RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bisramex 2,5 mg/2,5 mg kõvakapslid Bisramex 5 mg/2,5 mg kõvakapslid Bisramex 5 mg/5 mg kõvakapslid Bisramex 10 mg/5 mg kõvakapslid Bisramex 10 mg/10 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Bisramex 2,5 mg/2,5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 2,5 mg ramipriili ja 2,5 mg bisoproloolfumaraati.

Bisramex 5 mg/2,5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg ramipriili ja 2,5 mg bisoproloolfumaraati.

Bisramex 5 mg/5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg ramipriili ja 5 mg bisoproloolfumaraati.

Bisramex 10 mg/5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg ramipriili ja 5 mg bisoproloolfumaraati.

Bisramex 10 mg/10 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg ramipriili ja 10 mg bisoproloolfumaraati.

INN. Ramiprilum, bisoprololum.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Bisramex 2,5 mg/2,5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 40,97 mg laktoosi (monohüdraadina).

Bisramex 5 mg/2,5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 81,94 mg laktoosi (monohüdraadina). Bisramex 5 mg/5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 81,94 mg laktoosi (monohüdraadina).

Bisramex 10 mg/5 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 163,88 mg laktoosi (monohüdraadina).

Bisramex 10 mg/10 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 163,88 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Bisramex 2,5 mg/2,5 mg kõvakapslid Kapslil on kollane kapslikaas, millele on musta värviga trükitud „2.5 mg“, ja kollane kapslikeha, millele on musta värviga trükitud „.,5 mg“.

Kapsli suurus on „suurus 2“ (mõõdud 18,0 x 6,4 mm). Kapsli sisu: valge kuni valkjas ramipriili pulber ja üks kollane ümmargune kaksikkumer kaetud tablett, mis sisaldab bisoproloolfumaraati.

Bisramex 5 mg/2,5 mg kõvakapslid Kapslil on oranž kapslikaas, millele on musta värviga trükitud „5 mg“, ja kollane kapslikeha, millele on musta värviga trükitud „2.5 mg“. Kapsli suurus on „suurus 2“ (mõõdud 18,0 x 6,4 mm). Kapsli sisu: valge kuni valkjas ramipriili pulber ja üks kollane ümmargune kaksikkumer kaetud tablett, mis sisaldab bisoproloolfumaraati.

Bisramex 5 mg/5 mg kõvakapslid Kapslil on oranž kapslikaas, millele on musta värviga trükitud „5 mg“, ja oranž kapslikeha, millele on musta värviga trükitud „5 mg“. Kapsli suurus on „suurus 0“ (mõõdud 21,7 x 7,6 mm). Kapsli sisu: valge kuni valkjas ramipriili pulber ja üks kollane ümmargune kaksikkumer kaetud tablett, mis sisaldab bisoproloolfumaraati.

Bisramex 10 mg/5 mg kõvakapslid Kapslil on punakaspruun kapslikaas, millele on musta värviga trükitud „10 mg“, ja oranž kapslikeha, millele on musta värviga trükitud „5 mg“. Kapsli suurus on „suurus 0“ (mõõdud 21,7 x 7,6 mm). Kapsli sisu: valge kuni valkjas ramipriili pulber ja üks kollane ümmargune kaksikkumer kaetud tablett, mis sisaldab bisoproloolfumaraati.

Bisramex 10 mg/10 mg kõvakapslid Kapslil on punakaspruun kapslikaas, millele on musta värviga trükitud „10 mg“, ja punakaspruun kapslikeha, millele on musta värviga trükitud „10 mg“. Kapsli suurus on „suurus 0“ (mõõdud 21,7 x 7,6 mm). Kapsli sisu: valge kuni valkjas ramipriili pulber ja üks kollane ümmargune kaksikkumer kaetud tablett, mis sisaldab bisoproloolfumaraati

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ja/või kroonilise koronaarsündroomiga arteriaalse hüpertensiooni ravi:

• patsientidel, kellel on väljendunud aterotrombootiline kardiovaskulaarne haigus (anamneesis südame

isheemiatõbi või insult või perifeersete veresoonte haigus) või

• suhkurtõbi koos vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskiteguriga ja/või krooniline südamepuudulikkus

koos vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni vähenemisega (sekundaarne ennetus pärast ägedat müokardiinfarkti: suremuse vähendamine müokardiinfarkti ägedas faasis südamepuudulikkuse kliiniliste nähtudega patsientidel, alustatuna > 48 tundi pärast ägedat müokardiinfarkti).

Ravim on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel ramipriili ja bisoprolooli samaaegne manustamine kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tavaline annus on üks kapsel üks kord ööpäevas. Patsiendi seisund tuleb stabiliseerida, kasutades ramipriili ja bisoprolooli samades annustes vähemalt 4 nädala jooksul. Fikseeritud annusekombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Juhul kui on vajalik annust muuta, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Optimaalsete alg- ja säilitusannuste leidmiseks neerukahjustusega patsientidel tuleb annuseid kohandada individuaalselt, tiitrides ramipriili ja bisoprolooli annuseid eraldi. Ramipriili ööpäevane annus neerukahjustusega patsientidel peab põhinema kreatiniini kliirensi väärtusel, nagu näidatud allpool:

Kreatiniini kliirens (ml/min) Soovitatav ööpäevane annus Cl ≥ 60 Algannust (2,5 mg ööpäevas) ei ole vaja kohandada. CR Cl 30…60 Algannust (2,5 mg ööpäevas) ei ole vaja kohandada. CR Cl 10…30 Ei ole sobiv. Soovitatav on toimeainete CR Maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab ravi ramipriili/bisoprolooliga alustama üksnes hoolika meditsiinilise järelevalve all ning ramipriili maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg. Ramipriil/bisoprolool on soovitatav üksnes patsientidele, kes on viidud üle ramipriili annusele 2,5 mg, mis oli optimaalne säilitusannus ramipriili annuse tiitrimise ajal. Eakad Ramipriili algannus peab olema väiksem ja järgneval annuse tiitrimisel peab annuseid suurendama tagasihoidlikumalt, sest kõrvaltoimete võimalus on suurenenud eeskätt väga eakatel ja hapra tervisega patsientidel. Lapsed Bisramex’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata seda kasutada lastel ja noorukitel.

Manustamisviis

Bisramex’i võetakse ühekordse annusena üks kord ööpäevas hommikul enne sööki.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või mis tahes teise angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori suhtes
• Äge südamepuudulikkus või südamepuudulikkuse dekompensatsiooni episoodid, mis vajavad veenisisest inotroopset ravi
• Kardiogeenne šokk
• Teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita)
• Siinussõlme nõrkuse sündroom
• Sinoatriaalne blokaad
• Sümptomaatiline bradükardia
• Sümptomaatiline hüpotensioon
• Raske bronhiaalastma või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus
• Perifeersete arterite oklusiivse haiguse või Raynaud’ sündroomi rasked vormid
• Ravimata feokromotsütoom (vt lõik 4.4)
• Metaboolne atsidoos
• Anamneesis angioödeem seoses varasema AKE inhibiitori raviga (vt lõik 4.4)
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

• Bisramex’i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73m2) patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1)
• Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5)
• Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5)
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru stenoos (vt lõik 4.4)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mõlema toimeainega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Bisramex’i puhul.

