Clopirod 75 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopirod 75 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (klopidogreelbesilaadina).

INN. Clopidogrelum

Abiaine: üks tablett sisaldab 2,8 mg laktoosmonohüdraat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3.
RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosad, ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga ligikaudu 8,3 mm,
mille ühele küljele on pressitud ,,75".


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1
Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:

· Müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7 päeva
kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

· Täiskasvanud ja eakad.

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.

· Pediaatrilised patsiendid
Lastel ja noorukitel puuduvad andmed klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta.

· Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

· Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on kasutamise
kogemus piiratud.


4.3
Vastunäidustused
· Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiainete suhtes.
·
Raske maksakahjustus.
·
Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki muid
vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas
Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida,
kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset
kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega
ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime ei
ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni. Patsiendid
peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist protseduuri,
samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb kasutada
ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti- ja
silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal võib verejooksu peatumine võtta kauem aega
kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest (lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile
teatama.

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise trombotsütopeenilise
purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda iseloomustab
trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude,
neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi,
k.a plasmaferees.

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi esimese
7 päeva jooksul.

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2) .

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Clopirod sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid
Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib

suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid
Klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin
IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH)
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni ,
küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe päeva jooksul ei
tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli ja
atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab verejooksu riski, on
võimalik.

Hepariin
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele. Võimalik on
klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski.
Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide
samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste
veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütliste ravimite ja hepariini
manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA)
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne
manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud teiste MSVPA-
dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi MSVPA-dega.
Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, manustada
ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi
Klopidogeeli ja teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid
võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete uurimiseks.
Ühtegi kliiniliselt olulist farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel
manustamisel atenolooli, nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli
farmakodünaamilist aktiivsust eriti ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini ega östrogeenide
manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Uuringud inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe metaboliit
võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9 vahendusel
metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de plasmakontsentratsiooni tõusu.
CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos
manustada.


Peale ülalkirjeldatud ravimite spetsiifiliste koostoimete alase teabe, ei ole tehtud koostoimete uuringuid
klopidogreeli ja mõnede teiste ravimitega, mida aterotrombootiliste haigustega patsientidele sageli
manustatakse. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali
blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised ravimid
(k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei põhjustanud kliiniliselt
olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kuna puuduvad kliinilised andmed klopidogreeli ekspositsiooni kohta rasedatel, on ettevaatusabinõuna
soovitatav klopidogreeli raseduse ajal mitte kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).

Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub
rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi klopidogreeli"iga ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa arvatud
enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE uuringute täheldatud kliiniliselt olulisi
reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75
mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks
kogemusele kliinilistest uuringutest, on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

CAPRIE -uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis.
Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, <1/10); aeg-ajalt (> 1/1000, <1/100);
harv (>1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud
tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv

Vere ja


Neutropeenia, sh
Trombootiline
lümfisüsteemi häired
Trombotsütopeenia,le
raske neutropeenia
trombotsütopeeniline
ukopeenia,
purpur (TTP) (vt lõik
eosinofiilia
4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteemi
Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid
Psühhiaatrilised
Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi häired
Koljusisene verejooks Maitsetundlikkuse
(mõnel juhul lõppes
häired
surmaga),peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Silma kahjustused

Tõsised veritsused


silmast
(konjunktivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja labürindi
Vertiigo


kahjustused
Vaskulaarsed häired Hematoom


Tõsine hemorraagia,
operatsioonihaava
veritsus, hematoom,
vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Epistaksis


Respiratoorse trakti
rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi häired
kopsuveritsus),
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit
Seedetrakti häired
Seedetrakti veritsus,
Maohaavand ja
Retroperitoneaalne
Letaalse lõppega
diarröa, kõhuvalu,
duodenaalhaavand,
veritsus
seedetrakti ja
düspepsia
gastriit, oksendamine,
retroperitoneaalne
iiveldus,
veritsus, pankreatiit,
kõhukinnisus,
koliit (sealhulgas
meteorism
haavandiline või
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit

Äge
maksakahjustus,
Maksa ja sapiteede
hepatit,
häired
maksafunktsiooni

ebatavalised näitajad

Naha ja nahaaluskoe
Verevalum
Lööve, sügelemine,

Bulloossed
dermatiit
kahjustused
naha veritsemine
(toksiline epidermise
(purpur)
nekrolüüs, Stevens
Johnson sündroom,
multiformne
erüteem),
angioödeem,
erütematoosne lööve,
urtikaaria, ekseem,
lame lihhen
Lihas-skeleti,


Lihas-skeleti
veritsus
sidekoe ja luu
(hemartroos), artriit,
kahjustused
artralgia, müalgia
Neerude ja kuseteede
Hematuuria


Glomerulonefriit,
häired
kreatiniini tõus veres
Üldised häired ja
Süstekoha veritsus


Palavik
manustamiskoha
reaktsioonid
Uuringud

Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide arvu
langus

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli farmakoloogilise
toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja korrigeerimine, võib trombotsüütide
infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC04.

