Näidustus: BESPONSA on näidustatud monoteraapiana retsidiveeruva või refraktaarse CD22-positiivse B-eellasrakulise ägeda lümfoblastleukeemia raviks täiskasvanud patsientidel. Retsidiveeruva või refraktaarse B-eellasrakulise Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) ägeda lümfoblastleukeemiaga patsientidel peab olema ebaõnnestunud eelnev ravi vähemalt ühe türosiini kinaasi inhibiitoriga. BESPONSA on näidustatud monoteraapiana üheaastastele ja vanematele lastele, kellel on CD22-positiivne B-eellasrakuline äge lümfoblastleukeemia: esimese retsidiivi korral pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, pärast mis tahes esimest retsidiivi väga kõrge riskiga haigusega patsientidel (vt lõik 5.1), teise või enama retsidiivi korral ning refraktaarse haigusega patsientidel. Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) haigusega patsientidel peavad olema ammendatud asjakohased BCR-ABL sihtmärkravi võimalused.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on BESPONSA ja milleks seda kasutatakse

BESPONSA toimeaine on inotuzumabosogamitsiin. See kuulub ravimite rühma, mis on suunatud kasvajarakkude vastu. Neid ravimeid kutsutakse kasvajavastasteks aineteks.

BESPONSAt kasutatakse ägeda lümfoblastleukeemia raviks täiskasvanutel ning üheaastastel ja vanematel lastel. Äge lümfoblastleukeemia on verevähk, millega kaasneb vere valgeliblede vohamine. BESPONSA on näidustatud ägeda lümfoblastleukeemia raviks täiskasvanud patsientidele ning üheaastastele ja vanematele lastele, kellel eelnevalt kasutatud raviviisid ei ole tulemusi andnud.

BESPONSA toimib kinnitudes rakkudele, mille koostises on valk nimetusega CD22. Seda valku leidub lümfoblastleukeemia rakkudes. Pärast lümfoblastleukeemia rakkudele kinnitumist toimetab ravim rakkudesse ainet, mis häirib raku DNA-d ja lõpuks hävitab raku.

2. Mida on vaja teada enne BESPONSA kasutamist

BESPONSAt ei tohi kasutada

• kui olete inotuzumabosogamitsiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on varem diagnoositud raske venooklusiivne haigus (seisund, mille tagajärjel maksaveresooned kahjustuvad ning ummistuvad verehüüvetega) või põete kroonilist venooklusiivset haigust;
• kui põete tõsist kroonilist maksahaigust, nt tsirroosi (seisund, kus maksafunktsioon on häiritud pikaajalise kahjustuse tõttu), sõlmilist regeneratiivset hüperplaasiat (seisund, mille nähud ja sümptomid viitavad portaalhüpertensioonile ning mis võib olla tingitud ravimite kroonilisest kasutamisest), aktiivset hepatiiti (haigus, mis avaldub maksapõletikuna).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne BESPONSA teile manustamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui:

• teil on olnud probleeme maksaga või maksahaiguseid või teil esineb nähte ja sümptomeid, mis viitavad raskele haigusseisundile nimetusega hepaatiline venooklusiivne haigus, mille tagajärjel maksaveresooned kahjustuvad ning ummistuvad verehüüvetega. Venooklusiivne maksahaigus

võib olla surmaga lõppev ning sellega kaasneb kiire kehakaalu langus, valu kõhu ülemises parempoolses küljes, maksa mõõtmete suurenemine, vedelikupeetus, millega kaasneb kõhu pundumine, ning bilirubiini ja/või maksaensüümide aktiivsuse tõus vereanalüüsides (võib tekitada naha ja silmade kollasust). See seisund võib tekkida BESPONSAga ravi ajal või pärast sellele järgnevat tüvirakkude siirdamist. Tüvirakkude siirdamine on protseduur, mille käigus siirdatakse teie vereringesse teise inimese tüvirakke (rakud, millest moodustuvad uued vererakud). Seda protseduuri võidakse teha juhul, kui teie haigus allub täielikult ravile;

• teil esineb neutrofiilideks nimetatavate vererakkude arvu vähenemisele (millega võib kaasneda palavik), vere punaliblede, vere valgeliblede, lümfotsüütide või vere koostisse kuuluvate vereliistakute arvu vähenemisele viitavaid nähte või sümptomeid, mis võivad olla muu hulgas infektsiooni teke, palaviku tõus, kergesti tekkivad verevalumid või sagedased ninaverejooksud;
• teil esineb infusiooniga seotud reaktsioonide nähte ja sümptomeid nagu palavik ja külmavärinad või hingamisraskused BESPONSA infusiooni ajal või vahetult pärast seda;
• teil esineb BESPONSA infusiooni ajal või vahetult pärast seda tuumori lüüsi sündroomiks nimetatud haigusseisundi nähte ja sümptomeid, mis võivad olla seotud sümptomitega kõhus ja soolestikus (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus), südames (nt rütmihäired), neerudes (nt uriinihulga vähenemine, veri uriinis) ja närvides/lihastes (nt lihasetõmblused, -nõrkus, -krambid);
• teil on esinenud või on kalduvus QT intervalli pikenemisele (muutus südame elektrilises aktiivsuses, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvalekaldeid südame töös), võtate ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli ja/või teil on kõrvalekaldeid elektrolüütide (nt kaltsium, magneesium, kaalium) sisalduses;
• teil esineb amülaasiks või lipaasiks nimetatavate ensüümide aktiivsuse suurenemist, mis võib viidata probleemidele kõhunäärme või maksaga ja sapipõie või sapijuhadega.

Öelge oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele viivitamatult, kui te rasestute BESPONSA raviperioodil või kuni 8 kuud pärast ravi lõppu.

Arst teeb teile regulaarselt vereanalüüse, et jälgida BESPONSAga ravi ajal teie verepilti. Vt lisaks lõik 4.

Ravi ajal, eriti esimestel päevadel pärast ravi alustamist, võib teie vere valgeliblede arv tõsiselt langeda (neutropeenia), millega võib kaasneda palavik (febriilne neutropeenia).

Ravi ajal, eriti esimestel päevadel pärast ravi alustamist, võib teil esineda maksaensüümide aktiivsuse tõus. Arst teeb teile regulaarselt vereanalüüse, et jälgida BESPONSAga ravi ajal teie maksaensüümide aktiivsust. Ravi BESPONSAga võib põhjustada QT intervalli pikenemist (muutus südame elektrilises aktiivsuses, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvalekaldeid südame töös). Arst teeb teile enne BESPONSA esimese annuse manustamist ja regulaarselt ravi jooksul elektrokardiogramme (EKG) ja võtab vereproove elektrolüütide (nt kaltsium, magneesium, kaalium) sisalduse hindamiseks. Vt lisaks lõik 4.

Pärast ravi BESPONSAga jälgib teie arst teid ka tuumori lüüsi sündroomi nähtude ja sümptomite osas. Vt lisaks lõik 4.

Lapsed ja noorukid

BESPONSAt ei tohi kasutada lastel vanuses alla 1 aasta, kuna selle populatsiooni kohta on andmed piiratud.

Muud ravimid ja BESPONSA

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, sh käsimüügiravimid ja taimsed preparaadid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Rasestumisvastased vahendid

Rasestumist ja lapse eostamist tuleb vältida. Naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 8 kuud pärast viimase raviannuse saamist. Mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 5 kuud pärast viimase raviannuse saamist.

Rasedus

BESPONSA toime rasedatele ei ole teada, kuid BESPONSA toimemehhanismi põhjal võib eeldada, et ravim kahjustab teie loodet. BESPONSAt ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui arst peab seda teile kõige sobivamaks ravimiks.

Teavitage viivitamatult oma arsti, kui te rasestute või teie partner rasestub selle ravimiga ravimise ajal.

Fertiilsus

Mehi ja naisi tuleb enne ravi nõustada viljakuse säilitamise osas.

Imetamine

Kui vajate ravi BESPONSAga, peate loobuma imetamisest ravi ajal ja vähemalt 2 kuud pärast ravi. Pidage nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Kui tunnete end ebatavaliselt väsinuna (see on BESPONSA väga sage kõrvaltoime), ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid.

BESPONSA sisaldab naatriumi

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 1 mg inotuzumabosogamitsiin kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas BESPONSAt manustatakse

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kuidas BESPONSAt manustatakse

• Arst määrab teile sobiva annuse.
• Arst või meditsiiniõde manustab BESPONSAt otse teie veeni (intravenoosne infusioon), protseduur kestab üks tund.
• Nädalas manustatakse korraga üks annus ja iga ravitsükli ajal manustatakse kolm annust.
• Kui ravim toimib ning teile siirdatakse pärast seda tüvirakke (vt lõik 2), võidakse teile määrata kaks või kuni 3 ravitsüklit.
• Kui ravim toimib ning teile ei siirdata pärast seda tüvirakke (vt lõik 2), võidakse teile määrata kuni 6 ravitsüklit.
• Kui teil ei teki kolme tsükli jooksul ravivastust, ravi lõpetatakse.

• Kui teil tekib BESPONSA kasutamise ajal teatud kõrvaltoimeid, võib arst teie annust muuta, ravi ajutiselt katkestada või lõpetada.
• Arst võib teie annust langetada sõltuvalt sellest, kuidas te ravimile reageerite.
• Ravi ajal teeb arst teile vereanalüüse kõrvaltoimete ja ravivastuse kontrollimiseks.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Ravimid, mida antakse enne ravi BESPONSAga

Enne ravi BESPONSAga antakse teile ravimeid (eelravimid), mis aitavad vähendada infusioonireaktsioone ja muid võimalikke kõrvaltoimeid. Nende hulka võivad muu hulgas kuuluda kortikosteroidid (nt deksametasoon), antipüreetikumid (palavikualandajad) ja antihistamiinid (allergilisi reaktsioone vähendavad ravimid). Teile võidakse enne BESPONSAga ravi alustamist anda ravimeid ja manustada vedelikke, kuna see aitab vältida tuumori lüüsi sündroomi teket. Tuumori lüüsi sündroomi seostatakse erinevate sümptomitega kõhus ja soolestikus (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus), südames (nt rütmihäired), neerudes (nt uriinihulga vähenemine, veri uriinis) ja närvides/lihastes (nt lihasetõmblused, -nõrkus, -krambid).

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned neist kõrvaltoimetest võivad olla tõsised.

Kuigi kõiki täiskasvanutel tuvastatud kõrvaltoimeid ei ole lastel täheldatud, tuleb laste puhul kaaluda samu kõrvaltoimeid, mida täheldati täiskasvanutel.

Teavitage oma arsti viivitamatult, kui teil tekivad ükskõik millise alltoodud tõsise kõrvaltoime nähud või sümptomid:

• infusiooniga seotud reaktsioonid (vt lõik 2); nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad: palavik ja külmavärinad või hingamisraskused BESPONSA infusiooni ajal või vahetult pärast seda.
• venooklusiivne maksahaigus (vt lõik 2); nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad: kiire kehakaalu langus, valu kõhu ülemises parempoolses küljes, maksa mõõtmete suurenemine, vedelikupeetus, millega kaasneb kõhu pundumine, ning bilirubiini ja/või maksaensüümide aktiivsuse tõus vereanalüüsides (võib tekitada naha ja silmade kollasust).
• neutrofiilideks nimetatavate vererakkude arvu vähenemine (millega võib kaasneda palavik), vere punaliblede, vere valgeliblede, lümfotsüütide või vere koostisse kuuluvate vereliistakute arvu vähenemine (vt lõik 2); nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad: infektsiooni teke, või palaviku tõus või kergesti tekkivad verevalumid või sagedased ninaverejooksud.
• tuumori lüüsi sündroom (vt lõik 2); haigusseisundi nähud ja sümptomid võivad olla seotud erinevate sümptomitega kõhus ja soolestikus (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus), südames (nt rütmihäired), neerudes (nt uriinihulga vähenemine, veri uriinis) ja närvides/lihastes (nt lihasetõmblused, -nõrkus, -krambid).
• QT intervalli pikenemine (vt lõik 2); nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad: muutus südame elektrilises aktiivsuses, mis võib põhjustada tõsiseid südame rütmihäireid. Teavitage oma arsti, kui teil tekivad sellised sümptomid nagu pearinglus, peapööritus või minestamine.

Muud kõrvaltoimed võivad olla järgmised:

Väga sage: võib esineda enam kui ühel inimesel 10-st

• infektsioonid;
• vere valgeliblede vähenenud arv, mis võib põhjustada üldist nõrkustunnet ja kalduvust infektsioonide tekkeks;
• lümfotsüütide (teatud vere valgelibled) vähenenud arv, mis võib põhjustada kalduvust infektsioonide tekkeks;
• vere punaliblede vähenenud arv, mis võib põhjustada nõrkustunnet ja hingeldust;
• söögiisu langus;
• peavalu;
• verejooks;
• ülakõhuvalu;
• oksendamine;
• kõhulahtisus;
• iiveldus;
• suupõletik;
• kõhukinnisus;
• bilirubiini sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha, silmade ja muude kudede kollakaks värvumist;
• palavik;
• külmavärinad;
• väsimus;
• maksaensüümide aktiivsuse tõus veres (võib viidata maksakahjustusele).

Sage: võib esineda kuni ühel inimesel 10-st

• erinevat tüüpi vererakkude arvu vähenemine;
• kusihappe liigsisaldus veres;
• liigse vedeliku kogunemine kõhuõõnde;
• ülakõhuturse;
• muutused südame rütmis (võivad olla nähtavad elektrokardiogrammil);
• amülaasi (ensüüm, mis on vajalik tärkliste seedimiseks ja suhkruks konverteerimiseks) ebatavaliselt suur sisaldus veres;
• lipaaside (toitainetega omandatud rasva töötlemiseks vajalik ensüüm) ebatavaliselt suur sisaldus veres;
• ülitundlikkus.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas BESPONSAt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali sildil ja karbil pärast „Kõlblik kuni/EXP”. Kõlblikkusaja lõpp viitab selle kuu viimasele päevale.