Patsientide erirühmad

Rasedus

• Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega nagu ramipriil või angiotensiin II retseptori

antagonistidega (AIIRA-d). Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid

• Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemiga patsiendid

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemiga patsiente ohustab väljendunud vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelevalve koos vererõhu jälgimisega vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:

• raske hüpertensiooniga patsiendid
• dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid
• hemodünaamiliselt olulise vasaku vatsakese sisse- või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi-või

mitraalklapi stenoos)

• unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid
• vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (sh diureetikume saavad patsiendid)
• maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid
• suuremahulise kirurgilise operatsiooni ajal või kui patsient saab anesteesiat hüpotensiooni

põhjustavate ravimitega. Üldiselt on soovitatav korrigeerida dehüdratatsioon, hüpovoleemia või sooladefitsiit enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma vedelikumahu ületäitmisohu tõttu).

• Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab riski hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (sh äge neerupuudulikkus) tekkeks. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

• Müokardiinfarkti järgne mööduv või püsiv südamepuudulikkus

• Ägeda hüpotensiooni korral südame- või tserebraalsest isheemiast ohustatud patsiendid

Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelevalve.

• Eakad

Vt lõik 4.2.

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni peab hindama enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandama ravimi annust, eriti esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt peab jälgima neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). Eksisteerib neerupuudulikkuse oht, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist.

Angioödeem

AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemist (vt lõik 4.8). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest suurendab angioödeemi riski. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast ramipriili annust. Ravi ramipriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (mammalian target of rapamycin, imetajate rapamütsiini märklaua inhibiitorid) (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada suurenenud riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos respiratoorse häirega või ilma) (vt lõik 4.5). Ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit, tuleb rakendada ettevaatust. AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravi saavatel patsientidel on teatatud intestinaalsest angioödeemist (vt lõik 4.8). Need patsiendid kaebasid kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma). Angioödeemi korral tuleb ravi ramipriiliga katkestada. Kiiresti peab alustama erakorralist ravi. Patsienti peab jälgima vähemalt 12...24 tundi ning koju võib lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.

Anafülaktiline reaktsioon desensibiliseerimise ajal AKE inhibitsioon suurendab putukate poolt eritatavate mürkide ja teiste allergeenide toimel vallandavate anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosust ja raskusastet. Enne desensibiliseerivat ravi tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist ramipriiliga.

Elektrolüütide jälgimine: hüperkaleemia

Mõnedel patsientidel, kes said ravi AKE inhibiitorite, sh ramipriiliga, on täheldatud hüperkaleemiat. AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia võib tekkida patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus, kõrge iga (> 70-aastased), raviga korrigeerimata suhkurtõbi; seisundid, nagu dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos; ja/või patsientidel, kes kasutavad kaaliumi sisaldavaid toidulisandeid (sh soolaasendajad), kaaliumi säästvaid diureetikume, trimetoprimi või kotrimoksasooli, teise nimega trimetoprim/sulfametoksasool; ja eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide jälgimine: hüponatreemia

Mõnedel patsientidel, kes said ravi ramipriiliga, on täheldatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) ja sellest tulenevat hüponatreemiat. Eakatel ja teistel patsientidel, kellel on oht hüponatreemia tekkeks, on soovitatav regulaarselt jälgida naatriumi taset vereseerumis.

Neutropeenia/agranulotsütoos

Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi, samuti trombotsütopeeniat ja aneemiat ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. Soovitatav on jälgida vere valgeliblede arvu, mis võimaldab avastada võimalikku leukopeeniat. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsiooni kahjustusega ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosne luupus või skleroderma) patsientidel ning nendel, keda ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.8).

Etnilised eripärad

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi mustanahalistel patsientidel sagedamini kui mittemustanahalistel. Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriili vererõhku langetav toime olla mustanahalistel patsientidel vähem efektiivne kui mittemustanahalistel, sest mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide populatsioonis on väikese reniinitasemega hüpertensiooni esinemissagedus suurem.

Teatatud on köha tekkest seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. Köha on iseloomulikult mitteproduktiivne, püsiv ja taandub pärast ravi katkestamist. Köha diferentsiaaldiagnoosis tuleb arvestada AKE inhibiitorist tingitud köhaga.

Kombinatsioon kaltsiumi antagonistide, I klassi antiarütmikumide ja tsentraalse toimega hüpertensioonivastaste ravimitega

Üldiselt ei soovitata bisoprolooli kombinatsiooni kaltsiumikanali antagonistide, nt verapamiili või diltiaseemiga, I klassi antiarütmikumidega ja tsentraalse toimega hüpertensioonivastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Ravi katkestamine Beetablokaatorite kasutamisel tuleb vältida ravi järsku katkestamist, eeskätt südame isheemiatõvega patsientidel, sest see võib põhjustada südame seisundi mööduvat halvenemist. Annust tuleb vähendada järk-järgult, kasutades eraldi toimeaineid, ideaalis 2-nädalase perioodi jooksul, alustades samal ajal vajaduse korral asendusravi.

Bradükardia

Kui ravi ajal väheneb südame löögisagedus rahuolekus alla 50…55 löögi minutis ning patsiendil tekivad bradükardia sümptomid, tuleb Bisramex’i annust vähendada, kasutades mõlemat toimeainet eraldi ning sobivat bisoprolooli annust.

Esimese astme AV-blokaad

Arvestades beetablokaatorite negatiivset dromotroopset toimet, tuleb nende manustamisel esimese astme AV-blokaadiga patsientidele rakendada ettevaatust.

Prinzmetali stenokardia

Beetablokaatorid võivad suurendada stenokardia episoodide arvu ja kestust Prinzmetali stenokardiaga patsientidel. Beeta-1 adrenoretseptorite selektiivseid blokaatoreid on võimalik kasutada kergetel juhtudel ja eranditult kombinatsioonis vasodilataatoritega.

Bronhospasm (bronhiaalastma, obstruktiivne hingamisteede haigus)

Bronhiaalastma või teiste krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste korral, mis võivad põhjustada vastavaid sümptomeid, on vajalik samaaegne bronhodilateeriv ravi. Kui beetablokaatoreid kasutatakse astmaga patsientidel, võib mõnedel juhtudel suureneda hingamisteede resistentsus, mistõttu võib olla vajalik suurendada beeta-2 stimulantide annust.

Suhkurtõvega patsiendid

Soovitatav on ettevaatus, kui Bisramex’i kasutatakse suhkurtõvega patsientidele, kelle vere glükoosiväärtused kõiguvad suures ulatuses. Beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia sümptomeid.

Range paastumine

Rangel paastul patsientide puhul on soovitatav ettevaatus.

Oklusiivne perifeersete arterite haigus

Beetablokaatorite manustamisel võivad sümptomid süveneda, eriti ravi alguses.

