RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Beriate 500 RÜ süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti Beriate 1000 RÜ süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti Beriate 2000 RÜ süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab nominaalselt: 500/1000/2000 RÜ inimese VIII hüübimisfaktorit (FVIII). Pärast lahustamist 5/10 ml süsteveega sisaldab Beriate 500/1000 lahus 100 RÜ/ml VIII hüübimisfaktorit. Beriate 2000 tuleb lahustada 10 ml süsteveega, lahus sisaldab ligikaudu 200 RÜ/ml VIII hüübimisfaktorit.

Tugevus (RÜ) on määratud Euroopa farmakopöa kromogeense analüüsiga. Beriate spetsiifiline aktiivsus on keskmiselt ligikaudu 400 RÜ/mg valgu kohta.

Valmistatud inimdoonorite vereplasmast.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Sisaldab ligikaudu 100 mmol/l (2,3 mg/ml) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti. Valge pulber ning selge värvitu lahusti süste-/infusioonilahuse valmistamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Verejooksu ravi ja profülaktika A-hemofiiliaga patsientidel (kaasasündinud VIII hüübimisfaktori puudulikkus).

Võib kasutada omandatud VIII hüübimisfaktori vaeguse korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma A-hemofiilia ravis kogenud arsti järelvalve all.

Ravi jälgimine Ravikuuri ajal on soovitatav määrata VIII faktori sisaldus, et määrata manustatav annus ja kordusinfusioonide sagedus. Patsientide individuaalne ravivastus VIII faktorile võib erineda, mis kajastub erineva poolväärtusaja ja taastumisajana. Kehakaalul põhinev annus võib ala-või ülekaalulistel patsientidel vajada kohandamist. Suurte kirurgiliste operatsioonide korral on väga oluline hoolikalt jälgida hüübivusnäitajaid (VIII faktori aktiivsus vereplasmas), et monitoorida asendusravi. Patsiente tuleb jälgida VIII hüübimisfaktori inhibiitorite tekke suhtes. Vt ka lõik 4.4.

Annustamine Asendusravi annused ja kestus sõltuvad VIII faktori vaeguse raskusastmest, verejooksu asukohast ja kaotatud vere kogusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

Manustatava VIII faktori ühikute arvu väljendatakse rahvusvahelistes toimeühikutes (RÜ), mis põhineb kehtival Maailma Tervisehoiuorganisatsiooni standardil VIII faktorit sisaldavate ravimite kohta. VIII faktori aktiivsust plasmas väljendatakse kas protsentides (inimese normaalplasmaga võrreldes) või rahvusvahelistes ühikutes (rahvusvahelise standardi põhjal plasmas oleva VIII faktori kohta).

VIII faktori ühe rahvusvahelise toimeühiku (RÜ) aktiivsus vastab inimese normaalplasma ühes milliliitris sisalduva hüübimisfaktori aktiivsusele.

Vajaduspõhine ravi VIII faktori vajaliku annuse arvutamine põhineb empiirilisel leiul, et 1 RÜ VIII faktorit kilogrammi kehakaalu kohta tõstab VIII faktori aktiivsust vereplasmas ligikaudu 2% (2 RÜ/dl) normaalsest aktiivsusest. Vajalik annus määratakse järgmise valemi abil:

Vajalik toimeühikute hulk = kehakaal (kg) x soovitud VIII faktori tõus [% või RÜ/dl] x 0,5.

Manustatava ravimi koguse ja manustamise sageduse määramisel peab igal üksikjuhtumil lähtuma kliinilisest efektiivsusest.