Klopidogreel pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) sidumist trombotsüütide retseptoritel ja sellele
järgnevat ADP vahendusel toimuvat GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu
trombotsüütide agregatsiooni. Trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimiseks on vajalik klopidogreeli
biotransformatsioon. Klopidogreel pärsib ka teiste agonistide poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni, blokeerides trombotsüütide aktivatsiooni võimendamist vabanenud ADP kaudu.
Klopidogreeli toime seisneb trombotsüüdi ADP retseptori pöördumatus muutmises. Sellest tulenevalt on
klopidogreeliga kokku puutunud trombotsüüdid mõjutatud kogu oma elutsükli lõpuni ja normaalse
trombotsüütide funktsiooni taastumine toimub sama kiiresti kui trombotsüütide uuenemine.

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja 7 päeva
vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40% ja 60%.

Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul peale
ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja tõhusust on hinnatud neljas topeltpimedas üle 80 000 patsiendi hõlmavas
uuringus: sisse CAPRIE uuringus, milles klopidogreeli võrreldi atsetüülsalitsüülhappega, ja kolm
täiendavaid uuringuid.

CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli 75
mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga. Ravikavatsuse
alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise riski
vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi kohta, keda
raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke. Kogusuremuse
analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade vahel olulist
erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis täheldati
kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD alusel (eriti
neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat efekti (ei
erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7 [p=0,258]).
Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis klopidogreel halvemaid
tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -22,5...11,7 [p=0.639]).
Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli efekt oli üle 75 aastastel patsientidel
nõrgem kui patsientidel vanusega 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Klopidogreel imendub kiiresti pärast korduvate - 75 mg/päevas - annuste manustamist. Klopidogreeli
kontsentratsioon plasmas pärast 2 tundi on väga madal ja määramise piirist (0,00025 mg/l) allpool.
Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. Peamine metaboliit on karboksüülhappe derivaat, mis
on inaktiivne ja moodustab umbes 85% plasmas ringlevast ühendist. Selle metaboliidi maksimaalne
kontsentratsioon plasmas (umbes 3 mg/l pärast korduvat suukaudset 75 mg annust) ilmnes umbes 1 tund
pärast manustamist.

Klopidogreel on eelravim. Aktiivne metaboliit, tioolderivaat, moodustub klopidogreeli oksüdatsioonil 2-
okso-klopidogreeliks ja sellele järgneval hüdrolüüsil. Oksüdatsiooni reguleerivad peamiselt tsütokroom
P450 isoensüümid 2B6 ja 3A4 ja vähemal määral 1A1, 1A2 ja 2C19. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on
isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, inhibeerides sellega
trombotsüütide agregatsiooni. Seda metaboliiti ei ole plasmas leitud.

Peamise ringluses oleva metaboliidi kineetika oli lineaarne (plasma kontsentratsioon tõusis
proportsionaalselt annusega) klopidogreeli annuse vahemikus 50...150 mg.


Klopidogreel ja peamine ringluses olev metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese plasma
proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonivahemikus.

14
Suukaudse klopidogreeli C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Peamise ringluses oleva metaboliidi
eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Klopidogreeli korduvate 75 mg annuste järgselt päevas olid ringluses oleva peamise metaboliidi tasemed
plasmas madalamad raske neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) võrreldes
mõõduka neeruhaigusega patsientidega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) ja tasemetega, mida on
täheldatud teistes uuringutes tervetel uuritavatel. Kuigi ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni pärssimine oli võrreldes tervetel uuritavatel täheldatuga nõrgem (25%), oli veritsuse
pikenemine sarnane sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas.
Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.

Klopidogreeli farmakokineetikat ja farmakodünaamikat hinnati ühekordsete ja korduvate annuste
uuringutes nii tervetel isikutel kui ka tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh" klass A või B). Klopidogreeli
päevane annus 75 mg 10 päeva jooksul oli ohutu ja seda taluti hästi. Klopidogreeli üksikannuse ja stabiilse
faasi Cmax oli maksatsirroosiga patsientidel mitu korda kõrgem kui normaalsetel uuritavatel. Kuid peamise
metaboliidi tasemed plasmas, samuti klopidogreeli efekt ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile ja veritsusajale olid rühmade vahel võrreldavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala
jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus 75
mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei ole
täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase arengu
kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud klopidogreeliga
on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa välistada otsest
(kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Eelzelatiniseeritud maisitärklis

Mikrokristalne tselluloos
Krospovidoon, tüüp A
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Steariinhape, tüüp 50

Tableti kate:
Karauba vaha
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Triatsetiin(E1518)
Punane raudoksiid(E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

23 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiinium-blisterpakendid kartongkarbis sisaldavad:
14, 28, 30, 50, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Specifar S.A.
1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara
123 51 Athens
Kreeka


8. MÜÜGILOA NUMBER

647409


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV


29.09.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2009.