Anesteesia

Patsientidel, kellele teostatakse üldanesteesiat, võib beetablokaad vähendada arütmiate esinemist ja müokardiinfarkti induktsiooni ja intubatsiooni ajal ning operatsioonijärgselt. Praegused soovitused näevad ette beetablokaadi jätkamise operatsiooni kestel. Anestesioloog peab olema teadlik beetablokaadist, sest võimalikud on koostoimed teiste ravimitega, mille tagajärjeks võivad olla bradüarütmiad, reflekstahhükardia nõrgenemine ja reflekside nõrgenemine verekaotuse kompenseerimisel. Kui beetablokaatori ravi katkestamist enne operatsiooni peetakse vajalikuks, tuleb seda teha järk-järgult ja lõpetada vähemalt 48 tundi enne anesteesiat. Patsientidel, kellele teostatakse suuremahulist kirurgilist operatsiooni või kes saavad anesteesiat hüpotensiooni põhjustavate ainetega, võib ramipriil blokeerida angiotensiin II moodustumise sekundaarselt kompensatoorsele reniini vabanemisele. Ravi tuleb katkestada üks päev enne kirurgilist operatsiooni. Kui patsiendil tekib hüpotensioon ja põhjuseks peetakse seda mehhanismi, saab seda korrigeerida veremahu suurendamise teel. Psoriaas

Patsientidele, kellel on praegu või anamneesis psoriaas, tuleb beetablokaatoreid manustada üksnes pärast hoolikat kasu-riski tasakaalu hindamist.

Feokromotsütoom

Teadaoleva või kahtlustatava feokromotsütoomiga patsientidele tuleb bisoprolooli alati manustada kombinatsioonis alfaretseptorite blokaatoritega.

Türeotoksikoos

Ravi bisoprolooliga võib varjata türeotoksikoosi sümptomeid.

Südamepuudulikkus

Puuduvad ravikogemused bisoprolooli kasutamisel südamepuudulikkuse raviks järgmiste haiguste ja seisunditega patsientidel:

• insuliinsõltuv suhkurtõbi (1. tüüpi)
• raske neerufunktsiooni kahjustus
• raske maksafunktsiooni kahjustus
• restriktiivne kardiomüopaatia
• pärilik südamehaigus
• hemodünaamiliselt oluline orgaaniline südameklapi haigus
• mükardiinfarkt viimase 3 kuu jooksul.

Laktoos

Bisramex sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Bisramex sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete (nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemine, sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes RAAS-i monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Sakubitriil/valsartaan

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi ramipriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast ramipriili annust. Kehavälised ravimeetodid

Kehavälised ravimeetodid, mis põhjustavad vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid), ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga suurendavad riski raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate hüpertensioonivastaste ainete kasutamist.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad

Kuigi seerumi kaaliumisisaldus püsib tavaliselt normivahemikus, võib mõnedel ramipriiliga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumi sisaldavad toidulisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset suurenemist. Ettevaatlik tuleb olla ka ramipriili samaaegsel manustamisel teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimitega, nagu trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt kaaliumi säästva diureetikumina nagu amiloriid. Seetõttu ei ole ramipriili kombinatsioon eelmainitud

ravimitega soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb neid ravimeid kasutada ettevaatusega ja jälgida tihti seerumi kaaliumisisaldust.

Tsüklosporiin

AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tsüklosporiiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hepariin

AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hüpertensioonivastased ained (nt diureetikumid) ja teised ained, mis võivad langetada vererõhku (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, akuutne alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin)

Oodata on hüpetensiooni riski võimendumist.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad mõjutada vererakkude arvusid

Hematoloogiliste reaktsioonide suurenenud tõenäosus.

Liitiumisoolad

AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib suureneda. Liitiumisisaldust peab jälgima.

Diabeedivastased ained, sh insuliin

AKE inhibiitorite ja diabeedivastaste ravimite samaaegne kasutamine võib tugevdada vere glükoosisisaldust vähendavat toimet ja suurendada hüpoglükeemia riski. Selle fenomeni avaldumise tõenäosus oli suurem kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega patsientidel. Bisoprolooli samaaegne kasutamine insuliini ja suukaudsete diabeedivastaste ravimitega võib tugevdada vere glükoosisisaldust vähendavat toimet. Beeta-adrenoretseptorite blokaad võib varjata hüpoglükeemia sümptomeid. Soovitatav on jälgida vere glükoosisisaldust. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja atsetüülsalitsüülhape

Bisramex’i manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemi alusel, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib vähendada bisoprolooli ja ramipriili hüpertensioonivastast toimet. Lisaks võib AKE inhibiitorite kasutamine koos MSPVA-dega suurendada neerufunktsiooni halvenemise ja kaleemia suurenemise riski. Selle kombinatsiooni manustamisel tuleb rakendada ettevaatust, eriti eakate puhul. Patsientidele tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni pärast samaaegse ravi alustamist ja edaspidi perioodiliselt.

Ratsekadotriil: mTOR-i inhibiitorid

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib suurendada angioödeemi riski (vt lõik 4.4).

Tritsüklilised antidepressandid / antipsühhootikumid / anesteetikumid

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine teatud anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumidega võib põhjustada vererõhu täiendavad langust. Bisoprolooli samaaegne kasutamine anesteetikumidega võib vähendada reflekstahhükardiat ja suurendada hüpotensiooni riski.

Sümpatomimeetikumid

Beetasümpatomimeetikumid (nt isoprenaliin, dobutamiin): kombinatsioon bisoprolooliga võib vähendada mõlema toimeaine toimeid. Sümpatomimeetikumid, mis aktiveerivad nii beeta- kui alfa-adrenoretseptoreid (nt norepinefriin, epinefriin): kombinatsioon bisoprolooliga võib esile tuua nende ainete alfa-adrenoretseptorite vahendatud vasokonstriktoorse toime, mis viib vererõhu tõusuni ning vahelduva lonkamise (claudicatio intermittens) süvenemiseni. Neid koostoimeid peetakse tõenäolisemaks mitteselektiivsete beetablokaatorite puhul. Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite hüpertensioonivastast toimet.

Tsentraalse toimega hüpertensioonivastased ained, nagu klonidiin jt (nt metüüldopa, moksonidiin, rilmenidiin)

Tsentraalse toimega hüpertensioonivastaste ainete samaaegne kasutamine võib halvendada südamepuudulikkust, vähendades tsentraalset sümpaatilist toonust (vähenenud südame löögisagedus ja südame väljutusmaht, vasodilatsioon). Järsk ravi lõpetamine, eeskätt enne beetablokaatorite annuste vähendamist, võib suurendada tagasilöögihüpertensiooni riski.

I klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid; lidokaiin, fenütoiin; flekainiid, propafenoon)

Võimalik on võimendunud mõju atrioventrikulaarsele ülejuhteajale ja negatiivse inotroopse toime suurenemine.

Verapamiili tüüpi (ja vähemal määral diltiaseemi tüüpi) kaltsiumi antagonistid

Negatiivne toime kontraktiilsusele, atrioventrikulaarsele ülejuhtele. Verapamiili intravenoosne manustamine beetablokaatoriga ravi saavale patsiendile võib esile kutsuda raske hüpotensiooni ja atrioventrikulaarse blokaadi. Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumi antagonistid, nagu felodipiin ja amlodipiin

Samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski, välistada ei saa vasaku vatsakese funktsiooni edasist halvenemist südamepuudulikkusega patsientidel.

