RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Berodual N, 20/50 mikrogrammi/annuses inhalatsiooniaerosool, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks mõõdetud annus (1 pihustus) sisaldab 20 mikrogrammi ipratroopiumbromiidi ja 50 mikrogrammi fenoteroolvesinikbromiidi.

INN. Fenoterolum, ipratropii bromidum

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga pihustus sisaldab 13,313 mg etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsiooniaerosool, lahus.

Berodual N on ravim, mille toimeained (fenoteroolvesinikbromiid ja ipratroopiumbromiid) on täielikult lahustunud propellandis, etanooli ja vee segus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bronhospasm bronhiaalastma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral, kui on vajalik regulaarne samaaegne ravi fenoterooli ja ipratroopiumbromiidiga.

Märkus. Astmahoogude ja glükokortikosteroidega ravile alluva kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral tuleb kaaluda samaaegse põletikuvastase ravi rakendamist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annustamine on individuaalne. Täiskasvanutele ja 6-aastastele lastele soovitatakse järgmisi ravimiannuseid: Ägeda astmahoo ravi 2 annust (= 2 pihustust) on paljudel juhtudel piisav astmahoo sümptomite kiireks kupeerimiseks. Raskematel juhtudel, kui ülalnimetatud annusega hingamine 5 minuti jooksul oluliselt ei kergene, võib lisaks manustada veel 2 annust. Kui hoog ei lakka pärast 4 annuse inhaleerimist, peab patisentidele soovitama viivitamatult konsulteerida arstiga või pöörduda haiglasse.

Perioodiline ja pikaajaline ravi (Astma korral peavad patsiendid Berodual N’i kasutama ainult vajadusel).

1...2 annust korraga, 3...4 korda ööpäevas (keskmiselt 1...2 annust 3 korda ööpäevas). Soovitatav maksimaalne ööpäevane annuste arv on 8.

Lapsed võivad Berodual N inhaleeritavat aerosooli kasutada arsti soovitusel ja täiskasvanu järelvalve all.

Manustamisviis Hea ravitulemuse saavutamiseks on oluline inhalatsiooniaerosooli õige kasutamine.

Uue inhalaatori kasutuselevõtmisel tuleb toimida järgmiselt: Eemaldada huuliku kaitse ja vajutada 2 korda.

Enne iga kasutamist tuleb toimida järgmiselt: 1. Eemaldada huuliku kaitsekate. (Kui ballooni ei ole 3 päeva jooksul kasutatud, tuleb enne kasutamist 1 kord niisama dosaatorile vajutada).

2. Hingata sügavalt välja.

3. Suunata inhalaatori põhi üles (vt joon 1) ja haarata huultega tihedalt ümber huuliku. Nool inhalaatori etiketil peab olema üles suunatud.

(joonis 1)

4. Hingata võimalikult sügavalt sisse, vajutades samal ajal tugevalt ballooni põhjale, et vabaneks inhalatsiooni annus. Hoida mõni sekund hinge kinni, seejärel eemaldage huulik suust ning hingata aeglaselt suu kaudu välja. Samamoodi toimida ka teistkordsel inhalatsioonil. 5. Pärast kasutamist asetada huuliku kaitsekate huulikule tagasi.

Balloon on läbipaistmatu. Seetõttu ei ole võimalik näha, kui see tühjaks saab. Inhalaator väljastab 200 pihustust. Pärast nende annuste ärakasutamist võib balloonis siiski olla väike kogus lahust. Sellegipoolest tuleb inhalaator välja vahetada kindlustamaks, et iga pihustus väljastab õige koguse ravimit.

Huulikut tuleb puhastada vähemalt üks kord nädalas. Inhalaatori huuliku puhtana hoidmine on oluline, et ravim ei kogune sellesse ega ummista pihustusava. Puhastamiseks tuleb võtta kõigepealt maha tolmukate ning eemaldada balloon huulikust. Loputada sooja veega läbi huulik, kuni mingit ravimikogumit ja/või mustust ei ole näha.

joonis 2

Pärast puhastamist raputada huulik tühjaks ning lasta sel õhu käes kuivada, ilma mingeid küttesüsteeme kasutamata. Kui huulik on kuiv, asetada tagasi metallballoon ja tolmukate.

