RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Braftovi 50 mg kõvakapslid Braftovi 75 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Braftovi 50 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg enkorafeniibi.

Braftovi 75 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 75 mg enkorafeniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Braftovi 50 mg kõvakapslid Oranži värvi läbipaistmatu kapslikaas ja ihuvärvi läbipaistmatu kapslikeha; kapslikaanele on prinditud stiliseeritud „A“ ja kapslikehale „LGX 50mg“. Kapsli pikkus on ligikaudu 22 mm.

Braftovi 75 mg kõvakapslid Ihuvärvi läbipaistmatu kapslikaas ja valge läbipaistmatu kapslikeha; kapslikaanele on prinditud stiliseeritud „A“ ja kapslikehale „LGX 75mg“. Kapsli pikkus on ligikaudu 23 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Melanoom

Enkorafeniib kombinatsioonis binimetiniibiga on näidustatud BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritava või metastaatilise melanoomi raviks täiskasvanutel;

Kolorektaalne vähk (CRC)

• Enkorafeniib kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud BRAF V 600E mutatsiooniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks täiskasvand patsientidel, kes on saanud eelnevat süsteemset ravi. Enkorafeniib kombinatsioonis tsetuksimabi ja FOLFOX-iga on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel.

Mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC)

Enkorafeniib kombinatsioonis binimetiniibiga on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel .

Patsientide valiku kohta biomarkerite põhjal vt lõik 4.2

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustamine enkorafeniibiga ja selle jälgimine on vähivastaste ravimpreparaatide kasutamises kogenud arsti vastutusel. Patsientide valik

Enne enkorafeniibi võtmist peavad patsiendid saama kinnituse BRAF V600E mutatsiooni kohta, mis on hinnatud CE-märgistatud vastava otstarbega in vitro diagnostika (IVD) meditsiiniseadmega. Kui CE-märgistatud IVD ei ole kättesaadav, tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi.

Enkorafeniibi efektiivsus ja ohutus on tõestatud vaid neil patsientidel, kellel on BRAF V600E ja V600K mutatsioonidega melanoomi tuumorid, BRAF V600E mutatsiooniga kolorektaalvähi tuumor või NSCLC. Enkorafeniibi ei tohi kasutada patsientidel, kellel on muteerumata BRAF-iga pahaloomuline melanoom, muteerumata BRAF-iga kolorektaalvähk või muteerumata BRAF-iga NSCLC.

Annustamine

Melanoom ja NSCLC Enkorafeniibi soovituslik annus on 450 mg (kuus 75 mg kapslit) kord ööpäevas, kui seda kasutatakse kombinatsioonis binimetiniibiga.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi soovitatav annus on 300 mg (neli 75 mg kapslit) üks kord ööpäevas, kui seda kasutatakse kombinatsioonis tsetuksimabiga (manustamine üks kord nädalas) või kombinatsioonis tsetuksimabiga (manustamine kaks korda nädalas) ja FOLFOX-iga. Soovitusi samaaegselt manustatavate keemiaravi ravimite ja tsetuksimabi annuse muutmiseks vt nende ravimite ravimiteabest.

Annuse kohandamine

Melanoom ja NSCLC Kõrvaltoimete kontrolli all hoidmiseks võib vajalik olla enkorafeniibi annuse vähendamine, ravi ajutine katkestamine või lõpetamine (vt tabelid 1, 3 ja 4). Teavet binimetiniibi annustamise ja annuste soovitatavate kohanduste kohta vaadake binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2.

Enkorafeniibi annuse vähendamise soovitused on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Enkorafeniibi soovituslikud annusekohandused, kui seda kasutatakse kombinatsioonis binimetiniibiga melanoomi või NSCLC näidustuse puhul Annusetase Algannus Kuus 75 mg (450 mg) kapslit üks kord ööpäevas

1. annusevähendus Neli 75 mg (300 mg) kapslit üks kord ööpäevas

2. annusevähendus Kolm 75 mg (225 mg) kapslit üks kord ööpäevas

Järgnev kohandamine

Enkorafeniibi annuses 450 mg kord ööpäevas ei soovitata manustada ainsa ravimina. Kui ravi binimetiniibiga on ajutiselt katkestatud, siis tuleb enkorafeniibi annust vähendada 300 mg-ni ööpäevas binimetiniibi ravi katkestuse ajaks (vt binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2), kuna enkorafeniib on ainuravimina halvasti talutav annusel 450 mg. Kui ravi binimetiniibiga jäädavalt lõpetatakse, tuleb ravi enkorafeniibiga lõpetada. Kui ravi enkorafeniibiga on ajutiselt katkestatud (vt tabelid 3 ja 4), tuleb ravi binimetiniibiga katkestada. Kui ravi enkorafeniibiga on jäädavalt lõpetatud, siis tuleb ravi binimetiniibiga lõpetada.

Kui ilmnevad raviga seotud toksilisuse nähud, siis tuleb nii enkorafeniibi kui ka binimetiniibi annuseid vähendada, ravi peatada või katkestada. Ainult binimetiniibi annust (kõrvaltoimed on eelkõige seotud binimetiniibiga) on vaja kohandada järgmiste nähtude puhul: võrkkesta pigmentepiteeli eraldumine (retinal pigment epithelial detachment, RPED), võrkkesta veeni oklusioon (retinal vein occlusion, RVO), interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit, südamerike, kreatiinfosfokinaasi (creatine phosphokinase, CK) suurenemine ja rabdomüolüüs ning venoosne trombemboolia (venous thromboembolism, VTE). Kui üks neist toksilisuse nähtudest ilmneb, vaadake binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2 binimetiniibi annuse kohandamise juhiste saamiseks.

Kolorektaalvähk Kõrvaltoimete kontrolli all hoidmiseks võib vajalik olla enkorafeniibi annuse vähendamine või ravi ajutine katkestamine või lõpetamine (vt tabelid 2, 3 ja 4). Teavet tsetuksimabi (5-fluorouratsiil/foolhape/oksaliplatiin) ja FOLFOX-i annustamise ja annuste soovitatavate kohanduste kohta vaadake vastavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetest..

Enkorafeniibi annuse vähendamise soovitused on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Enkorafeniibi soovitatavad annusekohandused, kui seda kasutatakse kombinatsioonis tsetuksimabiga või kombinatsioonis tsetuksimabi ja FOLOX-iga kolorektaalvähi näidustuse puhul Annuse tase kui seda kasutatakse kombinatsioonis tsetuksimabiga või kombinatsioonis Algannus Neli 75 mg (300 mg) kapslit üks kord ööpäevas

1. annusevähendus Kolm 75 mg (225 mg) kapslit üks kord ööpäevas

2. annusevähendus Kui patsient ei talu 150 mg (kaks 75 mg kapslit) üks kord ööpäevas, tuleb

Kui ravi enkorafeniibiga on jäädavalt lõpetatud, tuleb ravi tsetuksimabiga lõpetada. Ravi ainult FOLFOX-iga võib jätkata vastavalt tavapärasele ravile. Kui ravi tsetuksimabiga on jäädavalt lõpetatud, tuleb ravi enkorafeniibiga lõpetada. Ravi ainult FOLFOX-iga võib jätkata vastavalt tavapärasele ravile. Kui ravi FOLFOX-iga on jäädavalt lõpetatud, võib jätkata ravi kombinatsioonis enkorafeniibi ja tsetuksimabiga.

Melanoom, kolorektaalvähk ja NSCLC Kõrvaltoimete esinemisest tingitud annuste kohandused on toodud allpool ja tabelis 3 ja 4. Uute primaarsete nahavähkide puhul: enkorafeniibi ravis ei ole vaja annuse kohandamist.

Uute primaarsete nahast mittepärinevate positiivse RAS-i mutatsiooniga vähkide puhul: tuleb kaaluda enkorafeniibiga ravi jäädavat lõpetamist.

Tabel 3. Enkorafeniibi soovitatavad annuse kohandused, kui seda kasutatakse kombinatsioonis binimetiniibiga või kombinatsioonis tsetuksimabiga või kombinatsioonis tsetuksimabi ja FOLOX-iga valitud kõrvaltoimete puhul Kõrvaltoime raskusastea Enkorafeniib Nahareaktsioonid

• 2. aste Ravi enkorafeniibiga tuleb jätkata. 3. aste Ravi enkorafeniibiga tuleb peatada, kuni saavutatakse 0. või 1. 4. aste Ravi enkorafeniibiga tuleb lõpetada jäädavalt.

Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (PPES)

• 2. aste Ravi enkorafeniibiga tuleb jätkata ja kasutada tuleb toetavaid

• 3. aste Ravi enkorafeniibiga tuleb peatada ja kasutada toetavaid

Uveiit, sealhulgas iriit ja iridotsükliit

• 1. kuni 3. aste Kui 1. või 2. astme uveiit ei allu spetsiifilisele (nt toopilisele) 4. aste Ravi enkorafeniibiga tuleb lõpetada jäädavalt ja jätkata

QTc pikenemine

• QTcF > 500 ms Ravi enkorafeniibiga tuleb peatada (vaadake jälgimise kohta lõik ja ≤ 60 ms muutus 4.4). võrreldes ravieelse väärtusega Ravi enkorafeniibiga tuleb jätkata vähendatud annuses, kui

• QTcF > 500 ms Ravi enkorafeniibiga tuleb jäädavalt lõpetada (vaadake jälgimise ja > 60 ms suurenemine kohta lõik 4.4). võrreldes ravieelsete väärtustega

Kõrvaltoime raskusastea Enkorafeniib Maksanäitajate nihked

• 2. aste (aspartaadi Ravi enkorafeniibiga tuleb jätkata. aminotransferaas (ASAT) Kui paranemist ei toimu 4 nädala jooksul, tuleb ravi või alaniini enkorafeniibiga peatada, kuni toimub paranemine 0. või 1. aminotransferaas (ALAT) astmeni või ravieelse või baastasemeni, seejärel jätkata ravi > 3 × kuni ≤ 5 × normi sama annusega. ülemisest piirväärtusest) 3. astme esmaesinemine Ravi enkorafeniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. (ASAT või ALAT > 5 × • Kui toimub paranemine 0. või 1 astmeni või normi ülemisest baastasemeni, tuleb jätkata vähendatud annusega. piirväärtusest ja vere • Kui paranemist ei toimu, tuleb ravi enkorafeniibiga bilirubiin > 2 × normi lõpetada jäädavalt. ülemisest piirväärtusest) 4. astme esmaesinemine Ravi enkorafeniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. (ASAT või ALAT > 20 × • Kui patsiendi seisund on paranenud 0. või 1. astmeni või normi ülemist piirväärtust) baastasemeni, tuleb jätkata vähendatud annusega. 3. astme taasesinemine Tuleb kaaluda enkorafeniibi ravi jäädavat lõpetamist. (ASAT või ALAT > 5 x normi ülemisest piirväärtusest ja vere bilirubiin > 2 x normi ülemisest piirväärtusest) 4. astme taasesinemine Ravi enkorafeniibiga tuleb lõpetada jäädavalt. (ASAT või ALAT > 20 x normi ülemist piirväärtust)

a USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldised terminikriteeriumid (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versioon 4.03

Tabel 4. Enkorafeniibi soovitatavad annusekohandused, kui seda kasutatakse kombinatsioonis binimetiniibiga või kombinatsioonis tsetuksimabiga või kombinatsioonis tsetuksimabi ja FOLOX-iga teiste kõrvaltoimete puhul Kõrvaltoime raskusaste Enkorafeniib

• Taasesinevad või Ravi enkorafeniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. talumatud 2. astme • Kui toimub paranemine 0. või 1. astmeni või baastasemeni, kõrvaltoimed tuleb jätkata vähendatud annusega.
• 3. astme kõrvaltoimete • Kui paranemist ei toimu, tuleb ravi enkorafeniibiga lõpetada esmaesinemine jäädavalt.

• Igasuguse 4. astme Ravi enkorafeniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. kõrvaltoime • Kui patsiendi seisund on paranenud 0. või 1. astmeni või esmaesinemine baastasemeni, tuleb jätkata vähendatud annusega.

• Taasesinevad 3. astme Tuleb kaaluda enkorafeniibi ravi jäädavat lõpetamist. kõrvaltoimed
• Taasesinevad 4. astme Ravi enkorafeniibiga tuleb lõpetada jäädavalt. kõrvaltoimed

Ravikestus Ravi peab jätkuma, kuni patsient ei saa sellest enam abi või kuni areneb lubamatu toksiline toime. Vahelejäänud annused Kui enkorafeniibi annus jääb vahele, peab patsient võtma vahelejäänud annuse ainult siis, kui järgmise kavandatud annuseni on aega üle 12 tunni.

Oksendamine Kui pärast enkorafeniibi manustamist esineb oksendamist, ei tohiks patsient võtta täiendavat annust ning peaks võtma järgmise kavandatud annuse.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Annust ei ole vaja kohandada, kui patsient on 65 aasta vanune või vanem (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel võib enkorafeniibi ekspositsioon olla suurem (vt lõik 5.2). Enkorafeniibi manustamine peab olema ettevaatlik ja toimuma annuses 300 mg kord ööpäevas neil patsientidel, kellel on kerge maksakahjustus (A-klass Child-Pugh järgi). Mõõduka (B-klass Child-Pugh järgi) või raske maksakahjustusega (C-klass Child-Pugh järgi) patsientidele ei saa anda annustamise soovitusi.

Neerukahjustus Tuginedes populatsiooni farmakokineetika analüüsile, ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel annust vaja kohandada. Puuduvad kliinilised andmed enkorafeniibi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel. Seetõttu ei ole võimalik määrata võimalikku annuse kohandamise vajadust. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb enkorafeniibi kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Enkorafeniibi ohutust ja tõhusust lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Braftovi on suukaudseks kasutamiseks. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, koos veega. Neid võib võtta toiduga või ilma toiduta. Enkorafeniibi manustamist koos greibimahlaga peab vältima (vt lõigud 4.4 ja 4.5) Kui patsient ei ole võimeline neid alla neelama, võib Braftovi kapslid avada ja lahustada nende sisu väikeses (ligikaudu 20 ml) koguses õunapürees, mis tuleb kohe tarbida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enkorafeniibi tuleb manustada kombinatsioonis binimetiniibiga (BRAF V600 mutatsiooniga opereerimatu või metastaatilise melanoomiga patsientidele ja BRAF V600E mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidele) või kombinatsioonis tsetuksimabiga (BRA V600E mutatsiooniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidele, kes on saanud eelnevat süsteemset ravi), või kombinatsioonis tsetuksimabi ja FOLFOX-iga (esmavaliku raviks BRAF V600E mutatsiooniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel). Lisateavet raviga binimetiniibi, tsetuksimabi, 5- fluorouratsiili, foolhappe või oksaliplatiiniga seotud hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta vaadake ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.4.

Enkorafeniibi kasutamine kombinatsioonis binimetiniibiga patsientidel, kelle haigus on progresseerunud BRAF-i inhibiitoriga Andmed enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsiooni kasutamise kohta patsientidel, kelle haigus on progresseerunud eelneva BRAF-i inhibiitoriga, millega raviti BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritavat või metastaatilist melanoomi, on piiratud. Need andmed näitavad, et nendel patsientidel oleks kombinatsiooni tõhusus väiksem.