III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon)

Võimalik on võimendunud mõju atrioventrikulaarsele ülejuhteajale.

Parasümpatomimeetikumid

Samaaegsel kasutamisel võib pikeneda atrioventrikulaarne ülejuhteaeg ja suureneda bradükardia risk.

Paiksed beetablokaatorid (nt silmatilgad glaukoomi raviks)

Samaaegne kasutamine võib tugevdada bisoprolooli süsteemseid toimeid.

Südameglükosiidid

Südame löögisageduse vähenemine, atrioventrikulaarse ülejuhteaja pikenemine.

Meflokviin

Suurenenud bradükardia risk.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (välja arvatud MAO-B inhibiitorid)

Beetablokaatorite hüpotensiivse toime võimendumine, kuid ka hüpertensiivse kriisi tekkimise risk.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Arvestades olemasolevaid andmeid toimeainete kohta, ei ole soovitatav kasutada Bisramex’i raseduse esimesel trimestril ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril.

Bisoprolool

Bisoprolooli farmakoloogilised toimed võivad kahjustada raseduse kulgu ja/või loodet/vastsündinut (vähendab platsenta perfusiooni, mida on seostatud loote kasvupeetuse, üsasisese surma, abordi või enneaegse sünnitusega, samuti võivad lootel või vastsündinul ilmneda kõrvaltoimed (hüpoglükeemia, bradükardia)). Kui ravi beeta-adrenoblokaatoritega on vajalik, tuleb eelistada selektiivseid beeta-1 adrenoblokaatoreid. Bisoprolooli ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud siis, kui see on hädavajalik. Kui ravi bisoprolooliga peetakse vajalikuks, peab jälgima uteroplatsentaarset verevoolu ja loote kasvamist. Raseduse või loote kahjustuste korral tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinud imikut tuleb hoolikalt jälgida. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid avalduvad tavaliselt esimese 3 päeva jooksul.

Ramipriil

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensuse riski kohta AKE inhibiitorite kasutamisel raseduse esimese trimestri jooksul ei ole lõplik, kuid kerget riski suurenemist ei saa välistada. Kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peavad rasestumist plaanivad patsiendid üle minema alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AKE inhibiitoriga viivitamatult lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab teadaolevalt inimestel lootetoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kolju luustumise peetumine) ja vastsündinu toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav ultraheliga kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4). Imetamine Bisramex’i ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal.

Ei ole teada, kas bisoprolool eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole ravi ajal bisoprolooliga soovitatav last rinnaga toita. Kuna puudub teave ramipriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole ramipriili soovitatav kasutada ning eelistatult tuleb kasutada alternatiivset ravi, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed mõjust fertiilsusele seoses Bisramex’i kasutamisega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bisramex ei mõjuta vahetult autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnel patsiendil võivad seoses vererõhu langusega ilmneda individuaalsed reaktsioonid, eeskätt ravi alustamisel või ravimi muutmisel ning kasutamisel koos alkoholiga. Selle tulemusena võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime halveneda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad bisoprolooli kõrvaltoimed on peavalu, pearinglus, südamepuudulikkuse halvenemine, hüpotensioon, jahedad jäsemed, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, jõuetus ja väsimus. Ramipriili ohutusprofiil hõlmab püsivat kuiva köha ja hüpotensioonist tingitud kõrvaltoimeid. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad angioödeem, hüperkaleemia, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Bisoprolooli ja ramipriili eraldi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgse kasutamise käigus on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside alusel järgmiste esinemissagedustega: Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Kõrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi klass Bisoprolool Ramipriil Infektsioonid ja Riniit Harv Aeg-ajalt infestatsioonid Vere ja Eosinofiilia - Aeg-ajalt lümfisüsteemi Agranulotsütoos (vt lõik 4.4) - Harv häired Pantsütopeenia - Teadmata Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia (vt lõik 4.5) - Teadmata toitumishäired Hüperkaleemia, pöörduv ravi - Sage Psühhiaatrilised Meeleolu muutus - Aeg-ajalt häired Unehäire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Närvisüsteemi Peavalu Sage Sage häired Pearinglus Sage Sage

Silma kahjustused Nägemiskahjustus - Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi Tinnitus - Harv kahjustused Kuulmishäired Harv Harv Südame häired Palpitatsioonid - Aeg-ajalt Vaskulaarsed Hüpotensioon ja hüpotensioonist Sage Sage häired tingitud toimed Respiratoorsed, Köha - Sage rindkere ja Düspnoe - Sage mediastiinumi Bronhospasm, sh astma ägenemine Aeg-ajalt Aeg-ajalt häired Bronhiit - Sage Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Sage Maksa ja sapiteede Tsütolüütiline või kolestaatiline Harv Teadmata häired hepatiit Naha ja Lööve - Sage nahaaluskoe Kihelus - Aeg-ajalt kahjustused Näo, jäsemete, huulte, limaskestade, - Aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja Lihaskrambid Aeg-ajalt Sage sidekoe kahjustused Lihasnõrkus Aeg-ajalt - Neerude ja Neerupuudulikkus - Aeg-ajalt kuseteede häired Äge neerupuudulikkus - Aeg-ajalt Reproduktiivse Erektsioonihäired - Aeg-ajalt süsteemi ja Potentsihäired Harv - rinnanäärme häired Libiido vähenemine - Aeg-ajalt Üldised häired ja Jõuetus Sage Sage manustamiskoha Väsimus Sage Sage reaktsioonid Valu rinnus - Sage Uuringud Vere uureasisalduse suurenemine - Aeg-ajalt Immuunsüsteemi Anafülaktilised või anafülaktoidsed Teadmata häired reaktsioonid, tuumavastaste - Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni Teadmata häired liignõristuse sündroom (SIADH) -

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet. ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave Bisramex’i üleannustamise kohta inimestel.

Bisoprolool

Sümptomid Üldiselt on beetablokaatorite kõige sagedamad oodatavad üleannustamise sümptomid bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm, äge südamepuudulikkus ja hüpoglükeemia. Siiani on teatatud mõnest bisoprolooli üleannustamise juhust (maksimaalne annus 2000 mg) hüpertensiooni ja/või südame isheemiatõvega patsientidel, kellel tekkis bradükardia ja/või hüpotensioon; kõik patsiendid paranesid.

Tundlikkus bisoprolooli suurte üksikannuste suhtes on väga varieeruv, südamepuudulikkusega patsiendid on eeldatavasti väga tundlikud.