ETTEVAATUST: plastikust huulik on spetsiaalselt valmistatud Berodual N’i jaoks, et garanteerida ravimi õige annus. Seda huulikut ei tohi kunagi kasutada mõne teise inhalatsioonaerosooli jaoks, samuti ei tohi Berodual N’i kasutada ühegi teise huulikuga kui sellega, mis on kaasas ravimi pakendis. Balloon on rõhu all, seda ei tohi jõuga avada ega hoida temperatuuril üle 50 °C.

4.3 Vastunäidustused

Berodual N on vastunäidustatud patsientidele, kel esineb hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja tahhüarütmia. Berodual N on vastunäidustatud ka patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus fenoteroolvesinikbromiidi, atropiinitaoliste ainete või ravimi teiste komponentide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus Pärast Berodual N’i manustamist võivad harva esineda varajased ülitundlikkusreaktsioonid urtikaaria, angioödeemi, lööbe, bronhospasmi, orofarüngeaalse ödeemi või anafülaksiana.

Paradoksaalne bronhospasm Nii nagu teiste inhaleeritavate ravimitega, võib ka Berodual N põhjustada paradoksaalset bonhospasmi, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi esinemisel tuleb Berodual N’i kasutamine otsekohe lõpetada ning asendada alternatiivse raviga. Silmakomplikatsioonid Patsientidel, kel esineb eelsoodumus suletudnurga glaukoomi tekkeks tuleb Berodual N’i kasutada ettevaatusega.

Aerosooli kontakteerumisel silmaga on üksikutel juhtudel kirjeldatud ipratroopiumbromiidist tingitud silmakahjustusi (müdriaas, silmasisese rõhu tõus, valu silmas). Patsiente tuleb instrueerida Berodual N inhalatsioonaerosooli õigest manustamisest. Tuleb olla ettevaatlik, et aerosool ei satuks silmadesse.

Valu või ebamugavustunne silmas, ähmane nägemine, visuaalsed halod või värvilised kujutised koos punetavate silmadega võivad olla ägeda suletudnurga glaukoomi või silmasisese rõhu tõusu sümptomiteks. Sellistel juhtudel tuleb manustada miootilisi silmaravimeid ja konsulteerida arstiga.

Süsteemsed toimed Väga ettevaatlikult tohib Berodual N’i kasutada järgmistel juhtudel, hinnates rangelt riski/kasu suhet: ebapiisavalt kontrollitud diabeet, hiljutine müokardiinfarkt, südame ja veresoonte rasked orgaanilised haigused, hüpertüreoos, feokromotsütoom ning kaasuv kuseteede obstruktsioon (nt eesnäärme hüperplaasia või põiekaela obstruktsioon). Kardiovaskulaarsed toimed

Sümpatomimeetikumide, sh Berodual N’i kasutamisega võib kaasneda kardiovaskulaarseid toimeid. Turuletulekujärgsetel andmetel ja avaldatud kirjandusel põhinevalt on mõningaid tõendeid β-agonistidega seotud müokardi isheemia harvast esinemissagedusest. Kaasuva raske südamehaigusega (nt südame isheemiatõve, arütmia või raske südamepuudulikkusega) patsiente, kes saavad Berodual N’i, tuleb hoiatada, et nad konsulteeriksid meditsiinitöötajaga, kui nad tunnevad valu rinna piirkonnas või mõnda muud südamehaiguse halvenemisele viitavat sümptomit. Selliste sümptomite nagu düspnoe ja valu rindkere piirkonnas hindamisel tuleb olla tähelepanelik, kuna need võivad oma olemuselt olla kas respiratoorsed või kardiaalsed. Hüpokaleemia Ravi ₂-agonistidega võib põhjustada hüpokaleemiat (vt ka lõik 4.9).

Seedetrakti häired Tsüstilise fibroosiga patsientidel on sagedamini tekkinud kõhukinnisus.