Järgmiste verejooksude korral ei tohi VIII faktori aktiivsus vereplasmas langeda allapoole järgnevat taset (% normaalsest või RÜ/dl) vastava perioodi jooksul. Järgmist tabelit võib kasutada annustamisjuhisena verejooksude ja kirurgiliste protseduuride korral:

Hemorraagia ulatus/ kirurgilise Vajalik VIII faktori tase Annustamissagedus (tunnid) / protseduuri liik (% või RÜ/dl) ravi kestus (päevad) Hemorraagia Algav hemartroos, lihaste või 20…40 Manustamist korrata iga 12…24 tunni suuõõne verejooks järel, vähemalt 1 päev, kuni verejooks, Ulatuslik hemartroos, 30…60 Infusiooni korrata iga 12…24 tunni verejooks lihastesse või järel 3…4 päeva jooksul või kauem hematoom kuni valu ja jõuetus on järele andnud. Eluohtlikud verejooksud 60…100 Infusiooni korrata iga 8…24 tunni Kirurgilised protseduurid Väikesed kirurgilised 30…60 Manustada iga 24 tunni järel, vähemalt protseduurid, sealhulgas 1 päev, kuni ravi on andnud tulemusi. hamba eemaldamine Suured operatsioonid 80…100 Infusiooni korrata iga 8…24 tunni

Profülaktika Pikaajaliseks verejooksude profülaktikaks raskekujulise A-hemofiiliaga patsientidel on tavaline annus 20…40 RÜ VIII faktorit kilogrammi kehakaalu kohta 2…3-päevaste vahedega. Mõningatel juhtudel, eriti nooremate patsientide korral, võivad osutuda vajalikuks lühemad manustamisintervallid või suuremad annused. Lapsed

Annustamine lastel põhineb kehakaalul ning seega lähtub üldiselt samadest juhistest, mis täiskasvanute puhul. Manustamise sageduse määramisel peab igal üksikjuhtumil lähtuma kliinilisest efektiivsusest. Mõningane ravikogemus alla 6-aastastel lastel on olemas (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Intravenoosne. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6. Ravimpreparaat tuleb enne manustamist soojendada toatemperatuurini või kehatemperatuurini. Süstida või infundeerida aeglaselt intravenoosselt, patsiendi jaoks sobiva kiirusega. Süste- või infusioonikiirus ei tohi ületada 2 ml minutis.

Patsienti tuleb jälgida vahetult tekkida võivate reaktsioonide suhtes. Kui tekib mistahes reaktsioon, mis võib olla seotud Beriate manustamisega, tuleb patsiendi kliinilisele seisundile vastavalt infusioonikiirust langetada või infusioon peatada (vt ka lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus Ravimi manustamisel võivad tekkida allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid. Ülitundlikkuse sümptomite ilmnemisel tuleb patsientidele soovitada kohe katkestada ravimi manustamine ja võtta ühendust oma arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkuse varajastest nähtudest, sealhulgas lööve, generaliseerunud nõgestõbi, pigistustunne rinnus, vilistav hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb rakendada standardset šokiravi.

Inhibiitorid VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorid) teke on A-hemofiiliaga isikute ravimisel teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt VIII hüübimisfaktori vastu suunatud IgG immunoglobuliinid, vähendades prokoaguleerivat toimet. Nende hulka väljendatakse Bethesda ühikutes (BÜ) vereplasma ühe ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Inhibiitorite tekkerisk on vastavuses haiguse raskusastme ja VIII hüübimisfaktori toimeajaga. Risk on suurim toime esimese 50 päeva jooksul, kuid kestab kogu elu, kuigi on harvaesinev. Ebapiisava ravivastuse risk on seotud inhibiitorite tiitriga veres. Madalama tiitri puhul on parem ravivastus tõenäolisem.

Üldiselt tuleb kõiki VIII hüübimisfaktori preparaatidega ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida inhibiitorite tekke suhtes kliinilise pildi ja laboratoorsete analüüside abil. Kui VIII hüübimisfaktori soovitud aktiivsust vereplasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa kontrolli alla asjakohase annusega, tuleb teha analüüs VIII hüübimisfaktori inhibiitorite olemasolu kindlaks tegemiseks. Inhibiitorite kõrge tasemega patsientidel võib VIII hüübimisfaktoriga ravi olla ebaefektiivne ja tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientide ravi peavad teostama arstid, kellel on kogemusi hemofiilia ja VIII hüübimisfaktori inhibiitoritega patsientide ravis.