Avamata viaal

• Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).
• Hoida originaalkarbis, valguse eest kaitstult.
• Mitte lasta külmuda.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

• Kasutada kohe või hoida külmkapis (2 °C...8 °C) kuni 4 tundi.
• Hoida valguse eest kaitstult.
• Mitte lasta külmuda.

Lahjendatud lahus

• Kasutada kohe või hoida toatemperatuuril (20 °C...25 °C) või külmkapis (2 °C...8 °C). Manustamiskõlblikuks muutmisest manustamise lõpuni võib jääda maksimaalselt 8 tundi, kusjuures manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi.
• Hoida valguse eest kaitstult.
• Mitte lasta külmuda.

Seda ravimit tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvimuutuse osas. Võõrosakeste või värvimuutuse täheldamisel ei tohi seda kasutada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma arstilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida BESPONSA sisaldab

• Toimeaine on inotuzumabosogamitsiin. Üks viaal sisaldab 1 mg inotuzumabosogamitsiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 0,25 mg inotuzumabosogamitsiini.
• Teised koostisosad on sahharoos, polüsorbaat 80, naatriumkloriid ja trometamiin (vt lõik 2).

Kuidas BESPONSA välja näeb ja pakendi sisu BESPONSA on infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Üks pakend BESPONSAt sisaldab:

• 1 klaasviaal, milles on valge kuni valkjas lüofiliseeritud (paakunud) pulber.

Müügiloa hoidja

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

Tootja

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: België/Belgique/Belgien Lietuva

Luxembourg/Luxemburg Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Pfizer NV/SA Tel: +370 5 251 4000 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон Pfizer Kft.

България Tel.: +36 1 488 37 00 Тел.: +359 2 970 4333

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: +356 21344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)800 63 34 636 Deutschland Norge

Pfizer Pharma GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055 51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska Pfizer Ελλάς A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o. Τηλ: +30 210 6785800 Tel.: +48 22 335 61 00 España Portugal

Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: +385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +421 2 3355 5500 +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige

Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: +371 670 35 775 Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

See infoleht on kõigis EL/EMPi keeltes Euroopa Ravimiameti kodulehel.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele. Täieliku informatsiooni saamiseks annustamise ja selle muutmise kohta vt ravimi omaduste kokkuvõte.

Manustamisviis

BESPONSA on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks. Infusioon tuleb manustada 1 tunni jooksul.

BESPONSAt ei tohi manustada intravenoosse süste ega boolusena.

BESPONSA tuleb enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada.

BESPONSAt tuleb manustada 3...4-nädalaste tsüklitena.

Patsientidel, kellel seisab ees hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine (haematopoietic stem cell transplant, HSCT), on ravi soovitatav kestus 2 tsüklit. Kolmandat tsüklit võib kaaluda patsientidel, kes ei saavuta pärast kahte tsüklit CR/CRi koos MRD kadumisega. Patsientidele, kes ei jätka HSCT-ga, võib manustada kuni 6 tsüklit. Kõigil patsientidel, kes ei saavuta kolme ravitsükliga CR/CRi, tuleb ravi lõpetada (vt ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

Allolevas tabelis on toodud soovitatavad manustamisskeemid.

Esimese tsükli ajal on soovitatav annus kõigile patsientidele 1,8 mg/m2 tsükli kohta, manustatuna kolme eraldi annusena 1. päeval (0,8 mg/m2), 8. päeval (0,5 mg/m2) ja 15. päeval (0,5 mg/m2). 1. tsükkel kestab 3 nädalat, kuid selle võib pikendada neljale nädalale, kui patsient saavutab CR või CRi ja/või toksilisusest taastumise võimaldamiseks. Järgmiste tsüklite ajal on soovitatav annus 1,5 mg/m2 tsükli kohta, manustatuna kolme eraldi annusena 1. päeval (0,5 mg/m2), 8. päeval (0,5 mg/m2) ja 15. päeval (0,5 mg/m2) patsientidele, kes saavutasid CR/CRi või 1,8 mg/m2 tsükli kohta, manustatuna kolme eraldi annusena 1. päeval (0,8 mg/m2), 8. päeval (0,5 mg/m2) ja 15. päeval (0,5 mg/m2) patsientidele, kes ei saavuta CR/CRi. Järgnevate tsüklite kestus on 4 nädalat.

1. tsükli ja järgnevate tsüklite manustamisskeem täiskasvanutel ja lastel sõltuvalt ravivastusest

1. tsükli manustamisskeem

Kõik patsiendid Annus (mg/m2) 0,8 0,5 0,5 Tsükli kestus 21 päevab Järgnevate tsüklite manustamisskeem sõltuvalt ravivastusest Patsiendid, kes saavutasid CRc või CRid Annus (mg/m2) 0,5 0,5 0,5 Tsükli kestus 28 päevae Patsiendid, kes ei saavutanud CRc või CRid Annus (mg/m2) 0,8 0,5 0,5 Tsükli kestus 28 päevae Lühendid: ANC = neutrofiilide absoluutarv, CR = täielik remissioon, CRi = täielik remissioon osalise hematoloogilise taastumisega. a ±2 päeva (annuste vahele peab jääma vähemalt 6 päeva). b Patsientidel, kes saavutavad CR/CRi ja/või toksilisusest taastumise võimaldamiseks võib tsükli kestust pikendada kuni 28 päevani (st 21. päevast algab 7-päevane ravivaba paus). c CR väärtust määratletakse järgmiselt: < 5% blaste luuüdis ja leukeemiliste blastide puudumine perifeerses veres, perifeerse verepildi täielik taastumine (trombotsüütide arv ≥ 100 × 109/l ja neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 × 109/l) ning mis tahes ekstramedullaarse haiguse taandumine. d CRi väärtust määratletakse järgmiselt: < 5% blaste luuüdis ja leukeemiliste blastide puudumine perifeerses veres, perifeerse verepildi osaline taastumine (trombotsüütide arv < 100 × 109/l ja/või neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109/l) ning mis tahes ekstramedullaarse haiguse taandumine. e 7-päevane ravivaba intervall, mis algab 21. päeval. Manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise juhised

Manustamiskõlblikuks muutmisel ja lahjendamisel tuleb kasutada sobivat aseptilist meetodit. Inotuzumabosogamitsiin (mille tihedus on 1,02 g/ml temperatuuril 20 °C) on valgustundlik ja seda tuleb manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise ajal kaitsta ultraviolettvalguse eest. Manustamiskõlblikuks muutmisest manustamise lõpuni võib jääda maksimaalselt 8 tundi, kusjuures manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi.

Manustamiskõlblikuks muutmine

• Arvutage välja vajalik arv BESPONSA annuseid (mg) ja viaale.
• Muutke iga 1 mg pulbri sisaldusega viaal 4 ml süsteveega manustamiskõlblikuks; selle tulemusel saate ühekordseks kasutamiseks ettenähtud BESPONSA lahuse kontsentratsiooniga 0,25 mg/ml.
• Lahustamise hõlbustamiseks keerutage viaali õrnalt. Ärge raputage.
• Kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust võõrosakeste ja värvimuutuse osas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema läbipaistev või kergelt hägune, värvitu ja ilma nähtavate võõrosakesteta. Lahust ei tohi kasutada, kui seal esineb osakesi või värvi muutust.
• BESPONSA ei sisalda bakteriostaatilisi säilitusaineid. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei saa kohe kasutada, võib seda hoida külmkapis (2 °C...8 °C) kuni 4 tundi. Hoidke valguse eest kaitstult ja ärge laske külmuda.

Lahjendamine

• Tõmmake viaali(de)st vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust, et saada patsiendi kehapindalale sobiv annus. Hoidke valguse eest kaitstult. Visake viaali alles jäänud manustamiskõlblikuks muudetud BESPONSA lahus ära.
• Lahjendage BESPONSA manustamiskõlblikuks muudetud lahus nõuetekohases infusioonikotis naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, nagu on toodud allolevas tabelis. Hoidke valguse eest kaitstult.

Teave infusioonikoti kohta

Manustamine infusioonikotiga Manustamine süstlaga

• Arvutuslike annuste jaoks, mis on 0,5 mg või • Arvutuslike annuste jaoks, mis on väiksemad suuremad. kui 0,5 mg. Veenduge, et valmislahuse kogumahus 50 ml • Veenduge, et valmislahuse kogumahus oleks lõplik kontsentratsioon 2...50 ml oleks lõplik kontsentratsioon 0,01...0,1 mg/ml. 0,025...0,1 mg/ml.

• Lahjendatud lahuse segamiseks võib infusioonikotti ettevaatlikult keerutada. Ärge raputage.
• Lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada, hoida toatemperatuuril (20 °C...25 °C) või külmkapis (2 °C...8 °C). Manustamiskõlblikuks muutmisest manustamise lõpuni võib jääda maksimaalselt 8 tundi, kusjuures manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi. Hoidke valguse eest kaitstult ja ärge laske külmuda.

Manustamine

• Kui lahjendatud lahust hoitakse külmkapis (2 °C...8 °C), tuleb sel lasta ligikaudu 1 tund enne manustamist toatemperatuuril (20 °C...25 °C) seista.
• Lahjendatud lahust ei ole vaja filtreerida. Kui lahjendatud lahust siiski filtreeritakse, on soovitatav kasutada polüeetersulfoonist (PES), polüvinüüldieenfluoriidist (PVDF) või hüdrofiilsest polüsulfoonist (HPS) valmistatud filtreid. Nailonist või tselluloosestrite (MCE) segust valmistatud filtrite kasutamine on keelatud.
• Infusiooni ajal kaitske intravenoosset kotti valguse eest ultraviolettkiirgust blokeeriva kattega (st merevaiguvärvi, tumepruunid või rohelised kotid või alumiiniumfoolium). Infusioonivoolikut ei pea valguse eest kaitsma.
• Lahjendatud lahus tuleb infundeerida toatemperatuuril (20 °C...25 °C) 1 tunni jooksul kiirusel 50 ml/h. Hoidke valguse eest kaitstult. Soovitatav on kasutada PVC-st (DEPH-d sisaldav või mittesisaldav), polüolefiinist (polüpropüleen ja/või polüetüleen) või polübutadieenist valmistatud infusioonivoolikuid.
• Süstlaga infundeerimise korral tuleb kasutada perfuusorit ja mikroavaga i.v.-voolikut.

BESPONSAt ei tohi segada ega infundeerida koos muude ravimitega.

BESPONSA säilitusajad ning manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise tingimused on toodud allpool.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud BESPONSA lahuse säilitusajad ja - tingimused Manustamiskõlblikuks Lahjendatud lahus muudetud lahus Pärast lahjendamise algust Manustamine Manustamiskõlblikuks Lahjendatud lahus tuleb ära Kui lahjendatud lahust on hoitud muudetud lahust tuleb kasutada kasutada kohe, kui seda on külmkapis (2 °C...8 °C), tuleb kohe või pärast lahuse hoidmist hoitud toatemperatuuril sel lasta ligikaudu 1 tund enne külmkapis (2 °C...8 °C) kuni (20 °C...25 °C), või külmkapis manustamist toatemperatuuril

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud BESPONSA lahuse säilitusajad ja - tingimused Manustamiskõlblikuks Lahjendatud lahus muudetud lahus Pärast lahjendamise algust Manustamine 4 tundi. Hoida valguse eest Manustamiskõlblikuks Lahjendatud lahus tuleb kaitstult. Mitte lasta külmuda. muutmisest manustamise manustada toatemperatuuril a Manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi.

Säilitamistingimused ja kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

5 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

BESPONSA ei sisalda bakteriostaatilisi säilitusaineid. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei saa kohe kasutada, võib seda hoida külmkapis (2 °C...8 °C) kuni 4 tundi. Hoida valguse eest kaitstult ja mitte lasta külmuda.

Lahjendatud lahus

Lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada või hoida toatemperatuuril (20 °C...25 °C) või külmkapis (2 °C...8 °C). Manustamiskõlblikuks muutmisest manustamise lõpuni võib jääda maksimaalselt 8 tundi, kusjuures manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi. Hoida valguse eest kaitstult ja mitte lasta külmuda.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BESPONSA 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1 mg inotuzumabosogamitsiini.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik 6.6) sisaldab 1 ml lahust 0,25 mg inotuzumabosogamitsiini.

Inotuzumabosogamitsiin on antikeha-ravimi konjugaat (antibody-drug conjugate, ADC), mis koosneb rekombinantsest humaniseeritud IgG4 kappa CD22 antigeeni vastu suunatud monoklonaalsest antikehast (toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munarakkudes) ja sellega kovalentselt seotud N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiidist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud (paakunud) pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

BESPONSA on näidustatud monoteraapiana retsidiveeruva või refraktaarse CD22-positiivse B-eellasrakulise ägeda lümfoblastleukeemia raviks täiskasvanud patsientidel. Retsidiveeruva või refraktaarse B-eellasrakulise Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) ägeda lümfoblastleukeemiaga patsientidel peab olema ebaõnnestunud eelnev ravi vähemalt ühe türosiini kinaasi inhibiitoriga.

BESPONSA on näidustatud monoteraapiana üheaastastele ja vanematele lastele, kellel on CD22-positiivne B-eellasrakuline äge lümfoblastleukeemia: esimese retsidiivi korral pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, pärast mis tahes esimest retsidiivi väga kõrge riskiga haigusega patsientidel (vt lõik 5.1), teise või enama retsidiivi korral ning refraktaarse haigusega patsientidel. Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) haigusega patsientidel peavad olema ammendatud asjakohased BCR-ABL sihtmärkravi võimalused.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

BESPONSAt peab manustama vähiravis kogenud arsti järelevalve all ja keskkonnas, kus on tagatud elustamisvahendite kohene kättesaadavus. BESPONSA kasutuselevõtu kaalumisel retsidiveeruva või refraktaarse B-eellasrakulise äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) ravis peab CD22 olema enne ravi alustamist positiivne (> 0%, valideeritud ja tundlik analüüs) (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kelle vereringes on lümfoblaste, soovitatakse enne esimese annuse manustamist läbi viia tsütoreduktsioon hüdroksüuurea, steroidide ja/või vinkristiini kombinatsiooniga, kuni blastide arv perifeerses veres on ≤ 10 000/mm3.