Düspnoe Ägeda ja kiiresti progresseeruva hingamispuudulikkuse korral tuleb otsekohe konsulteerida arstiga.

Pikaajaline kasutamine:

• bronhiaalastmaga patsiendid peavad Berodual N’i kasutama ainult vajadusel. Kerge KOK-ga patsientidel võib regulaarsele kasutamisele eelistada kasutamist vajadusel (sümptomitele suunatud);
• bronhiaalastmat ja kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust põdevatel patsientidel tuleb kaaluda samaaegse põletikuvastase ravi lisamist või annuse suurendamist, vähendamaks põletikureaktsiooni hingamisteedes ja ennetamaks haiguse ägenemist.

Üha suuremate annuste ja sagedam ₂-agonisti, näiteks Berodual N’i kasutamine hingamisteede obstruktsioonisümptomite leevendamiseks võib viidata halvenevale kontrollile haiguse üle. Obstruktsiooni süvenemise korral on soovitatust suuremate Berodual N’i annuste kasutamine pikema perioodi vältel sobimatu ja ohtlik. Sellisel juhul tuleb patsiendi raviplaan, eriti põletikuvastase ravi osas üle vaadata, et vältida võimalikke eluohtlikke olukordi haiguse kontrolli alt väljumise korral.

Samaaegne kasutamine teiste sümpatomimeetiliste bronhodilataatoritega Mitme sümpatomimeetikumi samaaegne kasutamine peab toimuma arsti kontrolli all (vt lõik 4.5).

Dopingu hoiatus Berodual N’i kasutamine võib fenoterooli tõttu anda positiivseid tulemusi aine mittekliinilise kuritarvitamise testides, nt sportliku sooritusvõime parandamise kontekstis (doping). Berodual N sisaldab ligikaudu 13 mg alkoholi (etanool) ühes annuses. Alkoholi sisaldus selle ravimi annuses on väiksem kui 1 ml-s õlles või 1 ml-s veinis.

Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Berodual N’i kroonilist koosmanustamist teiste antikolinergiliste ravimitega ei ole uuritud, seega ei ole krooniline koosmanustamine teiste antikolinergiliste ravimitega soovitatav.

Berodual N’i bronhodilateerivat toimet, aga samuti kõrvaltoimeid võivad tugevdada teised -adrenomimeetikumid, antikolinergikumid ja ksantiini derivaadid (nt teofülliin).

Samaaegselt kasutatavad ksantiini derivaadid, glükokortikosteroidid ja diureetikumid võivad suurendada - agonistide poolt põhjustatud hüpokaleemiat, seda eriti hingamisteede raskekujulise obstruktsiooni korral. Bronhodilateeriva toime olulist vähenemist võib põhjustada beetaadrenoblokaatori samaaegne manustamine.

Hüpokaleemia suurendab digoksiinravi saavatel patsientidel südame rütmihäirete ohtu. Hüpoksia võib süvendada hüpokaleemia mõju südame rütmihäiretele. Seetõttu soovitatakse vereplasma kaaliumisisaldust sagedamini jälgida.

Beeta-agonistide toimet võivad tugevdada MAO inhibiitorid ja tritsüklilised antidepressandid.

Halogeniseeritud süsivesinike (nt halotaan, trikloroetüleen, enfluraan) inhaleerimine võib suurendada kardiovaskulaarset tundlikkust beeta-agonistidele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Mittekliinilised uuringud ja kasutamiskogemused inimestel ei ole näidanud fenoterooli või ipratroopiumi negatiivset mõju kasutamise ajal raseduse ajal, kuid sellele vaatamata tuleb raseduse ajal, eriti selle esimesel trimestril, kasutada ravimit ettevaatlikult. Arvestada tuleb fenoterooli pärssiva toimega emaka kontraktsioonivõimele sünnitegevuse käigus.