Kardiovaskulaarsed nähud Kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel võib asendusravi VIII faktoriga kardiovaskulaarset riski suurendada.

Kateetriga seotud tüsistused

Kui on vajalik tsentraalveeni kateetri paigaldamine, tuleb arvestada sellega seotud tüsistuste, sealhulgas paiksete infektsioonide, baktereemia ja kateetri paigalduskoha tromboosi tekke riskiga.

Viirusohutus Inimverest või –plasmast valmistatud ravimite kasutamisega kaasneva infektsiooniohu preventsiooniks rakendatavate standardmeetmete hulka kuuluvad doonorite valik, üksikannetuste ja vereplasma kogumite sõeluuringud spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes ja viiruste inaktiveerimise/eemaldamise meetodite rakendamine tootmisprotsessis. Sellest hoolimata ei saa inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide manustamisel nakkustekitajate ülekannet täielikult välistada. See hõlmab ka senitundmatuid või uusi viirusi ja teisi patogeene.

Rakendatavaid meetmeid peetakse tõhusaks kestaga viiruste puhul, näiteks inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV), B-hepatiidi viirus (HBV) ja C-hepatiidi viirus (HCV) ning ka kestata A-hepatiidi viiruse (HAV) ja parvoviirus B19 puhul.

Inimplasmast valmistatud VIII faktorit sisaldavate ravimpreparaatide regulaarse/korduva manustamise puhul tuleb kaaluda patsientide asjakohast vaktsineerimist A- ja B-hepatiidi vastu.

Lapsed Loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad nii täiskasvanutele kui lastele.

Naatriumisisaldus Beriate 500 RÜ sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Beriate 1000 RÜ ja 2000 RÜ sisaldavad 27,55 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimetest inimese VIII hüübimisfaktori ravimpreparaatide ja teiste ravimite vahel ei ole teatatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

VIII hüübimisfaktori mõju reproduktiivsusele ei ole loomkatsetes uuritud.

Rasedus ja imetamine Naised põevad A-hemofiiliat harva, mistõttu puuduvad kogemused VIII faktori kasutamise kohta raseduse ajal ja imetamisperioodil. Seetõttu tohib VIII faktorit raseduse ajal ja imetamisperioodil kasutada ainult siis, kui see on kindlalt näidustatud.

Fertiilsus Andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Beriate ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Väga harva on täheldatud ülitundlikkust või allergilisi reaktsioone (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja kipitustunne infusioonikohal, külmavärinad, õhetus, generaliseerunud nõgestõbi, peavalu, lööve, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, survetunne rinnus,

torkimistunne, oksendamine, vilistav hingamine), mis võivad mõnikord progresseeruda tõsiseks

anafülaksiaks (sh šokk). A-hemofiiliaga patsientidel, keda ravitakse VIII hüübimisfaktoriga, sealhulgas Beriate, võivad tekkida

neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest annab märku üldseisund ja ebapiisav kliiniline ravivastus. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hematoloogia keskusega. Kõrvaltoimete tabel Järgmised kõrvaltoimed põhinevad turuletulekujärgsel kogemusel ja ka teaduskirjandusel.

Allolev tabel vastab MedDRA organsüsteemide klassifikatsioonile.

Esinemissagedusi on hinnatud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired VIII hüübimisfaktori Aeg-ajalt (PTP)* Üldised häired ja Väga harv manustamiskoha reaktsioonid Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (allergilised Väga harv *Esinemissagedus põhineb kõigi VIII hüübimisfaktori ravimitega tehtud uuringutel, mis hõlmasid raske A-hemofiiliaga patsiente. PTP = previously-treated patients, varem ravitud patsiendid; PUP = previously-untreated patients, varem ravimata patsiendid Viirusohutus vt lõik 4.4.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskus on lastel eeldatavasti sama, mis täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Inimese VIII hüübimisfaktori üleannustamise sümptomeid pole seni teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained: vere hüübimisfaktorid, ATC-kood: B02BD02.