Enkorafeniibi kasutamine kombinatsioonis binimetiniibiga ajumetastaasidega patsientidel

Andmed enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsiooni tõhususe kohta BRAF V600 mutatsiooniga ajju metastaseerunud melanoomi või BRAF V600E mutatsiooniga NSCLC patsientidel, on piiratud (vt lõik 5.1).

Vasaku vatsakese düsfunktsioon

Vasaku vatsakese dünfunktsiooni, mis on määratletud kui väljutusfraktsiooni sümptomaatiline või asümptomaatiline vähenemine, on täheldatud juhtudel, kui kasutatakse enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsiooni. Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) soovitatakse hinnata ehhokardigrammi või mitmeväravalise hõiveskanniga (multi-gated acquisition, MUGA) enne ravi alustamist enkorafeniibi ja binimetiniibiga, üks kuu pärast ravi algust ja seejärel ligikaudu kolmekuuliste intervallidega või sagedamini (olenevalt kliinilisest vajadusest) seni, kuni patsient saab ravi. Kui ravi ajal tekib vasaku vatsakese düsfunktsioon, vaadake binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2. Enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsiooni ohutust ei ole tõestatud patsientidel, kelle algne LVEF on alla 50% või alla asutuse sätestatud normi alampiiri. Seetõttu tuleb binimetiniibi kasutada nende patsientide puhul ettevaatusega ning sel juhul, kui esineb vasaku vatsakese mis tahes sümptomaatiline düsfunktsioon, 3. kuni 4. astme LVEF-i langus või LVEF-i absoluutne langus baastasemest ≥ 10% võrra, tuleb binimetiniibi ja enkorafeniibi ravi peatada ja LVEF-i tuleb hinnata iga kahe nädala tagant kuni paranemiseni.

Verejooks

Enkorafeniibi ravi puhul võivad esineda verejooksud, sh suured verejooksud (vt lõik 4.8). Verejooksuoht võib olla suurem, kui samal ajal kasutatakse antikoagulante ja trombotsüütidevastast ravi. 3. ja suurema astme verejooksude esinemist tuleb kontrollida annustamise katkestamisega või ravi peatamisega (vt tabel 4 lõigus 4.2) ja kliinilise näidustuse kohaselt.

Silma toksilisus Silmakahjustuste hulka kuuluvad uveiit, iriit ja iridotsükliit võivad esineda enkorafeniibi manustamise korral. Samuti on enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel täheldatud võrkkesta pigmentepiteeli eemaldumist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb igal visiidil kontrollida uute või halvenevate nägemishäirete sümptomite suhtes. Kui tuvastatakse uute või halvenevate nägemishäirete sümptomid, sealhulgas nõrgenenud tsentraalne nägemine, nägemise hägustumine või kadu, on soovitatav kohe teha oftalmoloogiline läbivaatus. Kui uveiit, sealhulgas iridotsükliit ja iriit, ilmnevad ravi ajal, siis vt lõik 4.2. Kui patsiendil tekib ravi ajal võrkkesta pigmentepiteeli eemaldumine (RPED) või võrkkesta veeni oklusioon (RVO), siis vaadake juhiseid binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2.

QT pikenemine

QT pikenemist on täheldatud patsientidel, keda ravitakse BRAF-i inhibiitoritega. Põhjalikku QT uuringut, mis hindaks enkorafeniibi QT pikendamise potentsiaali, ei ole läbi viidud. Üleüldiselt näitavad enkorafeniibi tulemused, kui seda kasutatakse ainsa ravimina, et enkorafeniib võib südame löögisagedust veidi kiirendada. Nii enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsioonravi

ühendatud uuringute, kus ravimeid kasutatakse soovituslikes annustes, kui ka ainuravimina kasutatava enkorafeniibi uuringu tulemused näitavad, et enkorafeniib võib veidi pikendada QTc intervalli (vt lõik 5.1). Kliiniliselt olulise ekspositsioonist sõltuva QT pikenemise väljajätmiseks ei olepiisavalt andmeid. QT pikenemise potentsiaalse ohu tõttu on enne ravi alustamist ja ravi ajal soovitatud korrigeerida seerumi elektrolüütide nihkeid (sealhulgas magneesium ja kaalium) ning kontrollida QT pikenemise riskitegureid (nt südame paispuudulikkus, bradüarütmiad). On soovitatud hinnata elektrokardiogrammi (EKG) enne ravi alustamist enkorafeniibiga, üks kuu pärast ravi algust ja seejärel ligikaudu kolmekuuliste intervallidega või sagedamini (olenevalt kliinilisest vajadusest) seni, kuni patsient saab ravi. QTc pikenemise esinemist saab kontrollida annuse vähendamise, annustamise katkestamise või ravi peatamisega koos elektrolüüdinihete korrigeerimise ja riskitegurite kontrolliga (vt lõik 4.2). Uued primaarsed vähid

Uusi primaarseid vähke, kutaanseid või mittekutaanseid, on täheldatud patsientidel, keda ravitakse BRAF-i inhibiitoritega, ning need võivad esineda enkorafeniibi manustamisel (vt lõik 4.8).

Nahavähid Nahavähke, nagu naha lamerakk-vähk (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), sealhulgas keratoakantoom, on täheldatud patsientidel, keda ravitakse BRAF-i inhibiitoritega, sealhulgas enkorafeniibiga. BRAF-i inhibiitoritega, sealhulgas enkorafeniibiga, ravitavatel patsientidel on täheldatud uut primaarset melanoomi (vt lõik 4.8). Dermatoloogilised hindamised tuleb teha enne enkorafeniibiga ravi alustamist, iga kahe kuu järel ravi ajal ning kuni kuus kuud pärast ravi peatamist. Kahtlased nahamuutused tuleb dermatoloogiliselt eemaldada ja dermatopatoloogiliselt hinnata. Patsientidelt tuleb paluda, et nad teavitaks oma arste viivitamatult, kui märkavad endal uusi nahamuutusi. Ravi enkorafeniibiga tuleb jätkata, tegemata ühtegi annusekohandust.

Mittekutaansed vähid Tulenevalt ravimi toimemehhanismist võib enkorafeniib soodustada pahaloomulisuste teket, mis on seotud RAS-i aktiveerimisega mutatsiooni või muude mehhanismide kaudu. Enkorafeniibi saavad patsientidele tuleb teha pea ja kaela läbivaatus, rindkere/kõhu kompuutertomograafia (KT), anaalne ja väikese vaagna läbivaatus (naistel) ning täisvereanalüüs enne ravi algust, ravi ajal ja ravi lõpus nii, nagu on kliiniliselt tarvilik. Enkorafeniibi ravi jäädavat katkestamist tuleb kaaluda nendel patsientidel, kellel tekivad RAS-i mutatsiooniga mittekutaansed vähid. Enne enkorafeniibi manustamist patsientidele, kellel on anamneesis või on praegu RAS-i mutatsiooniga seotud vähk, tuleb hoolikalt kaaluda kasu ja riske. Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

TLS-i esinemist, mis võib olla surmaga lõppev, on seostatud enkorafeniibi kasutamisega koos binimetiniibiga (vt lõik 4.8). TLS-i riskitegurid hõlmavad kõrge aktiivsusega kasvajalist protsessi, olemasolevat kroonilist neerupuudulikkust, oliguuriat, dehüdratatsiooni, hüpotensiooni ja happelist uriini. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida kohe vastavalt kliinilisele näidustusele ning kaaluda tuleb profülaktilist hüdratatsiooni.

Maksanäitajate nihked

Enkorafeniibi raviga on täheldatud maksanäitajate nihkeid, sealhulgas ASAT ja ALAT kõrgemaid tasemeid (vt lõik 4.8). Maksanäitajate väärtused peab määrama enne enkorafeniibiga ravi alustamist ning vähemalt iga kuu esimese kuue ravikuu jooksul, seejärel kliinilise vajaduse järgi. Maksanäitajate nihkeid tuleb kontrolli all hoida annuse katkestamise, vähendamise või ravi lõpetamisega (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kuna enkorafeniibi põhiline metaboliseerumine ja elimineerimine toimub maksas, võib kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel olla suurem enkorafeniibi ekspositsioon võrreldes teiste isikute varieeruva ekspositsiooniga (vt lõik 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei soovitata enkorafeniibi kasutada kliiniliste andmete puudumise tõttu. Kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb enkorafeniibi manustada annuses 300 mg üks kord ööpäevas ettevaatusega (vt lõik 4.2). Kerge maksakahjustusega patsiente on soovitatav põhjalikult kontrollida enkorafeniibiga seotud toksilisuste suhtes, sealhulgas kliiniline läbivaatus ja maksafunktsiooni testid koos EKG-de hindamisega vastavalt raviaegse kliinilise vajaduse järgi. Neerukahjustus

Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb enkorafeniibi kasutada ettevaatusega. Enkorafeniibi kasutamisel ainsa ravimina või kombinatsioonis binimetiniibi või tsetuksimabiga on väga sageli patsientidel täheldatud kreatiniini tõusu. Täheldatud neerupuudulikkuse, sealhulgas ägeda neerukahjustuse ja neerukahjustuse juhud olid üldiselt seotud oksendamise ja dehüdratatsiooniga. Muude soodustavate tegurite hulka kuulusid diabeet ja hüpertensioon. Vere kreatiniini tuleb kontrollida kliiniliste näidustuste kohaselt ja kreatiniini tõusu hoida kontrolli all annuse kohandamise või annustamise peatamisega (vt tabel 4 lõigus 4.2). Ravi ajal peavad patsiendid tarbima piisavas koguses vedelikku.

Muude ravimite toime enkorafeniibile.

Vältida tuleb tugevate CYP3A inhibiitorite kasutamist enkorafeniibi raviga samal ajal. Kui ravimit on vaja kasutada tugeva CYP3A inhibiitoriga samal ajal, siis tuleb patsientide ohutust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5). Mõõduka CYP3A inhibiitori manustamisel koos enkorafeniibiga tuleb olla ettevaatlik.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime enkorafeniibile

Enkorafeniibi metaboliseerib esmajoones CYP3A4.

CYP3A4 inhibiitorid Mõõdukate (diltiaseem) ja tugevate (posakonasool) CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos enkorafeniibi üksikute annustega tervetel vabatahtlikel andis vastavalt tulemuseks enkorafeniibi kahe- ja kolmekordse tõusu kontsentratsiooni ja aja kõvera aluses pindalas (AUC) ja vastavalt 44,6% ja 68,3% suurenemise enkorafeniibi maksimaalses kontsentratsioonis (C ). Mudelil põhinevad ennustused näitavad, et posakonasooli tõhusus pärast korduvaid manustamisi võib sarnaneda AUC (kolmekordne kasv) poolest ja olla veidi tugevam C puhul (2,7-kordne kasv). Mudelil põhinevad ennustused ketokonasooli kohta näitavad ligikaudu viiekordset enkorafeniibi AUC kasvu ning 3...4-kordset enkorafeniibi C -i kasvu pärast enkorafeniibi manustamist vastavalt 450 ja 300 mg üks kord ööpäevas. Seetõttu tuleb vältida enkorafeniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (suurenenud enkorafeniibi ekspositsioonist ja toksilisuse võimaliku suurenemise tõttu, vt lõik 5.2). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite hulka kuuluvad muu hulgas ritonaviir, itrakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, posakonasool ja greibimahl. Kui ravimit on tingimata vaja kasutada tugeva CYP3A inhibiitoriga samal ajal, siis tuleb patsientide ohutust hoolikalt jälgida. Mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite manustamisel koos ravimiga tuleb olla ettevaatlik. Mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite hulka kuuluvad muu hulgas amiodaroon, erütromütsiin, flukonasool, diltiaseem, amprenaviir ja imatiniib. Kui enkorafeniibi manustatakse koos mõõduka CYP3A inhibiitoriga samal ajal, siis tuleb patsientide ohutust hoolikalt jälgida.

CYP3A4 indutseerijad Enkorafeniibi manustamist koos tugeva CYP3A4 indutseerijaga ei ole kliinilises uuringus hinnatud; sellegipoolest on tõenäoline enkorafeniibiga ekspositsiooni vähenemine ja see võib anda tulemuseks enkorafeniibi vähenenud tõhususe. Tugevate CYP3A4 indutseerijate hulka kuuluvad muu hulgas karbamasepiin, rifampitsiin, fenütoiin ja naistepuna. Tuleb kaaluda alternatiivseid ravimeid, mille CYP3A indutseerimisvõime on puudulik või mõõdukas. Enkorafeniibi toime muudele ravimpreparaatidele

CYP substraadid Enkorafeniib on tugev CYP3A4 indutseerija. Ravimi samaaegne kasutamine preparaatidega, mis on CYP3A4 substraadid (nt hormonaalsed kontratseptiivid), võib vähendada nende preparaatide tõhusust. Kui kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatide samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb nende substraatide annust kohandada kooskõlas nende kinnitatud ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enkorafeniib on UGT1A1 inhibiitor. Ekspositsioon samal ajal manustatavatele preparaatidele, mis on ühtlasti UGT1A1 substraadid (nt raltegraviir, atorvastatiin, dolutegraviir), võib suureneda ja seetõttu tuleb neid preparaate manustada ettevaatusega.

Enkorafeniibi toime binimetiniibile Kuna enkorafeniib on suhteliselt tugev UGT1A1 pöörduv inhibiitor, ei täheldatud binimetiniibi manustamisel koos enkorafeniibiga kliiniliselt mingit erinevust binimetiniibi süsteemses saadavuses.

Transportersubstraadid Enkorafeniib on in vivo OATP1B1, OATP1B3 ja/või BCRP inhibiitor. Enkorafeniibi samaaegne manustamine OATP1B1, OATP1B3 või BCRP substraatidega (nagu rosuvastatiin, atorvastatiin, metotreksaat) võib kontsentratsioone suurendada (vt lõik 5.2). Enkorafeniib võib in vitro inhibeerida mitut muud transporterit. Ühenditel, mis on neerutransporterite OAT1, OAT3, OCT2 substraatideks (nagu furosemiin, penitsilliin), või ühenditel, mis on maksatransporterite OCT1 substraatideks (nagu bosentaan),või P-gp substraatidel (nt posakonasool) võib samuti olla suurenenud süsteemne saadavus. Seetõttu tuleb neid aineid, transporterite substraate, manustada ettevaatusega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / naiste kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni nii enkorafeniibi ravi ajal kui ka vähemalt üks kuu pärast viimast annust. Enkorafeniib võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide tõhusust (vt lõik 4.5). Seetõttu soovitatakse hormonaalset kontratseptsiooni kasutavatel naispatsientidel kasutada täiendavat või alternatiivset meetodit, nagu barjäärmeetodit (nt kondoom), enkorafeniibi ravi ajal ja vähemasti üks kuu pärast viimast annust. Rasedus

Puuduvad andmed enkorafeniibi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Enkorafeniibi ei soovitata kasutada raseduse ajal ning rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta kontratseptiive. Kui enkorafeniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub enkorafeniibi võtmise ajal, siis tuleb patsienti teavitada ravimi võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas enkorafeniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või katkestada enkorafeniibi ravi, pidades silmas imetamise kasu lapsele ning ravi kasu emale. Fertiilsus

Puuduvad andmed enkorafeniibi toime kohta inimeste fertiilsusele. Tuginedes loomuuringute tulemustele, võib enkorafeniibi kasutamisel olla meeste reproduktiivsust kahjustav toime (vt lõik 5.3). Kuna selle kliiniline olulisus on teadmata, tuleb meespatsiente teavitada võimalikust spermatogeneesi häire riskist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Enkorafeniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel patsiendil, keda raviti enkorafeniibiga, esinesid kliiniliste uuringute ajal nägemishäired. Patsientidel tuleb soovitada vältida auto juhtimist või masinate kasutamist, kui neil tekivad nägemishäired või mis tahes muud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada nende reaktsioonikiirust (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enkorafeniibi (450 mg suu kaudu kord ööpäevas) ohutust kombinatsioonis binimetiniibiga (45 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas) on hinnatud 372 patsiendist koosneva integreeritud ohutuspopulatsiooniga (integrated safety population, ISP), kellel oli BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritav või metastaatiline melanoom ja BRAF V600E mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC-ga (edaspidi Combo 450 ISP). Combo 450 koondpopulatsioonis said 274 patsienti BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritava või metastaatilise melanoomi ravi kombinatsiooni (tuginedes kahel II faasi uuringul (CMEK162X2110 ja CLGX818X2109) ning ühel III faasi uuringul (CMEK162B2301, 1. osa)) ja 98 patsienti BRAF V600E mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC-ga ravi kombinatsiooni, tuginedes ühel II faasi uuringul (ARRAY-818-202) (vt lõik 5.1).