Ravi Üleannustamise korral tuleb ravi bisoprolooliga lõpetada ja teostada toetavat ja sümptomaatilist ravi. Piiratud andmed viitavad, et bisoprolool on raskesti dialüüsitav. Tuginedes oodatavatele farmakoloogilistele toimetele ja teistele beetablokaatoritele kehtivatele soovitustele, tuleb kliinilisel vajadusel rakendada järgmisi üldiseid meetmeid. Bradükardia: manustada intravenoosselt atropiini. Kui ravivastus ei ole piisav, võib samaaegselt manustada isoprenaliini või mõnda teist positiivse kronotroopse omadusega ainet. Teatud juhtudel võib olla vajalik paigaldada transvenoosne südamestimulaator. Hüpotensioon: manustada tuleb intravenoosseid vedelikke ja vasopressoreid. Kasu võib olla intravenoossest glükagooni manustamisest. AV-blokaad (teine või kolmas aste): patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida isoprenaliini infusiooniga või paigaldada transvenoosne südamestimulaator. Südamepuudulikkuse äge halvenemine: manustada intravenoosselt diureetikume, inotroopseid ravimeid, vasodilateerivaid ravimeid. Bronhospasm: manustada bronhe laiendavaid ravimeid, nagu isoprenaliin või beeta-2 sümpatomimeetikumid ja/või aminofülliin. Hüpoglükeemia: manustada intravenoosselt glükoosi.

Ramipriil

Sümptomid AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda liigne perifeerne vasodilatsioon (koos väljendunud hüpotensiooni, šokiga), bradükardia, elektrolüütide tasakaalu häired ja neerupuudulikkus.

Ravi Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovitatavate meetmete hulka kuuluvad primaarne detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamikat stabiliseerivad meetmed, sh alfa-1 adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiid) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit on üldisest vereringest hemodialüüsi abil kehvasti eemaldatav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09BX05

Toimemehhanism

Bisoprolool

Bisoprolool on tugevalt beeta-1 selektiivne adrenoretseptorite blokaator, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline ja membraane stabiliseeriv aktiivsus. Sellel on väike afiinsus bronhide ja veresoonte silelihastes asuvate beeta-2 retseptorite suhtes ning samuti metaboolse regulatsiooniga seotud beeta-2 retseptorite suhtes. Seega üldiselt bisoprolool ei avalda toimet hingamisteede resistentsusele ja beeta-2 vahendatud metaboolsetele toimetele. Selle beeta-1 selektiivsus ulatub üle terapeutilise annusevahemiku.

Ramipriil

Ramiprilaat, eelravimi ramipriili aktiivne metaboliit, inhibeerib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II-ks ning samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja bradükiniini lõhustamise inhibeerimine põhjustavad vasodilatsiooni.

Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Keskmine ravivastus AKE inhibiitori monoteraapiale oli mustanahalistel (afro-Kariibi) hüpertensiooniga patsientidel (tavaliselt väikse reniinisisaldusega hüpertensiooniga populatsioon) väiksem kui mittemustanahalistel patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed

Bisoprolool

Bisoproloolil puudub märkimisväärne negatiivne inotroopne toime. Bisoprolooli maksimaalne toime saabub 3…4 tundi pärast manustamist. Kuna poolväärtusaeg on 10…12 tundi, kestab bisoprolooli toime 24 tundi. Bisoprolooli maksimaalne vererõhku langetav toime saavutatakse üldjuhul pärast 2 nädalat kestnud ravi.

Akuutse manustamise korral ilma kroonilise südamepuudulikkuseta südame isheemiatõvega patsientidele vähendab bisoprolool südame löögisagedust ja südamelöökide tugevust ning seeläbi ka südame väljutusmahtu ja hapnikuvajadust. Korduval manustamisel väheneb algselt suurenenud perifeerne resistentsus. Arvatavasti on beetablokaatorite hüpertensioonivastase toime mehhanismiks reniini aktiivsuse vähenemine plasmas.

Blokeerides südames beeta-adrenoretseptoreid, vähendab bisoprolool sümpatoadrenergilist vastust. Selle tulemusel väheneb südame löögisagedus ja kontraktiilsus, mistõttu väheneb südamelihase hapnikutarbimine, mis on peamiseks soovitavaks toimeks südame isheemiatõvest tingitud stenokardia korral.

Ramipriil

Hüpertensioon Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse olulist vähenemist. Üldiselt neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta. Enamusel patsientidest saabub ühekordse annuse hüpertensioonivastane toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne toime saabub tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse hüpertensioonivastane toime kestab tavaliselt 24 tundi.

Maksimaalne hüpertensioonivastane toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb üldiselt 3...4 nädala pärast. On näidatud, et hüpertensioonivastane toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat.

Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu.

Südamepuudulikkus Lisaks konventsionaalsele ravile diureetikumide ja südameglükosiididega oli ramipriil efektiivne New Yorgi Südameliidu II...IV funktsionaalse klassi patsientidel. Ravimil oli kasulikke toimeid südame hemodünaamikale (vähenes vasak ja parem ventrikulaarne täituvusrõhk, vähenes totaalne perifeerne

vaskulaarne resistentsus, suurenes südame väljutusmaht ja paranes südameindeks). Vähenes ka neuroendokriinne aktivatsioon.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Bisoprolool

Uuringusse CIBIS II kaasati kokku 2647 patsienti. 83% (n = 2202) kuulusid NYHA III klassi j 17% (n = 445) NYHA IV klassi. Neil oli stabiilne sümptomaatiline süstoolne südamepuudulikkus (väljutusfraktsioon < 35% ehhokardiograafia põhjal). Üldsuremus vähenes 17,3%-lt 11,8%-ni (suhteline vähenemine 34%). Täheldati äkksurmade vähenemist (3,6% vs. 6,3%, suhteline vähenemine 44%) ja hospitaliseerimist vajanud südamepuudulikkuse episoodide väiksemat arvu (12% vs. 17,6%, suhteline vähenemine 36%) Lõpuks täheldati ka funktsionaalse seisundi olulist paranemist NYHA klassifikatsiooni alusel. Bisoprolooliga ravi alustamise ja annuse tiitrimise ajal täheldati hospitaliseerimisi bradükardia (0,53%), hüpotensiooni (0,23%) ja ägeda dekompensatsiooni (4,97%) tõttu, kuid mitte sagedamini kui platseeborühmas (0%, 0,3% ja 6,74%). Surmaga lõppenud ja töövõimetust põhjustavate insuldijuhtude arv kogu uuringuperioodi kestel oli bisoprolooli rühmas 20 ja platseeborühmas 15.

Uuringus CIBIS III osales 1010 patsienti vanuses ≥ 65 aastat, kellel oli kerge kuni mõõdukas krooniline südamepuudulikkus (krooniline südamepuudulikkus; NYHA II või III klass) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 35% ning kes ei olnud eelnevalt saanud ravi AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiini retseptorite blokaatoritega. Patsiendid said kombineeritud ravi bisoprolooli ja enalapriiliga 6 kuni 24 kuu vältel pärast esialgset 6-kuulist ravi ainult bisoprolooli või enalapriiliga. Esialgse 6-kuulise ravi jooksul bisoprolooliga täheldati kroonilise südamepuudulikkuse süvenemise suurema esinemissageduse tendentsi. Protokollijärgses analüüsis ei leidnud tõestust esmase bisoprolooli ja enalapriili ravi samaväärsus, kuigi kahe kroonilise südamepuudulikkuse ravi alustamise strateegia puhul oli sarnane esmase kombineeritud tulemusnäitaja (surm ja hospitaliseerimine uuringu lõpus) esinemissagedus (32,4% esmase bisoprolooli ravi rühmas vs. 33,1% esmase enalapriili ravi rühmas, protokollijärgne populatsioon). Uuring näitab, et bisoprolooli võib kasutada ka eakatel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kelle haigus on kerge või keskmise raskusega.

Ramipriil

Hüpertensioon Ramipriili hüpertensioonivastast efektiivsust on kinnitanud nii üldises praktikas läbi viidud suuremahulised mittevõrdlevad uuringud kui ka rangema kontrolliga kliinilised uuringud. Ligikaudu 85% kerge kuni mõõduka essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidest allus edukalt ravile ramipriili ööpäevaste annustega 2,5 või 5 mg. Raske hüpertensiooniga patsientidel on ramipriili monoteraapia ravivastuse määr väiksem (ligikaudu 40%), kuid vererõhku langetavat toimet saab suurendada diureetikumi lisamisega. AKE inhibiitori ja tiasiidi kombinatsioon vähendab ka diureetikumravist tingitud hüpokaleemia riski. Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidele manustatud ramipriili ühekordne suukaudne annus 2,5…20 mg vähendas annusest sõltuvalt süstoolset ja diastoolset vererõhku, mõjutamata vererõhu või südame löögisageduse normaalset tsirkadiaanset varieerumist. Hüpertensioonivastane toime oli maksimaalne 4…8 tunni pärast ja toime kestis edasi ka 24 tundi pärast annustamist. Ramipriili hüpertensioonivastane toime säilub suhkurtõvega patsientidel ning andmed näitavad, et ravimil on kasulik toime, vähendades nefropaatiaga suhkurtõve patsientidel albumiini eritumist uriiniga. Ramipriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Ramipriil on üldises praktikas hästi talutav; ravimi talumatuse tõttu katkestab ravi 5% või vähem patsiente. Südamepuudulikkus Ramipriili kasulik toime südamepuudulikkuse korral hõlmab järgmist:

• vähenenud järelkoormus, mis parandab vatsakeste löögimahtu ja parandab väljutusfraktsiooni

• vähenenud eelkoormus, mis vähendab pulmonaalset ja süsteemset kongestiooni ja turset
• paranenud hapnikuvarustuse/vajaduse suhe, mis saavutatakse peamiselt vajaduse vähendamise teel järel- ja eelkoormuse vähenemise kaudu
• angiotensiin II kahjuliku südant remodelleeriva toime ennetamine.

Mõõduka kuni raske südame paispuudulikkusega patsientidel avaldas ramipriili ühekordne suukaudne annus 5 mg või 10 mg kasulikku toimet, vähendades eelkoormust ja järelkoormust koos südame väljutusmahu reflektoorse suurenemisega. Ramipriil on osutunud tõhusaks müokardiinfarkti järgsetel patsientidel, sest see aitab vähendada infarktijärgset kahjulikku remodelleerimist. Suuremahuline uuring AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) näitas, et 5 mg või 10 mg ramipriili ööpäevas vähendas oluliselt, 27% võrra üldsuremuse riski ägeda müokardiinfarkti järgse südamepuudulikkuse kliiniliste nähtudega patsientidel. Ramipriili soodne toime ilmnes 30. ravipäevaks ja tundus olevat suurim patsientidel, kellel oli pärast infarkti raskem vatsakeste kahjustus.

Kardiovaskulaarne preventsioon / nefroprotektsioon Teostatud platseebokontrolliga preventsiooniuuringus (HOPE uuring) lisati rohkem kui 9200 patsiendil ramipriil tavapärasele ravile. Uuringusse kaasati suurenenud kardiovaskulaarse haiguse riskiga patsiendid, tulenevalt kas aterotrombootilisest kardiovaskulaarsest haigusest (eelnev südame pärgarterite haigus, insult või perifeersete veresoonte haigus) või suhkurtõvest, koos vähemalt ühe kaasuva kardiovaskulaarse riskifaktoriga (dokumenteeritud mikroalbuminuuria, hüpertensioon, suurenenud üldkolesterooli sisaldus, HDL-kolesterooli väike sisaldus või suitsetamine.

Uuring näitas, et ramipriil vähendab müokardiinfarkti, kardiovaskulaarse põhjusega surma ja insuldi tekkesagedust statistiliselt olulisel määral nii eraldivõetuna kui kombineeritult (esmane kombineeritud tulemusnäitaja).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliinilise uuringu andmed Kahes suures randomiseeritud, kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus osales 244 last vanuses 6…16 aastat, kellel oli hüpertensioon (73%-l primaarne hüpertensioon), said patsiendid kas väikese, keskmise või suure ramipriili annuse, et saavutada ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid, mis vastasid täiskasvanu annustele 1,25 mg, 5 mg ja 20 mg kehakaalu alusel. 4. nädala lõpuks oli ramipriil süstoolse vererõhu langetamise tulemusnäitaja suhtes ebaefektiivne, kuid suurim annus langetas

diastoolset vererõhku. Ramipriili keskmise ja suure annuse puhul täheldati märkimisväärset süstoolse ja diastoolse vererõhu langust kinnitatud hüpertensiooni diagnoosiga lastel.

Seda toimet ei täheldatud 4-nädalases randomiseeritud topeltpimedas ravimikatkestamisega annuse suurendamise uuringus 218 lapsel vanuses 6…16 aastat (75%-l primaarne hüpertensioon), kus demonstreeriti nii diastoolse kui ka süstoolse vererõhu mõõdukat tõusu, aga statistiliselt olulist naasmist algväärtuseni ei toimunud üheski kolmest ramipriili annusegrupist arvestatuna kehakaalu kohta [väike annus (0,625 mg…2,5 mg), keskmine annus (2,5 mg…10 mg) või suur annus (5 mg…20 mg)]. Uuritud laste populatsioonis ei täheldatud ramipriili lineaarset vastust annusele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bisoprolool

Imendumine Bisoprolool imendub peaaegu täielikult (> 90%) seedetraktist, kuna selle esmase maksapassaaži toime on vähene (ligikaudu 10%...15%) ning selle biosaadavus suukaudse manustamise järgselt on ligikaudu 85%...90%. Toit ei mõjuta biosaadavust. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 2…3 tunniga. On siiski teatatud, et bisoprolooli intestinaalse imendumise kiirus/ulatus on tugevasti pH-st sõltuv ja võib varieeruda. Pärast 10 mg bisoproloolfumaraadi manustamist tervetele isikutele paastutingimustes saabus bisoprolooli keskmine maksimaalne kontsentratsioon (C ) ligikaudu 31,86 ng/ml, ligikaudu 2 tunni jooksul (T ). max Jaotumine Jaotusruumala on 3,2 l/kg. Bisoprolooli seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 30%, maksa metabolismi ja renaalse eritumise suhtega 1 : 1. Loomkatsed näitavad, et bisoprolool jaotub kiiresti ja laialdaselt, kuid läbib platsentaarbarjääri vähesel määral ning võrreldes metoprolooli ja propranolooliga läbib hematoentsefaalset barjääri vaid väike osa ravimist. Biotransformatsioon Bisoprolool on mõõdukalt rasvlahustuv. See läbib vaid mõõdukalt maksametabolismi. Bisoprolooli metabolismis on tuvastatud ainult oksüdatiivsed rajad, puudub järgnev konjugeerimine. Metabolism inaktiivseteks metaboliitideks toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel ja metabolismis osaleb ka CYP2D6, mis ilmselt ei ole kliiniliselt oluline. O-dealküülimisele järgneb oksüdatsioon kolmeks karboksüülhappe metaboliidiks. Need 3 metaboliiti ei oma inimesel β-adrenoretseptori antagonistlikku toimet. Samuti ei metaboliseeru ravim inimesel stereoselektiivselt ega allu geneetilisele debrisokviini tüüpi oksüdatsiooni polümorfismile. Ligikaudu 50% bisoprolooli annusest eritub uriiniga muutumatul kujul ja sama suur osa metaboliseerub maksas; lisaks, kuna bisoprolooli maksakliirens ei ole suur, on selle hepaatiline kliirens mõõdukas ja seega on väike (≤ 10%) ka esmase maksapassaaži efekt pärast suukaudset manustamist. Eritumine Bisoprolool eritub organismist kahel viisil. 50% metaboliseerub maksas inaktiivseteks metaboliitideks, mis seejärel erituvad neerude kaudu. Ülejäänud 50% eritub neerude kaudu muutumatul juhul. Roojas tuvastati vähem kui 2% annusest. Kogukliirens on ligikaudu 15 l/h. Poolväärtusaeg plasmas on 10...12 tundi, mis tagab 24 tundi kestva toime pärast ravimi manustamist üks kord ööpäevas. Neerukahjustusega patsientidel suureneb plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 18 tunnini ning maksatsirroosiga patsientidel ligikaudu 13 tunnini.

Lineaarsus/mittelineaarsus Bisoprolooli kineetika on lineaarne ja ei sõltu vanusest. Plasmakontsentratsioonid on proportsionaalsed manustatud annusega annusevahemikus 5…20 mg.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid Farmakokineetilisi näitajaid uuriti 18 patsiendil, kellel oli maksafunktsiooni kahjustus, sh maksatsirroos. Eliminatsiooni poolväärtusaeg T pärast 7-päevast ravi 10 mg bisoprolooliga ööpäevas oli 13,5 tundi ja maksimaalne kontsentratsioon seerumis oli 62 g/l (tervetel vabatahtlikel 36 g/l), mis ei toonud kaasa farmakodünaamiliste näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. Neerukahjustusega patsiendid 12 nädala jooksul kontrolliti dialüüsipatsiente, kes said hüpertensiooni raviks 2,5 mg või 5 mg bisoprolooli ööpäevas. Farmakokineetilisi näitajaid võrreldi tervetest vabatahtlikest koosneva kontrollrühmaga. Ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg T oli dialüüsita päevadel võrreldes vabatahtlike rühmaga oluliselt pikenenud. 2,5 mg bisoprolooli annust saanud patsientidel oli C peaaegu võrdne C -iga 5 mg saanud tervetel vabatahtlikel. max Bisoprolooli oraalne kliirens (CL/F) on positiivses korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga (CLcr), mis näitab, et bisoprolooli farmakokineetika indiviididevaheline varieeruvus sõltub osaliselt neerufunktsioonist. Eakad Bisoprolooli farmakokineetika ei muutu eakatel kliiniliselt olulisel määral. Vanuse tõttu ei ole tarvis annust kohandada. Südamepuudulikkusega patsiendid Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III klass) on bisoprolooli sisaldused plasmas suuremad ja poolväärtusaeg pikem kui tervetel vabatahtlikel. Ööpäevase annuse 10 mg korral on tasakaaluseisundi maksimaalne plasmakontsentratsioon 64 ± 21 ng/ml ja poolväärtusaeg 17 ± 5 tundi. Ramipriil

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: ramipriili maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%. Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi tasakaalukontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandaks ravipäevaks. Jaotumine Ramipriili seonduvus seerumi valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%. Ramiprilaat seondub angiotensiini konverteeriva ensüümiga suure afiinsusega ensüümile sarnaste kontsentratsioonide juures ja saavutab tasakaalu aeglaselt. Ramipriil kaob verest kiiresti ja jaotub erinevatesse kudedesse, kusjuures maksas, neerudes ja kopsudes on ramipriili kontsentratsioonid märgatavalt suuremad kui veres. Jaotusruumala on ligikaudu 90 l, ramiprilaadi suhteline jaotusruumala on ligikaudu 500 l.

Biotransformatsioon Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult aktiivseks metaboliidiks ramiprilaadiks karboksüülesteraaside toimel ning diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks, ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks, mis kõik on inaktiivsed.

Eritumine Pärast ramipriili suukaudset manustamist eritub ligikaudu 60% lähteravimist ja selle metaboliitidest uriiniga ja ligikaudu 40% roojaga. Roojas leiduv ravim võib esindada metaboliitide biliaarset eritumist ja/või imendumata ravimit. Alla 2% manustatud annusest väljub uriiniga muutumatu ramipriilina. Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad kolmefaasiliselt. Esmalt toimub kiire vähenemine, mis vastab ravimi jaotumisele, poolväärtusajaga

2…4 tundi. Kuna ramiprilaat seondub tugevalt AKE-ga ja eraldub ensüümist aeglaselt, on ramiprilaadil kaks eliminatsioonifaasi. Näiva eliminatsioonifaasi poolväärtusaeg on 9…18 tundi ning lõpliku eliminatsioonifaasi poolväärtusaeg on pikem, > 50 tundi. Ramiprilaadi poolväärtusaeg pärast 10 mg ramipriili üksikannuse manustamist tervetele vabatahtlikele on hinnanguliselt 1,1…4,5 tundi kiire algse jaotumise faasis ja ligikaudu 110 tundi aeglases eliminatsioonifaasis. Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja väiksemate 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel. Ramipriili ja ramiprilaadi tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid pärast ramipriili tavapäraste annuste manustamist üks kord ööpäevas saabuvad ligikaudu teiseks kuni neljandaks ravipäevaks. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole korduvate üks kord ööpäevas manustatavate annuste korral oodata ramiprilaadi olulist kumuleerumist.

Lineaarsus/mittelineaarsus Uuringud on näidanud, et ramiprilaadi maksimaalne seerumikontsentratsioon on otseselt seotud annusega. Ramipriili imendumise ja ramiprilaadiks hüdrolüüsumise ulatus on ilmselt sarnane annusevahemikus 5…50 mg, kuna ramiprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon on lineaarselt seotud ramipriili annusega selles annusevahemikus. Kerge mittelineaarsus annuse ning ramipriili ja ramiprilaadi plasmakontsentratsioonide vahel, mida täheldatakse pärast 10 mg ja 20 mg annuseid tervetel vabatahtlikel, on liiga väike, et olla tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili sisaldus vereplasmas suurem. Neil patsientidel ei erine ramiprilaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatust.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on ramiprilaadi renaalne eritumine vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi plasmakontsentratsiooni suurenemine, mis väheneb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Neerukahjustusega patsientidel on soovitatav kohandada annust kreatiniini kliirensi väärtuse alusel.

Imetamine Ramipriili suukaudse üksikannuse manustamisel ei ole ramipriil ja selle metaboliit rinnapiimast leitav. Korduva annustamise mõju on teadmata. Eakad Piiratud arvul eakatel läbi viidud ühekordse annuse farmakokineetiline uuring näitas, et ramiprilaadi maksimaalsed tasemed ja ramiprilaadi AUC on eakatel patsientidel suuremad. Ramipriili keskmine maksimaalne kontsentratsioon ja poolväärtusaeg seerumis olid eakatel veidi suuremad kui noorematel vabatahtlikel. Ka uriiniga eritumine ei olnud ilmselt erinev noorematest vabatahtlikest. Seega olid ramipriili ja ramiprilaadi farmakokineetilised andmed eakatel patsientidel (65…76-aastased) sarnased vastavate leidudega noorematel tervetel isikutel. Siiski on teatatud ka ramiprilaadi suurematest tsirkuleerivatest kontsentratsioonidest eakatel vabatahtlikel (keskmine vanus 77 aastat, vahemik 61…84 aastat), vaatamata näiliselt normaalsele neerufunktsioonile, võrreldes nooremate vabatahtlikega (vanusevahemik 21…30 aastat).

Lapsed Ramipriili farmakokineetilist profiili uuriti 30-l 2…16-aastasel hüpertensiooniga lapsel kehakaaluga ≥ 10 kg. Pärast annuste 0,05…0,2 mg/kg manustamist metaboliseerus ramipriil kiiresti ja ulatuslikult ramiprilaadiks. Ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsiooni vereplasmas ilmnes 2…3 tunni jooksul. Ramiprilaadi kliirens on tugevalt korrelatsioonis kehakaalu (p < 0,01) ja annusega (p < 0,001). Kliirens ja jaotusruumala suurenesid laste vanuse kasvades igas annuserühmas. Annusega 0,05 mg/kg

saavutatud ekspositsioon lastel oli võrreldav täiskasvanutega, keda raviti 5 mg ramipriiliga. Annusega 0,2 mg/kg olid laste ekspositsioonid suuremad kui täiskasvanutel maksimaalse soovitatava annusega 10 mg ööpäevas.

Südamepuudulikkusega patsiendid Ramipriili farmakokineetikat uuriti raske südamepuudulikkusega (NYHA III…IV) patsientidel pärast ühekordset suukaudset annust 5 mg. Ramipriili maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,4 h pärast oli 57,0 ± 26,8 ng/ml; t oli 2,4 ± 1,2 h. Ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsioon 4,6 h pärast oli 1/2 27,9 ± 24 ng/ml; aktiivse ühendi t oli 6 ± 4,2 h. 96 tunni jooksul eritus ramipriilist ja metaboliitidest uriiniga keskmiselt 39 ± 17,5%. AKE aktiivsuse inhibeerimist 95% täheldati kõigil patsientidel ja 80% inhibeerimine kestis 24 h. Ravimi ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonid olid suuremad ja püsisid mõõdetavas vahemikus kauem, kusjuures AKE aktiivsuse inhibeerimine oli püsivam kui tervetel vabatahtlikel. Aktiivse metaboliidi ramiprilaadi moodustumine ei vähenenud, kuid hilines. Need tulemused näitavad, et neile patsientidele võib sobida väike annus, kasutades individuaalset tiitrimist ja väiksemaid algannuseid (1,25…2,5 mg) ning et üle 5 mg annused ei ole enamasti vajalikud. Rass Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite hüpertensioonivastane toime on mustanahalistel patsientidel üldiselt nõrgem kui mittemustanahalistel (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bisoprolool

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes puudus bisoproloolil toime fertiilsusele või teistele üldistele viljakustulemustele. Sarnaselt teiste beetablokaatoritega põhjustas bisoprolool suurtes annustes toksilisi toimeid emasloomal (vähenenud toidu tarbimine ja kehakaalu langus) ning embrüol/lootel (resorptsiooni suurenenud sagedus, järglaste väiksem sünnikaal, füüsilise arengu peetus), kuid ei olnud teratogeenne.

Ramipriil

Suu kaudu manustatud ramipriilil ei ole täheldatud akuutset toksilisust närilistel ja koertel. Korduva suukaudse manustamise uuringud on teostatud rottidel, koertel ja ahvidel. 3 liigil on täheldatud kõrvalekaldeid vereplasma elektrolüütide sisalduses ja verepildis. Ramipriili farmakodünaamilise aktiivsuse väljendusena on täheldatud jukstaglomerulaarse aparaadi väljendunud laienemist koertel ja ahvidel alates annusest 250 mg/kg ööpäevas. Rotid, koerad ja ahvid talusid vastavalt annuseid 2, 2,5 ja 8 mg/kg ööpäevas ilma kahjulike toimeteta. Väga noortel rottidel, kellele manustati ühekordne annus ramipriili, täheldati pöördumatut neerukahjustust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel, küülikutel ja ahvidel ei ilmnenud mingeid teratogeenseid omadusi.

Fertiilsuse kahjustust ei täheldatud emastel ega isastel rottidel.

Ramipriili manustamine emastele rottidele tiinusperioodil ja laktatsiooni ajal annuses 50 mg/kg või rohkem põhjustas järglastel pöördumatu neerukahjustuse (neeruvaagna laienemine).

Ulatuslikud mutageensuskatsed mitmete testsüsteemidega ei toonud esile ramipriili mutageenseid või genotoksilisi omadusi.

Keskkonnariski hindamine Bisramex sisaldab hästi tuntud toimeaineid, bisoprolooli ja ramipriili. Bisramex’i määratakse bisoprolooli ja ramipriili eraldi annuste otseseks asendamiseks, seega ei suurenda see ravim riski keskkonnale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: Laktoosmonohüdraat Polüvinüülalkohol Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumstearüülfumaraat Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Krospovidoon tüüp A Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate AquaPolish P kollane: Hüpromelloos (E464) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Keskmise ahelaga triglütseriidid Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Kapsli kest: Titaandioksiid (E171) Želatiin Punane raudoksiid (E172) – [10 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/2,5 mg kapslid] Kollane raudoksiid (E172) – [10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/2,5 mg kapslid] Kinoliinkollane (E104) – [5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/2,5 mg kapslid]

Trükitint: Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/2,5 mg kapslid 24 kuud

10 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg kapslid 30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

BOPA/ALU/PVC laminaadist ja alumiiniumfooliumist blistrid. Blistrid ja patsiendi infoleht on pakitud kartongkarpi.

Pakendi suurused: 10, 30, 60 või 100 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

2,5 mg/2,5 mg: 1194025 5 mg/2,5 mg: 1195125 5 mg/5 mg: 1195225 10 mg/5 mg: 1195325 10 mg/10 mg: 1195425

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.04.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025