VIII faktori/von Willebrandi faktori kompleks koosneb kahest erineva füsioloogilise funktsiooniga molekulist (VIII faktor ja von Willebrandi faktor). Infundeerimisel hemofiiliaga patsiendile seondub VIII faktor patsiendi vereringes von Willebrandi faktoriga. Aktiveeritud VIII faktor toimib aktiveeritud IX faktori kofaktorina, kiirendades X faktori muutumist aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud X faktor muudab protrombiini trombiiniks. Trombiin

konverteerib seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda hüüve. A-hemofiilia on suguliiteline pärilik verehüübimishäire, mis tuleneb VIII faktori vähesest sisaldusest ja põhjustab rohket verejooksu liigestesse, lihastesse või siseelunditesse kas spontaanselt või juhusliku või kirurgilise trauma tulemusena. Asendusraviga suurendatakse VIII faktori sisaldust plasmas, mis võimaldab ajutiselt faktori defitsiiti korrigeerida ja veritsemiskalduvust vähendada.

Lisaks VWF rollile VIII faktori kaitsva valguna, vahendab von Willebrandi faktor trombotsüütide kleepumist veresoonte vigastuste kohtadele ning soodustab trombotsüütide agregatsiooni.

Andmed on olemas 16 ravitud lapse kohta, kes olid alla 6-aastased ning saadud kliinilise efektiivsuse ja ohutuse andmed olid kooskõlas vanemate patsientide andmetega.

Märkus: veritsusmäär aasta kohta (annualized bleeding rate, ABR) ei ole faktori erinevate kontsentratsioonide ja erinevate kliiniliste uuringute vahel võrreldav.

5.2 Farmakodünaamilised omadused

Intravenoosse manustamise järgselt väheneb VIII faktori aktiivsus mono- või bieksponentsiaalselt. Terminaalne poolväärtusaeg varieerub vahemikus 5 kuni 22 tundi, keskmise väärtusega ligikaudu 12 tundi. VIII faktori aktiivsuse suurenemine pärast 1 RÜ VIII faktori 1 kg kehakaalu kohta manustamist (astmeline taastumine, incremental recovery) oli indiviidide vahelise varieeruvusega ligikaudu 2% (1,5…3%). Keskmine organismis püsimise aeg (MRT) leiti olevat 17 tundi (standardhälve 5,5 tundi), ekstrapolatsiooni (AUDC) abil saadud keskmine kõveraalune pindala oli 0,4 h x kg/ml (standardhälve 0,2), keskmine kliirens oli 3 ml/h/kg (standardhälve 1,5 ml/h/kg).

Lapsed Laste kohta on farmakokineetilised andmed piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus Kuna heteroloogsete inimvalkude manustamise järgselt tekivad antikehad, ei ole korduva annusega toksikoloogilisi uuringuid läbi viidud.

Annused, mis olid mitu korda suuremad inimesele soovitavast annusest (kilogrammi kehakaalu kohta) ei avaldanud katseloomadele toksilist toimet.

Ouchterloni meetodil polüklonaalsete sadestavate antikehadega (küülik) tehtud testid kuumtöödeldud VIII hüübimisfaktori preparaadile ja meriseal passiivselt läbi viidud nahaalune anafülaksia tekke test ei näidanud muutusi immunoloogilistes reaktsioonides, võrreldes töötlemata valguga. Mutageensus Kuna kliiniline kogemus ei anna teavet inimese vereplasma VIII hüübimisfaktori tuumorigeense ja mutageense toime kohta, ei peeta eksperimentaalseid uuringuid, eriti heteroloogsete liikidega, põhjendatuks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütsiin Kaltsiumkloriid Naatriumhüdroksiid (väikestes kogustes) pH reguleerimiseks Sahharoos Naatriumkloriid

Pakendis olev lahusti: süstevesi vastavalt 5 ml ja 10 ml.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimite, lahustite ega lahjenditega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.1.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, ei tohi säilitamisaeg viaalis toatemperatuuril ületada 8 tundi. Kui ravim on väljatõmmatud süstlasse, tuleb see kohe ära kasutada (vt ka lõik 6.6).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C…8 C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Kõlblikkusaja jooksul võib Beriate’t säilitada temperatuuril kuni 25 C mitte üle kumulatiivse säilitusperioodi, 1 kuu. Ühekordsed toatemperatuuril hoidmise perioodid tuleb dokumenteerida, et need vastaksid 1-kuulisele perioodile. ÄRGE hoidke viaale otsese kuumuse käes. Viaale ei tohi hoida kehatemperatuurist (37 ºC) kõrgema kuumuse käes.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Sisepakendid: Värvitust klaasist süsteviaal (500 RÜ: I tüüpi klaas; 1000 RÜ ja 2000 RÜ: II tüüpi klaas), suletud vaakumitingimustes kummist punnkorgi (bromobutüül), alumiiniumkorgi ja plastkattega (polüpropüleen).

Pakendid: 500 RÜ pakend sisaldab: 1 viaal pulbriga 1 viaal 5 ml süsteveega 1 filterülekandeseade 20/20 Manustamiskomplekt (sisekarp): 1 ühekordselt kasutatav 5 ml süstal 1 veenipunktsiooni komplekt 2 alkoholiga immutatud lappi 1 mittesteriilne plaaster 1000 RÜ pakend sisaldab: 1 viaal pulbriga 1 viaal 10 ml süsteveega 1 filterülekandeseade 20/20 Manustamiskomplekt (sisekarp): 1 ühekordselt kasutatav 10 ml süstal 1 veenipunktsiooni komplekt 2 alkoholiga immutatud lappi 1 mittesteriilne plaaster

2000 RÜ pakend sisaldab: 1 viaal pulbriga

1 viaal 10 ml süsteveega 1 filterülekandeseade 20/20 Manustamiskomplekt (sisekarp): 1 ühekordselt kasutatav 10 ml süstal 1 veenipunktsiooni komplekt 2 alkoholiga immutatud lappi 1 mittesteriilne plaaster

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Manustamisviis

Üldised juhised:

• Lahus peab olema selge või veidi helkiv. Aeg-ajalt võivad viaalis leiduda mõned helbed või osakesed. Mix2Vial’i komplekti kuuluv filter eemaldab need osakesed. See filteerimine ei mõjuta annuste arvutamist. Pärast manustamiskõlblikuks muudetud lahuse filtreerimist javäljatõmbamist süstlasse (vt allpool) tuleb süstlasolevat ravimit enne manustamist osakeste sisalduse ja värvimuutuse suhtes visuaalselt kontrollida. Ärge kasutage lahuseid, mis on süstlasse tõmmatult hägusad või sisaldavad sadet (helbeid/osakesi).
• Kui ravim on väljatõmmatud süstlasse, tuleb see kohe ära kasutada. Ärge säilitage ravimit süstlas.
• Manustamiskõlblikuks muutmine ja väljatõmbamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes.

Manustamiskõlblikuks muutmine: Soojendage lahusti toatemperatuurini. Veenduge, et pulbri ja lahusti viaalidelt on eemaldatud katted ja punnkorke on eelnevalt töödeldud aseptilise lahusega ning on lastud kuivada enne Mix2Vial pakendi avamist.

Väljavõtmine ja manustamine:

Beriate süstimiseks on soovitatav kasutada ühekordselt kasutatavaid plastikust süstlaid, kuna seda tüüpi lahused kalduvad jääma täisklaasist süstalde klaaspindade külge.

Manustage lahust aeglaselt intravenoosselt (vt lõik 4.2), olles hoolikas, et veri ravimpreparaadiga täidetud süstlasse ei siseneks. Kasutage ravimpreparaadiga kaasasolevat veenipunktsiooni komplekti, sisestage nõel veeni. Laske verel voolata tagasi toru lõpuni. Kinnitage süstal veenipunktsiooni komplekti keermetega lukustuvasse otsa. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

500 RÜ: 997219 1000 RÜ: 997319 2000 RÜ: 997419

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.12.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.03.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026