Enne manustamist on soovitatav eelravi kortikosteroidide, antipüreetikumide ja antihistamiinidega (vt lõik 4.4).

Suure kasvajakoormusega patsientidele on enne ravimi manustamist soovitatav manustada vedelikke

ning teha eelravi kusihappe sisalduse langetamiseks (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide sümptomite osas infundeerimise ajal ja

vähemalt 1 tund pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.4). Annustamine

BESPONSAt tuleb manustada 3...4-nädalaste tsüklitena.

Patsientidel, kellel seisab ees hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine (haematopoietic stem cell transplant, HSCT), on ravi soovitatav kestus 2 tsüklit. Kolmandat tsüklit võib kaaluda patsientidel, kes ei saavuta pärast kahte tsüklit täielikku remissiooni (complete remission, CR) või täielikku remissiooni osalise hematoloogilise taastumise (complete remission with incomplete haematological recovery, CRi) ja minimaalse jääkhaiguse (minimal residual disease, MRD) kadumisega (vt lõik 4.4). Patsientidele, kes ei jätka HSCT-ga, võib manustada kuni 6 tsüklit. Kõigil patsientidel, kes ei saavuta kolme ravitsükliga CR/CRi, tuleb ravi peatada.

Tabelis 1 on toodud soovitatavad manustamisskeemid.

Esimese tsükli ajal on BESPONSA soovitatav annus kõigile patsientidele 1,8 mg/m2 tsükli kohta, manustatuna kolme eraldi annusena 1. päeval (0,8 mg/m2), 8. päeval (0,5 mg/m2) ja 15. päeval (0,5 mg/m2). 1. tsükkel kestab 3 nädalat, kuid seda võib pikendada neljale nädalale, kui patsient saavutab CR või CRi ja/või, et võimaldada toksilisusest taastumist.

Järgmiste tsüklite ajal on BESPONSA soovitatav annus 1,5 mg/m2 tsükli kohta, manustatuna kolme eraldi annusena 1. päeval (0,5 mg/m2), 8. päeval (0,5 mg/m2) ja 15. päeval (0,5 mg/m2) patsientidele, kes saavutasid CR/CRi või 1,8 mg/m2 tsükli kohta, manustatuna kolme eraldi annusena 1. päeval (0,8 mg/m2), 8. päeval (0,5 mg/m2) ja 15. päeval (0,5 mg/m2) patsientidele, kes ei saavuta CR/CRi. Järgnevate tsüklite kestus on 4 nädalat.

Tabel 1. 1. tsükli ja järgnevate tsüklite manustamisskeem täiskasvanutel ja lastel sõltuvalt ravivastusest

1. tsükli manustamisskeem

Kõik patsiendid Annus (mg/m2) 0,8 0,5 0,5 Tsükli kestus 21 päevab Järgnevate tsüklite manustamisskeem sõltuvalt ravivastusest Patsiendid, kes saavutasid CRc või CRid Annus (mg/m2) 0,5 0,5 0,5 Tsükli kestus 28 päevae Patsiendid, kes ei saavutanud CRc või CRid Annus (mg/m2) 0,8 0,5 0,5 Tsükli kestus 28 päevae Lühendid: ANC = neutrofiilide absoluutarv (absolute neutrophil count), CR = täielik remissioon, CRi = täielik remissioon osalise hematoloogilise taastumisega. a ±2 päeva (annuste vahele peab jääma vähemalt 6 päeva). b Patsientidel, kes saavutavad CR või CRi ja/või, et võimaldada toksilisusest taastumist, võib tsükli kestust pikendada kuni 28 päevani (st 21. päevast algab 7-päevane ravivaba paus). c CR väärtust määratletakse järgmiselt: < 5% blaste luuüdis ja leukeemiliste blastide puudumine perifeerses veres, perifeerse verepildi täielik taastumine (trombotsüütide arv ≥ 100 × 109/l ja neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 × 109/l) ning mis tahes ekstramedullaarse haiguse taandumine. d CRi väärtust määratletakse järgmiselt: < 5% blaste luuüdis ja leukeemiliste blastide puudumine perifeerses veres, perifeerse verepildi osaline taastumine (trombotsüütide arv < 100 × 109/l ja/või neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109/l) ning mis tahes ekstramedullaarse haiguse taandumine. e 7-päevane ravivaba paus, mis algab 21. päeval.

Annuse kohandamine

Vajalikuks võib osutuda BESPONSA annuse kohandamine, mis puhul tuleb lähtuda individuaalsest ohutusest ja taluvusest (vt lõik 4.4). Mõnede kõrvaltoimete ravimisel võib vajalikuks osutuda BESPONSA manustamise ajutine katkestamine ja/või annuse vähendamine või püsiv lõpetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annust vähendatakse BESPONSAga seotud toksilisuse tõttu, ei tohi seda uuesti suurendada.

Annuste kohandamise juhised hematoloogilise toksilisuse korral on toodud tabelis 2 ja mittehematoloogilise toksilisuse korral tabelis 3. BESPONSA manustamise katkestamine ravitsükli ajal (st 8. ja/või 15. päeval) ei ole nõutav neutropeenia või trombotsütopeenia esinemisel, kuid mittehematoloogilise toksilisuse korral on soovitatav tsükliaegne manustamise katkestamine.

Tabel 2. Annuse kohandamine ravitsükli alguses (1. päev) tekkinud hematoloogilise toksilisuse korral Hematoloogiline toksilisus Toksilisus ja annuse kohandamine (kohandamised) Näitajad enne ravi BESPONSAga ANC ≥ 1 × 109/l Kui ANC langeb, tuleb järgmine ravitsükkel edasi lükata kuni Trombotsüütide arv Kui trombotsüütide arv väheneb, tuleb järgmine ravitsükkel ≥ 50 × 109/la edasi lükata kuni trombotsüütide arvu taastumiseni väärtusele ANC < 1 × 109/l ja/või Kui ANC ja/või trombotsüütide arv väheneb, tuleb järgmine trombotsüütide arv ravitsükkel edasi lükata seni, kuni leiab aset vähemalt üks < 50 × 109/la järgmistest: Lühend: ANC = neutrofiilide absoluutarv a Manustamisel kasutatava trombotsüütide arvu määramisel ei tohi arvestada vereülekande andmetega.

Tabel 3. Annuse kohandamine ravi ajal tekkinud mittehematoloogilise toksilisuse korral Mittehematoloogiline toksilisus Annuse kohandamine (kohandamised) VOD/SOS või muu raske Ravi tuleb püsivalt lõpetada (vt lõik 4.4). maksatoksilisuse ilming Üldbilirubiin > 1,5 × ULN ja Enne iga annuse manustamist tuleb oodata seni, kuni ASAT/ALAT > 2,5 × ULN üldbilirubiin on taastunud väärtusele ≤ 1,5 × ULN ja Infusiooniga seotud reaktsioonid Infundeerimine tuleb katkestada ja võtta kasutusele sobivad

Tabel 3. Annuse kohandamine ravi ajal tekkinud mittehematoloogilise toksilisuse korral Mittehematoloogiline toksilisus Annuse kohandamine (kohandamised)

≥ 2.a astme mittehematoloogiline Enne iga annuse manustamist tuleb oodata, kuni toksilisus toksilisus (BESPONSAga seotud) taandub 1. astmele või ravieelsele tasemele. Lühendid: ALAT = alaniini aminotransferaas; ASAT = aspartaadi aminotransferaas; ULN = normi ülemine piir (upper limit of normal); VOD/SOS = venooklusiivne haigus / sinusoidse obstruktsiooni sündroom. a Raskusaste määratud Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogia ühtsete kriteeriumide (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versiooni 3.0 kohaselt. Tabelis 4 on toodud annuse kohandamise juhised lähtuvalt toksilisusest tingitud ravipausi kestusest.

Tabel 4. Annuse kohandamised lähtuvalt toksilisusest tingitud ravipausi kestusest Toksilisusest tingitud ravipausi Annuse kohandamine (kohandamised) kestus < 7 päeva (tsükli ajal) Järgmise annuse manustamisega tuleb oodata (annuste vahele ≥ 7 päeva Järgmine annus (tsükli ajal) tuleb vahele jätta. ≥ 14 päeva Piisava taastumise korral tuleb järgmise tsükli koguannust > 28 päeva Tuleb kaaluda BESPONSAga ravi püsivalt lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad

Vanusepõhine algannuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Algannuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kelle maksafunktsiooni kahjustuse määratlemisel lähtutakse järgmistest näitajatest: üldbilirubiin ≤ 1,5 × ULN ja ASAT/ALAT ≤ 2,5 × ULN (vt lõik 5.2). Patsientidel, kelle üldbilirubiin on enne annuse saamist > 1,5 × ULN ja ASAT/ALAT > 2,5 × ULN, on ohutusandmed piiratud. Enne iga annuse manustamist tuleb oodata seni, kuni üldbilirubiin on taastunud väärtusele ≤ 1,5 × ULN ja ASAT/ALAT väärtusele ≤ 2,5 × ULN, v.a juhul, kui need kõrvalekalded on tingitud Gilberti sündroomist või hemolüüsist. Kui üldbilirubiin ei taastu väärtusele ≤ 1,5 × ULN või ASAT/ALAT väärtusele ≤ 2,5 × ULN, tuleb ravi püsivalt lõpetada (vt tabel 3 ja lõik 4.4). Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [CL ] vastavalt 60...89 ml/min, 30...59 ml/min või 15...29 ml/min) ei ole algannuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). BESPONSA ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud patsientidel, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus. Lapsed

BESPONSA ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 1 aasta vanustel lastel.

Manustamisviis

BESPONSA on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks. Infusioon tuleb manustada 1 tunni jooksul. QT-intervalli pikenemise riski vähendamiseks tuleb kehakaaluga alla 35 kg lastel infusiooniaega pikendada 1,5 tunnini.

BESPONSAt ei tohi manustada intravenoosse süste ega boolusena.

BESPONSA tuleb enne manustamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada. BESPONSA manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• patsiendid, kellel on anamneesis kinnitatud äge või krooniline venooklusiivne maksahaigus / sinusoidse obstruktsiooni sündroom (venoocclusive liver disease/sinusoidal obstruction syndrome, VOD/SOS);
• patsiendid, kellel on anamneesis raske krooniline maksahaigus (nt tsirroos, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia, aktiivne hepatiit).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimipreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Hepatotoksilisus, sh VOD/SOS

Retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga patsientidel, kes said BESPONSAt, teatati hepatotoksilisuse juhtudest, sh rasketest eluohtlikest ja mõnikord fataalsetest VOD/SOS juhtudest (vt lõik 4.8). BESPONSA suurendas VOD/SOS tekkeriski oluliselt üle määra, mida peetakse standardseks selles patsientide erirühmas kasutatavate keemiaraviskeemide puhul. Kõige suurem risk ohustas patsiente, kellele siirdati ravijärgselt vereloome tüvirakke.

Järgmistes alarühmades oli HSCT-järgne VOD/SOS esinemissagedus ≥ 50%:

• patsiendid, keda raviti HSCT-ks ettevalmistava, kahte alküleerivat ainet hõlmava raviskeemi järgi;
• patsiendid vanuses ≥ 65 aastat ja
• patsiendid, kelle bilirubiinisisaldus seerumis oli HSCT-eelselt ≥ ULN.

HSCT-ks ettevalmistavate, kahte alküleerivat ainet hõlmavate raviskeemide kasutamist tuleb vältida. Patsientidel, kellel on HSCT-ks ettevalmistavate, kahte alküleerivat ainet hõlmavate raviskeemide kasutamine tõenäoliselt möödapääsmatu, tuleb enne BESPONSA manustamist hoolikalt kaaluda kasu ja riski suhet.

Patsientidel, kelle bilirubiinisisaldus seerumis on enne HSCT-d ≥ ULN, võib BESPONSAga ravi järgselt jätkata HSTC-ga ainult pärast hoolikat kasu ja riski suhte kaalumist. Kui selliste patsientide ravi jätkatakse HSCT-ga, tuleb neid hoolikalt jälgida VOD/SOS nähtude ja sümptomite osas (vt lõik 4.2).

Muude patsiente puudutavate tegurite hulka, mis näivad olevat seotud HSCT-järgse VOD/SOS tekkeriski suurenemisega, kuuluvad muu hulgas eelnev HSCT, vanus ≥ 55 aastat, ravieelne maksahaiguse ja/või hepatiidi anamnees, hiljem manustatud reservravimid ning rohkem ravitsükleid.

Patsientidel, kellele on varem vereloome tüvirakke siirdatud, tuleb ravi BESPONSAga hoolikalt kaaluda. Kliinilistes uuringutes osalenud retsidiivse või refraktaarse ALL-iga BESPONSAga ravi

saanud patsientidest ei olnud kellelegi eelneva nelja kuu jooksul vereloome tüvirakke siirdatud.

Maksahaiguse anamneesiga patsiente tuleb tõsiste krooniliste maksahaiguste välistamiseks enne ravi BESPONSAga hoolikalt hinnata (nt ultraheliuuring, viirushepatiidi analüüs) (vt lõik 4.3).

VOD/SOS riski tõttu on eelseisva HSCT-ga patsientidel, soovitatav ravi kestus inotuzumabosogamitsiiniga 2 tsüklit; kolmandat tsüklit võib kaaluda patsientidel, kes ei saavuta pärast kahte tsüklit CR või CRi koos MRD kadumisega (vt lõik 4.2).