Patsientidel, keda raviti enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsiooniga, olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (>25%) väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, müopaatia/lihashäired ja artralgia.

Enkorafeniibi (300 mg suu kaudu kord ööpäevas) ohutust kombinatsioonis binimetiniibiga (45 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas) hinnati 257 patsiendil, kellel oli BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritav või metastaatiline melanoom (edaspidi Combo 300 koondpopulatsioon), tuginedes III faasi uuringule (CMEK162B2301, 2. osa). Kõige sagedamad kõrvaltoimed (>25%) patsientidel, keda raviti 300 mg enkorafeniibiga manustatult koos binimetiniibiga, olid väsimus, iiveldus ja kõhulahtisus. Enkorafeniibi kui ainsana kasutatava ravimi (300 mg suu kaudu kord ööpäevas) ohutusprofiil põhineb 217 patsiendil, kellel oli BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritav või metastaatiline melanoom (edaspidi enkorafeniibi 300 mg koondpopulatsioon). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (> 25%) enkorafeniibi 300 kasutamisel olid hüperkeratoos, alopeetsia, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, väsimus, lööve, artralgia, kuiv nahk, iiveldus, müalgia, peavalu, oksendamine ja sügelus.

Enkorafeniibi (300 mg suu kaudu üks kord ööpäevas) ohutust kombinatsioonis tsetuksimabiga (annustatud vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele) hinnati 216 patsiendil, kellel oli BRAF V600E mutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk, tuginedes III faasi uuringule ARRAY-818-302. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (> 25%) selles populatsioonis olid väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, akneformne dermatiit, kõhuvalu, artralgia / lihaste ja luustiku valu, vähenenud isu, lööve ja oksendamine.

Kõrvaltoimete tõttu uuringuravimi lõpetamise osakaal oli 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel 1,9%. Enkorafeniibi (300 mg suu kaudu üks kord ööpäevas) ohutust kombinatsioonis tsetuksimabi ja FOLFOX-iga hinnati 259 patsiendil, kellel oli BRAF V600E mutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk, tuginedes uuringule C4221015 – BREAKWATER (edaspidi EC+FOLFOX-i koondpopulatsioon, st kõik patsiendid, kes said enkorafeniibi ja tsetuksimabi (EC)+FOLFOXi uuringu erinevates osades). Kõige sagedamad kõrvaltoimed (> 25%) selles populatsioonis olid: perifeerne neuropaatia, neutropeenia, iiveldus, väsimus, aneemia, kõhulahtisus, oksendamine, söögiisu vähenemine, lööve, trombotsütopeenia, kõhuvalu, verejooks, artralgia / lihaste ja luustiku valu, püreksia, kõhukinnisus, limaskestapõletik ja infektsioon. Kõrvaltoimete tõttu uuringuravimi lõpetamise osakaal oli 3,5% patsientidel, keda raviti enkorafeniibiga 300 mg kombinatsioonis tsetuksimabi ja FOLFOX-iga.

Kõrvaltoimete tabelloend

Kõrvaltoimed on loetletud allpool MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste alusel: väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000, väga harv < 1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse poolest kahanevas järjekorras.

Tabel 5. Kõrvaltoimed Sagedus Enkorafeniib ainsa Enkorafeniib Enkorafeniib 300 mg Enkorafeniib 300 mg ravimina 300 mg 450 mg kombinatsioonis kombinatsioonis (n = 217) kombinatsioonis tsetuksimabiga tsetuksimabi ja Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Nahapapilloom* Melanotsüütne neevus Väga sage Melanotsüütne neevus Naha lamerakk-vähka Naha lamerakk- Naha lamerakk-vähka Melanotsüütne neevus Uus primaarne vähka Nahapapilloom* Nahapapilloom* Sage melanoom* Nahapapilloom* Uus primaarne Basaalrakuline Basaalrakuline Basaalrakuline Basaalrakuline Uus primaarne Aeg-ajalt kartsinoom kartsinoom* kartsinoom* melanoom* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Neutropeenia* Immuunsüsteemi häired Väga sage Ülitundlikkusb Sage Ülitundlikkusb Ülitundlikkusb Ülitundlikkusb Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Vähenenud isu Vähenenud isu Söögiisu vähenemine Teadmata Tuumori lüüsi Psühhiaatrilised häired Väga sage Unetus Unetus Unetus*

Sagedus Enkorafeniib ainsa Enkorafeniib Enkorafeniib 300 mg Enkorafeniib 300 mg ravimina 300 mg 450 mg kombinatsioonis kombinatsioonis (n = 217) kombinatsioonis tsetuksimabiga tsetuksimabi ja Närvisüsteemi häired Peavalu* Perifeerne Perifeerne neuropaatia* Perifeerne Perifeerne neuropaatia* Peavalu* neuropaatian Väga sage neuropaatia* Pearinglus* Düsgeuusia* Düsgeusia* Peavalu* Peavalu* Sage Näopareesc Düsgeusia* Pearinglus* Pearinglus* Aeg-ajalt Näopareesc Silma kahjustused Väga sage Sage Uveiit* Aeg-ajalt Uveiit* Südame häired Sage Supraventrikulaarne Vasaku vatsakese Supraventrikulaarne Supraventrikulaarne tahhükardiad düsfunktsioonh tahhükardiad tahhükardiad Vaskulaarsed häired Väga sage Sage Seedetrakti häired Iiveldus Iiveldus Iiveldus Iiveldus Oksendamine* Oksendamine* Oksendamine* Kõhulahtisus* Kõhukinnisus Kõhukinnisus Kõhukinnisus Oksendamine* Väga sage Sage Koliit k Aeg-ajalt Pankreatiit* Pankreatiit* Pankreatiit* Pankreatiit* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Palmaar-plantaarne Hüperkeratoos* Akneformne dermatiit* Lööve* erütrodüsesteesia Lööve* Lööve* Naha sündroom Kuiv nahk* Kuiv nahk* hüperpigmentatsioon* Hüperkeratoos* Sügelus* Sügelus* Akneformne dermatiit* Lööve* Alopeetsia* Kuiv nahk* Väga sage Kuiv nahk* Alopeetsia Sügelus* Palmaar-plantaarne Alopeetsia* erütrodüsesteesia Erüteeme sündroom Naha Sügelus hüperpigmentatsioon*

Sagedus Enkorafeniib ainsa Enkorafeniib Enkorafeniib 300 mg Enkorafeniib 300 mg ravimina 300 mg 450 mg kombinatsioonis kombinatsioonis (n = 217) kombinatsioonis tsetuksimabiga tsetuksimabi ja Akneformne Akneformne Naha Erüteem dermatiit* dermatiit* hüperpigmentatsioon Hüperkeratoos* Nahaketendusf Palmaar-plantaarne Palmaar-plantaarne Nahaketendus Fotosensitiivsus* erütrodüsesteesia erütrodüsesteesia Sage Aeg-ajalt Nahaketendusf Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia* Artralgia* Artralgia/lihaste ja Artralgia/lihaste ja Müalgiag Müopaatia/lihashäi luustiku valu* luustiku valu* Väga sage Jäsemevalu redl Müopaatia/lihashäired* Müopaatia/lihashäired1 Seljavalu Jäsemevalu Jäsemevalu Seljavalu* Sage Artriit* Jäsemevalu* Aeg-ajalt Rabdomüolüüs Neerude ja kuseteede häired Sage Neerupuudulikkus* Neerupuudulikkus* Neerupuudulikkus* Neerupuudulikkus* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus* Väsimus* Väsimus* Väsimus* Püreksia* Püreksia* Püreksia* Püreksia* Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonido Sage Uuringud Gammaglutamüültran Vere Lipaasi tõus* sferaasi (GGT) tõus* kreatiinifosfokinaa Kehakaalu langus Väga sage Sage Transaminaaside Vere aluselise Vere Vere aktiivsuse tõus* fosfataasi tõus kreatiniinisisalduse kreatiniinisisalduse Vere kreatiniini tõus* Vere kreatiniini suurenemine* suurenemine* Lipaasi tõus tõus* Transaminaaside Amülaasi tõus* Aeg-ajalt Amülaasi aktiivsuse Amülaasi aktiivsuse tõus suurenemine * liitterminid, mis sisaldasid enam kui üht eelistatud terminit a sealhulgas keratoakantoom, lamerakk-vähk ja lamerakk-nahavähk

b sealhulgas angioödeem, anafülaktiline reaktsioon, ravimi ülitundlikkus, ülitundlikkus,

ülitundlikkusvaskuliit ja urtikaaria c sealhulgas näonärvi häire, näoparalüüs, näoparees, Belli halvatus d sealhulgas ekstrasüstolid, supraventrikulaarne tahhükardia, kodade tahhükardia ja siinustahhükardia e sealhulgas erüteem, generaliseerunud erüteem, plantaarerüteem f sealhulgas eksfoliatiivne dermatiit, nahaketendus, ketendav lööve g sealhulgas müalgia, lihasväsimus, lihasvigastus, lihasspasm, lihasnõrkus h sealhulgas vasaku vatsakese düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon, südamepuudulikkus ja ebanormaalne väljutusfraktsioon i sealhulgas verejooks erinevates kohtades, k.a ajuverejooks, koljusisene verejooks, vaginaalne verejooks, tugev menstruaalverejooks, intermenstruaalne verejooks, hematoheesia, ninaverejooks, hemoptüüs, hemotooraks, seedetrakti verejooks ja hematuuria j sealhulgas, kuid mitte ainult, kopsuarteri trombemboolia, süvaveenitromboos, emboolia, tromboflebiit, pindmine tromboflebiit ja tromboos, flebiit, ülemise õõnesveeni sündroom, mesenteriaalveeni tromboos ja õõnesveeni tromboos k sealhulgas koliit, haavandiline koliit, enterokoliit ja proktiit l sealhulgas müalgia, lihasnõrkus, lihasspasm, lihasvigastus, müopaatia, müosiit m sealhulgas vedeliku retentsioon, perifeerne turse, lokaalne turse, üldine turse ja paistetus n sealhulgas külmaga seotud düsesteesia, düsesteesia, hüperesteesia, hüpesteesia, neuralgia, perifeerne neuropaatia, neurotoksilisus, paresteesia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia o sealhulgas kuseteedepõletik, gastroenteriit, peritoniit, tselluliit, seedetrakti infektsioon, infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon, viiruslik ja bakteriaalne kopsupõletik, viirusinfektsioon Kui enkorafeniibi kasutati annuses 300 mg kord ööpäevas kombinatsioonis binimetiniibiga 45 mg kaks korda ööpäevas (Combo 300) uuringu CMEK162B2301 2. osas, oli sageduskategooria madalam võrreldes Combo 450 koondpopulatsiooniga järgmiste kõrvaltoimete osas: aneemia, perifeerne neuropaatia, verejooks, hüpertensioon, sügelus (sage); ning koliit, tõusnud amülaasi ja tõusnud lipaasi tase (aeg-ajalt).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nahavähid Naha lamerakk-vähk Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati naha lamerakk-vähi esinemist (sh keratoakantoome) 3,0% (11/372) patsientidest. Mediaanaeg naha lamerakk-vähi (kõik astmed) esimese ilminguni oli 6,5 kuud (vahemik 1,0 kuni 22,8 kuud).

Enkorafeniibi 300 mg koondpopulatsioonis täheldati naha lamerakk-vähki 7,4% (16/217) patsientidest. III faasi uuringus (CMEK162B2301) oli naha lamerakk-vähki haigestunud patsientide mediaanaeg haiguse (kõik astmed) esimese ilminguni oli 2,3 kuud (vahemik 0,3 kuni 12,0 kuud). Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitud patsientidel täheldati naha lamerakk- vähi, sealhulgas keratoakantoomi esinemist 1,4% (3/216) patsientidest. Aeg naha lamerakk-vähi (kõik astmed) esimese nähu tekkimiseni oli neil 3 patsiendil 0,5, 0,6 ja 3,6 kuud. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis esinesid cuSCC, sh keratoakantoomi juhud 1,2% (3/259) patsientidest. Nende 3 patsiendi cuSCC (kõik raskusastmed) esimese episoodi ajad olid 1,9; 2,9 ja 6,1 kuud. Ravi lõpetamisest ei teatatud.

Uus primaarne melanoom Melanoom Enkorafeniibi 300 koondpopulatsioonis esinesid uued primaarse melanoomi juhud 4,1% patsientidest (9/217) ning 1,4% patsientidest (3/217) olid need raporteeritud kui 1. astme vähid, 2,1% (4/217) kui 2. astme vähid, 0,5% (1/217) kui 3. astme vähid ja 0,5% (1/217) kui 4. astme vähid.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitud patsientidel tekkis uus primaarne melanoom 1,9%-l patsientidest (4/216) ning see oli 0,9%-l (2/216) patsientidest 2. astme ja 0,9%-l (2/216) patsientidest 3. astmega. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis esinesid uued primaarsed melanoomi juhud 0,8% patsientidest (2/259) ja kõik need olid 3. raskusastmega. 0,4% patsientidest (1/259) vajasid annuse manustamise katkestamist või annuse vähendamist. Ravi lõpetamisest ei teatatud. Silmahäired Melanoom ja NSCLC Combo 450 populatsioonis täheldati uveiiti 3,5% (13/372) patsientidest ning seejuures oli see 1. astme uveiit 0,5% (2/372), 2. astme uveiit 2,7% (10/372) ja 3. astme uveiit 0,3% (1/372) juhtudest. Nägemishäired, sealhulgas nägemise hägustumine ja vähenenud nägemisteravus, esinesid 23,1% (86/372) patsientidest. Uveiit ja nägemishäired olid üldiselt pöörduvad. Võrkkesta pigmentepiteeli irdumist esines 22,3% (83/372) patsientidest, kellest enamustel vastas see 1. kuni 2. astmele ja 3. astmele vastas see 1,6% (6/372) patsientidest.

Uuringu CMEK162B2301 2. osas, Combo 300 rühmas, täheldati võrkkesta pigmentepiteeli irdumist 12,5% (32/257) patsientidest ja see vastas 4. astmele 0,4% (1/257) patsientidest.

Vasaku vatsakese düsfunktsioon Vasaku vatsakese düsfunktsiooni raporteeriti siis, kui enkorafeniibi kasutati melanoomi ja NSCLC-ga patsientidel kombinatsioonis binimetiniibiga (vt binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.8).

Verejooks Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati verejooksujuhtumeid16,7% (62/372) patsientidest. Enamik juhtudest oli 1. või 2. astmega: 13,2% (49/372) ja 3,5% (13/372) olid 3. või kõrgema astme juhud. Vähesed patsiendid vajasid annustamise katkestamist või annuse vähendamist (2,4% või 9/372). Verejooksujuhtumite puhul, mida esines 0,8% (3/372) patsientidest, ravi katkestati. Kõige sagedamad verejooksujuhtumid olid hematuuria2,7% (10/372) patsientidest, haematokeesa 2,7% (10/372) ja rektaalne verejooks 2,2% (8/372) patsientidest. Ühel patsiendil esines fataalne maohaavandi verejooks ning seeläbi mitme organi puudulikkusest tingitud surm. Ajuverejooks/koljusisene verejooks esines 1,6% (6/372) patsientidest, kellest neljal patsiendil oli surmlõpe.

Uuringu CMEK162B2301 2. osas, Combo 300 rühmas, täheldati verejooksu 6,6% (17/257) patsientidest ja see vastas 3. kuni 4. astmele 1,6% (4/257) patsientidest. Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon Verejooksujuhtumeid täheldati 21,3%-l (46/216) patsientidest, keda raviti 300 mg enkorafeniibiga kombinatsioonis tsetuksimabiga, sealjuures 1,4%-l (3/216) patsientidest olid need 3. astmega ja teatati ühest surmajuhtumist. Annustamise katkestamist või annuse vähendamist vajas 1,9% (4/216) patsientidest. Verejooksujuhtumite tõttu 1 patsiendil (0,5%) ravi katkestati. Kõige sagedamad verejooksujuhtumid olid ninaverejooks 6,9%-l (15/216) patsientidest, hematokeesia 2,8%-l (6/216), rektaalne verejooks 2,8%-l (6/216) patsientidest ja hematuuria 2,8%-l (6/216) patsientidest. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga

Verejooksu juhtumeid täheldati 32,8%-l (85/259) EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonist; 1,5%-l (4/259) patsientidest olid 3. raskusastmega ja 0,8%-l (2/259) patsientidest olid 4. raskusastmega juhtumid. Annuse manustamise katkestamist või annuse vähendamist vajas 3,9% (10/259) patsientidest. Ravi lõpetamisest ei teatatud. Kõige sagedamad verejooksu juhtumid olid ninaverejooks 18,5%-l (48/259) patsientidest, hematuuria 4,2%-l (11/259), igemete veritsus 3,9%-l (10/259) ja rektaalne verejooks ning hemorroidide veritsus 3,5%-l (9/259) patsientidest. Hüpertensioon Hüpertensiooni raporteeriti siis, kui enkorafeniibi kasutati melanoomi ja NSCLC-ga patsientidel kombinatsioonis binimetiniibiga (vt binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia Venoosset trombembooliat raporteeriti siis, kui enkorafeniibi kasutati melanoomi ja NSCLC-ga patsientidel kombinatsioonis binimetiniibiga (vt binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.8).

Pankreatiit Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis esines pankreaseensüümide tõus (enamasti asümptomaatiline). Amülaasi ja lipaasi sisalduse tõusu täheldati vastavalt 4,0% (15/372) ja 7,8% (29/372) patsientidest. Pankreatiiti täheldati 0,8% (3/372) patsientidest. Kõigi kolme patsiendi puhul oli 3. astme juhtum. Pankreatiidi puhul, mida esines 0,3% (1/372) patsientidest, annustamine katkestati.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon Populatsioonis, keda raviti 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga, esines 3. astme pankreatiit koos lipaasi ja amülaasi sisalduse tõusuga 1 patsiendil (0,5%), annustamine katkestati. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis esines 23,6%-l patsientidest (peamiselt asümptomaatilised) lipaasi aktiivsuse suurenemise juhte. 3. astme pankreatiiti esines 2 patsiendil (0,8%), kellest ühel patsiendil teatati lipaasi aktiivsuse suurenemistest. Mõlemal patsiendil annuse manustamine katkestati ning ühel patsiendil ravi katkestati.

Nahareaktsioonid Lööve Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati löövet20,4% (76/372) patsientidest. Enamik juhtudest olid kerged; 3. või 4. astme juhte täheldati 1,1 (4/372) patsientidest. Lööve tingis ravi katkestamise0,8% (3/372) patsientidest ja annustamise peatamise või annuse kohandamise 2,4% (9/372) patsientidest. Enkorafeniibi 300 koondpopulatsioonis täheldati löövet 43,3% (94/217) patsientidest. Enamik juhtudest olid kerged; 3. või 4. astme juhte täheldati 4,6% (10/217) patsientidest. Lööve tingis ravi katkestamise 0,5% (1/217) patsientidest ja annustamise peatamise või annuse kohandamise 7,4% (16/217) patsientidest.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon Patsientidel, keda raviti 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga, täheldati löövet 30,6%-l (66/216) patsientidest. Enamik juhtudest olid kerged, 3. astme juhte täheldati 0,5-l (1/216) patsientidest. Lööve tingis annustamise peatamise 0,5%-l (1/216) patsientidest. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis esines löövet 35,9%-l (93/259) patsientidest. Enamik juhtudest olid kerged, 3. astme juhtudest teatati 1,2%-l (3/259) patsientidest. 0,8%-l (2/259) patsientidest ravi katkestati ning 4,2%-l (11/259) patsientidest annuse manustamine katkestati või annust vähendati lööbe tõttu.

Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (PPES) Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspulatsioonis täheldati palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi 5,1% (19/372) patsientidest. Kõik palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomide kõrvaltoimed olid 1. (2,7%) või 2. astmega (2,4%). Annustamist tuli katkestada või annust kohandada 1,1% (4/372) patsientidest. Pöördelise tähtsusega uuringu 2. osa Combo 300 rühmas täheldati PPES-i 3,9% (10/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 0,4% (1/257) patsientidest.

Enkorafeniibi 300 koondpopulatsioonis täheldati palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi 51,6% (112/217) patsientidest. Enamik juhtumeid olid kerged kuni mõõdukad: 1. aste 12,4% (27/217) patsientidest, 2. aste 26,7% (58/217) ja 3. aste 12,4% (27/217) patsientidest. Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom tingis ravi katkestamise 4,1% (9/217) patsientidest ja annustamise peatamise või annuse kohandamise 23,0% (50/217) patsientidest.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon Populatsioonis, keda raviti 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga, täheldati palmaar- plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi 5,1%-l (11/216) patsientidest. Enamik palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi kõrvaltoimetest olid 1. astmega, 3,7% (8/216). 2. astmega juhtumeid esines 0,9%-l (2/216) patsientidest ja 3. astmega juhtumeid 0,5%-l (1/216) patsientidest. Annustamise katkestamine, annuse kohandamine ega ravi lõpetamine ei olnud vajalik. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis teatati PPES-ist 15,8%-l (41/259) patsientidest. Enamik juhtudest olid 1. või 2. astmega ja 2,7%-l (7/259) juhtudest oli tegemist 3. astmega. 0,4%-l (1/259) patsientidest katkestati ravi PPES-i tõttu ning 3,5%-l (9/259) patsientidest katkestati või vähendati annuse manustamist.

Akneformne dermatiit Melanoom ja NSCLC Akneformset dermatiiti raporteeriti siis, kui enkorafeniibi kasutati kombinatsioonis binimetiniibiga (vt binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.8).

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitud patsientidest tekkis akneformne dermatiit 33,3%-l (72/216) ning see oli enamasti 1. astmega (25,5%-l (55/216) patsientidest) või 2. astmega (6,9%-l (15/216) patsientidest). Annuse vähenemist või annustamise katkestamist esines 2,3%-l (5/216) patsientidest. Ravi lõpetamisest ei teatatud. Akneformne dermatiit oli üldjuhul pöörduv. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis täheldati akneformset dermatiiti 22,4% (58/259) patsientidest. Enamik juhtudest olid 1. või 2. astmega ja 0,8%-l (2/259) juhtudest oli tegemist 3. astmega. Annuse vähendamisest või ravi katkestamisest teatati 1,9%-l (5/259) patsientidest. Ravi lõpetamisest ei teatatud. Fotosensitiivsus Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati fotosensitiivsust 4,3% (16/372) patsientidest. Enamik juhtudest olid 1. kuni 2. astmega, 3. astme juhte täheldati 0,3% (1/372) patsientidest ning mitte ükski juht ei viinud ravi peatamiseni. Annustamist tuli katkestada või annust kohandada0,3% (1/372) patsientidest.

Enkorafeniibi 300 koondpopulatsioonis täheldati fotosensitiivsust 4,1% (9/217) patsientidest. Kõik juhud olid 1. kuni 2. astmega. Mitte ükski juht ei vajanud ravi lõpetamist, annuse kohandamist ega ravi katkestamist. Näoparees Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati näopareesi0,8% (3/372) patsientidest, sealhulgas 3. astmega0,3% (1/372) patsientidest. Juhud olid tagasipööratavad ja mitte ükski ei viinud ravi lõpetamiseni. Annustamist tuli katkestada või kohandada 0,3% (1/372) patsientidest.

Enkorafeniibi 300 koondpopulatsioonis täheldati näopareesi 7,4% (16/217) patsientidest. Enamik juhtudest olid kerged kuni mõõdukad: 1. aste 2,3% (5/217); 2. aste 3,7% (8/217) ja 3. aste 1,4% (3/217) patsientidest. Mediaanaeg näopareesi esimese juhu ilminguni oli 0,3 kuud (vahemik 0,1 kuni 12,1 kuud). Näoparees oli üldiselt pöörduv ja tingis ravi katkestamise 0,9% (2/217) patsientidest. Annustamine tuli katkestada või kohandada 3,7% (8/217) patsientidest ja sümptomaatilist ravi (sealhulgas kortikosteroididega) vajas 5,1% (11/217) patsientidest.

CK tõus ja rabdomüolüüs CK tõus ja rabdomüolüüs esinesid siis, kui enkorafeniibi kasutati melanoomi ja NSCLC-ga patsientidel kombinatsioonis binimetiniibiga (vt binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.8).

Neerude düsfunktsioon Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati kerget, eelkõige 1. astme asümptomaatilist vere kreatiniinisisalduse tõusu 9,4% (35/372) patsientidest, keda raviti Combo 450-ga. 3. ja 4. astme tõusude esinemissagedus oli0,8% (3/372). Neerupuudulikkuse juhud, sealhulgas äge neerukahjustus, neerupuudulikkus ja neerukahjustus, esinesid 3,5% (13/372) patsientidest, keda raviti enkorafeniibi ja binimetiniibiga, kusjuures 3. või 4. astme juhtumid esinesid 1,9% (7/372) patsientidest. Neerupuudulikkus oli üldiselt tagasipööratav annustamise katkestamise, rehüdreerimise või muu üldtoetava tegevusega.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon Vere kreatiniinisisalduse suurenemist esines 2,8%-l (6/216) 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitud patsientidest. Kõik juhud olid kerged, välja avatud üks 4. astme juhtum. Neerupuudulikkuse juhud olid 3. või 4. astmega ja neist teatati 1,9%-l (4/216) patsientidest ägeda neerukahjustusena ja 0,5%-l (1/216) patsientidest neerupuudulikkusena. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga Vere kreatiniinisisalduse suurenemist esines 3,9%-l (10/259) EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonist. Kõik juhud olid kas 1. astmega (2,7% (7/259) patsientidest) või 2. astmega (1,2% (3/259) patsientidest). Neerupuudulikkust, sealhulgas ägedat neerukahjustust ja neerufunktsiooni kahjustust, täheldati 3,5%-l (9/259) patsientidest. 1,2% juhtudest oli 3. astmega ja 0,4% juhtudest 4. astmega. Neerupuudulikkuse tõttu katkestati ravi või vähendati annust 2,7%-l patsientidest ja 90%-l juhtudest see lahenes. Ravi lõpetamisest ei teatatud. Maksanäitajate nihe Melanoom ja NSCLC Allpool on loetletud Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsiooni maksanäitajate nihete esinemissagedused:

• Tõusnud transaminaaside tase: 16,4% (61/372) kokku; 3. aste: 6,5% (24/372) Tõusnud GGT tase: 11,3% (42/372) kokku; 3. kuni 4. aste: 6,7% (25/372)

Uuringu CMEK162B2301 2. osas, Combo 300 rühmas, oli maksanäitajate nihke esinemissagedus:

• Tõusnud transaminaaside tase: 13,2% (34/257) kokku; 3. kuni 4. aste: 5,4% (14/257) Tõusnud GGT tase: 14,0% (36/257) kokku; 3. kuni 4. aste: 4,7% (12/257)

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon Transaminaaside aktiivsuse suurenemist esines 8,8%-l (19/216) patsientidest, keda raviti 300 mg enkorafeniibiga kombinatsioonis tsetuksimabiga, sealjuures 3. astet esines 1,4%-l (3/216) patsientidest. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga Transaminaaside aktiivsuse suurenemist esines EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis 17,0% (44/259) patsientidest, 3. astme juhud esinesid 1,5% (4/259) patsientidest. Seedetrakti häired Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati kõhulahtisuse esinemist 41,7% (155/372) patsientidest ja see vastas 3. kuni 4. astmele 3,8% (14/372) patsientidest. Kõhulahtisus tingis ravi katkestamise 0,8 patsientidest ja annustamise peatamise või annuse kohandamise 8,1% patsientidest. Kõhukinnisus esines 24,7% (92/372) patsientidest ja see vastas 1. või 2. astmele. Kõhuvalu täheldati 28,5% (106/372) patsientidest ja see vastas 3. astmele 2,2% (8/372) patsientidest. Iiveldus esines 46,0% (171/372) patsientidest ja see vastas 3. astmele 3,0% (11/372) patsientidest. Oksendamine esines 31,2% (116/372) patsientidest ja see vastas 3. astmele 1,9% (7/372) patsientidest.

Uuringu CMEK162B2301 2. osas, Combo 300 rühmas, täheldati iiveldust 27,2% (70/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 1,6% (4/257) patsientidest. Oksendamine esines 15,2% (39/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 0,4% (1/257) patsientidest. Kõhulahtisus esines 28,4% (73/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 1,6% (4/257) patsientidest.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitud patsientidest täheldati kõhulahtisuse esinemist 38,4%-l (83/216) ja see vastas 3. astmele 2,8%-l (6/216) patsientidest. Kõhulahtisus tingis ravi katkestamise 0,5%-l (1/216) patsientidest ja annustamise katkestamise või annuse kohandamise 3,7%-l (8/216) patsientidest.

Kõhuvalu täheldati 36,6%-l (79/216) patsientidest ja see vastas 3. astmele 5,1%-l (11/216) patsientidest. Iiveldust esines 38,0%-l (82/216) patsientidest ja see vastas 3. astmele 0,5%-l (1/216) patsientidest. Oksendamist esines 27,3%-l (59/216) patsientidest ja see vastas 3. astmele 1,4%-l (3/216) patsientidest. Kõhukinnisust esines 18,1%-l (39/216) patsientidest ja see vastas 1. või 2. astmele.

Seedetrakti häiretest saadi jagu üldjuhul standardraviga.

Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis täheldati kõhulahtisust 41,3%-l (107/259) patsientidest ja 1,9%-l (5/259) patsientidest oli see 3. raskusastmega. 1,2% (3/259) patsientidest katkestas ravi kõhulahtisuse tõttu ning 8,9% (23/259) patsientidest vajasid annuse manustamise katkestamist või annuse muutmist. Kõhuvalu täheldati 32,8%-l (85/259) patsientidest ja 5,4%-l (14/259) patsientidest vastas see 3. astmele. Iiveldus esines 56,0%-l (145/259) patsientidest ja 2,7%-l (7/259) patsientidest oli see 3. raskusastmega. Oksendamist esines 36,7%-l (95/259) patsientidest ja 3,9%-l (10/259) patsientidest vastas see 3. astmele. Kõhukinnisust esines 27,0%-l (70/259) patsientidest ja 0,4%-l (1/259) patsientidest vastas see 3. astmele. Seedetrakti häireid raviti üldjuhul standardraviga. Aneemia Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati aneemia esinemist 23,1% (86/372) patsientidest; juhud vastasid 3. või 4. Astmele 7,0% (26/372) patsientidest. Ükski patsient ei lõpetanud ravi aneemia tõttu, 3,2% (12/372) vajasid annustamise katkestust või annusekohandust.

Uuringu CMEK162B2301 2. osas, Combo 300 rühmas, täheldati aneemiat 9,7% (25/257) patsientidest ja see vastas 3. kuni 4. astmele 2,7% (7/257) patsientidest. Kolorektaalvärk Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis teatati aneemiast 43,6% (113/259) patsientidest; 14,3%-l (37/259) patsientidest oli 3. raskusastme aneemia. Aneemia tõttu katkestas ravi 2,3%-l (6/259) patsientidest ning annuse manustamise katkestas või annust muutis 13,9% (36/259) patsientidest.

Peavalu Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati peavalu 18,8% (70/372) patsientidest, sealhulgas 3. astmele vastas see 1,1% (4/372) patsientidest.

Uuringu CMEK162B2301 2. osas, Combo 300 rühmas, täheldati peavalu 12,1% (31/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 0,4% (1/257) patsientidest.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitud patsientidest täheldati peavalu 20,4%-l (44/216) ning see vastas 1. või 2. astmele. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis täheldati peavalu 15,1% (39/259) patsientidest ja 0,4% (1/259) juhtudest teatati 3. raskusastme peavalust. Annuse manustamise katkestamine või annuse vähendamine oli vajalik 0,4%-l (1/259) patsientidest. Ravi katkestamisest ei teatatud.

Väsimus Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis täheldati väsimust 48,1% (179/372) patsientidest, sealhulgas 3. või 4. astmele vastas see 4,3% (16/372) patsientidest.

Uuringu CMEK162B2301 2. osas, Combo 300 rühmas, täheldati väsimust 33,5% (86/257) patsientidest ja see vastas 3. kuni 4. astmele 1,6% (4/257) patsientidest.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitud patsientidest täheldati väsimust 56,9%-l (123/216), sealhulgas 3. astmele vastas see 7,9%-l (17/216) patsientidest. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis täheldati väsimust 54,1% (140/259) patsientidest, sealhulgas 3. raskusastme juhtumeid 6,6% (17/259) patsientidest. Väsimus põhjustas ravi katkestamise 3,5%-l (9/259) patsientidest ning annuse manustamise katkestamise või annuse muutmise 16,6%-l (43/259) patsientidest. Patsientide erirühmad

Eakad Melanoom ja NSCLC Combo 450 integreeritud ohutuspopulatsioonis (n = 372), 230 ravitud patsiendi seas oli 194 patsienti (61,8%) vanuses < 65 eluaasta, 107 patsienti (28.8%) oli vanuses 65...74 ning 35 patsienti (9,4%) olid vanuses > 75. Ohutuse või tõhususe erinevusi eakate (≥ 65) ja nooremate patientide vahel üldplaanis ei täheldatud, v.a kõhulahtisus ja sügelus, mida teatati eakatel patsientidel sagedamini. ≥ 75-aastaste patsientide vanuserühmas oli ≥ 3. astme kõrvaltoimeid (62,9% vs 47,5%) või kõrvaltoimeid (kõik astmed), mis nõudsid mis tahes uuringuravimi annuse muutmist (60,0% vs 48,1%) või viisid ravi katkestamiseni (25,7% vs 7,4%), sagedamini < 75-aastastel patsientidel. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem ≥ 75-aastastel patsientidel võrreldes < 75- aastaste patsientidega, olid väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine ja aneemia.

Kolorektaalvähk Enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsioon 300 mg enkorafeniibiga kombinatsioonis tsetuksimabiga (n = 216) ravitud patsientide seas olid 134 patsienti (62%) vanuses < 65 eluaasta, 62 patsienti (28,7%) olid vanuses 65...74 aastat ja 20 patsienti (9,3%) olid vanuses ≥ 75. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli vanuses ≥ 65 aastat suurem kui vanuses < 65 aastat, olid väsimus, vähenenud isu ja verejooks. Enkorafeniib koos tsetuksimabi ja FOLFOX-i kombinatsiooniga EC+FOLFOX-i koondpopulatsioonis (n = 259) oli 166 patsienti (64,1%) < 65-aastased ja 93 patsienti (35,9%) ≥ 65-aastased. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli vanuses ≥ 65 aastat suurem kui vanuses< 65 aastat, olid neutropeenia, aneemia, infektsioon, kehakaalu langus ja hüpomagneseemia. Kolorektaalvähiga populatsioonis ei saanud vanuserühmas ≥ 75 aastat ravitud patsientide väga väikese arvu tõttu kõrvaltoimete esinemissageduste erinevusi võrreldes patsientidega vanuses < 75 aastat hinnata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Kui enkorafeniibi annused jäid vahemikku 600 kuni 800 mg kord ööpäevas, täheldati neerude düsfunktsiooni (3. astme hüperkreatineemiat) 3 patsiendil 14st. Suurim manustatud annus tulenes annustamisveast ühe patsiendi puhul, kes võttis enkorafeniibi annuses 600 mg kaks korda ööpäevas ühel päeval (koguannus 1200 mg). Sellel patsiendil esinenud kõrvaltoimed olid 1. astme iiveldus, oksendamine ja nägemise hägustumine; kõik lõpuks lahenesid.

Käsitlus

Üleannustamisel puudub spetsiifiline ravi. Kuna enkorafeniib on mõõdukalt seotud plasmavalkudega, siis tõenäoliselt hemodialüüs ei ole tõhus enkorafeniibi üleannustamise ravis. Enkorafeniibil ei oleteada ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb enkorafeniibi ravi katkestada ning jälgida neerufunktsiooni ja ka kõrvaltoimeid. Vajaduse korral tuleb tagada sümptomaatiline ja toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid; ATC-kood: L01EC03

Toimemehhanism

Enkorafeniib on võimas ja kõrgselektiivne ATP pärast konkureeriv väike molekul, mis on RAF- kinaasi inhibiitor. Enkorafeniibi pooled maksimaalsetest inhibeerimiskontsentratsioonidest (half maximal inhibitory concentration, IC ) BRAF V600E, BRAF ja CRAF ensüümide suhtes oli vastavalt 0,35, 0,47 ja 0,30 nM. Enkorafeniibi dissotsiatsiooni poolväärtusaeg oli > 30 tundi ja tingis pikaajalise pERK-i inhibeerimise. Enkorafeniib surub alla mitut muteerunud BRAF-kinaasi vormi (V600E, D ja K) ekspresseerivate kasvajarakkude RAF-/MEK-/ERK-rajad. Täpsemalt öeldes

inhibeerib enkorafeniib in vitro ja in vivo muteerunud BRAF V600E, D ja K melanoomi rakukasvu ja muteerunud BRAF V600 E kolorektaalvähi rakukasvu. Enkorafeniib ei inhibeeri RAD/MEK/ERK signaliseerimist rakkudes, mis ekspresseerivad metsikut tüüpi BRAF-i. Kombineerimine binimetiniibiga Enkorafeniib ja binimetiniib (MEK inhibiitor, vt binimetiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 5.1) mõlemad inhibeerivad MAPK rada, tingides tugevama tuumorivastase aktiivsuse võrreldes ainult kummagi ravimiga eraldi ravides.

Kombineerimine tsetuksimabiga koos FOLFOX-iga või ilma Muteerunud BRAF-iga kolorektaalvähi resistentsuse RAF-inhibiitoritele ühe põhilise mehhanismina on tuvastatud EGFR-i reaktiveerimine BRAF-i kaudu edastatava signaali möödasuunamise teel. BRAF-i inhibiitori, nt enkorafeniibi, kombineerimine EGFR-ile suunatud ainetega, nagu tsetuksimab, suurendas mittekliinilistes mudelites kasvajavastast efektiivsust. Tsütostaatilise aine, nt 5- fluorouratsiili ja tsütotoksilise aine, nt oksaliplatiini lisamine on kliinilistes uuringutes näidanud tuumorivastase efektiivsuse paranemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritav või metastaatiline melanoom Enkorafeniibi ohutust ja tõhusust kombinatsioonis binimetiniibiga hinnati III faasi kaheosalises randomiseeritud (1 : 1 : 1) aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuselise uuringus patsientidel, kellel oli BRAF V600 E või K mutatsiooniga mitteopereeritav või metastaatiline melanoom (uuring CMEK162B2301) BRAF-i analüüsi kohaselt. Patsientidel olid histoloogiliselt kinnitatud kutaansed või teadmata päritoluga primaarsed melanoomid, kuid uveaalse või mukoosse melanoomiga juhud jäeti välja. Mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaatilise haigusega patsientidele võimaldati eelnev adjuvantravi ja üks kuur immuunravi. Eelnev ravi BRAF-/MEK-inhibiitoritega ei olnud lubatud.

Uuring CMEK162B2301, 1. osa 1. osas randomiseeriti uuringupatsiendid rühmadesse, kes said enkorafeniibi 450 mg suu kaudu kord ööpäevas ja binimetiniibi 45 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas (Combo 450, n = 192) ning kes said enkorafeniibi 300 mg suu kaudu kord ööpäevas (Enco 300, n = 194) või vemurafeniibi 960 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas (edaspidi Vem, n = 191). Ravi kestis kuni haiguse progresseerumiseni või lubamatu toksilise toimeni. Randomiseerimist stratifitseeriti Ameerika vähistaadiumi ühiskomitee (American Joint Committee on Cancer, AJCC) staadiumide (IIIB, IIIC, IVM1a või IVM1b vs. IVM1c) ning ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) toimetulekuoleku (0 või 1) ja mitteopereeritava või metastaatilise haiguse varasema immuunravi alusel (jah või ei). Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli Combo 450 progressioonivaba elumus (progression-free survival, PFS) võrreldes vemurafeniibi rühmaga ning seda hindas pimendatud sõltumatu kontrollikomitee (blinded independent review committee, BIRC). Uurijate hinnatud PFS (uurija hinnang) oli toetavaks analüüsiks. Täiendav teisene tulemusnäitaja sisaldas Combo 450 PFS-i võrreldes Enco 300-ga. Muud teisesed tõhususe võrdlused Combo 450 ning kas vemurafeniibi või Enco 300 rühmaga sisaldasid üldist elumust (overall survival, OS), objektiivset ravivastuse määra (objective response rate, ORR), vastuse kestust (duration of response, DoR) ja haiguse kontrollimäära (disease control rate, DCR) ning neid näitajaid hindas BIRC ja uurijad.

Patsientide mediaanvanus oli 56 aastat (vahemik 20...89), 58% olid meessoost, 90% olid europiidid ning 72% patsientidest oli ECOG toimetuleku lähteolek 0. Enamikul patsientidest oli metastaatiline haigus (95%) ja staadiumiks IVM1c (64%); 27% patsientidest oli seerumi laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) lähtetase kõrgem ning 45% patsientidest olid lähteolekus tuumorist haaratud vähemalt 3 elundit ja 3,5% olid ajumetastaasid. 27 patsienti (5%) said enne kontrollpunkti inhibiitoreid (anti-PD1/PDL1 või ipilimumaab) (8 patsienti Combo 450 rühmas (4%); 7 patsienti vemurafeniibi rühmas (4%); 12 patsienti Enco 300 rühmas (6%)), sealhulgas 22 patsienti metastaasidega (6 patsienti Combo 450 rühmas; 5 patsienti vemurafeniibi rühmas; 11 patsienti Enco 300 rühmas) ja 5 patsienti adjuvantraviga (2 patsienti Combo 450 rühmas; 2 patsienti vemurafeniibi rühmas; 1 patsient Enco 300 rühmas). Ekspositsiooni mediaankestus oli 11,7 kuud patsientidel, keda raviti Combo 450-ga, 7,1 kuud patsientidel, keda raviti Enco 300-ga, ja 6,2 kuud patsientidel, keda raviti vemurafeniibiga. Suhtelise annuse intensiivsuse (relative dose intensity, RDI) mediaan Combo 450 rühmas oli 100% enkorafeniibi ja 99,6% binimetiniibi puhul; RDI mediaan Enco 300 puhul oli 86,2% ja vemurafeniibi puhul oli see 94,5%.

Uuringu CMEK162B2301 1. osa näitas PFS-i statistiliselt olulist paranemist patsientidel, keda raviti Combo 450-ga, võrreldes patsientidega, keda raviti vemurafeniibiga. Tabel 6 võtab kokku PFS-i ja muud tõhususe tulemused, põhinedes pimendatud sõltumatu radioloogiakomitee andmete kesksel kontrollil.

Uurija hinnangul põhinevad tõhususe tulemused ühtisid sõltumatu keskse hinnanguga. Stratifitseerimata alamgruppide analüüsid näitasid punkthinnanguid Combo 450 kasuks, sealhulgas LDH algtase, ECOG sooritusvõime ja AJCC staadium.

Tabel 6. Uuring CMEK162B2301, 1.osa: Progressioonivaba elumus ja kinnitatud üldise vastuse tulemused (sõltumatu keskne ülevaatus) Lõpptähtaeg: 19. mai 2016 PFS (esmane analüüs) Juhtumite arv (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5) Mediaan, kuud 14,9 9,6 7,3 (95% usaldusvahemik) (11,0, 18,5) (7,5, 14,8) (5,6, 8,2) HRa (95% usaldusvahemik) (vs. Vem) 0,54 (0,41, 0,71) p-väärtus (stratifitseeritud logaritmiline astaktest)b < 0,0001 HRa (95% usaldusvahemik) (vs. Vem) 0,68 (0,52, 0,90) Nominaalne p-väärtus 0,007 HRa (95% usaldusvahemik) (vs. Enco 300) 0,75 (0,56, 1,00) p-väärtus (stratifitseeritud logaritmiline astaktest)b 0,051 Kinnitatud üleüldised vastused Üleüldine ravivastus, n (%) 121 (63,0) 98 (50,5) 77 (40,3) (95% usaldusvahemik) (55,8, 69,9) (43,3, 57,8) (33,3, 47,6) CR, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8) PR, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6) SD, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2) DCR, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 156 (81,7) (95% usaldusvahemik) (87,4, 95,6) (78,1, 88,9) (75,4, 86,9) Ravivastuse kestvus Mediaan, kuud 16,6 14,9 12,3 (95% usaldusvahemik) (12,2, 20,4) (11,1, NE) (6,9, 16,9) CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; DCR = haiguse kontrollimäär (CR + PR + SD + mitte- CR/mitte-PD; mitte-CR/mitte-PD kehtib ainult nende patsientide puhul, kellel ei olesihtmärkkahjustust

ning kes ei saavutanud CR-i ja kel ei olePD-d); HR = riskitiheduste suhe; NE = ei olehinnatav; PFS = progressioonivaba elumus; PR = osaline ravivastus; SD = stabiilne haigus. Vem = vemurafeniib. a Riskisuhe, mis põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil b Logaritmilise astaktesti p-väärtus (kahepoolne) Elukvaliteet (QoL) (lõpptähtaeg: 19. mai 2016) Hindamaks patsiendi poolt teatatud tulemusi (patient-reported outcomes, PRO), mille hulka kuuluvad tervisega seotud elukvaliteet, toimetulek, melanoomisümptomid ja raviga seotud kõrvalnähud, kasutati vähiravi funktsionaalset hindamist melanoomile (Functional Assessment of Cancer Therapy- Melanoma,FACT-M), Euroopa vähiuuringute ja -ravi organisatsiooni põhilist elukvaliteedi küsimustikku (European Organisation for Research and Treatment of Cancer’s core quality of life questionnaire, EORTC QLQ-C30) ja EuroQoL-i viie mõõtmega ja viie tasemega küsimustikku (EuroQoL-5 Dimension-5 Level examination, EQ-5D-5L). Kindel 10% halvenemus küsimustikes FACT-M ja EORTC QLQ-C30 esines oluliselt hiljem patsientidel, keda raviti Combo 450-ga võrreldes teiste raviviisidega. Combo 450 ravirühmas ei saavutatud kindla 10% halvenemuse mediaanset aega FACT-M skoori puhul ja see oli 22,1 kuud (95% usaldusvahemik 15,2, mittehinnatav) vemurafeniibi ravirühmas, kusjuures erinevuse HR oli 0,46 (95% usaldusvahemik 0,29, 0,72). EORTC QLQ-C30 skoori kindla 10% halvenemise aja analüüüs andis sarnased tulemused. Patsiendid, kes said Combo 450, teatasid, et lähteoleku EQ-5D-5L indeksi skoori kõikide visiitide keskmises muutuses polnud mingit muutust või kerge paranemine, samas kui vemurafeniibi või enkorafeniibi saavad patsiendid teatasid, et nende näitajad vähenesid kõikidel visiitidel (statistiliselt oluliste erinevustega). Skoori muutuste hindamine ajas andis sama trendi küsimustikus EORTC QLQ- C30 ja kõikide visiitide puhul küsimustikus FACT-M).

Uuring CMEK162B2301, 2. osa Uuringu CMEK162B2301 2. osa viidi läbi selleks, et hinnata binimetiniibi panust enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsioonis. Enkorefeniib 300 mg suu kaudu kord ööpäevas kombinatsioonis binimetiniibi 45 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas (Combo 300, n = 258) PFS-i võrreldi Enco 300 (n = 280, sealhulgas 194 patsienti 1. osast ja 86 patsienti 2. osast) PFS-iga. 2. osasse kandideerimine algas siis, kui kõik 1. osa patsiendid olid randomiseeritud.

Uuringu CMEK162B2301 1. ja 2. osa lõplik efektiivsuse analüüs (lõpptähtaeg: 31. märts 2023) Lõplik efektiivsuse analüüs oli kooskõlas vaheanalüüsi tulemustega ja näitas Combo 450 kasulikkust OS-i suhtes võrreldes vemurafeniibiga (riskitiheduste suhe 0,67 [95% usaldusvahemik: 0,53; 0,84], OS-i mediaan 33,6 kuud võrreldes 16,9 kuuga). PFS-i ja ORR-i tulemused (BIRC-i hinnangul) kinnitasid samuti Combo 450 suuremat kasulikkust arvudes, sest PFS-i mediaan oli Combo 450 rühmas 7,6 kuud pikem kui vemurafeniibi rühmas; vt kõiki üksikasjalikke lõplikke efektiivsusega seotud tulemusi allpool tabelis 7 ja joonistel 1 ja 2.

Peale selle näitas 2. osa lõplik analüüs Combo 300 (2. osa) erinevust arvudes OS-i suhtes võrreldes Enco 300 monotraapiaga (1. + 2. osa) (riskitiheduste suhe 0,89 [95% usaldusvahemik: 0,72; 1,09], OS-i mediaan oli 27,1 kuud [95% usaldusvahemik: 21,6; 33,3] võrreldes 22,7 kuuga [95% usaldusvahemik: 19,3; 29,3]). PFS-i mediaan jäi Combo 300 (2. osa) rühmas pikemaks kui Enco 300 (1. + 2: osa) rühmas, hinnangulised PFS-i mediaanid olid vastavalt 12,9 kuud (95% usaldusvahemik: 10,9; 14,9) ja 9,2 kuud (95% usaldusvahemik: 7,4; 11,1). Kinnitatud ORR (BIRC-i kohaselt) oli Combo 300 (2. osa) ja Enco 300 (1. + 2. osa) rühmas vastavalt 67,8% (95% usaldusvahemik: 61,8; 73,5) ja 51,4% (95% usaldusvahemik: 45,4; 57,4). Uurija hinnangul täheldati sarnaseid tulemusi.

Tabel 7. Uuring CMEK162B2301: lõplikud tulemused PFS-i, OS-i ja kinnitatud ORR-i suhtes (lõpptähtaeg: 31. märts 2023) Lõplik analüüs, lõpptähtaeg: 31. märts 2023

PFS (BIRC-i kohaselt) Juhtude arv 123 119 121 (%) (64,1) (61,3) (63,4)

Mediaana, kuud 14,9 9,6 7,3 (95% usaldusvahemik) (11,0; 20,2) (7,4; 14,8) (5,6; 7,9) HRc (95% usaldusvahemik) (vs. Vem) 0,51 (0,39, 0,66) 0,68 (0,53; 0,88) Logaritmilise astaktesti p-väärtus < 0,0001 0,0017 (ühepoolne)*

HRc (95% usaldusvahemik) (vs. 0,77 (0,60; 0,99) Enco 300) 0,0214 Logaritmilise astaktesti p-väärtus (ühepoolne)* OS

Juhtude arv 139 125 147 (%) (72,4) (64,4) (77,0) Mediaana, kuud 33,6 23,5 16,9 (95% usaldusvahemik) (24,4; 39,2) (19,6; 33,6) (14,0; 24,5) Elumuse tõenäosusb

1. aastaks, % (95% usaldusvahemik)

2. aastaks, % (95% usaldusvahemik) 57,7 (50,3; 64,3) 49,1 (41,5; 56,2) 43,2 (35,9; 50,2) 3. aastaks, % (95% usaldusvahemik) 46,5 (39,3; 53,4) 40,9 (33,6; 48,1) 31,4 (24,8; 38,2)

5. aastaks, % (95% usaldusvahemik) 34,7 (28,0; 41,5) 34,9 (27,9; 42,0) 21,4 (15,7; 27,8)

9. aastaks, % (95% usaldusvahemik) 26,0 (19,8; 32,5) 27,8 (21,1; 34,8) 18,2 (12,8; 24,3) HRc (95% usaldusvahemik) (vs. Vem) 0,67 (0,53; 0,84) 0,74 (0,58; 0,94)

Logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,0003 0,0063 (ühepoolne)* HRc (95% usaldusvahemik) (vs. 0,93 (0,73; 1,19) Enco 300) 0,2821 Logaritmilise astaktesti p-väärtus (ühepoolne)* Kinnitatud parim üldine ravivastus (BIRC-i kohaselt)

Kinnitatud ORRd, n (%) 123 (64,1) 100 (51,5) 78 (40,8) (95% usaldusvahemik) (56,8; 70,8) (44,3; 58,8) (33,8; 48,2) CR, n (%) 29 (15,1) 17 (8,8) 16 (8,4)

PR, n (%) 94 (49,0) 83 (42,8) 62 (32,5)

SD, n (%) 44 (22,9) 52 (26,8) 71 (37,2)

DCRd, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 155 (81,2) (95% usaldusvahemik) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (74,8; 86,4)

Ravivastuse kestus (BIRC-i kohaselt) Mediaana, kuud 18,6 15,5 12,3 (95% usaldusvahemik) (12,7; 27,6) (11,1; 29,5) (6,9; 14,5) CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus; SD = stabiilne haigus; DCR = haiguse kontrollimäär (CR + PR + SD + mitte-CR/mitte-PD); HR = riskitiheduste suhe; ORR = objektiivse ravivastuse määr (CR + PR); PR ja CR on kinnitatud korduvate hindamistega, mida tehakse vähemalt 4 nädala möödumisel ravivastuse kriteeriumite esmakordsest täitumisest. a Mediaan (aeg juhtumini) ja selle 95% usaldusvahemikud on genereeritud KM-i hindamisega Brookmeyeri ja Crowley meetodil. b Elumuse tõenäosus (saadud elumuse KM-i hindamistega, usaldusvahemikud saadud Greenwoodi valemiga).c Nii logaritmiline astaktest kui ka Coxi võrdeliste riskide mudel on stratifitseeritud IVRS-i Ameerika Vähiuuringute Ühendkomitee (American Joint Committee on Cancer, AJCC) staadiumi ja ECOG-i sooritusvõime staatuse järgi. d Hinnanguline 95% usaldusvahemik on saadud täpse Clopperi-Pearsoni meetodiga. * Nominaalne p-väärtus.

Joonis 1. Uuring CMEK162B2301: PFS-i Kaplani-Meieri diagramm BIRC-i kohaselt (lõpptähtaeg: 31. märts 2023)

)%( susoäneõt esimuduup eduthuJ Combo 450 Enkorafeniib 300 mg Vemurafeniib

Joonis 2. Uuring CMEK162B2301: OS-i Kaplani-Meieri diagramm BIRC-i kohaselt (lõpptähtaeg: 31. märts 2023)

BRAF V600E mutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk – enkorafeniibi kasutamine kombinatsioonis tsetuksimabiga – uuring ARRAY-818-302 Enkorafeniibi kasutamist kombinatsioonis tsetuksimabiga hinnati randomiseeritud, aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuselises uuringus (ARRAY-818-302 BEACON CRC). Sobivatel patsientidel pidi olema BRAF V600E mutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk, mis oli edasi arenenud pärast ühte või kahte eelnevat raviskeemi. Kaasatud patsiendid vastasid kooskõlas kohaliku heakskiidetud märgistusega tsetuksimabi saamise tingimustele olenevalt nende kasvaja RAS-mutatsiooni staatusest. Eelnev ravi RAF inhibiitori, MEK ihibiitori või EGFR inhibiitoriga oli keelatud. Randomiseerimist stratifitseeriti ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) toimetulekuoleku, varasema irinotekaani kasutamise ja tsetuksimabi allika järgi.

Kokku 665 patsienti randomeeriti (1:1:1) rühmadesse, kes said enkorafeniibi 300 mg suu kaudu kord ööpäevas kombinatsioonis tsetuksimabiga selle kinnitatud ravimi omaduste kokkuvõttes ettenähtud annuses (n = 220) või enkorafeniibi 300 mg suu kaudu kord ööpäevas kombinatsioonis binimetiniibiga 45 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas ja tsetuksimabiga, mida manustati selle kinnitatud ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt, või kontrollrühma (irinotekaan tsetuksimabiga või irinotekaan/5- fluorouratsiil/foolhape (FOLFIRI) tsetuksimabiga, n = 221). Ravi kestis kuni haiguse progresseerumiseni või lubamatu toksilise toimeni. Efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elutulemus (overall survival, OS) ja objektiivse ravivastuse esinemissagedus (objective response rate, ORR), mida hindas pimendatud sõltumatu kontrollikomitee (blinded independent central review committee, BIRC), kes võrdles 300 mg enkorafeniibi kombinatsioonis tsetuksimabiga kontrollrühma tulemustega. Teised efektiivsuse näitajad on võetud kokku allpool tabelis 8.

Patsientide mediaanne vanus oli 61 aastat (vahemik 26...91), 47% olid mehed ja 83% olid europiidsest rassist. 51%-l patsientidest oli ECOG toimetuleku lähteolek 0 ja 51% olid varem saanud irinotekaani. 46,8% patsientidest oli lähteolekus tuumorist haaratud vähemalt 3 elundit. Ekspositsiooni mediaanne kestus oli 3,2 kuud patsientidel, keda raviti 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga, ja 1,4 kuud patsientidel, keda raviti irinotekaani/tsetuksimabiga või

)%( susoäneõt esimuduup eduthuJ Combo 450 Enkorafeniib 300 mg Vemurafeniib

FOLFIRI/tsetuksimabiga (kontrollrühm). 300 mg enkorafeniibi ja tsetuksimabi kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli suhtelise annuse intensiivsuse mediaan enkorafeniibi puhul 98% ja tsetuksimabi puhul 93,5%. Kontrollrühmas oli suhtelise annuse intensiivsuse mediaan tsetuksimabi puhul 85,4%, irinotekaani puhul 75,7% ning foolhapet ja 5-FU-d kasutanud patsientide alarühmas oli suhtelise annuse intensiivsuse mediaan vastavalt 75,2% ja 75%. 300 mg enkorafeniib kombinatsioonis tsetuksimabiga näitas üldise elumuse, objektiivse ravivastuse esinemissageduse ja PFS-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes kontrollrühmaga. Efektiivsusega seotud tulemused on võetud kokku tabelis 8 ja joonistel 3.

Uurija hinnangul põhinevad tõhususe tulemused ühtisid sõltumatu keskse hinnanguga.

Tabel 8. Uuring ARRAY-818-302: efektiivsustulemused Andmete lõpptähtaeg: 11. veebruar 2019 (esmane analüüs) OS Patsientide arva 220 221 Juhtumite arv (%) 93 (42,3) 114 (51,6) Mediaan, kuud (95% CI) 8,4 (7,5–11,0) 5,4 (4,8; 6,6) HR (95% CI) (kontrolli 0,60 (0,41–0,88) suhtes)b,c p-väärtusb,c 0,0002 Järelkontrolli mediaankestus, 7,6 7,2 kuudes (95% CI) (6,4; 9,20) (6,1; 8,1) ORR (BIRC kohta) Patsientide arve 113 107 ORR n (%) 23 (20,4) 2 (1,9) (95% CI)f (13,4; 29,0) (0,2; 6,6) P-väärtusb,d,g < 0,0001 PFS (BIRC-i kohaselt) Patsientide arva 220 221 Juhtumite arv (%) 133 (60,5) 128 (57,9) Mediaan PFS, kuud (95% 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7) CI) HR (95% CI)b,c 0,40 (0,30; 0,55) p-väärtusb,d < 0,0001 Uuendatud analüüs, andmete lõpptähtaeg: 15. august 2019 OS Patsientide arva 220 221 Juhtumite arv (%) 128 (58,2) 157 (71,0) Mediaan, kuud (95% CI) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1) HR (95% CI)b (kontrolli 0,61 (0,48; 0,77) suhtes) p-valueb,d,h < 0,0001 Järelkontrolli mediaanne 12,3 12,9 kestus, kuudes (95% CI) (11,1; 14,1) (10,9; 14,6) PFS (BIRC-i kohaselt) Patsientide arva 220 221 Juhtumite arv (%) 167 (75,9) 147 (66,5) Mediaan PFS, kuudes 4,3 1,5 (95% CI) (4,1; 5,5) (1,5; 1,9) HR (95% CI)b 0,44 (0,35; 0,55)

P-väärtusb,d,h < 0,0001 CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; ORR = objektiivse ravivastuse esinemissagedus; OS = üldine elumus) a. Randomiseeritud III faas, täielik analüüsikogum b. Stratifitseeritud ECOG PS-i, tsetuksimabi allika ja eelneva irinotekaani kasutamise järgi randomiseerimisel c. Korduv usaldusvahemik tuletatud vaheanalüüsis täheldatud andmete fraktsiooniga seotud Lan- DeMetsi-O’Brieni-Flemingi piirmääri kasutades. d. 1-poolne e. Esimese 331 randomiseeritud patsiendi hulgas f. Clopper-Pearsoni meetod g. Cochran Mantel-Haenszeli test h. Nominaalne p-väärtus Joonis 3: Uuring ARRAY-818-302: Kaplan-Meieri üldise elumuse graafik (lõpptähtaeg:

11. veebruar 2019)

BRAF V600E mutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk – enkorafeniib kombinatsioonis tsetuksimabi ja FOLFOX-iga – uuring C4221015 Esmavaliku ravis hinnati enkorafeniibi kombinatsioonis tsetuksimabi ja mFOLFOX6-ga avatud, mitmekeskuselises, randomiseeritud III faasi uuringus (uuring C4221015, BREAKWATER). Sobivatel patsientidel pidi olema MSS/pMMR (välja arvatud juhul, kui dMMR või MSI-H staatusega kinnitatud patsiendid ei saa immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorit), RAS-i metsiktüüp, BRAF V600E mutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk. Eelnev ravi BRAF inhibiitori või EGFR inhibiitoriga oli keelatud. Randomiseerimist stratifitseeriti ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) toimetulekuoleku ja piirkonna järgi. Kokku 637 patsienti randomiseeriti (1:1:1) rühmadesse, kes said enkorafeniibi 300 mg suu kaudu kord ööpäevas kombinatsioonis iga kahe nädala tagant manustatava tsetuksimabiga selle kinnitatud ravimi omaduste kokkuvõttes ettenähtud annuses (n = 158 – värbamine peatati uuringu ajal) või enkorafeniibi 300 mg suu kaudu kord ööpäevas kombinatsioonis tsetuksimabi ja mFOLFOX6-ga (5- fluorouratsiil/foliinhape/oksaliplatiin), mida manustati selle kinnitatud ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt (n = 236), või kontrollrühma (mFOLFOX6, FOLFOXIRI või CAPOX, igaühte koos bevatsizumabiga või ilma, n = 243). Ravi kestis kuni haiguse progresseerumiseni või lubamatu toksilise toimeni.

Efektiivsuse tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (PFS) ja objektiivse ravivastuse esinemissagedus (ORR), mida hindas pimendatud sõltumatu kontrollikomitee (blinded independent central review committee, BIRC), kes võrdles enkorafeniibi 300 mg kombinatsioonis tsetuksimabi ja mFOLFOX6-ga kontrollrühma tulemustega. Peamine teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Efektiivsuse tulemused on kokku võetud allpool tabelis 9.

Enkorafeniibi 300 mg kombinatsioonis tsetuksimabi ja mFOLFOX6-ga saanud patsientide mediaanvanus oli 61 aastat (vahemik 24...84), 50% olid mehed ja 59% olid europiidsest rassist. 54%-l patsientidest oli ECOG toimetuleku lähteolek 0 ja 48% patsientidest oli lähteolekus tuumorist haaratud vähemalt 3 elundit. Keskmine kokkupuute kestus oli 11,5 kuud patsientidel, keda raviti enkorafeniibiga 300 mg kombinatsioonis tsetuksimabi ja mFOLFOX6-ga, ning 6,0 kuud patsientidel, keda raviti mFOLFOX6, FOLFOXIRI või CAPOX-iga, igaüks koos bevatsizumabiga või ilma (kontrollrühm). Patsientidel, keda raviti enkorafeniibi 300 mg ja tsetuksimabi ning mFOLFOX6 kombinatsiooniga, oli enkorafeniibi keskmine suhteline annuse intensiivsus (RDI) 90%, tsetuksimabil 93%, fluorouratsiilil 80%, foolhappel 93% ja oksaliplatiinil 83%.

300 mg enkorafeniib kombinatsioonis tsetuksimabi ja mFOLFOX6-ga näitas progressioonivaba elulemuse, objektiivse ravivastuse esinemissageduse ja üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes kontrollrühmaga. Efektiivsusega seotud tulemused on kokku võetud tabelis 9 ja joonisel 4.

Tabel 9. Uuring C4221015: efektiivsustulemused Lõpptähtaeg: 22. detsember 2023 (ORR-i esmane analüüs) ORR (BIRC kohta) Patsientide arva 110 110 ORR n (%) 67 (60,9) 44 (40,0) (95% CI) (51,6; 69,5) (31,3; 49,3)

p-väärtusb,c,d 0,0008

Lõppkuupäev: 06. jaanuar 2025 (PFS-i esmane analüüs)

PFS (BIRC kohta) Patsientide arve 236 243 Juhtumite arv (%) 122 (51,7) 132 (54,3) Mediaan PFS, kuud 12,8 (11,2; 15,9) 7,1 (6,8; 8,5) (95% CI) HR (95% CI)c,f 0,53 (0,41; 0,68) p-väärtusd,g < 0,0001 OS Patsientide arve 236 243 Juhtumite arv (%) 94 (39,8) 148 (60,9) Mediaanne OS, 30,3 (21,7; NE) 15,1 (13,7; 17,7) kuudes (95% CI) HR (95% CI)c,f 0,49 (0,38; 0,63) p-väärtusd,g Järelkontrolli 21,8 (20,4; 23,4) 22,2 (18,9; 23,5) mediaanne kestus, kuudes (95% CI) a ORR-i alamhulga täielik analüüsikogum b p-väärtus põhineb Cochran-Mantel-Haenszeli (CMH) testil c Stratifitseeritud ECOG PS-i järgi randomiseerimisel ja geograafilise piirkonna järgi randomiseerimisel d Ühekülgne e Randomiseeritud III faas, täielik analüüsikogum f Riskitiheduste suhe põhineb Coxi proportsionaalsete riskitiheduste mudelil; proportsionaalsete riskitiheduste korral näitab riskitiheduste suhe < 1 EC+mFOLFOX6 riskitihedute suhte paremust võrreldes kontrollrühmaga g p-väärtus logaritmilise astaktesti põhjal BIRC = pimendatud sõltumatu kontrollikomitee; CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NE = pole hinnatav; ORR = objektiivse ravivastuse esinemissagedus; OS = üldine elumus; PFS = progressioonivaba elulemus

Joonis 4: Uuring C4221015: üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (lõppkuupäev:

06. jaanuar 2025)

BRAF V600E mutantne kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk – uuring ARRAY-818-202 Enkorafeniibi ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis binimetiniibiga uuriti II faasi avatud, mitmekeskuselises mittevõrdlevas uuringus (uuring ARRAY-818-202, PHAROS). Patsientidel pidi olema histoloogiliselt kinnitatud metastaatiline NSCLC koos BRAF V600E mutatsiooniga, ECOG jõudluse staatus 0 või 1 ja mõõdetav haigus. Patsiendid olid saanud metastaatilise seisundi korral 0 või 1 varem süsteemset ravi. BRAF-i või MEK-i inhibiitorite eelnev kasutamine oli keelatud. Patsiendid kaasati uuringusse BRAF V600E mutatsiooni määramise alusel kasvajakoes või veres (nt ctDNA geneetiline testimine) kohaliku laborianalüüsiga. Keskne kinnitus BRAF V600E mutatsiooni staatuse kohta (st kõik lühikesed proteiiniefektiga variandid V600E) tehti uuringusse kaasamisel kogutud arhiivi- või värske kasvajakoe põhjal ja kasutati FoundationOne CDx – F1CDx (koe) analüüsi.

Analüütilist tundlikkust hinnati F1CDx puhul avastamispiiri (Limit of Detection, LoD) uuringu abil, kasutades tabamuse meetodit (defineeritud kui madalaim tase ≥ 95% avastamisega), hinnates variantide alleelisagedust (VAF) lühikeste variantide puhul. F1CDx puhul määrati asenduse tuvastamise mediaanpiiriks 3,2% VAF.

Uuringusse kaasati kokku 98 patsienti, keda raviti enkorafeniibiga 450 mg suukaudselt üks kord ööpäevas ja binimetiniibiga 45 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas. Ravi jätkus kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni.

Esmane efektiivsuse tulemuste mõõt oli objektiivse ravivastuse määr (ORR) ja see vastas sõltumatu radioloogiaülevaate (IRR) poolt hinnatud RECIST v1.1-le. Sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid ravivastuse kestust (DoR), haiguskontrolli määra (DCR), PFS-i ja OS-i. Esmase analüüsi tulemused 18,2 kuud ravimata patsientide ja 12,8 kuud varem ravitud patsientide kohta on toodud allpool.

susoäneõt esimääjullE 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Ohustatute arv Kontrolli:

Selles uuringus osalenud 98 patsiendist 59 (60,2%) ei olnud varem ravi saanud. Patsientide keskmine vanus oli 70 aastat (47...86), 53% olid naised, 88% valgenahalised ja 30% ei olnud kunagi suitsetanud. 74%-l oli ECOG-i algväärtus 1 (67,8%-l osalejatest oli PS 1 varem ravimata populatsioonis ja 82,1%-l varem ravitud populatsioonis). Kõigil patsientidel oli metastaatiline haigus, millest 8%-l olid algtasemel metastaasid ajus ja 97%-l adenokartsinoom. Esmase analüüsi ajal oli ekspositsiooni keskmine kestus varem ravimata patsientidel 15,1 kuud ja varem ravitud patsientidel 5,4 kuud. Üldpopulatsioonis oli suhtelise annuse intensiivsuse mediaan (RDI) 99,2% enkorafeniibi ja 95,4% binimetiniibi puhul.

Esmase analüüsi ajal oli IRR-ga hinnatud ORR-i esmane tulemusnäitaja varem ravimata populatsioonis 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), sealhulgas 9 (15,3%) CR-i ja 35 (59,3%) PR-i. ORR IRR järgi oli varem ravitud populatsioonis 46,2% (95% CI: 30,1, 62,8), sealhulgas 4 (10,3%) CR-i ja 14 (35,9%) PR-i.

Täiendava 10-kuulise jälgimisega uuendatud tulemused (keskmine ekspositsiooni kestus 16,3 kuud varem ravimata patsientidel ja 5,5 kuud varem ravitud patsientidel) on esitatud tabelis 10.

Tabel 10: Uuring ARRAY-818-202: efektiivsustulemused

ORR IRR-i põhjal ORR, % (95% CI) 75% (62; 85) 46% (30; 63)

CR, % 15% 10% PR, % 59% 36% DoR IRR-i põhjal N = 44 N = 18 Mediaanne DoR, kuudes (95% CI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*

% DoR-iga ≥12 kuud 64% 44% * Tundlikkusanalüüsi tulemused, milles vaadeldi uut vähivastast ravi kõrvalnähuna progresseerumisele ja surmale, on varem ravimata patsientidel 23,1 kuud (14,8; NE) ja 12,0 kuud (6,3; NE) varem ravitud patsientidel. N = patsientide arv; ORR = objektiivne reageerimismäär; CI = usaldusvahemik; CR = täielik vastus; PR = Partial Response; DoR = vastuse kestus; IRR = sõltumatu radioloogiline ülevaatus; NE = ei ole hinnatav

Südame elektrofüsioloogia Koonduuringute ohutusanalüüsis oli uue QTcF pikenemise > 500 ms esinemissagedus 1,1% (4/363) Combo 450 ISP (n = 372) ja 2,5% (5/203) enkorafeniibi monoteraapia rühmas melanoomiga patsientidest. QTcF pikenemist > 60 ms võrreldes ravieelsete väärtustega täheldati 6,0%-l (22/364) patsientidest Combo 450 ISP-ga ja 3,4%-l (7/204) enkorafeniibi monoteraapia rühmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

III faasi (ARRAY-818-302) ohutusalase kogumi ohutusanalüüsis patsientide, kes olid eelnevalt saanud süsteemset ravi, kolorektaalvähi näidustuse korral oli enkorafeniibi + binimetiniibi rühmas uue QTcF pikenemise > 500 ms esinemissagedus 2,8% (6/216) ning QTcF pikenemist > 60 ms võrra võrreldes ravieelsete väärtustega täheldati 8,8%-l (19/216) patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Koonduuringute ohutusanalüüsis, mis hõlmas EC+FOLFOX-i koondpopulatsiooni (uuring C4221015, BREAKWATER) ohutuskomplekti kolorektaalse näidustuse korral esmases ravis, oli uue QTcF-i pikenemise > 500 ms esinemissagedus 4% (10/253) ning QTcF-i pikenemist > 60 ms võrra võrreldes ravieelsete väärtustega täheldati 11%-l (29/253) patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama enkorafeniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kolorektaal- ja kopsuvähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Enkorafeniibi farmakokineetilisi omadusi uuriti tervetel uuritavatel ja soliidtuumoritega patsientidel.

Näidati, et enkorafeniibi farmakokineetika on oma annustega ligikaudu lineaarne pärast üksikut ja mitut annust. Pärast korduvat annustamist kord ööpäevas saavutati tasakaalukontsentratsioon 15 päeva jooksul. Kumulatsioonikoefitsent väärtusega ligikaudu 0,5 tuleneb tõenäoliselt CYP3A4 autoindutseerimisest. Isikutevaheline AUC varieeruvus (CV%) oli vahemikus 12,3% kuni 68,9%.

Imendumine

Pärast manustamist suu kaudu imendub enkorafeniib kiiresti ja selle mediaanne T on 1,5 kuni 2 tundi. Pärast [14C] enkorafeniibi üksiku suukaudse 100 mg suuruse annuse manustamist tervetele uuritavatele imendus enkorafeniibi annusest vähemalt 86%. Enkorafeniibi üksiku 100 mg annuse manustamisel rasva- ja kaloririkka toidukorraga vähenes C 36% võrra, kuid AUC püsis muutumatu. Ravimite koostoime uuring tervetel uuritavatel näitas, et enkorafeniibi süsteemne saadavus ei muutunud mao pH-d muutva ravimi (rabeprasool) olemasolul. Jaotumine Enkorafeniib on mõõdukalt (86,1%) seotud inimese plasmavalkudega in vitro. Pärast [14C] enkorafeniibi üksikut 100 mg suurust annust tervetel uuritavatel on keskmine (SD) vere ja plasma kontsentratsioonisuhe 0,58 (0,02) ning enkorafeniibi keskmine (CV%) näiv jaotusruumala (Vz/F) on 226 l (32,7%).