Beeta -sümpatomimeetikumide kasutamine raseduse lõpus või suurte annustena võib põhjustada negatiivseid toimeid vastsündinul (treemor, tahhükardia, vere suhkrusisalduse kõikumised, hüpokaleemia). Imetamine Mittekliiniliste uuringute andmetel eritub fenoteroolvesinikbromiid rinnapiima. Ei ole teada, kas ipratroopium eritub rinnapiima, kuid on vähe tõenäoline, et aerosoolina inhaleeritud ipratroopium jõuaks imikuni toimivas annuses. Siiski tuleb Berodual N’i kasutamisega rinnaga toitmise ajal ettevaatlik olla.

Fertiilsus Nii ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooni kui ka kummagi koostisosa kohta eraldi viljakust mõjustava toime kohta puuduvad kliinilised andmed. Mittekliinilised uuringud, mis viidi läbi kummagi komponendi, ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidiga eraldi, ei näidanud mingeid kõrvaltoimeid viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet mõjutavate toimete kohta ei ole läbi viidud. Siiski tuleb patsiente hoiatada, et Berodual N’iga ravi ajal võib neil esineda selliseid kõrvaltoimeid nagu pearinglus, treemor, akommodatsiooni häire, müdriaas ja hägune nägemine. Seega tuleb soovitada autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Paljud loetletud kõrvaltoimetest võib omistada Berodual N’i antikolinergilistele ja beetaadrenergilistele omadustele. Nii nagu kõigi inhalatsioonravide puhul, võivad ka Berodual N’i korral esineda paiksed ärritussümptomid.

Kliinilistes uuringutes registreeritud kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid köha, suukuivus, peavalu, treemor, farüngiit, iiveldus, pearinglus, düsfoonia, tahhükardia, südamepekslemine, oksendamine, süstoolse vererõhu tõus ja närvilisus. Berodual N’i kasutamisel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Immuunsüsteemi häired Harv: ülitundlikkus*, anafülaktilised reaktsioonid*.

Ainevahetus- ja toitumishäired Harv: hüpokaleemia*.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: närvilisus; Harv: ärevusseisund, psüühikahäire. Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: peavalu, treemor, pearinglus.

Silma kahjustused Harv: glaukoom*, silmasisese rõhu tõus*, silma akommodatsioonihäireid*, müdriaas*,

Südame häired Aeg-ajalt: tahhükardia, südame löögisageduse suurenemine, südamepekslemine; Harv: südame rütmihäired, kodade virvendusarütmia, supraventrikulaarne tahhükardia*,

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: köha; Aeg-ajalt: farüngiit, düsfoonia; Harv: kurguärritus, bronhospasm, neeluturse, larüngospasm*, paradoksaalne brohospasm*, Seedetrakti häired Aeg-ajalt: suukuivus, iiveldus, oksendamine; Harva: stomatiit, glossiit, mao ja soolte liikuvushäire, kõhulahtisus, kõhukinnisus*, suu

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: lööve, urtikaaria, sügelus, liighigistamine*, angioödeem*.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Harv: müalgia, lihasspasmid, lihasnõrkus.

Neerude ja kuseteede häired

Harv: uriinipeetus. Uuringud Aeg-ajalt: süstoolse vererõhu tõus; Harv: diastoolse vererõhu langus.

* Kõrvaltoimet ei ole täheldatud üheski Berodual N’i kliinilises uuringus. Hinnang põhineb selle 95% usaldusintervalli ülemisel piiril, mis on arvestatud ravitud patsientide kogusummast vastavuses EL SPC juhenditega (3/4968 = 0,00060, mis on seotud esinemissagedusega “harv”).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise sümptomid on peamiselt tingitud fenoteroolist: tahhükardia, südamepekslemine, treemor, süstoolse vererõhu tõus, diastoolse vererõhu langus, pulsirõhu suurenemine, surumistunne rindkeres, arütmia, näopunetus. Täheldatud on ka metaboolset atsidoosi ja hüpokaleemiat, kui fenoterooli on manustatud suuremate annustena kui Berodual N kinnitatud näidustustel soovitatud. Pärast fenoterooli üleannustamist võib esineda hüpokaleemia. Tuleb jälgida kaaliumi kontsentratsiooni seerumis.

Ipratroopiumbromiidi võimalikust üleannustamisest tingitud sümptomid (suukuivus, silma akommodatsioonihäired) on enamasti kerged, kuna süsteemsesse ringlusse satub inhaleeritavat ipratroopiumi väga vähe.

Ravi Ravi Berodual N’iga tuleb lõpetada. Tuleb kaaluda happe/aluse ja elektrolüütide tasakaalu jälgimist.

Sedatiivsete ravimite manustamine, rasketel juhtudel võib olla vajalik intensiivravi.

Spetsiifilisteks antidootideks sobivad beetaretseptorite blokaatorid, eelistatult beeta -selektiivsed. Siiski tuleb arvesse võtta võimalikku bronhiobstruktsiooni süvenemist ning bronhaalastmat või KOK põdevatel patsientidel tuleb annust ettevaatlikult kohandada, kuna esineb raskekujulise bronhospasmi kujunemise oht, mis võib lõppeda letaalselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: adrenergilised ained kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega, k.a kolmikkombinatsioonid kortikosteroididega

ATC-kood. R03AL01

Berodual N sisaldab kahte bronhe lõõgastavat toimeainet: ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi.

Ipratroopiumbromiid on antikolinergilise (parasümpatolüütilise) toimega kvaternaarne ammooniumisool. Mittekliiniliste uuringute andmetel inhibeerib see vagaalseid reflekse, olles antagonistiks atsetüülkoliinile, n. vagus’e lõpmetest vabanevale transmitterile. Antikolinergilised ravimid väldivad rakusisese Ca++ kontsentratsiooni suurenemist, mis on tingitud atsetüülkoliini koostoimest muskariini retseptoritega bronhide silelihastes. Ca++ vabanemist vahendab sekundaarne ülekandesüsteem, mis koosneb IP3 (inositooltrifosfaadist) ja DAG (diatsüülglütseroolist). Ipratroopiumbromiid toimib hingamisteedes lokaalselt, süsteemseid kõrvaltoimeid põhjustab vähe.

90-päevases kontrolliga uuringus paranes kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust (krooniline bronhiit ja emfüseem) põdevatel patsientidel bronhospasmi korral kopsufunktsioon märgatavalt (FEV1 ja FEF25-75% paranes 15% või enam) 15 minuti jooksul, saavutas maksimumi 1…2 tunni jooksul ja kestis 6 tundi pärast manustamist.

Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud ipratroopiumi ebasoovitavaid toimeid bronhiaalnäärmete sekretsioonile, mukotsiliaarsele kliirensile ega gaasivahetusele.

Terapeutilistes annustes on fenoterool otseselt bronhide silelihastesse toimiv selektiivne beeta₂- adrenomimeetikum. Beeta -retseptorite stimulatsiooni toime avaldub suuremate annusevahemike korral (nt nagu manustatakse tokolüüsi puhul). Beeta -adrenoretseptorite hõivamine aktiveerib stimuleeriva Gs-proteiini kaudu adenülaattsüklaasi. Suurenenud cAMP tase aktiveerib proteiinkinaas A-d, mis fosforüleerib märklaudvalke silelihasrakkudes. See omakorda põhjustab müosiini kerge ahela kinaasi fosforüleerumise, fosfoinositooli hüdrolüüsi inhibeerimise ja kaltsium-aktiveeritud kaaliumikanalite avanemise. Fenoteroolvesinikbromiid lõõgastab bronhide ja veresoonte silelihaseid ning kaitseb neid bronhokonstriktiivsete stiimulite nagu histamiini, metakoliini, külma õhu ja allergeenide (varane reaktsioon) toime eest. Ravimi kiire manustamine inhibeerib bronhe ahendavate ja põletikumediaatorite vabanemist nuumrakkudest. Fenoterooli annuste (0,6 mg) manustamisel on täheldatud mukotsiliaarse kliirensi paranemist. Ravimi suured plasmakontsentratsioonid (süsteemsel manustamisel saavutatavad) toimivad emaka kontraktsioonivõimet vähendavalt. Suuremad annused mõjutavad ka metaboolseid protsesse, põhjustades lipolüüsi, glükogenolüüsi, hüperglükeemiat ja hüpokaleemiat. Hüpokaleemiat põhjustab K+ suurenenud vajadus peamiselt skeletilihastes. Beeta-adrenomimeetiline toime südamele (südame löögimahu ja kontraktiilsuse suurenemine) on põhjustatud fenoterooli vaskulaarsest toimest, beeta -adrenoretseptorite stimulatsioonist südames ja terapeutilistest annustest suuremate annuste korral beeta -adrenoretseptorite stimulatsioonist. Nii nagu teiste beeta-adrenergiliste ainetega, on ka selle ravimi puhul registreeritud QTc intervalli pikenemist. Fenoterooli annustamisel inhalatsiooniaerosooliga on see toime tagasihoidlik ning seda on täheldatud soovitatavate annuste ületamisel. Ometi pärast nebulisaatoritega (inhalatsioonilahus, ühikdoosi viaal) manustamist võib süsteemne kontsentratsioon olla kõrgem kui soovitatavate annustatud inhalatsiooniaerosoolide annuste puhul. Selle kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud. Treemor on beeta- agonistide sagedamini täheldatud toime. Erinevalt bronhide silelihastele avalduvatest toimetest alluvad skeletilihastele beeta-agonistide süsteemsed toimed talumuse tekkele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Astma ja KOK patsientidel tõendati paremat efektiivsust, võrreldes selle koostisainete ipratroopiumi või fenoterooliga. Kaks uuringut (üks astma patsientidega, üks KOK patsientidega) on näidanud, et Berodual N on sama efektiivne nagu kahekordne fenoterooli annus ilma ipratroopiumita, kuid on paremini talutav kumulatiivse annuse vastuse uuringutes. Kliinilistes uuringutes on Berodual N osutunud efektiivsemaks kui kumbki toimeaine eraldi. Berodual N’i toime saabub kiiresti, mistõttu ta sobib ägedate bronhospasmi episoodide kupeerimiseks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooni ravitoime tuleneb lokaalsest toimest hingamisteedele. Seega ei ole bronhodilatatsiooni farmakodünaamika seotud preparaadi aktiivsete koostisosade farmakokineetikaga.

Pärast inhaleerimist deponeerub tavaliselt 10...39% annusest kopsudes, olenevalt koostisest, inhalatsiooni tehnikast ja seadmest, samas kui ülejäänu väljutatud annusest deponeerub huulikus, suus ja hingamisteede ülemises osas (suus ja neelus). Pärast annustatud inhalatsiooniaerosooli (HFA) inhaleerimist deponeeritakse samasugune kogus annusest hingamisteedes. Kopsudesse deponeerunud annuse osa jõuab kiiresti (minutite jooksul) vereringesse. Suus ja neelus deponeeritud toimeaine kogus neelatakse aegamööda alla ning see läbib seedetrakti. Seega on süsteemne toime nii suukaudse kui pulmonaalse biosaadavuse funktsioon.

Puuduvad tõendid selle kohta, et mõlema koostisosa kombinatsiooni farmakokineetika erineks kummagi koostisaine farmakokineetikast.

Fenoteroolvesinikbromiid.

Imendumine Absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on madal (ligikaudu 1,5%). Fenoterooli absoluutne biosaadavus pärast inhalatsiooni on 18,7%. Imendumine kopsust toimub kahefaasiliselt. 30% fenoteroolvesinikbromiidi annusest imendub kiiresti poolväärtusajaga 11 minutit ja 70% imendub aeglaselt poolväärtusajaga 120 minutit. Jaotumine Fenoterool jaotub laialdaselt kogu kehas. Umbes 40% ravimist seondub plasmavalkudega. Selles kolmekambrilises jaotusmudelis on fenoterooli jaotusruumala tasakaalu kontsentratsiooni (Vdss) puhul ligikaudu 189 l (≈ 2,7 l/kg). Rottidega läbiviidud mittekliinilised uuringud näitasid, et fenoterool ja tema metaboliidid ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon Fenoterool allub inimesel ulatuslikule metabolismile glükuroniidideks ja sulfaatideks konjugeerumise läbi. Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub fenoterool eeskätt sulfaatiooni abil. Selline esialgse ravimi metaboolne inaktiveerimine algab juba soole seinas.

Eritumine Pärast Berodual N inhalatsiooniaerosooli, lahuse inhaleerimist eritub ligikaudu 1% inhaleeritavast annusest vaba fenoteroolina 24 tunni jooksul uriiniga. Nende andmete põhjal hinnatakse fenoteroolvesinikbromiidi inhalatsiooniannuste totaalseks süsteemseks biosaadavuseks 7%. Fenoterooli totaalne kliirens on 1,8 l/min ja renaalne kliirens 0,27 l/min. Fenoterooli paigutust kirjeldavad kineetika parameetrid arvestati plasmakontsentratsioonidest pärast veenisisest manustamist. Pärast veenisisest manustamist võib kontsentratsioonikõvera aluse pindala profiili kirjeldada 3-kambrilise jaotusmudeli kaudu, kusjuures lõppfaasi poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi.

Pärast suukaudset manustamist oli uriiniga eritunud koguradioaktiivsus ligikaudu 39% annusest ja väljaheitega eritunud koguradioaktiivsus 40,2% annusest 48 tunni jooksul.

Ipratroopiumbromiid.

Imendumine

Ipratroopiumi (esialgse ühendi) kumulatiivne renaalne eritumine (0...24 tundi) on alla 1% suukaudsest annusest ja ligikaudu 3...13% inhalatsiooniannusest Berodual N inhalaatsiooniaerosooli lahuse kaudu. Neil andmeil põhinevalt hinnatakse ipratroopiumbromiidi totaalseks süsteemseks biosaadavuseks suukaudsete annuste korral 2% ja inhalatsiooniannuste korral 7...28%. Arvestades seda, ei mõjuta ipratroopiumbromiidi annuste allaneelatud osad oluliselt ravimi süsteemset kontsentratsiooni. Jaotumine Ipratroopiumi paigutust kirjeldavad kineetika parameetrid arvestati intravenoosse manustamise järgsetest plasmakontsentratsioonidest. Täheldati kiiret kahefaasilist plasmakontsentratsiooni langust. Jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni (Vdss) korral on ligikaudu 176 l (≈2,4 l/kg). Ravim seondub plasmavalkudega minimaalselt (alla 20%). Rottide ja koertega läbiviidud mittekliinilised uuringud näitasid, et kvaternaarne amiin ipratroopium ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Peamiste uriinis esinevate metaboliitide seondumine muskariini retseptoritega on tähtsusetu ja metaboliite tuleb pidada ebaefektiivseteks.

Biotransformatsioon Pärast veenisisest manustamist metaboliseerub ligikaudu 60% annusest – tõenäoliselt peamiselt oksüdatsiooni teel maksas.

Eritumine Eliminatsiooni lõppfaasi poolväärtusaeg on ligikaudu 1,6 tundi. Ipratroopiumi totaalne kliirens on 2,3 l/min ja renaalne kliirens 0,9 l/min. Eritumistasakaalu uuringutes oli ravimiga seotud radioaktiivsuse (sh esialgne ühend ja kõik metaboliidid) kumulatiivne (6 päeva) renaalne eritumine, 9,3% pärast suukaudset manustamist ja 3,2% pärast inhalatsiooni. Väljaheitega eritunud koguradioaktiivsus oli pärast suukaudset manustamist 88,5% ja pärast inhalatsiooni 69,4%..

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse toksilisus Ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooniga suhtes 1/2,5 (ipratroopiumbomiid/fenoteroolvesinikbromiid) läbiviidud ühekordse annuse toksilisuse uuringud hiirtel ja rottidel pärast suukaudset, veenisisest ja inhalatsiooni teel manustamist näitasid madalat ägeda toksilisuse taset. Üksikkomponentide võrdluses hinnati kombinatsiooni DL väärtused kõrgemaks ipratroopiumbromiidi komponendi kui fenoteroolvesinikbromiidi puhul, kusjuures miski ei viidanud potentseerumisele. Korduvannuste toksilisus Ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooniga viidi läbi korduvannuse uuringud rottidel (suu kaudu, inhalatsiooni teel) ja koertel (veenisiseselt, inhalatsiooni teel) kuni 13 nädala vältel. Kontsentratsioonide puhul, mis olid kuni mitusada korda kõrgemad kui inimesele soovitatavad, täheldati ainult vähetähtsaid toksilisi toimeid. Kõige suurema annuse ravigrupist (84 mikrogrammig/kg/ööpäevas) täheldati koerte 4-nädalase veenisisese manustamise uuringus ainult ühel loomal müokardi vasaku vatsakese armistumisi. 13-nädalane suukaudse manustamise uuring rottidel ja 13-nädalane inhalatsiooni teel manustamise uuring koertel ei näidanud mingeid toksikoloogilisi muutusi peale nende, mis on proportsionaalsed üksikkomponentidega. Seoses kombinatsiooniga puuduvad igasugused viited potentseerumisele, võrreldes üksikkomponentidega. Kõik täheldatud kõrvaltoimed on hästi teada fenoteroolvesinikbromiidi ja ipratroopiumbromiidi kohta.

Reproduktsioonitoksilisus Pärast ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooni inhalatsiooni teel manustamist rottidele ja küülikutele ei esinenud mingeid teratogeenseid toimeid. Samuti ei täheldatud mingeid teratogeenseid toimeid pärast ipratroopiumbromiidi ja pärast fenoteroolvesinikbromiidi inhaleerimist. Pärast

suukaudset manustamist põhjustas fenoteroolvesinikbromiid annustena >25 mg/kg/ööpäevas (küülikutele) ja >38,5 mg/kg/ööpäevas (hiirtele) väärarengute määra suurenemist. Täheldatud väärarenguid peetakse beetaagonistide rühma toimeks. Suukaudsed annused kuni 90 mg/kg/ööpäevas ipratroopiumbromiidi ja kuni 40 mg/kg/ööpäevas fenoteroolvesinikbromiidi ei kahjustanud rottidel viljakust.

Genotoksilisus Genotoksilisuse uuringuid kombinatsiooniga ei ole läbi viidud. In vitro ja in vivo analüüsid näitasid, et fenoteroolvesinikbromiid ega ipratroopiumbromiid ei oma mutageenset potentsiaali.

Kartsinogeensus Kartsinogeensuse uuringuid kombinatsiooniga ei ole läbi viidud. Pikaajalised ipratroopiumbromiidi uuringud koerte ja rottidega ega kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega ei näidanud tumorigeenseid ega kartsinogeenseid toimeid. Fenoteroolvesinikbromiidiga viidi läbi kanrtsinogeensusuuringud pärast suukaudset (hiirtel 18 kuu, rottidel 24 kuu jooksul) ja inhalatsiooni teel (rottidel, 24 kuu jooksul) manustamist. Suukaudsete annuste puhul 25 mg/kg/ööpäevas täheldati hiirtel erineva mitootilise aktiivsusega emaka leiomüoomide ning rottidel mesovariaalsete leiomüoomide esinemissageduse suurenemist. Need leiud on tuntud toimed, mida põhjustab beetaadrenergiliste ainete lokaalne toime hiirte ja rottide emaka silelihasrakkudesse. Arvestades uurimistööde käesolevat taset, ei ole need tulemused inimesele kohaldatavad. Kõiki teisi avastatud uudismoodustisi peeti tavaliste tüüpide uudismoodustisteks, mis tekivad kasutatud tüvedel spontaanselt ning ei näidanud bioloogiliselt oluliselt suurenenud esinemissagedust fenoteroolvesinikbromiidiga ravi tagajärjel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape puhastatud vesi absoluutne etanool propellant: 1,1,1,2- tetrafluoretaan (HFA 134a).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida otsese päikesevalguse, kuumuse ja külmumise eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Inhalatsiooniaerosool, 10 ml / 200 annust. Lahus on läbipaistev, värvitu või peaaegu värvitu, pakendatud dosaatorkorgiga varustatud metallballooni.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

378802

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

01.04.2002/30.03.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2020