Kõiki patsiente tuleb hoolikalt jälgida VOD/SOS nähtude ja sümptomite osas, eriti pärast HSCT-d. Nähud võivad olla muu hulgas üldbilirubiini sisalduse suurenemine, hepatomegaalia (mis võib olla valulik), kiire kehakaalu tõus ja astsiit. Ainult üldbilirubiini jälgimine ei pruugi aidata tuvastada kõiki VOD/SOS tekkeriskiga patsiente. Kõikidel patsientidel tuleb enne BESPONSA iga annuse manustamist ja selle järgselt jälgida maksafunktsiooni analüüse, sh ALAT, ASAT, üldbilirubiin ja aluseline fosfataas. Patsiente, kelle maksafunktsiooni analüüsides ilmneb kõrvalekaldeid, tuleb sagedamini jälgida maksafunktsiooni analüüsides esinevate kõrvalekallete ning hepatotoksilisuse kliiniliste nähtude ja sümptomite osas. Patsientidel, kes jätkavad HSCT-ga, tuleb maksafunktsiooni analüüse jälgida esimesel HSCT-järgsel kuul eriti hoolikalt, seejärel harvem, standardse meditsiinipraktika kohaselt. Maksaensüümide aktiivsuse tõusu tõttu võib vajalikuks osutuda BESPONSA manustamise katkestamine, annuse vähendamine või ravi püsiv lõpetamine (vt lõik 4.2).

VOD/SOS tekkimisel tuleb ravi püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2). Raske VOD/SOS tekkimisel tuleb seda ravida standardse meditsiinipraktika kohaselt.

Müelosupressioon/tsütopeeniad

Patsientidel, kes said inotuzumabosogamitsiini, teatati neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia, febriilse neutropeenia, lümfopeenia ja pantsütopeenia juhtudest, mis olid mõnikord eluohtlikud (vt lõik 4.8).

Mõnedel patsientidel, kes said inotuzumabosogamitsiini, teatati neutropeenia ja trombotsütopeeniaga seotud tüsistustest (sh vastavalt infektsioonid ja veritsused/hemorraagia) (vt lõik 4.8).

Enne BESPONSA iga annust tuleb jälgida täisvereanalüüsi tulemusi ning ravi ajal ja pärast HSCT-d (vt lõik 5.1) tuleb patsiente jälgida infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ning ravi ajal veritsuse/hemorraagia ja muude müelosupressiooni ilmingute osas. Vajadusel tuleb manustada profülaktilistes annustes infektsioonivastaseid ravimeid ning teha vaatlusanalüüse nii ravi ajal kui pärast seda. Raske infektsiooni, veritsuse/hemorraagia ja muude müelosupressiooni ilmingute, sh raske neutropeenia või trombotsütopeenia ravimiseks võib vajalikuks osutuda manustamise katkestamine, annuse vähendamine või ravi püsiv lõpetamine (vt lõik 4.2).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Patsientidel, kes said inotuzumabosogamitsiini, teatati infusiooniga seotud reaktsioonidest (vt lõik 4.8).

Enne manustamist on soovitatav eelravi kortikosteroidide, antipüreetikumide ja antihistamiinidega (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide tekke osas infundeerimise ajal ja vähemalt 1 tund pärast infusiooni lõppu. Sümptomid võivad olla muu hulgas hüpotensioon, kuumahood või hingamisraskused. Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel tuleb infundeerimine katkestada ja võtta kasutusele sobivad ravimeetmed. Sõltuvalt infusiooniga seotud reaktsioonide raskusest tuleb kaaluda infundeerimise katkestamist või steroidide ja antihistamiinikumide

manustamist (vt lõik 4.2). Raskete või eluohtlike infusioonireaktsioonide korral tuleb ravi püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Patsientidel, kes said inotuzumabosogamitsiini, teatati TLS-ist, mis võib olla eluohtlik või fataalne (vt lõik 4.8).

Suure kasvajakoormusega patsientidele on enne ravimi manustamist soovitatav manustada vedelikke ning teha eelravi kusihappe sisalduse langetamiseks (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb jälgida TLS-i nähtude ja sümptomite osas ning ravida standardse meditsiinipraktika kohaselt.

QT intervalli pikenemine

Patsientidel, kes said inotuzumabosogamitsiini, täheldati QT intervalli pikenemist (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

BESPONSA manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientidel, kellel on anamneesis QT intervalli pikenemine või selle eelsoodumus; kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli (vt lõik 4.5); ja kellel esineb häireid elektrolüütide tasakaalus. Enne ravi algust tuleb teha EKG ja elektrolüütide analüüs ning neid näitajaid tuleb ravi ajal perioodiliselt jälgida (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Amülaasi ja lipaasi sisalduse suurenemine

Inotuzumabosogamitsiini saanud täiskasvanud patsientidel ja lastel teatati amülaasi ja lipaasi sisalduse suurenemisest (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida amülaasi ja lipaasi sisalduse suurenemise osas, hinnata võimalike maksa ja sapiteede haiguste osas ning ravida standardse meditsiinipraktika kohaselt.

Immuniseerimine

Elusviirusi sisaldavate vaktsiinidega vaktsineerimise ohutust BESPONSAga ravi ajal või ravijärgselt ei ole uuritud. Vaktsineerimist elusviirusi sisaldavate vaktsiinidega ei soovitata vähemalt 2 nädalat enne BESPONSAga ravi algust, ravi ajal ja kuni B lümfotsüütide arvu taastumiseni pärast viimast ravitsüklit.

Abiained

Naatriumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 1 mg inotuzumabosogamitsiini annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Seda ravimit võib olla vaja naatriumi sisaldavate lahustega manustamiseks täiendavalt ette valmistada (vt lõigud 4.2 ja 6.6) ja sellega tuleb arvestada patsiendile kõigist allikatest manustatava summaarse naatriumikoguse hindamisel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud (vt lõik 5.2).

In vitro andmetel ei muuda inotuzumabosogamitsiini koosmanustamine tsütokroom P450 (CYP) inhibiitorite/indutseerijatega või uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaaside (UGT) ravimeid metaboliseerivate ensüümidega tõenäoliselt ekspositsiooni N-atsetüülgammakalihheamütsiin

dimetüülhüdrasiidile. Lisaks ei muuda inotuzumabosogamitsiin ja N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiid tõenäoliselt CYP ensüümide substraatide ekspositsiooni, ning N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiid ei muuda tõenäoliselt UGT ensüümide substraatide ega muude oluliste ravimi transporterite ekspositsiooni.

Patsientidel, kes said inotuzumabosogamitsiini, täheldati pikenenud QT intervalli (vt lõik 4.4). Seetõttu tuleb hoolikalt kaaluda teadaolevalt QT intervalli pikendavate või torsades de pointes arütmiat indutseerivate ravimite manustamist koos inotuzumabosogamitsiiniga. Selliste ravimkombinatsioonide korral tuleb jälgida QT intervalli (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad BESPONSAga ravi ajal rasestumisest hoiduma.

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid BESPONSAga ravi ajal ja vähemalt 8 kuud pärast viimase annuse saamist. Rasestumisvõimeliste naispartneritega mehed peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid BESPONSAga ravi ajal ja vähemalt 5 kuud pärast viimase annuse saamist.

Rasedus

Inotuzumabosogamitsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Mittekliiniliste ohutusandmete põhjal võib rasedatele manustatud inotuzumabosogamitsiin põhjustada embrüofetaalseid kahjustusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

BESPONSAt tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku riski lootele. Rasedaid naisi või inotuzumabosogamitsiini saamise ajal rasestuvaid patsiente või ravitavaid meessoost patsiente, kelle partner on rase, tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Inotuzumabosogamitsiini või selle metaboliitide eritumise kohta rinnapiima ja toime kohta imetatavale lapsele või piimaloomele andmed puuduvad. Kõrvaltoimete tekkeriski tõttu imetatavatel lastel ei tohi naised BESPONSAga ravi ajal ning vähemalt 2 kuud pärast viimase annuse saamist rinnaga toita (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Mittekliiniliste andmete põhjal võib ravi inotuzumabosogamitsiiniga kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Patsientide fertiilsuse kohta andmed puuduvad. Nii mehed kui naised peavad otsima enne ravi fertiilsuse säilitamise alast abi.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

BESPONSA mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid võivad end BESPONSAga ravi ajal väsinuna tunda (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte täiskasvanud patsientidel

Täiskasvanud patsientidel olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (≥ 20%) trombotsütopeenia (51%), neutropeenia (49%), infektsioon (48%), aneemia (36%), leukopeenia (35%), väsimus (35%),

hemorraagia (33%), püreksia (32%), iiveldus (31%), peavalu (28%), febriilne neutropeenia (26%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (26%), ülakõhuvalu (23%), gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine (21%) ja hüperbilirubineemia (21%).

BESPONSAga ravi saanud täiskasvanud patsientidel kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) olid infektsioon (23%), febriilne neutropeenia (11%), hemorraagia (5%), ülakõhuvalu (3%), püreksia (3%), VOD/SOS (2%) ja väsimus (2%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 5 on loetletud BESPONSAga ravitud, retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga täiskasvanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate järgi, mis on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. BESPONSAga ravitud, retsidiveeruva või refraktaarse B-eellasrakulise ALL-iga täiskasvanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Väga sage Sage

Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioona (48%) (sh sepsis ja Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia (26%) Pantsütopeeniab (2%) Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (1%) Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu langus (12%) Tuumori lüüsi sündroom Närvisüsteemi häired Peavalu (28%) Vaskulaarsed häired Hemorraagiac (33%) (sh Seedetrakti häired Ülakõhuvalu (23%) Astsiit (4%)

MedDRA organsüsteemi klass Väga sage Sage

Maksa ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia (21%) VOD/SOS (3% Üldised häired ja Püreksia (32%) manustamiskoha reaktsioonid Väsimus (35%) Uuringud Alkaalse fosfataasi aktiivsuse EKG QT pikenemine (1%) Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud reaktsioonid protseduuri tüsistused (10%) Kõrvaltoimete hulka kuulusid ravist tingitud mis tahes põhjusel tekkinud kõrvaltoimed, mis ilmnesid 1. tsükli 1. päeval või pärast seda kuni 42 päeva möödumiseni BESPONSA viimasest annusest, aga enne uue vähiravi (sh HSCT) alustamist. Eelisterminite valikul lähtuti Ravimijärelevalve meditsiinisõnastiku (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) versioonist 19.1. Lühendid: ALL = äge lümfoblastleukeemia; VOD/SOS = venooklusiivne maksahaigus / sinusoidse obstruktsiooni sündroom; EKG = elektrokardiogramm; GGT = gammaglutamüültransferaas; HSCT = hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine. a Infektsioon hõlmab ka muud tüüpi infektsioone (11%). Märkus: patsientidel võis olla rohkem kui üht tüüpi infektsioon. b Pantsütopeenia hõlmab järgmiseid teatatud eelistermineid: luuüdi puudulikkus, febriilne luuüdi aplaasia ja pantsütopeenia. c Hemorraagia hõlmab ka muud tüüpi verejookse (17%). Märkus: patsientidel võis olla rohkem kui üht tüüpi hemorraagia. d VOD/SOS i alla kuulub veel üks patsient, kelle VOD tekkis 56. päeval ilma sekkuva HSCT-ta. VOD/SOS juhtudest teatati pärast ravijärgset HSCT-d lisaks veel 18 patsiendil. Ohutusprofiili kokkuvõte lastel Uuringu ITCC-059 I ja II faasi kohortides on hinnatud BESPONSAt 53 retsidiveeruva või refraktaarse CD22-positiivse B-eellasrakulise ALL-iga lapsel vanuses ≥ 1…< 18 aastat (vt lõik 5.1). Lastel tehtud uuringus (N = 53) olid kõige sagedamini esinenud (> 30%) kõrvaltoimed trombotsütopeenia (51%), püreksia (49%), aneemia (45%), oksendamine (45%), neutropeenia (40%), infektsioon (38%), hemorraagia (36%), leukopeenia (32%) ja iiveldus (32%).

Lastel tehtud uuringus olid kõige sagedamini esinenud (≥ 2%) tõsised kõrvaltoimed febriilne neutropeenia (15%), VOD (15%) ja infektsioon (13%).

Uuringu ITCC-059 II faasi 3. kohordis esines 35-l väga kõrge riskiga esimese retsidiiviga B-eellasrakulise ALL-iga patsiendil vähemalt üks ≥ 3. astme kõrvaltoime. Kõige sagedasem mittehematoloogiline kõrvaltoime oli palavik (57%). 23 siiratud patsiendi seas teatati neljast sinusoidse obstruktsiooni sündroomi (SOS) juhust (17,4%) (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 6 on loetletud BESPONSAga ravitud, retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga lastel teatatud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate järgi, mis on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6. BESPONSAga ravitud, retsidiveeruva või refraktaarse B-eellasrakulise ALL-iga MedDRA organsüsteemi klass Väga sage Sage

Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioona** (38%) Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia (51%) Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine (11%) Närvisüsteemi häired Peavalue (21%) Vaskulaarsed häired Hemorraagiaf** (36%) Seedetrakti häired Oksendamine (45%) Maksa ja sapiteede häired Venooklusiivne haigus (VOD)g Hüperbilirubineemiah (9%) Üldised häired ja Püreksia (49%) Külmavärinad (7,5%) manustamiskoha reaktsioonid Väsimusi** (17%) Uuringud Transaminaaside aktiivsuse QT-intervalli pikenemine Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud protseduuri tüsistused reaktsioonidl (8%) Kõrvaltoimete hulka kuulusid ravist tingitud mis tahes põhjusel tekkinud kõrvaltoimed, mis ilmnesid 1. tsükli 1. päeval või pärast seda, kuid 10 nädala jooksul BESPONSA viimase annuse manustamisest või 1 päev enne uue vähiravi alustamist, olenevalt kumb esines 1 aasta jooksul pärast esimese annuse manustamist, olenemata põhjusest. Eelisterminite valikul lähtuti MedDRA versioonist 25.1. * Tabelis on esitatud I ja II faasi monoteraapia kõrvaltoimed. ** Üksikjuht. a Infektsioon hõlmab organsüsteemi klassis „Infektsioonid ja infestatsioonid“ teatatud kõiki eelistermineid. Need hõlmasid mitmesuguseid bakteriaalseid-, viirus- ja seeninfektsioone, mis mõjutavad mitut elundit ja organsüsteemi, sealhulgas raskeid juhtumeid, mis progresseerusid sepsiseks. b Neutropeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemine. c Leukopeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: leukopeenia, monotsütopeenia ja vere valgeliblede arvu vähenemine. d Lümfopeenia hõlmab järgmiseid eelistermineid: lümfopeenia ja lümfotsüütide arv arvu vähenemine. e Peavalu hõlmab järgmiseid eelistermineid: peavalu, migreen ja siinuspeavalu. f Hemorraagia hõlmab kõiki kitsalt hemorraagia alla kuuluvaid eelistermineid (v.a laboriterminid), hõlmates mitmesuguseid verejookse, mis mõjutavad mitut elundit ja organsüsteemi. g Venooklusiivne haigus hõlmab järgmiseid eelistermineid: venooklusiivne haigus ja venooklusiivne maksahaigus h Hüperbilirubineemia hõlmab järgmiseid eelistermineid: vere bilirubiinisisalduse suurenemine ja hüperbilirubineemia. i Väsimus hõlmab järgmiseid eelistermineid: asteenia ja väsimus. j Transaminaaside aktiivsuse suurenemine hõlmab järgmiseid eelistermineid: aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, hepatotsellulaarne kahjustus ja hüpertransaminaseemia. k Kõrvaltoime „QT-intervalli pikenemine“ all on loetletud südame löögisageduse suhtes Fridericia valemi alusel korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) täheldatud juhud, kui QTcF pikenes võrreldes uuringu algusega ≥ 60 ms ja kui QTcF-i maksimaalne absoluutväärtus oli ravi ajal > 500 ms, ilma asjakohaste kardiaalsete kõrvaltoimete esinemiseta.