Biotransformatsioon

Pärast [14C] enkorafeniibi üksiku suukaudse 100 mg suuruse annuse manustamist tervetele uuritavatele ilmnes, et enkorafeniibi põhiliseks kliirensirajaks on metabolism (ligikaudu 88% avastatud radioaktiivsest annusest). Enkorafeniibi peamine biotransformatsiooni reaktsioon oli N- dealküleerimine. Muude peamiste metaboolsete radade hulka kuulusid hüdroksüleerimine, karbamaadi hüdrolüüs, kaudne glükuronidatsioon ja konjugeeritud glükoosi moodustumine.

Eritumine Pärast [14C] enkorafeniibi üksiku suukaudse 100 mg suuruse annuse manustamist tervetele uuritavatele elimineeriti radioaktiivsus võrdselt nii rooja kui ka uriini kaudu (keskmine väärtus 47,2%). Uriinist eritus 1,8% radioaktiivsusest enkorafeniibi kujul. Enkorafeniibi keskmine (CV%) näiv kliirens (CL/F) oli 27,9 l/h (9,15%). Enkorafeniibi mediaanne (vahemik) terminaalne poolväärtusaeg (T ) oli 6,32 h (3,74 kuni 8,09 h). Ravimpreparaadi koostoimed

Enkorafeniibi ja tsetuksimabi ning enkorafeniibi ja FOLFOX-i vahel ei avastatud ühtegi ravimite koostoimet.

CYP ensüümide toime enkorafeniibile Enkorafeniibi metaboliseerib CYP3A4, CYP2C19 ja CYP2D6. Prognoosi kohaselt on in vitro enkorafeniibi peamiseks kogu oksüdatiivse kliirensi eest vastutavaks ensüümiks CYP3A4 inimese maksa mikrosoomides (~ 83,3%) ja sellele järgnevad CYP2C19 ja CYP2D6 (vastavalt ~ 16,0% ja 0,71%). Tugeva CYP3A4 indutseerija mõju enkorafeniibi ekspositsioonile ei ole spetsiaalses uuringus uuritud. 450 mg enkorafeniibi üks kord ööpäevas ja 45 mg binimetiniibi kaks korda ööpäevas

korduval manustamisel melanoomiga patsientidele samaaegselt mõõduka CYP3A4 indutseerija modafiniiliga vähenesid enkorafeniibi tasakaalukontsentratsioonil AUC 24% ja C 20% võrreldes ainult enkorafeniibi kasutamisega. Enkorafeniibi toime CYP substraatidele In vitro katsed näitavad, et enkorafeniib on suhteliselt võimas UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 ja CYP3A4/5 pöörduv inhibiitor ning ajast olenev CYP3A4 inhibiitor. Enkorafeniib indutseeris CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ja CYP3A4 inimese primaarsetes hepatotsüütides. 450 mg enkorafeniibi üks kord ööpäevas ja 45 mg binimetiniibi kaks korda ööpäevas korduval manustamisel melanoomiga patsientidele samaaegselt CYP proovisubstraatide kokteili ühekordse annusega vähenesid 2 mg midasolaami (CYP3A4 substraat) AUC 82% ja C 74%. See vähendas 20 mg omeprasooli (CYP2C19 substraat) AUC-d 17% ja ei muutnud C -i ning suurendas 50 mg kofeiini (CYP1A2 substraat) AUC-d 27% ja C -i 13%. See vähendas losartaani metaboliidi E3174 ja losartaani (CYP2C9 substraat) kontsentratsioonide suhet uriinis 28% ning ei muutnud dekstrometorfaani metaboliidi (dekstrorfaan) ja dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) kontsentratsioonide suhet uriinis. Need tulemused näitavad CYP3A4 tugevat indutseerimist, CYP1A2 kerget inhibeerimist ning mõju puudumist CYP2C19 substraatide farmakokineetikale. Uriinis sisaldumise andmete põhjal ei saanud CYP2C9 ja CYP2D6 inhibeerimise tugevuse kohta lõplikke järeldusi teha. CYP2D6 halbade metaboliseerijate kohta andmed puuduvad. 450 mg enkorafeniibi ja 45 mg binimetiniibi ühekordne annus vähendas 75 mg bupropiooni (CYP2B6 substraat) AUC-d ja C -i ≤ 25%. 450 mg enkorafeniibi üks kord ööpäevas ja 45 mg binimetiniibi kaks korda ööpäevas korduvate annuste manustamisel vähenesid bupropiooni AUC ja C ≤ 26% ja suurenes aktiivse metaboliidi hüdroksübupropiooni AUC 49%, mis näitab kerget indutseerimist. Kui ravimit manustatakse koos UGT1A1 substraatidega, mis ekstraheeritakse soolestikus, võib oodata vähest kuni mõõdukat koostoimet. Kuigi binimetiniib on UGT1A1 substraat, ei ekstraheerita seda soolestikus ja seetõttu ei ole enkorafeniibiga oodata mingit ravimitevahelist koostoimet. Peale selle ei ole kliiniliselt täheldatud mingit erinevust süsteemses saadavuses, kui binimetiniibi manustati koos enkorafeniibiga. Transporterite toime enkorafeniibile Leiti, et enkorafeniib on P-glükoproteiini (P-gp) transporterite substraat. On vähetõenäoline, et P-gp inhibeerimine annaks tulemuseks kliiniliselt olulise enkorafeniibi kontsentratsiooni tõusu, kuna enkorafeniibil on suur sisemine läbitavus. In vitro uuriti mitme ülesvõtu transporterperekonna (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ja OATPB1) kaasosalust, kasutades selleks sobivaid transporterite inhibiitoreid. Andmed näitavad, et maksa ülesvõtutransporterid ei osale enkorafeniibi jaotamises inimese primaarsetesse hepatotsüütidesse. Enkorafeniibi toime transporteritele 450 mg enkorafeniibi üks kord ööpäevas ja 45 mg binimetiniibi kaks korda ööpäevas korduv manustamine koos rosuvastatiini (OATP1B1, OATP1B3 ja BCRP substraat) ühekordse annusega suurendas rosuvastatiini C -i 2,7 korda ja AUC-d 1,6 korda, mis näitas OATP1B1, OATP1B3 ja/või BCRP transporterite kerget inhibeerimist. In vitro inhibeeris enkorafeniib maksa transporterit OCT1, kuid on ebatõenäoline, et see osutub kliiniliselt tõhusaks inhibiitoriks. Tuginedes in vitro uuringutele, esineb võimalus, et enkorafeniib saab inhibeerida neeru transportereid OCT2, OAT1, OAT3 kliiniliste kontsentratsioonide juures. Peale selle võib enkorafeniib inhibeerida P-gp-d soolestikus eeldatavate kliiniliste kontsentratsioonide juures. Patsientide erirühmad Vanus Tuginedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, leiti, et vanus on oluline kaasmuutuja, mis mõjutab enkorafeniibi jaotusruumala, kuid on ühtlasi ka suuresti varieeruv. Arvestades nende muutuste väikese ulatuse ja suure varieeruvusega, on ebatõenäoline, et need osutuvad kliiniliselt oluliseks, ning seetõttu ei oleeakate patsientide annuseid vaja kohandada. Laste kohta kliinilised andmed puuduvad. Ohutusprofiil lastel on teadmata. BRAF V600- mutatsiooniga metastaatilise melanoomiga 12-aastaste kuni < 18-aastaste noorukite puhul näitavad

populatsiooni farmakokineetilised simulatsioonid, et järgmiste annuste korral ja kõrvaltoimete leevendamiseks annuste järgmiste vähendamiste korral saavutatakse plasmakontsentratsioonid, mis on sarnased täiskasvanutel saavutatutega:

• kehakaal 40 kg ja rohkem: täiskasvanute annus 450 mg üks kord ööpäevas koos annuse samade vähendamistega: 300 ja 225 mg üks kord ööpäevas;
• kehakaal 30 kuni alla 40 kg: 300 mg üks kord ööpäevas, annuse vähendamine 225 mg-ni üks kord ööpäevas ja seejärel 150 mg-ni üks kord ööpäevas;
• kehakaal alla 30 kg: 225 mg üks kord ööpäevas, annuse vähendamine 150 mg-ni üks kord ööpäevas.

Alla 12 aasta vanuseid lapsi ei tohi enkorafeniibiga ravida. Sugu Tuginedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, ei leitud, et vanus oleks oluline mudeli kaasmuutuja, mis mõjutaks enkorafeniibi kliirensit või jaotusruumala. Seetõttu ei oleoodata ühtegi soost sõltuvat suurt muutust enkorafeniibi süsteemses saadavuses.

Kehakaal Tuginedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, leiti, et kehakaal on oluline mudelis olev kaasmuutuja, mis mõjutab enkorafeniibi kliirensit ja jaotusruumala. Sellegipoolest on ebatõenäoline, et kehakaalul on täiskasvanutel kliiniliselt oluline mõju enkorafeniibi süsteemsele saadavusele, arvestades kliirensimuutuse väiksust ja ennustatava mudeli jaotusruumala varieeruvust.

Rass Aasia ja mitte-aasia rahvuste vahelised erinevused binimetiniibi farmakokineetikas ei ole kliiniliselt asjakohased. Enkorafeniibi süsteemse saadavuse võimalike erinevuste hindamiseks teiste rasside või etniliste gruppide vahel ei ole piisavalt andmeid.

Maksakahjustus Asjakohase kliinilise uuringu tulemused näitavad, et summaarne enkorafeniibi süsteemne saadavus oli 25% suurem patsientidel, kellel oli kerge maksakahjustus (Child-Pugh A-klass), võrreldes uuritavatega, kelle maksafunktsioon oli normis. See tähendab ekspositsiooni 55% kasvu seondumata enkorafeniibiga. Enkorafeniibi farmakokineetikat ei olekliiniliselt hinnatud patsientidel, kellel on mõõdukas (Child- Pugh B-klass) või raske (Child-Pugh C-klass) maksakahjustus. Kuna enkorafeniibi esmane metaboliseerumine ja elimineerimine toimub maksas, võib PBPK mudelite põhjal mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel olla suurem enkorafeniibi ekspositsioon võrreldes patsiendiga, kellel on kerge maksakahjustus. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele ei saa anda annustamise soovitusi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Enkorafeniib eritub minimaalselt neerude kaudu. Ei oletehtud ühtegi vormikohast kliinilist uuringut, mis hindaks neerukahjustuse mõju enkorafeniibi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakineetilises analüüsis ei täheldatud ühtegi selget trendi enkorafeniibi CL/F-is patsientidel, kellel on kerge (eGFR 60 kuni 90 ml/min/1,73 m2) või mõõdukas (eGFR 30 kuni 59 ml/min/1,73 m2) neerukahjustus, võrreldes uuritavatega, kellel on normaalne neerufunktsioon (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Ennustati väikest CL/F-i (≤ 5%) vähenemist patsientidel, kellel oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus; on ebatõenäoline, et see on kliiniliselt oluline. Enkorafeniibi farmakokineetikat ei oleuuritud raske neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

4- ja 13-nädalased toksilisuse uuringud rottidel näitasid kliinilisi ilminguid, vähenenud kehakaalu, vähenenud munandimanuste ja vähenenud eesnäärme kaalu ning mikroskoopilisi leide munandites, munandimanustes, maos ja nahas. Täheldati nende leidude mõningast tagasipöördumist pärast neljanädalast taastumist. 4-nädalase uuringu puhul ei tuvastatud NOAEL-i. 13-nädalases uuringus kindlaksmääratud NOAEL oli rohkem kui 10-kordne inimese terapeutilistest ekspositsioonidest.

4- ja 13-nädalases toksilisuse uuringus ahvidel täheldati isoleeritud/sporaadilisi oksendamise ja kõhulahtisuse episoode ning ka silmakahjustust veidi üle inimese terapeutiliste ekspositsioonitasemete. Silmakahjustused olid osaliselt pöörduvad ja, seisnesid reetina eraldumises või irdumises välimiste kepikeste ja kolvikeste kihi ning reetina pigmentepiteeli vahel kollatähni keskel asuvas lohus. See tähelepanek oli sarnane sellega, mida kirjeldati inimeste puhul kui tsentraalset seroosse korioretinopaatia laadset või tsentraalset seroosset retinopaatiat. Enkorafeniib ei olnud genotoksiline. Enkorafeniibiga ei tehtud fertiilsuse uuringuid. 13-nädalastes toksilisuse uuringutes rottidel tingis enkorafeniibi ravi annuses 6 mg/kg ööpäevas (annusetase, mis vastab inimesele soovitatud annuse rohkem kui viiekordsele ekspostsiooniväärtusele) munandite ja munandimanuste kaalu vähenemise tubulaarse degeneratsiooni ja oligospermiaga. 13-nädalases uuringus täheldati osalist tagasipöördumist kõrgeima annusetaseme juures (60 mg/kg/ööpäev).

Lootearengu-uuring rottidel näitas, et enkorafeniib oli lootele toksiline, mis avaldus loote vähenenud kaalus ja skeletiarengu hilinemises. Lootearengu-uuring küülikutel näitas, et enkorafeniib oli lootele toksiline, mis avaldus loote vähenenud kaalus ja skeletiarengu mööduvates muutustes. Mõnel lootel täheldati aordikaare laienemist.

Enkorafeniib oli fototoksiline in vitro uuringus 3T3 Neutral Red Uptake Test. Enkorafeniib ei olnud ülitundlikkuse tekitaja in vivo sensibiliseerimisanalüüsis hiirtel. Ühtekokku näitavad need andmed, et enkorafeniibil on terapeutiliste annuste juures potentsiaalne fototoksilisuse oht ja minimaalne ülitundlikkuse oht patsientidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Kopovidoon (E1208) Poloksameer 188 Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Merevaikhape (E363) Krospovidoon (E1202) Kolloidne veevaba ränioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b) Kapsli kest

Želatiin (E441) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Trükivärv

Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Braftovi 50 mg kõvakapslid

Pakend sisaldab 28 × 1 või 112 × 1 kõvakapslit polüamiidist/alumiiniumist/PVC-st/alumiiniumist/ PET-ist/paberist perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Braftovi 75 mg kõvakapslid

Pakend sisaldab 42 × 1 või 168 × 1 kõvakapslit polüamiidist/alumiiniumist/PVC-st/alumiiniumist/ PET-ist/paberist perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Braftovi 50 mg kõvakapslid

EU/1/18/1314/001 28 × 1 kõvakapslit EU/1/18/1314/003 112 × 1 kõvakapslit

Braftovi 75 mg kõvakapslid

EU/1/18/1314/002 42 × 1 kõvakapslit EU/1/18/1314/004 168 × 1 kõvakapslit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. september 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. juuni 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Site Progipharm, rue du Lycée 45500 GIEN Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Braftovi 50 mg kõvakapslid enkorafeniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg enkorafeniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 × 1 kõvakapslit 112 × 1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1314/001 28 × 1 kõvakapslit EU/1/18/1314/003 112 × 1 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTIKIRJAS)

braftovi 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Braftovi 50 mg kapslid enkorafeniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pierre Fabre Médicament

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Braftovi 75 mg kõvakapslid enkorafeniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 75 mg enkorafeniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

42 × 1 kõvakapslit 168 × 1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1314/002 42 × 1 kõvakapslit EU/1/18/1314/004 168 × 1 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTIKIRJAS)

braftovi 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Braftovi 75 mg kapslid enkorafeniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pierre Fabre Médicament

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU