisele hormoonasendusravi kasutavatel postmenopausaalsetel naistel. WHI uuringus CEE
monoteraapiaga riski vähenemist ei täheldatud. Ei ole teada, kas eelmainitu kehtib ka teiste
hormoonasendusravi preparaatide puhul.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

· Östradioolvaleraat

Imendumine

Östradioolvaleraat imendub kiiresti ja täielikult. Steroidne ester lõhustatakse esmase maksapassaazi
käigus östradiooliks ja palderjanhappeks. Samaaegselt toimub östradiooli ulatuslik edasine metabolism
östrooniks, östriooliks ja östroonsulfaadiks. Östradioolvaleraadi suukaudse manustamise järgselt on
östradiooli biosaadavus vaid ligikaudu 3%. Toit östradiooli biosaadavust ei mõjuta.

Jaotumine

Östradiooli maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis, mis on ligikaudu 30 pg/ml, saavutatakse
tavaliselt 4...9 tunni jooksul pärast tableti manustamist. 24 tunni jooksul pärast tableti manustamist
langeb östradiooli tase vereseerumis kontsentratsioonini 15 pg/ml.

Östradiool seotakse albumiini ja suguhormooni siduva globuliiniga (SHBG). Vaba östradiooli
fraktsioon vereseerumis on ligikaudu 1...1,5%, SHBG"ga seotud fraktsioon aga vahemikus 30...40%.

Östradiooli näiline jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset manustamist on ligikaudu 1 l/kg.

Metabolism

Pärast eksogeenselt manustatud östradioolvaleraadi estersideme lõhustumist jätkub ravimi edasine
metabolism analoogselt endogeense östradiooli biotransformatsiooniga. Östradiool metaboliseeritakse
peamiselt maksas, kuid osaliselt ka sooles, neerus, skeletilihastes ja märklaud-organites. Nende
protsesside tulemusena moodustuvad östroon, östriool, katehhoolöstrogeenid ning nende ühendite
sulfaat- ja glükuroniidkonjugaadid, mis on selgelt vähem östrogeensete omadustega või puuduvad
need omadused täielikult.

Eritumine

Ühekordse intravenoosse manustamise järgselt varieerub östradiooli kogukliirens suuresti vahemikus
10...30 ml/min/kg. Kindel kogus östradiooli metaboliite eritub sappi ja läbib niinimetatud
enterohepaatilise tsirkulatsiooni. Lõppkokkuvõttes erituvad östradiooli metaboliidid uriiniga põhiliselt
sulfaatidena ja glükuroniididena.

Püsiv plasmakontsentratsioon

Korduva manustamise järgselt on östradiooli tase vereseerumis ligikaudu 2 korda kõrgem kui
ühekordsel manustamisel. Östradiooli kontsentratsioon varieerub keskmiselt vahemikus 30 pg/ml
(miinimumtase) kuni 60 pg/ml (maksimumtase). Östroon kui vähem östrogeenne metaboliit saavutab
ligikaudu 8 korda kõrgema, östroonsulfaat aga ligikaudu 150 korda kõrgema kontsentratsiooni
vereplasmas. Pärast ravi lõpetamist taastub östradiooli ja östrooni ravieelne tase 2...3 päevaga.

· Tsüproteroonatsetaat

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub tsüproteroonatsetaat kiiresti ja täielikult. Tsüproteroonatsetaadi
täielik biosaadavus suukaudsel manustamisel on ligikaudu 88% manustatud annusest.

Jaotumine

Tsüproteroonatsetaadi maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis, mis on ligikaudu 8 ng/ml,
saavutatakse pärast 1 mg tsüproteroonatsetaadi ühekordset manustamist 1...2 tunniga. Järgnevalt
langeb tsüproteroonatsetaadi tase vereseerumis kahefaasiliselt poolväärtusaegadega 0,8 tundi ja 2,3
päeva.

Tsüproteroonatsetaat seotakse põhiliselt seerumalbumiiniga. Ligikaudu 3,5...4% tsüproteroonatsetaadi
kogukontsentratsioonist ei ole valkudega seotud. Kuivõrd tsüproteroonatsetaat seotakse
plasmavalkudega peamiselt mittespetsiifiliselt (vaid väike osa seotud SHBG ja CBG`ga), ei ole
tsüproteroonatsetaadi farmakokineetika mõjutatud suguhormoone siduva globuliini (SHBG) taseme
muutustest.

Biotransformatsioon

Tsüproteroonatsetaat metaboliseerub mitmel erineval moel, kaasa arvatud hüdroksülatsioon ja
konjugatsioon. Peamiseks metaboliidiks vereseerumis on 15-hüdroksü derivaat.

Eritumine

Tsüproteroonatsetaadi seerumi kogukliirens on 3,6 ml/min/kg. Osa annusest eritub muutumatul kujul
sapiga. Enamus annusest eritub metaboliitidena uriini ja sapiga vahekorras 3:7, poolväärtusajaga
ligikaudu 1,9 päeva. Vereseerumist erituvad metaboliidid sarnase poolväärtusajaga (1,7 päeva).

Püsiv plasmakontsentratsioon

Sõltuvalt lõpliku eritumise pikast poolväärtusajast on ühe ravitsükli ajal oodata tsüproteroonatsetaadi
kumuleerumist vereseerumis (faktor 2...2,5).

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Süsteemne toksilisus

Östradioolvaleraadi ja tsüproteroonatsetaadi korduvannustega läbi viidud süsteemse tolerantsuse
uuringud ei viidanud ühelegi kindlale riskile inimesel.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Genotoksilisuse esimese rea testid tsüproteroonatsetaadi ning östradiooliga andsid negatiivse
tulemuse. Edasised testid näitasid, et tsüproteroonatsetaat on võimeline liituma DNA"ga ning
suurendama DNA taastumisaktiivsust roti ja ahvi maksarakkudes ning värsketes inimese
hepatotsüütides, samas ei ilmnenud liitumist koera maksarakkudes.

DNA liitumine toimus ettenähtud koguse tsüproteroonatsetaadi kasutamisel. Üheks in vivo katsete
tulemuseks oli fokaalsete, võimalik et preneoplastiliste, maksakoe lesioonide ilmnemine koos
tsellulaarsete ensüümide muutusega emasel rotil ning mutatsioonide sagenemine transgeensetel
rottidel, kes kandsid mutatsioonide sihtmärgina baktergeeni.

Kliinilised kogemused ja hästi läbi viidud epidemioloogilised uuringud ei näita maksatuumorite
esinemissageduse tõusu inimestel soovitatud annustel. Samuti ei näidanud tumorigeensuse uuringud
närilistel tsüproteroonatsetaadi tumorigeenset potentsiaali.

Arvestades aastatepikkust kliinilist kogemust, ei viita kahe toimeainega läbi viidud uuringud Climen"i
tumorigeensele potentsiaalile. Tuleb siiski meeles pidada, et steroidhormoonid võivad soodustada
teatud hormoonsõltuvate kudede ja tuumorite kasvu.

Embrüotoksilisus/teratogeensus

Tsüproteroonatsetaadi suurte annuste manustamine rasedale hormoontundliku suguorganite eristumise
ajal (pärast 45 raseduspäeva) võib viia meesloote feminisatsioonile. Meessoost vastsündinute, kes
üsasiseselt olid eksponeeritud ravile tsüproteroonatsetaadiga, uuringud ei näidanud feminisatsiooni
märke. Siiski on Climen`i kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud.

Kuivõrd 2 mg östradioolvaleraadi manustamine ei põhjusta mittefüsioloogilist östradiooli
kontsentratsiooni plasmas, pole oodata preparaadi selle koostisaine ohtlikku toimet lootele.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

laktoosmonohüdraat
maisitärklis
povidoon 25 000
talk
magneesiumstearaat
sahharoos
povidoon 700 000
makrogool 6000
kaltsiumkarbonaat
montanglükoolvaha
glütserool 85%
titaandioksiid
raudoksiidi kollane pigment
raudoksiidi punane pigment

6.2 Sobimatus

Puudub.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Climen tabletid on läbipaistvast polüvinüülkloriidkilest ja alumiiniumfooliumist blisterpakendis.
Kalenderpakendis on 21 tabletti (11 valget ja 10 roosat tabletti).

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Bayer Schering Pharma AG
D-13342 Berliin
Saksamaa


8. MÜÜGILOA
NUMBER

317200


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

14.06.2000/11.11.2005


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

17.03.2006
Ravimiametis kinnitatud septembris 2007