l Infusiooniga seotud reaktsioon hõlmab järgmiseid eelistermineid: infusiooniga seotud reaktsioon ja ülitundlikkus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hepatotoksilisus, sh VOD/SOS

Keskses kliinilises uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati VOD/SOS-i juhtudest 23 (14%) patsiendil, sh 5 (3%) patsiendil, kellel teatati VOD/SOS-i juhtudest uuringuravi ajal või ilma sekkuva HSCT-ta järelkontrolli perioodil. HSCT-ga jätkanud 79 patsiendi hulgast (kellest 8 said pärast BESPONSAga ravi ja enne HSCT-ga jätkamist reservravi) teatati VOD/SOS-i juhtudest 18 (23%) patsiendil. Viis 18-st pärast HSTC-d esinenud VOD/SOS-i juhust olid letaalse lõppega (vt lõik 5.1).

VOD/SOS-i juhtudest teatati kuni 56 päeva pärast inotuzumabosogamitsiini viimase annuse manustamist ilma sekkuva HSTC-ta. Mediaanaeg HSCT protseduurist VOD/SOS-i avaldumiseni oli 15 päeva (vahemik 3...57 päeva). Viiest patsiendist, kellel tekkis inotuzumabosogamitsiiniga ravi ajal (ilma sekkuva HSCT-ta) VOD/SOS, oli kahele tehtud HSCT ka enne BESPONSAga ravi alustamist.

Pärast BESPONSAga ravi HSCT-ga jätkanud patsientidest teatati VOD/SOS-i juhtudest 5 patsiendil 11-st (46%), kellele tehti HSCT nii enne kui ka pärast BESPONSAga ravi, ja 13 patsiendil 68-st (19%), kellele tehti HSCT ainult pärast BESPONSAga ravi.

Muude riskitegurite osas teatati VOD/SOS-i juhtudest 6 patsiendil 11-st (55%), kes said HSCT-ks ettevalmistavat ravi kahte alküleerivat ainet hõlmava raviskeemi järgi, ja 9 patsiendil 53-st (17%), kes said HSCT-ks ettevalmistavat ravi ühte alküleerivat ainet hõlmava raviskeemi järgi, 7 patsiendil 17-st (41%) ≥ 55-aastasest patsiendist, 11 patsiendil 62-st (18%) < 55-aastasest patsiendist ning 7 patsiendil 12-st (58%), kellel oli seerumi bilirubiinisisaldus enne HSCT-d ≥ ULN ja 11 patsiendil 67-st (16%), kellel oli seerumi bilirubiinisisaldus enne HSCT-d < ULN.

Keskses uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati hüperbilirubineemia ja transaminaaside aktiivsuse suurenemise juhtudest vastavalt 35 (21%) ja 43 (26%) patsiendil. Hüperbilirubineemia ja transaminaaside aktiivsuse suurenemise ≥ 3. astme juhtudest teatati vastavalt 9 (6%) ja 11 (7%) patsiendil. Hüperbilirubineemia ja transaminaaside aktiivsuse suurenemise avaldumiseni kulunud mediaanaeg oli vastavalt 73 päeva ja 29 päeva. Lastel tehtud uuringus (N = 53) esines VOD 8-l BESPONSAga monoteraapiat saanud patsiendil (15%). Neist 26 lapsest, kellele tehti HSCT, esines VOD 5 (19%) patsiendil.

Lastel esinesid kõrvalekalded maksaanalüüsides ASAT-i, ALAT-i aktiivsuse ja vere bilirubiinisisalduse 3. või 4. astme suurenemisena vastavalt 11-l (21%), 11-l (21%) ja 5 patsiendil (9%) 53-st.

Hepatotoksilisuse, sh VOD/SOS-i kliiniline ravi vt lõik 4.4.

Müelosupressioon/tsütopeeniad

Keskses uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati trombotsütopeenia ja neutropeenia juhtudest vastavalt 83 (51%) ja 81 (49%) patsiendil. Trombotsütopeenia ja neutropeenia 3. astme juhtudest teatati vastavalt 23 (14%) ja 33 (20%) patsiendil. Trombotsütopeenia ja neutropeenia 4. astme juhtudest teatati vastavalt 46 (28%) ja 45 (27%) patsiendil. Febriilsest neutropeeniast, mis võib olla eluohtlik, teatati 43 (26%) patsiendil.

Lastel tehtud uuringus (N = 53) teatati aneemia ja febriilse neutropeenia 3. astme juhtudest vastavalt 20 (38%) ja 15 (28%) patsiendil. Trombotsüütide arvu vähenemise (n = 27 [51%]) 4. raskusaste esines 22 (42%) patsiendil. Neutrofiilide arvu vähenemise (n = 21 [40%]) 4. raskusaste esines 17 (32%) patsiendil.

Müelosupressiooni/tsütopeeniate kliiniline ravi, vt lõik 4.4.

Infektsioonid

Keskses uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati 79 (48%) patsiendil infektsioonidest, sh tõsistest infektsioonidest, millest mõned olid eluohtlikud või letaalse lõppega. Konkreetsete infektsioonide esinemissagedused olid järgmised: sepsis ja baktereemia (17%), alumiste hingamisteede infektsioon (12%), ülemiste hingamisteede infektsioon (12%), seeninfektsioon (9%), viirusinfektsioon (7%), seedetrakti infektsioon (4%), nahainfektsioon (4%) ja bakteriaalne infektsioon (1%). Letaalse lõppega infektsioonidest, sh kopsupõletik, neutropeeniline sepsis, sepsis, septiline šokk ja Pseudomonas’e põhjustatud sepsis, teatati 8 (5%) patsiendil.

Lastel tehtud uuringus (N = 53) esines infektsioone 23 (43%) patsiendil. Konkreetsete infektsioonide esinemissagedused olid järgmised: 1./2. astme riniit, 3. ja kõrgema astme sepsis (mõlemal juhul n = 4 [8%]), seadmega seotud 3./4. astme reaktsioon ja 1./3. astme nahareaktsioon (mõlemal juhul n = 3 [6%]).

Infektsioonide kliiniline ravi, vt lõik 4.4.

Veritsus/hemorraagia

Keskses uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati 54 (33%) patsiendil veritsuse/hemorraagia juhtudest, mille raskusaste olid valdavalt kerge. Veritsuse/hemorraagia konkreetsete juhtude esinemissagedused olid järgmised: epistaksis (15%), seedetrakti ülaosa hemorraagia (6%), seedetrakti alaosa hemorraagia (4%) ja kesknärvisüsteemi (KNS) hemorraagia (1%). Veritsuse/hemorraagia 3./4. astme juhtudest teatati 8 patsiendil 164-st (5%). Teatati ühest veritsuse/hemorraagia 5. astme juhust (kõhusisene hemorraagia).

Lastel tehtud uuringus (N = 53) esines hemorraagiat 22 (42%) patsiendil. Veritsuse/hemorraagia konkreetsete juhtude esinemissagedused olid järgmised: 8 hematoomi juhtu (15%), 6 suu hemorraagia juhtu (11%), 6 epistaksise juhtu (11%).

Veritsuse/hemorraagia juhtude kliiniline ravi, vt lõik 4.4.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Keskses uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati infusiooniga seotud reaktsioonidest 17 (10%) patsiendil. Kõik reaktsioonid olid ≤ 2. raskusastmega. Infusiooniga seotud reaktsioonid tekkisid üldjuhul 1. tsükli ajal ja vahetult pärast inotuzumabosogamitsiini infusiooni lõppemist. Reaktsioonid taandusid spontaanselt või pärast medikamentoosset ravi. Lastel tehtud uuringus (N = 53) teatati infusiooniga seotud reaktsioonidest 23 (43%) patsiendil. Kõige sagedamini teatatud reaktsioon oli püreksia (n = 17 [32%]), kõik olid 1. või 2. astme juhud.

Infusiooniga seotud reaktsioonide kliiniline ravi, vt lõik 4.4.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Keskses uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati 4 patsiendil 164-st (2%) TLS-ist, mis võib olla eluohtlik või letaalse lõppega. TLS-i 3./4. astme juhtudest teatati 3 (2%) patsiendil. TLS tekkis varsti pärast inotuzumabosogamitsiini infusiooni lõppemist ja taandus pärast medikamentoosset ravi.

Lastel tehtud uuringus (N = 53) esines tuumori lüüsi sündroomi 3. astme juhte 6 (11%) patsiendil.

TLS-i kliiniline ravi, vt lõik 4.4.

QT-intervalli pikenemine

Keskses uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati südame löögisageduse suhtes Fridericia valemi alusel korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) maksimaalsest pikenemisest ≥ 30 ms ja ≥ 60 ms võrreldes näitajatega enne ravi algust vastavalt 30 patsiendil 162-st (19%) ja 4 patsiendil 162-st (3%). QTcF-intervalli pikenemist > 450 ms täheldati 26 patsiendil 162-st (16%). QTcF-intervalli pikenemist > 500 ms ei esinenud ühelgi patsiendil. 2. astme QT-intervalli pikenemisest teatati 2 patsiendil 164-st (1%). Ühestki ≥ 3. astme QT-intervalli pikenemise ega torsades de pointes’i arütmia juhust ei teatatud.

Lastel tehtud uuringus (N = 53) esines QTcF-i pikenemist > 60 ms võrreldes näitajatega enne ravi algust 7 patsiendil 49-st (14%), ühestki asjakohasest kardiaalsest kõrvaltoimest ei teatatud. 3 patsiendil 52-st (6%) olid QTcF-i väärtused > 500 ms, ühestki sellega seotud kõrvaltoimest ei teatatud. Monoteraapia kohordis oli 1 osalejal (1,9%) 1. raskusastme (G1) QT-intervalli pikenemine, mis taandus samal päeval.

EKG ja elektrolüütide sisalduse perioodiline jälgimine, vt lõik 4.4.

Amülaasi ja lipaasi sisalduse suurenemine

Keskses uuringus täiskasvanutel (N = 164) teatati amülaasi ja lipaasi sisalduse suurenemise juhtudest vastavalt 8 (5%) ja 15 (9%) patsiendil. Amülaasi ja lipaasi sisalduse suurenemise ≥ 3. astme juhtudest teatati vastavalt 3 (2%) ja 7 (4%) patsiendil.

Lastel tehtud uuringus (N = 53) teatati amülaasi ja lipaasi sisalduse suurenemise 1. astme juhust 1 (2%) patsiendil.

Amülaasi ja lipaasi sisalduse suurenemise perioodiline jälgimine, vt lõik 4.4.

Immunogeensus

Retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga täiskasvanud patsientidel tehtud inotuzumabosogamitsiini kliinilises uuringus tekkisid 7 patsiendil 236-st (3%) inotuzumabosogamitsiini vastased antikehad (ravimivastane antikeha, antidrug antibody, ADA). Neutraliseerivaid ADA-sid ei esinenud ühelgi patsiendil. Patsientidel, kellel oli ADA analüüsi tulemus positiivne, ei tuvastatud populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal toimet BESPONSA kliirensile. ADA-de toimet efektiivsusele ja ohutusele ei olnud ADA-de suhtes positiivsete analüüsitulemustega patsientide vähesuse tõttu võimalik hinnata. Retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga lastel (N = 51) tehtud inotuzumabosogamitsiini kliinilises uuringus ITCC-059 oli inotuzumabosogamitsiini vastaste ADA-de esinemissagedus 0%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga patsientidel olid inotuzumabosogamitsiini maksimaalsed üksik- ja mitmikannused vastavalt 0,8 mg/m2 ja 1,8 mg/m2 tsükli kohta, mis manustati kolme eraldi annusena 1. päeval (0,8 mg/m2), 8. päeval (0,5 mg/m2) ja 15. päeval (0,5 mg/m2) (vt lõik 4.2). Üleannustamise tulemusel võivad tekkida kõrvaltoimed, mis ühilduvad soovitatavate raviannuste korral täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral tuleb infusioon ajutiselt katkestada ja patsiente tuleb jälgida hepaatilise ja hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.2). Pärast kõigi toksilisusilmingute taandumist tuleb kaaluda BESPONSAga ravi uuesti alustamist õiges raviannuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, Cd22 (diferentseerumise klaster 22) inhibiitorid, ATC kood: L01FB01.

Toimemehhanism

Inotuzumabosogamitsiin on ADC, mis koosneb CD22 antigeeni vastu suunatud monoklonaalsest antikehast ja sellega kovalentselt seotud N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiidist. Inotuzumab on humaniseeritud immuunglobuliin G alamtüüp 4 (IgG4) antikeha, mis spetsiifiliselt tunneb ära inimese CD22 antigeeni. N-atsetüülgammakalihheamütsiin on väikesemolekuline tsütotoksiline aine.

N-atsetüülgammakalihheamütsiin on antikehaga kovalentselt seotud happetundliku linkeri kaudu. Mittekliiniliste uuringute andmed viitavad, et BESPONSA vähivastane toime on tingitud ADC seondumisest CD22 retseptorit ekspresseerivate vähirakkudega, misjärel ADC-CD22 kompleks siseneb rakkudesse, kus N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiid vabaneb linkeri hüdrolüütilise lõhustumise teel. N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiidi aktiveerumine indutseerib kaheahelalise DNA katkemise, mis peatab rakutsükli ning kutsub esile apoptootilise rakusurma.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga patsiendid, kes said ALL-i ravi eelnevalt ühe või kahe raviskeemi järgi – Uuring 1

BESPONSA ohutust ja efektiivsust retsidiveeruva või refraktaarse CD22-positiivse ALL-iga patsientidel hinnati avatud rahvusvahelises mitmekeskuselises III faasi uuringus (Uuring 1). Patsiendid randomiseeriti BESPONSA ravirühma (N = 164 [164 said ravi]) või uuringuarsti valitud keemiaravi (N = 162 [143 said ravi]) spetsiifiliselt fludarabiin / tsütarabiin / granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (FLAG) (N = 102 [93 said ravi]), mitoksantroon/tsütarabiin (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 said ravi]) või suures annuses tsütarabiin (HIDAC) (N = 22 [17 said ravi]) rühma. Uuringus osalemise tingimustele vastavad patsiendid olid ≥ 18 aastased ning põdesid Philadelphia kromosoom-negatiivset (Ph–) või Ph+ retsidiveeruvat või refraktaarset CD22-positiivset B- eellasrakulist ägedat lümfoblastleukeemiat.

CD22 ekspressiooni hinnati luuüdi aspiraadil tugineva voolutsütomeetria andmeil. Patsientidel, kelle luuüdi aspiraat oli ebapiisav, analüüsiti perifeerse vere proovi. Teise võimalusena kasutati patsientidel, kelle luuüdi aspiraat ning tsirkuleerivate blastide hulk oli analüüsimiseks ebapiisav, CD22 ekspressiooni hindamiseks immunohistokeemiat.

Kliinilises uuringus oli mõnede kohalike testide tundlikkus väiksem kui kesklabori test. Seega tuleb kasutada ainult valideeritud kõrge tundlikkusega teste.

Kõigil patsientidel pidi olema ≥ 5% luuüdi blaste ning neile pidi eelnevalt olema tehtud ALL-i raviks üks või kaks sissejuhatavat keemiaravi protseduuri. Ph+ B-eellasrakulise ALL-iga patsientidel pidi olema anamneesis vähemalt üks ebaõnnestunud raviprotseduur teise või kolmanda põlvkonna türosiini

kinaasi inhibiitoriga (tyrosine kinase inhibitor, TKI) ja standardse keemiaraviga. Tabelis 1 (vt lõik 4.2) on toodud patsientide ravis kasutatud manustamisskeemid.

Kaastulemusnäitajad olid CR/CRi, mida hindas pimemenetletud sõltumatu tulemusnäitajate hindamiskomisjon (endpoint adjudication committee, EAC), ning üldine elulemus (overall survival, OS). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid MRD puudumine, remissiooni kestus (duration of remission, DoR), HSCT-de arv ja progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS). CR/CRi saavutamise ja MRD puudumise esmased analüüsid tehti esialgselt randomiseeritud 218 patsiendil ning OS, PFS, DoR ja HSCT määra analüüsiti kõigil 326 randomiseeritud patsiendil.

Kõigist 326 randomiseeritud patsiendist (ravikavatsuslikul populatsioonil) 215 (66%) patsiendile oli tehtud ALL-i raviks eelnevalt üks raviprotseduur ja 108 (33%) patsiendile oli tehtud ALL-i raviks eelnevalt kaks raviprotseduuri. Mediaanvanus oli 47 aastat (vahemik 18...79 aastat), 206 (63%) patsiendil kestis esimene remissioon < 12 kuud ja 55 (17%) patsiendile oli enne BESPONSA või uuringuarsti valitud keemiaravi manustamist tehtud HSCT. 2 ravirühmas olid ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse näitajad üldiselt tasakaalus. 276 (85%) patsiendil oli Philadelphia kromosoom-negatiivne ALL. 49 (15%) Ph+ ALL-iga patsiendist 4 ei olnud eelnevalt TKI-ga ravitud, 28 said eelnevalt TKI ravi ning 17 said eelnevalt 2 TKI ravi. Kõige enam kasutati TKI ravina (42 patsiendil) dasataniibi ning imatiniibi (24 patsiendil).

Ravieelsed näitajad olid 218 esialgselt randomiseeritud patsientidel samad.

Kõigist 326 randomiseeritud patsiendist (ravikavatsuslikul populatsioonil) 253-l hinnati CD22 ekspressiooni nii kohalikus kui kesklaboris. Kohalike ja kesklabori andmete põhjal oli vastavalt 231 patsiendil 253-st (91,3%) ja 130 patsiendil 253-st (51,4%) ravieelne CD22 positiivsete leukeemiliste blastide ekspressioon ≥ 70%.

Tabelis 7 on toodud selle uuringu efektiivsuse tulemused.

Tabel 7. Uuring 1: efektiivsuse tulemused ≥ 18-aastastel retsidiveeruva või refraktaarse B- eellasrakulise ALL-iga patsientidel, keda raviti ühe või kahe eelneva ALL-i raviskeemi järgi CRa/CRib; n (%) [95% CI] 88 (80,7%) 32 (29,4%) CRa; n (%) [95% CI] 39 (35,8%) 19 (17,4%) CRib; n (%) [95% CI] 49 (45,0%) 13 (11,9%) MRD puuduminec CR/CRi saavutanud 69/88 (78,4%) 9/32 (28,1%) patsientidel; määrd (%) [95% CI] [68,4%...86,5%] [13,7%...46,7%] OS-i mediaan; kuudes [95% CI] 7,7 6,2 PFSe, f-i mediaan; kuudes [95% CI] 5,0 1,7

DoRg-i mediaan; kuudes [95% CI] 3,7 0,0

Lühendid: ALL = äge lümfoblastleukeemia; ANC = neutrofiilide absoluutarv; Ara-C = tsütarabiin; CI = usaldusvahemik; CR = täielik remissioon; CRi = täielik remissioon osalise hematoloogilise taastumisega; DoR = remissiooni kestus; EAC = tulemusnäitajate määramiskomitee; FLAG = fludarabiin / tsütarabiin / granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor; HIDAC = suures annuses tsütarabiin; HSCT = hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine; ITT = ravikavatsuslik; MRD = minimaalne jääkhaigus; MXN = mitoksantroon; N/n = patsientide arv; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus. a EAC määratleb CR väärtust järgmiselt: < 5% blaste luuüdis ja leukeemiliste blastide puudumine perifeerses veres, perifeerse verepildi täielik taastumine (trombotsüütide arv ≥ 100 × 109/l ja neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 × 109/l) ning mis tahes ekstramedullaarse haiguse taandumine . b EAC määratleb CRi väärtust järgmiselt: < 5% blaste luuüdis ja leukeemiliste blastide puudumine perifeerses veres, perifeerse verepildi osaline taastumine (trombotsüütide arv < 100 × 109/l ja/või neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109/l) ning mis tahes ekstramedullaarse haiguse taandumine . c MRD puudumist määratleti voolutsütomeetria abil järgmiselt: leukeemilised rakud, mis koosnesid < 1 × 10-4 (< 0,01%) ulatuses tuumadega luuüdirakkudest. d Määra defineeriti järgmiselt: patsientide arv, kellel puudus MRD, jagatud kõigi CR/CRi saavutanud (EAC hinnangul) patsientide arvuga. e PFS väärtust määratleti järgmiselt: aeg randomiseerimisest kuni mis tahes järgmise juhtumi esmakordse avaldumiseni: surm, haiguse progresseerumine (sh objektiivne progresseerumine, CR/CRi järgne retsidiiv, ravi katkestamine tervisliku seisundi üldise halvenemise tõttu) ning uue induktsioonravi alustamine või ravijärgne HSCT CR/CRi saavutamiseta. f PFS-i väärtust standarddefinitsioonina määratleti järgmiselt: aeg randomiseerimise kuupäevast kuni mis tahes järgmise juhtumi esmakordse avaldumiseni: surm, haiguse progresseerumine (sh objektiivne progresseerumine ja CR/CRi järgne retsidiiv). Riskitiheduste suhe oli 0,568 (kahepoolne p-väärtus = 0,0002) ja PFS-i mediaanväärtus 5,6 kuud ja 3,7 kuud vastavalt BESPONSA ja uuringuarsti valitud keemiaravi rühmas. g Remissiooni kestust määratleti järgmiselt: aeg CRa või CRib esmakordsest saavutamisest (lähtuvalt uuringuarsti hinnangust) kuni PFS juhtumi avaldumiseni või, kui PFS juhtumeid ei registreeritud, tsenseerimise kuupäevani. Analüüs põhines ravikavatsuslikul populatsioonil, kus remissioonita patsientidele määrati kestuseks null ning seda arvestati juhtumina. Esialgselt randomiseeritud 218 patsiendist saavutas BESPONSA ravirühmas vastavalt 64/88 (73%) ja 21/88 (24%) ravivastusega (EAC hinnangul) patsientidest 1. ja 2. tsükli ajal CR/CRi. BESPONSA ravirühmas ei lisandunud 3. tsükli järgselt CR/CRi saavutanud patsiente. CR/CRi saavutamise ja MRD puudumise näitajad olid esialgselt randomiseeritud 218 patsiendil ning kõigil 326 randomiseeritud patsiendil sarnased. Kõigist 326 randomiseeritud patsiendist oli elulemuse tõenäosus 24 kuu möödumisel BESPONSA ravirühmas 22,8% ja uuringuarsti valitud keemiaravi rühmas 10%. Kõikidel BESPONSA ravirühma 79 patsiendil 164-st (48,2%) ja uuringuarsti valitud keemiaravi rühma 36 patsiendil 162-st (22,2%) tehti järgnev HSCT. See hõlmas 70 ja 18 patsienti vastavalt BESPONSA ja uuringuarsti valitud keemiaravi rühmas, kes vahetult jätkasid HSCT-ga. Nendel patsientidel, kes kohe vahetult jätkasid HSCT-ga, oli inotuzumabosogamitsiini viimase annuse ning HSCT vahelise aja mediaanväärtus 4,8 nädalat (vahemik 1…19 nädalat). Nendel patsientidel, kes läbisid HSCT, täheldati OS-i paremaid tulemusi BESPONSA versus uuringuarsti valitud keemiaravi rühmas. Kuigi HSCT järgselt oli varajaste surmade esinemissagedus kõrgem BESPONSA rühmas (100. päeval), oli tõestusmaterjali, et BESPONSA korral on parem hilisem elulemus. Patsientidel, kes läbisid järgneva HSCT, oli OS-i mediaanväärtus BESPONSA korral 11,9 kuud (95% CI: 9,2; 20,6) versus uuringuarsti valitud keemiaravi korral 19,8 kuud (95% CI: 14,6; 26,7). 24 kuu möödumisel oli elulemuse tõenäosus BESPONSA rühmas 38,0 % (95% CI: 27,4; 48,5) võrreldes uuringuarsti valitud keemiaravi läbinutega, kellel see oli 35,5% (95% CI: 20,1; 51,3). Lisaks oli 24. kuul elulemuse tõenäosus BESPONSA rühmas 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5) järgneva HSCT läbinud patsientidel, võrreldes 8,0% (95% CI: 3,3; 15,3) nendel patsientidel, kes järgnevat HSCT-d ei läbinud.

BESPONSA parandas OS-i uuringuarsti valitud keemiaraviga võrreldes kõigi stratifitseerimistegurite

lõikes, sealhulgas esimese remissiooni kestus  12 kuud, reservravimite kasutuskordi 1 ja vanus randomiseerimisel < 55 aastat. Teiste prognoosielementidega (Ph–, eelneva HSCT-ta, ≥ 90% leukeemilistest blastidest ravieelselt CD22-positiivsed, perifeersete blastide puudumine enne ravi alustamist ja ravieelne hemoglobiin ≥ 10 g/dl) patsientidel oli eksperimentaalsete analüüside andmeil BESPONSA-rühmas tendents parematele OS-i tulemustele. Mitme liinikuuluvuse tunnusega (mixed- linage leukaemia, MLL) geneetiliste ümberkorraldustega [sh t(4;11)] leukeemiat põdevatel patsientidel, kelle ravieelne CD22 ekspressioon on üldiselt madalam, olid BESPONSAga ravi või uuringuarsti valitud keemiaravi järgsed OS tulemused halvemad. Patsientide teatatud tulemuste põhjal oli suurem osa toimetuleku ja sümptomite skooridest BESPONSAga ravi rühmas paremad kui uuringuarsti valitud keemiaravi rühmas. Patsientide teatatud tulemuste põhjal, mida hinnati Euroopa Vähiuurimise ja -ravi Organisatsiooni (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) elukvaliteedi küsimustikuga QLQ-C30, olid BESPONSA hinnangulised keskmised ravi algusjärgsed skoorid võrreldes uuringuarsti valitud keemiaravi skooridega oluliselt paremad järgmistes kategooriates (vastavalt BESPONSA vs. uuringuarsti valitud keemiaravi): eluline toimetulek (64,7 vs. 53,4; paranemisaste: madal), füüsiline funktsioneerimine (75,0 vs. 68,1; paranemisaste: madal), sotsiaalne toimetulek (68,1 vs. 59,8; paranemisaste: keskmine) ja söögiisu langus (17,6 vs. 26,3; paranemisaste: madal). BESPONSA hinnangulised keskmised ravi algusjärgsed skoorid kaldusid olema paremad, paranemisaste: madal, järgmistes kategooriates (vastavalt BESPONSA vs. uuringuarsti valitud ravi): üldine tervislik seisund / elukvaliteet (Quality of Life, QoL) (62,1 vs. 57,8), kognitiivsed funktsioonid (85,3 vs. 82,5), düspnoe (14,7 vs. 19,4), diarröa (5,9 vs. 8,9), väsimus (35,0 vs. 39,4). BESPONSA hinnangulised keskmised ravi algusjärgsed skoorid kaldusid olema (andmed tuginevad EuroQoL 5 dimensiooni (EQ-5D) küsimustikul) paremad järgmistes kategooriates (vastavalt BESPONSA vs. uuringuarsti valitud keemiaravi): EQ-5D indeks (0,80 vs. 0,76; vähi osas minimaalse tähtsusega muutus = 0,06).

Retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga patsiendid, kes said ALL-i ravi eelnevalt kahe või enama raviskeemi järgi – Uuring 2

BESPONSA ohutust ja efektiivsust hinnati ühe ravirühmaga avatud mitmekeskuselises I/II faasi uuringus (Uuring 2). Uuringus osalemise tingimustele vastavad patsiendid olid ≥ 18 aastased ning põdesid retsidiveeruvat või refraktaarset B-eellasrakulist ägedat lümfoblastleukeemiat.

93 skriinitud patsiendist 72-le määrati uuringuravim ning nad said ravi BESPONSAga. Vanuse mediaanväärtus oli 45 aastat (vahemik 20…79 aastat); 76,4%-l oli reservravimite kasutuskordi ≥ 2; 31,9% olid eelnevalt saanud HSCT-d ja 22,2%-l oli Ph+. Ravi katkestamise kõige sagedasemad põhjused olid: haiguse progresseerumine/retsidiiv, (30 [41,7%]), püsiv (resistentne) haigus (4 [5,6%]), HSCT (18 [25,0%]) ning kõrvaltoimed (13 [18,1%]). Uuringu I faasis manustati 37 patsiendile BESPONSAt koguannuses 1,2 mg/m2 (N = 3), 1,6 mg/m2 (N = 12) või 1,8 mg/m2 (N = 22). Soovitatavaks BESPONSA annuseks määrati 1,8 mg/m2 tsükli kohta, manustatuna 28-päevase tsükli jooksul, 1. päeval annuses 0,8 mg/m2 ning 8. ja 15. päeval annuses 0,5 mg/m2. CR/CRi saavutamisel tuli annust vähendada.

Jägnevas II faasis pidid patsiendid saama ravi vähemalt kahe eelneva ALL-i raviskeemi järgi ning B-eellasrakulise Ph+ ALL-iga patsientidel pidi olema ravi vähemalt ühe TKI-ga ebaõnnestunud. 9-st B-eellasrakulise Ph+ ALL-iga patsiendist 1 oli saanud ühe eelneva TKI ja 1 patsient mitte ühtegi eelnevat TKI-d.

Tabelis 8 on toodud selle uuringu efektiivsuse tulemused.

Tabel 8. Uuring 2: efektiivsuse tulemused retsidiveeruva või refraktaarse B-eellasrakulise ALL-iga ≥ 18-aastastel patsientidel, kelle ALL-i raviti eelnevalt kahe või enama raviskeemi järgi CRa/CRib; n (%) [95% CI] 24 (68,6%) CRa; n (%) [95% CI] 10 (28,6%) CRib; n (%) [95% CI] 14 (40,0%) DoRf-i mediaan; kuudes [95% CI] 2,2 MRD puuduminec CR/CRi saavutanud patsientidel; 18/24 (75%) määrd (%) [95% CI] [53,3...90,2%] PFSe-i mediaanväärtus; kuudes [95% CI] 3,7 OS-i mediaanväärtus; kuudes [95% CI] 6,4 Lühendid: ALL = äge lümfoblastleukeemia; ANC = neutrofiilide absoluutarv; CI = usaldusvahemik; CR = täielik remissioon; CRi = täielik remissioon osalise hematoloogilise taastumisega; DoR = remissiooni kestus; HSCT = hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine; MRD = minimaalne jääkhaigus; N/n = patsientide arv; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus. a, b, c, d, e, f Definitsioone vt tabel 7 (va: CR/CRi ei olnud EAC määratluse järgi Uuringus 2)

Uuringu II faasis said 8/35 (22,9%) patsienti järgneva HSCT.

Lapsed

Uuring ITCC-059 tehti kooskõlas pediaatriliste uuringute kinnitatud programmiga (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

53-l retsidiveeruva või refraktaarse CD22-positiivse B-eellasrakulise ALL-iga lapsel vanuses ≥ 1…< 18 aastat tehti ühe ravirühmaga avatud mitmekeskuseline I/II faasi uuring, et selgitada välja II faasi soovitatav annus (I faasis) ja täiendavalt hinnata BESPONSA valitud annuse efektiivsust, ohutust ja taluvust monoteraapiana (II faasis). Uuringus hinnati ka BESPONSA farmakokineetikat ja farmakodünaamikat kasutamisel monoteraapiana (vt lõik 5.2). Uuringu I ja II faasi kohortidesse kaasatud ja selles ravitud 53 patsiendist oli 67,9% meessoost. Mediaanvanus oli 9 aastat (vahemik 1...17 aastat) ja kehapindala mediaanväärtus oli 1,18 m2 (vahemik 1...2 m2). Vähemalt ühe varasema HSCT-ga patsiente oli 1A alarühmas 12 (48%), II faasis 14 (50%) ning kokku 26 (49,1%). I faasi kohordis (N = 25) uuriti kahte annust (algannust 1,4 mg/m2 tsükli kohta ja algannust 1,8 mg/m2 tsükli kohta). II faasi kohordis (N = 28) raviti patsiente algannusega 1,8 mg/m2 tsükli kohta (0,8 mg/m2 1. päeval, 0,5 mg/m2 8. ja 15. päeval), millele järgnes remissiooni saavutanud patsientidel annuse vähendamine annuseni 1,5 mg/m2. Mõlemas kohordis oli ravitsüklite mediaanarv 2 (vahemik 1…4 tsüklit). I faasi kohordis oli mediaanvanus 11 aastat (vahemik 1…16 aastat) ja 52% patsientidest oli B-eellasrakuline ALL retsidiveerunud kaks või enam korda. II faasi kohordis oli mediaanvanus 7,5 aastat (vahemik 1…17 aastat) ja 57% patsientidest oli B-eellasrakuline ALL retsidiveerunud kaks või enam korda.

Efektiivsuse hindamiseks kasutati II faasi kohordis objektiivse ravivastuse määra (objective response rate, ORR), mida määratleti kui nende patsientide osakaalu, kes saavutasid CR-i + CRi + CRp (täielik remissioon trombotsüütide osalise taasutumisega, complete remission with incomplete platelet recovery, CRp). Peaeesmärk täideti ja tõestati, et CR-i/CRi/CRp esinemissagedus oli oluliselt suurem kui nullhüpotees 30% (ühepoolne p-väärtus < 0,0019). Hinnatava ravivastusega patsientide analüüsirühma kuulunud 28 patsiendist saavutasid 22 patsienti objektiivse ravivastuse (CR/CRi/CRp) (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3), hinnanguline ORR oli 78,6% (95% CI: 59,0...91,7). Kaheksateistkümnele

(64,3%) patsiendile tehti pärast inotuzumabosogamitsiiniga ravi HSCT. Tabelis 9 on toodud efektiivsuse täiendavad tulemused BESPONSAga monoteraapiat saanud 28 patsiendil.

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused retsidiveeruva või refraktaarse B-eellasrakulise ALL-iga patsientidel vanuses ≥ 1...< 18 aastat

ORR; n (%) 22 (78,6) [95% CI] [59,0; 91,7] CRa; n (%) 18 (64,3%) CRib; n (%) 3 (10,7%) CRpc; n (%) 1 (3,6%)

MRD puudumine CR-i/CRi/CRp saavutanud patsientidel; n (%) [95% CI], voolutsütomeetria 22/22 [100% (95% CI: 84,6; 100,0)] põhjal MRD puudumine CR-i/CRi/CRp saavutanud patsientidel; n (%) [95% CI], RQ-PCR-meetodiga DoRd -i mediaan; kuudes (95% CI) 7,6 (3,3; ei ole hinnatav) DoCRd -i mediaan; kuudes (95% CI) 10,7 (3,0; ei ole hinnatav) Lühendid. CI = usaldusvahemik; CR = täielik remissioon; CRi = täielik remissioon osalise hematoloogilise taastumisega; CRp = täielik remissioon trombotsüütide osalise taastumisega; DoCR = täieliku remissiooni kestus; DoR = remissiooni kestus; MRD = minimaalne jääkhaigus; RQ-PCR (real-time quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction) = reaalaja kvantitatiivne pöördtranskriptaas-polümeraasahelreaktsioon; N/n = patsientide arv a CR määratleti järgmiselt: tõendite puudumine tsirkuleerivate blastide või ekstramedullaarse haiguse kohta, < 5% blaste luuüdis ja perifeerse verepildi täielik taastumine (trombotsüütide arv > 50 000/μl ja ANC > 500/μl). b CRi määratleti järgmiselt: tõendite puudumine tsirkuleerivate blastide või ekstramedullaarse haiguse kohta, < 5% blaste luuüdis (M1 luuüdi) ning ANC < 500/μl või trombotsüütide arv ≤ 50 000/μl. c CRp määratleti järgmiselt: tõendite puudumine tsirkuleerivate blastide või ekstramedullaarse haiguse kohta, < 5% blaste luuüdis (M1 luuüdi) ning ANC > 500/μl, kuid trombotsüütide arv ≤ 50 000/μl. d Remissiooni kestus määratleti järgmiselt: aeg remissiooni (CR, CRi või CRp) saavutamisest pärast uuringuravi alustamist kuni dokumenteeritud retsidiveerumise või surmani. e Täieliku remissiooni kestus määratleti järgmiselt: aeg täieliku remissiooni saavutamisest pärast uuringuravi alustamist kuni dokumenteeritud retsidiveerumise või surmani. 37 väga kõrge riskiga esimese retsidiiviga B-eellasrakulise ALL-iga patsienti kaasati uuringu ITCC-059 3. kohorti, kus väga kõrge risk defineeriti patsientidel, kellel esinesid kõrge riskiga geneetilised tunnused (KTM2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, madal hüpodiploidsus, TP53) ja/või väga varajane retsidiiv (18 kuu jooksul pärast esmast diagnoosi). Patsiente raviti 1. ravitsüklis inotuzumabosogamitsiiniga algannuses 1,8 mg/m2. Manustamise mediaan oli 3 annust patsiendi kohta (vahemik 2...9). Patsiendid, kellele tehti siirdamine, jäeti 3. kohordist välja. Kaasatud ja ravitud 37 patsiendist olid 59,5% meessoost. Mediaanvanus oli 11 aastat (vahemik 1...17 aastat). Remissioonimäär pärast 1. ravikuuri väga kõrge riskiga esimese retsidiiviga ALL-i patsientidel oli ORR 68% (25/37; 95% CI: 50,2...82,0). Minimaalse jääkhaiguse (MRD) negatiivsus (määratletud kui kas MRD tase < 1x10-4 reaalaja kvantitatiivse polümeraasaahelreaktsiooni abil (PCR-MRD) või voolutsütomeetria tulemus < 0,01% juhul, kui PCR-MRD oli negatiivne, kuid kvantitatiivne vahemik oli üle 10-4) parima ravivastusena saavutati 49%-l patsientidest (18/37; 95% CI: 31,9...65,6) ning 72%-l ravile reageerinud patsientidest (18/25; 95% CI: 50,6...87,9). Täielik remissioon (CR) saavutati 17 patsiendil, täielik remissioon osalise hematoloogilise taastumisega (CRi) 7 patsiendil ja täielik remissioon trombotsüütide osalise taastumisega (CRp) 1 patsiendil. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada BESPONSAga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta monoteraapias üheaastastel ja vanematel lastel, kellel on CD22-positiivne B-eellasrakuline äge lümfoblastleukeemia (ALL) (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga patsientidel, keda raviti inotuzumabosogamitsiini soovitatava algannusega 1,8 mg/m2 tsükli kohta (vt lõik 4.2), saavutati püsikontsentratsioon 4. tsükliks. Inotuzumabosogamitsiini keskmine (SD) maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) oli 308 ng/ml (362). Keskmine (SD) simuleeritud kontsentratsiooni-aja kõveraalune kogupindala (AUC) tsükli kohta püsikontsentratsiooni olekus oli 100 mcg●h/ml (32,9). Jaotumine

In vitro seondub N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiid inimese plasmavalkudega ligikaudu 97% ulatuses. In vitro on N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiid P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Inimestel oli inotuzumabosogamitsiini kogu jaotusruumala ligikaudu 12 l.

Biotransformatsioon

In vitro metaboliseerus N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiid peamiselt mitteensümaatilise reduktsiooni teel. Inimestel jäi N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiidi sisaldus seerumis üldiselt allapoole kvantifitseerimispiiri (50 pg/ml), kuid mõnel patsiendil esines sporaadiliselt konjugeerimata kalihheamütsiini mõõdetavaid sisaldusi kuni 276 pg/ml.

Eritumine

Inotuzumabosogamitsiini farmakokineetikale oli iseloomulik lineaarsete ja ajast sõltuva kliirensi komponentidega 2-sektsiooniline mudel. 234-l retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga patsiendil oli inotuzumabosogamitsiini kliirens püsikontsentratsiooni olekus 0,0333 l/h ning lõplik poolväärtusaeg (t ) oli 4. tsükli lõpus ligikaudu 12,3 päeva. Mitme annuse manustamise järgselt täheldati 1. ja 4. tsükli ½ vahel inotuzumabosogamitsiini 5,3-kordset kuhjumist. 765 patsiendil läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil mõjutas kehapindala oluliselt inotuzumabosogamitsiini toimet. Inotuzumabosogamitsiini annuse manustamisel lähtutakse kehapindalast (vt lõik 4.2).

Farmakokineetika spetsiifilistes uuritavate või patsientide rühmades Vanus, rass ja sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil ei mõjutanud vanus, rass ega sugu oluliselt inotuzumabosogamitsiini toimet.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole inotuzumabosogamitsiini vormikohaseid farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

765 patsiendil läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli maksafunktsiooni kahjustusega [Riikliku Vähiinstituudi Organite Funktsioonihäirete Töörühma (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) määratletud B1 kategooria (üldbilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN; N = 133) või B2 kategooria (üldbilirubiin > 1,0...1,5 × ULN ja ASAT mis tahes kontsentratsioon; N = 17)] patsientide inotuzumabosogamitsiini kliirens sarnane normaalse maksafunktsiooniga (üldbilirubiin/ASAT ≤ ULN; N = 611) patsientide omaga (vt lõik 4.2). Kolmel patsiendil, kelle maksafunktsiooni kahjustus kuulus NCI ODWG määratluse kohaselt C kategooriasse (üldbilirubiin > 1,5...3 × ULN ja ASAT mis tahes kontsentratsioon), ning ühel patsiendil, kelle maksafunktsiooni kahjustus kuulus NCI ODWG määratluse kohaselt D kategooriasse (üldbilirubiin

> 3 × ULN ja ASAT mis tahes kontsentratsioon), ei täheldatud inotuzumabosogamitsiini kliirensi aeglustumist.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole inotuzumabosogamitsiini ametlikke farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Tuginedes populatsiooni farmakokineetika analüüsile, mis hõlmas 765 patsienti, oli inotuzumabosogamitsiini kliirens kerge neerufunktsiooni kahjustusega (CL 60...89 ml/min; N = 237), mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (CL 30...59 ml/min; N = 122) või raske neerufunktsiooni kahjustusega (CL 15...29 ml/min; N = 4) patsientidel sarnane normaalse neerufunktsiooniga (CL cr cr ≥ 90 ml/min; N = 402) patsientide omaga (vt lõik 4.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole inotuzumabosogamitsiini uuritud (vt lõik 4.2). Lapsed Soovitatava annuse korral oli ALL-iga lastel (vanuses ≥ 1…< 18 aastat) ekspositsioon üldiselt võrreldav ALL-iga täiskasvanud patsientide ekspositsiooniga. Alla 35 kg kehakaaluga lastel on siiski oodatav suurenenud C , mida leevendatakse infusiooniaja pikendamisega. Südame elektrofüsioloogia Populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika analüüs viitas korrelatsioonile inotuzumabosogamitsiini seerumikontsentratsiooni tõusu ja QTc intervalli pikenemise vahel ALL-i ja mitte-Hodgkin lümfoomiga (non-Hodgkin’s lymphoma, NHL) patsientidel. QTcF muutuse mediaan (95% CI ülempiir) oli supraterapeutilise C -i juures 3,87 ms (7,54 ms). Retsidiveeruva või refraktaarse ALL-iga patsientidel läbi viidud randomiseeritud kliinilises uuringus (Uuring 1) teatati QTcF intervalli maksimaalsest pikenemisest  30 ms ja ≥ 60 ms võrreldes ravieelsete näitajatega inotuzumabosogamitsiini ravirühmas vastavalt 30 patsiendil 162-st (19%) ja 4 patsiendil 162-st (3%) ning uuringuarsti valitud keemiaravi rühmas vastavalt 18 patsiendil 124-st (15%) ja 3 patsiendil 124-st (2%). QTcF intervalli pikenemist > 450 ms ja > 500 ms esines inotuzumabosogamitsiini ravirühmas vastavalt 26 patsiendil 162-st (16%) ja mitte ühelgi patsiendil ning uuringuarsti valitud keemiaravi rühmas teatati sellest vastavalt 12 patsiendil 124-st (10%) ja ühel patsiendil 124-st (1%) (vt lõik 4.8).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Loomadel olid peamised sihtorganid muu hulgas maks, luuüdi ja lümfoidorganid (koos seostuvate hematoloogiliste muutustega), neerud ja närvisüsteem. Muude täheldatud muutuste hulka kuulusid isas- ja emasloomade reproduktiivsete organite kahjustused (vt allpool) ning preneoplastilised ja neoplastilised haiguskolded maksas (vt allpool). Suurem osa kahjustustest olid pöörduvad või osaliselt pöörduvad, v.a maksa- ja närvisüsteemi kahjustused. Loommudelitelt saadud pöördumatute leidude tähtsus inimestele ei ole täpselt teada.

Genotoksilisus

Inotuzumabosogamitsiin oli isaste hiirte luuüdis in vivo klastogeenne. See on kooskõlas teadaoleva DNA ahelate katkemisega kalihheamütsiini toimel. N-atsetüülgammakalihheamütsiin dimetüülhüdrasiid (inotuzumabosogamitsiinist vabanev tsütotoksiline aine) oli mutageenne ühes in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni uuringus (Ames).

Kartsinogeensus

Inotuzumabosogamitsiiniga ei ole ametlikke kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Toksilisuse uuringutes tekkis rottidel ovaalrakuline hüperplaasia, hepatotsellulaarsed muutused ja maksarakkude adenoomid annuste juures, mis on AUC alusel ligikaudu 0,3 korda suuremad kui inimese kliiniline ekspositsioon. Ühel ahvil täheldati 26 nädalase manustamisperioodi lõpus hepatotsellulaarsete muutuste kogumeid annuste juures, mis on AUC alusel ligikaudu 3,1 korda suurem kui inimese kliiniline ekspositsioon. Loommudelitelt saadud leidude tähtsus inimestele ei ole täpselt teada.

Reproduktiivtoksilisus

Inotuzumabosogamitsiini manustamine emastele rottidele emasloomadele toksilises annuses (AUC alusel ligikaudu 2,3 korda suurem kui inimese kliiniline ekspositsioon) enne paaritumist ja esimese tiinusnädala jooksul põhjustas embrüofetaalset toksilisusest, sh suurenenud loote resorptsioon ning elujõuliste embrüote arvu vähenemine. Emasloomadele toksiline annus (AUC alusel ligikaudu 2,3 korda suurem kui inimese kliiniline ekspositsioon) põhjustas ka lootekasvu pidurdumist, sh loote kehakaalu langus ning skeleti luustumise aeglustumine. Rottidel täheldati lootekasvu vähest pidurdumist ka annustega, mis olid AUC alusel ligikaudu 0,4 korda suuremad kui inimese kliiniline ekspositsioon (vt lõik 4.6).

Mittekliiniliste leidude põhjal arvatakse, et inotuzumabosogamitsiin võib kahjustada meeste ja naiste reproduktiivsust ja fertiilsust (vt lõik 4.6). Rottidel ja ahvidel läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud emasloomade reproduktiivsuse alased leiud olid muu hulgas munasarjade, emaka, tupe ja piimanäärmete atrofeerumine. Rottide ja ahvide emasloomade suguorganitele avaldunud kõrvaltoimete korral olid täheldatavat toimet mitteavaldavad kontsentratsioonid (no observed adverse effect level, NOAEL) AUC alusel vastavalt ligikaudu 2,2 ja 3,1 korda suuremad kui inimese kliiniline ekspositsioon. Rottidel läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud isasloomade reproduktiivsuse alased leiud olid muu hulgas hüpospermiaga seotud munandite degeneratsioon ning eesnäärme ja seemnepõie atroofia. Isasloomade suguorganitele avaldunud kõrvaltoimete korral, mida uuriti annustes, mis olid AUC alusel ligikaudu 0,3 korda suuremad kui inimese kliiniline ekspositsioon, NOAEL-i ei tuvastatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Polüsorbaat 80 Naatriumkloriid Trometamiin

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

5 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

BESPONSA ei sisalda bakteriostaatilisi säilitusaineid. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei saa kohe kasutada, võib seda hoida

külmkapis (2 °C...8 °C) kuni 4 tundi. Hoida valguse eest kaitstult ja mitte lasta külmuda.

Lahjendatud lahus

Lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada või hoida toatemperatuuril (20 °C...25 °C) või külmkapis (2 °C...8 °C). Manustamiskõlblikuks muutmisest manustamise lõpuni võib jääda maksimaalselt 8 tundi, kusjuures manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi. Hoida valguse eest kaitstult ja mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi merevaiguvärvi klaasviaal, millel on klorobutüülkummist punnkork ja eemaldatava kattega ümbris. Üks viaal sisaldab 1 mg pulbrit.

Ühes karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise juhised

Manustamiskõlblikuks muutmisel ja lahjendamisel tuleb kasutada sobivat aseptilist meetodit. Inotuzumabosogamitsiin (mille tihedus on 1,02 g/ml temperatuuril 20 °C) on valgustundlik ja seda tuleb manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise ajal kaitsta ultraviolettvalguse eest.

Manustamiskõlblikuks muutmisest manustamise lõpuni võib jääda maksimaalselt 8 tundi, kusjuures manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi.

Manustamiskõlblikuks muutmine

• Arvutage välja vajalik arv BESPONSA annuseid (mg) ja viaale.
• Muutke iga 1 mg pulbri sisaldusega viaal 4 ml süsteveega manustamiskõlblikuks; selle tulemusel saate ühekordseks kasutamiseks ettenähtud BESPONSA lahuse kontsentratsiooniga 0,25 mg/ml.
• Lahustamise hõlbustamiseks keerutage viaali õrnalt. Ärge raputage.
• Kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust võõrosakeste ja värvimuutuse osas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema läbipaistev või kergelt hägune, värvitu ja ilma nähtavate võõrosakesteta. Võõrosakeste või värvimuutuse täheldamisel ei tohi lahust kasutada.
• BESPONSA ei sisalda bakteriostaatilisi säilitusaineid. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada. Kui manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei saa kohe kasutada, võib seda hoida külmkapis (2 °C...8 °C) kuni 4 tundi. Hoidke valguse eest kaitstult ja ärge laske külmuda.

Lahjendamine

• Tõmmake viaali(de)st vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust, et saada patsiendi kehapindalale sobiv annus. Hoidke valguse eest kaitstult. Visake viaali alles jäänud manustamiskõlblikuks muudetud BESPONSA lahus ära.
• Lahjendage BESPONSA manustamiskõlblikuks muudetud lahus nõuetekohases infusioonikotis naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, nagu on toodud allolevas tabelis. Hoida valguse eest kaitstult.

Tabel 10. Teave infusioonikoti kohta

Manustamine infusioonikotiga Manustamine süstlaga

• Arvutuslike annuste jaoks, mis on 0,5 mg või • Arvutuslike annuste jaoks, mis on väiksemad suuremad. kui 0,5 mg. Veenduge, et valmislahuse kogumahus 50 ml • Veenduge, et valmislahuse kogumahus oleks lõplik kontsentratsioon 2...50 ml oleks lõplik kontsentratsioon 0,01...0,1 mg/ml. 0,025...0,1 mg/ml.

• Lahjendatud lahuse segamiseks võib infusioonikotti ettevaatlikult keerutada. Ärge raputage.
• Lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada või hoida toatemperatuuril (20 °C...25 °C) või külmkapis (2 °C...8 °C). Manustamiskõlblikuks muutmisest manustamise lõpuni võib jääda maksimaalselt 8 tundi, kusjuures manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi. Hoidke valguse eest kaitstult ja ärge laske külmuda.

Manustamine

• Kui lahjendatud lahust hoitakse külmkapis (2 °C...8 °C), tuleb sel lasta ligikaudu 1 tund enne manustamist toatemperatuuril (20 °C...25 °C) seista.
• Lahjendatud lahust ei ole vaja filtreerida. Kui lahjendatud lahust siiski filtreeritakse, on soovitatav kasutada polüeetersulfoonist (PES), polüvinüüldieenfluoriidist (PVDF) või hüdrofiilsest polüsulfoonist (HPS) valmistatud filtreid. Nailonist või tselluloosestrite (MCE) segust valmistatud filtrite kasutamine on keelatud.
• Infusiooni ajal kaitske intravenoosset kotti valguse eest ultraviolettkiirgust blokeeriva kattega (st merevaiguvärvi, tumepruunid või rohelised kotid või alumiiniumfoolium). Infusioonivoolikut ei pea valguse eest kaitsma.
• Infundeerige lahjendatud lahus toatemperatuuril (20 °C...25 °C) 1 tunni jooksul kiirusel 50 ml/h. Hoidke valguse eest kaitstult. Soovitatav on kasutada PVC-st (DEPH-d sisaldav või mittesisaldav), polüolefiinist (polüpropüleen ja/või polüetüleen) või polübutadieenist valmistatud infusioonivoolikuid.
• Süstlaga infundeerimise korral tuleb kasutada perfuusorit ja mikroavaga i.v.-voolikut.

BESPONSAt ei tohi segada ega infundeerida koos muude ravimitega.

BESPONSA säilitusajad ning manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise tingimused on toodud tabelis 11.

Tabel 11. Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud BESPONSA lahuse säilitusajad ja –tingimused Manustamiskõlblikuks Lahjendatud lahus muudetud lahus Pärast lahjendamise Manustamine Manustamiskõlblikuks Lahjendatud lahus tuleb ära Kui lahjendatud lahust on hoitud muudetud lahust tuleb kasutada kasutada kohe, kui seda on külmkapis (2 °C...8 °C), tuleb sel kohe või pärast lahuse hoidmist hoitud toatemperatuuril lasta ligikaudu 1 tund enne külmkapis (2 °C...8 °C) kuni (20 °C...25 °C) või manustamist toatemperatuuril 4 tundi. Hoida valguse eest külmkapis (2 °C...8 °C). (20 °C...25 °C) seista. kaitstult. Mitte lasta külmuda. Manustamiskõlblikuks Lahjendatud lahus tuleb a Manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise vahele võib jääda kuni 4 tundi. Hävitamine BESPONSA on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1200/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. juuni 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. veebruar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Wyeth Pharmaceutical Division, of Wyeth Holdings LLC, 401 North Middletown Road, Pearl River, New York 10965 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BESPONSA 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber inotuzumabosogamitsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1 mg inotuzumabosogamitsiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 0,25 mg/ml inotuzumabosogamitsiini.

3. ABIAINED

Sahharoos Polüsorbaat 80 Naatriumkloriid Trometamiin

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal 1 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1200/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D- vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

BESPONSA 1 mg kontsentraadi pulber inotuzumabosogamitsiin Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU