RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Beovu 120 mg/ml süstelahus süstlis Beovu 120 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süstelahust sisaldab 120 mg brolutsizumabi (brolucizumabum)*.

* Brolutsizumab on humaniseeritud monoklonaalse antikeha üheahelaline Fv fragment (scFv), mis on toodetud Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Beovu 120 mg/ml süstelahus süstlis

Üks süstel sisaldab 19,8 mg brolutsizumabi 0,165 ml lahuses. See kogus võimaldab manustada üksikannusena 0,05 ml lahust, mis sisaldab 6 mg brolutsizumabi.

Beovu 120 mg/ml süstelahus

Üks viaal sisaldab 27,6 mg brolutsizumabi 0,23 ml lahuses. See kogus võimaldab manustada üksikannusena 0,05 ml lahust, mis sisaldab 6 mg brolutsizumabi.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks süstel sisaldab 0,03 mg polüsorbaat 80 0,165 ml lahuses. See vastab 0,01 mg-le polüsorbaat 80 ühes annuses (0,05 ml).

Üks viaal sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 0,23 ml lahuses. See vastab 0,01 mg-le polüsorbaat 80 ühes annuses (0,05 ml).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni kergelt pruunikaskollane vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Beovu on näidustatud täiskasvanutele:

• ealise neovaskulaarse (märja) maakula degeneratsiooni (age-related macular degeneration, AMD) raviks (vt lõik 5.1);
• diabeetilisest maakula ödeemist (diabetic macular oedema, DME) tingitud nägemiskahjustuse raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Beovut peab manustama vastava väljaõppe saanud silmaarst, kellel on intravitreaalse süstimise kogemus.

Annustamine

Märg AMD Ravi alustamine - küllastusannus Soovitatav annus on 6 mg brolutsizumabi (0,05 ml lahust) manustatuna intravitreaalse süstina iga 4 nädala järel (kord kuus) esimese 3 annuse puhul. Haiguse aktiivsust soovitatakse hinnata 16. nädalal (4 kuud) pärast ravi algust.

Esimese kahe annuse puhul võib alternatiivselt manustada 6 mg brolutsizumabi (0,05 ml lahust) iga 6 nädala järel. Haiguse aktiivsust soovitatakse hinnata 12. nädalal (3 kuud) pärast ravi algust. Kolmanda annuse võib manustada sõltuvalt haiguse aktiivsusest, mida hinnatakse nägemisteravuse ja/või anatoomiliste parameetrite põhjal 12. nädalal.

Säilitusravi Pärast viimast küllastusannust võib arst raviintervalle kohandada vastavalt haiguse aktiivsusele, mida hinnatakse nägemisteravuse ja/või anatoomiliste parameetrite põhjal. Aktiivse haiguseta patsientidel tuleb kaaluda ravi iga 12 nädala (3 kuu) järel. Patsientidel, kel on haigus aktiivne, tuleb kaaluda ravi iga 8 nädala (2 kuu) järel. Kui patsientide ravi toimub intervallidena ja haiguse ägenemise tunnused puuduvad, võib raviintervalle sammhaaval pikendada kuni haiguse ägenemise tunnuste ilmumiseni. Raviintervalle ei tohi pikendada ega lühendada rohkem kui 4 nädala (1 kuu) kaupa (vt lõik 5.1). 20-st nädalast (5 kuud) pikemate raviintervallide kohta on piiratud andmed. Beovu kahe annuse vaheline raviintervall ei tohi olla lühem kui 8 nädalat (2 kuud) (vt lõik 4.4).

Ravi Beovuga tuleb katkestada, kui nägemisteravus ja anatoomilised parameetrid näitavad, et patsiendil ei ole ravi jätkamisest kasu.

DME Soovitatav annus on 6 mg brolutsizumabi (0,05 ml lahust) manustatuna intravitreaalse süstena iga 6 nädala järel esimese 5 annuse puhul.

Seejärel võib arst määrata individuaalsed raviintervallid lähtuvalt haiguse aktiivsusest, mida hinnatakse nägemisteravuse ja/või anatoomiliste parameetritega. Aktiivse haiguseta patsientidel tuleb kaaluda ravi iga 12 nädala (3 kuu) järel. Patsientidel, kellel on haigus aktiivne, tuleb kaaluda ravi iga 8 nädala (2 kuu) järel. 12-kuulise ravi järgselt võib kaaluda raviintervallide pikendamist kuni 16 nädalale (4 kuud) aktiivse haiguseta patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ravi Beovuga tuleb katkestada, kui nägemisteravus ja anatoomilised parameetrid näitavad, et patsiendil ei ole ravi jätkamisest kasu.

Patsientide erirühmad Eakad patsiendid 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole brolutsizumabi toimet uuritud. Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Brolutsizumabi ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel vanuses alla 18 eluaasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Beovu on mõeldud ainult intravitreaalseks süstimiseks.

Süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida (vt lõik 6.6).

Intravitreaalne süstimisprotseduur tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes, mis hõlmab kirurgilist käte desinfitseerimist, steriilsete kinnaste, steriilse lina ja steriilse silmalaupeegli (või samaväärse) kasutamist. Ettevaatusabinõuna peavad olema käepärast steriilsed paratsenteesivahendid. Enne inravitreaalset protseduuri tuleb hoolikalt hinnata patsiendi meditsiinilist anamneesi ülitundlikkusreaktsioonide suhtes (vt lõik 4.3). Enne süsti tuleb teha piisav anesteesia ning manustada paikset laia toimespektriga mikroobitõrjevahendit silmaümbruse naha, silmalau ja silma pinna desinfitseerimiseks.

Süstenõel tuleb sisestada klaaskehasse 3,5…4,0 mm limbusest tagapool, vältides horisontaalset meridiaani ja hoides suunda silmamuna keskkoha poole. Seejärel manustatakse aeglaselt süstitavat lahust 0,05 ml; järgmiste süstide puhul tuleb kasutada skleeral erinevat süstekohta.

Kohe pärast intravitreaalset süsti tuleb patsiente silmasisese rõhu tõusu suhtes jälgida. Sobiv jälgimine võib sisaldada nägemisnärvi diski perfusiooni kontrolli või tonomeetriat. Vajadusel peavad olema käepärast steriilsed seadmed paratsenteesi jaoks.

Pärast intravitreaalset süsti tuleb patsiente juhendada, et nad teataksid viivitamata ükskõik millisest enoftalmiidile viitavast sümptomist (nt silmavalu, silmapunetus, fotofoobia, hägune nägemine).

Süstel Süstel on mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks. Iga süstlit tohib kasutada ainult ühe silma raviks.

Et süstlis sisalduv kogus (0,165 ml) on suurem kui soovitatav annus (0,05 ml), tuleb enne manustamist osa süstlis sisalduvast kogusest eemaldada.

Terve süstlis oleva koguse süstimine võib põhjustada üleannustamist. Õhumullide ja üleliigse ravimi väljutamiseks vajutage aeglaselt kolvivarrele, kuni kummist kolvi ümara osa serv on kohakuti 0,05 ml annusemärgiga (vastab 50 µl-le, st 6 mg-le brolutsizumabile). Viaal Viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks. Iga viaali tohib kasutada ainult ühe silma raviks.

Et viaalis sisalduv kogus (0,23 ml) on suurem kui soovitatav annus (0,05 ml), tuleb enne manustamist osa viaalis sisalduvast kogusest eemaldada.

Terve viaalis oleva koguse süstimine võib põhjustada üleannustamist. Õhumullide ja üleliigse ravimi väljutamiseks tuleb õhk ettevaatlikult süstlast väljutada ja annust korrigeerida kuni 0,05 ml annusemärgini (vastab 50 µl-le, st 6 mg-le brolutsizumabile).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne või kahtlustatav silma- või silmaümbruse infektsioon.

Aktiivne silmasisene põletik.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Endoftalmiit, silmasisene põletik, traumaatiline katarakt, võrkkesta irdumine, võrkkestarebend, võrkkesta veresoonte põletik ja/või võrkkesta veresoonte oklusioon

Intravitreaalseid süste, sealhulgas Beovuga, on seostatud endoftalmiidi, silmasisese põletiku, traumaatilise katarakti, võrkkesta irdumise ja võrkkestarebendiga (vt lõik 4.8). Beovu manustamisel tuleb alati kasutada õiget aseptilist süstetehnikat.

Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid kohe kõigist sümptomitest, mis viitavad eelmainitud juhtudele.

Silmasisene põletik, sealhulgas võrkkesta veresoonte põletik ja/või võrkkesta veresoonte oklusioon

Beovu kasutamisel on teatatud silmasisesest põletikust, sealhulgas võrkkesta veresoonte põletikust ja/või võrkkesta veresoonte oklusioonist (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Ravi ajal tekkinud antikehadega patsientidel täheldati silmasisese põletiku juhtusid rohkem. Pärast uurimist leiti, et võrkkesta veresoonte põletik ja/või võrkkesta veresoonte oklusioon on immuunvahendatud juhud. Silmasisene põletik, sealhulgas võrkkesta veresoonte põletik ja/või võrkkesta veresoonte oklusioon, võib tekkida pärast esimest intravitreaalset süsti ja ravi igal ajahetkel. Neid juhtusid täheldati sagedamini ravi alguses.

Kliiniliste uuringute põhjal esinevad need sagedamini Beovuga ravitud naissoost patsientidel kui meessoost patsientidel (nt 5,3% naistest vs 3,2% meestest uuringutes HAWK ja HARRIER) ja Jaapani päritolu patsientidel.

Sellistel juhtudel tuleb patsientidel ravi Beovuga katkestada ja neid vastavalt ravida. Beovuga ravitud patsiente, kellel on esinenud silmasisest põletikku ja/või võrkkesta veresoonte oklusiooni (12 kuu jooksul enne esimese brolutsizumabi annuse saamist), tuleb hoolikalt jälgida, kuna neil on suurem risk võrkkesta veresoonte põletiku ja/või võrkkesta veresoonte oklusiooni tekkeks. Intervall Beovu säilitusravi kahe annuse vahel ei tohi olla lühem kui 8 nädalat, võttes arvesse, et silmasisest põletikku (sealhulgas võrkkesta veresoonte põletikku) ja võrkkesta veresoonte oklusiooni esines sagedamini nAMD-ga patsientidel, kes said Beovu säilitusannust iga 4 nädala järel kliinilises uuringus võrreldes patsientidega, kes said Beovu säilitusannust iga 8 või 12 nädala järel keskses III faasi kliinilises uuringus.

Silmasisese rõhu tõus

Mööduvat silmasisese rõhu tõusu on täheldatud 30 minuti jooksul pärast intravitreaalset süsti vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF) inhibiitoritega, sealhulgas brolutsizumabiga (vt lõik 4.8). Eriline ettevaatus on vajalik halvasti kontrolli all oleva glaukoomiga patsientidel (ärge süstige Beovut, kui silmasisene rõhk on ≥ 30 mmHg). Nii silmasisest rõhku kui ka nägemisnärvi diski perfusiooni tuleb jälgida ja vastavalt ravida.

Bilateraalne ravi

Brolutsizumabi ohutust ja efektiivsust samaaegsel manustamisel mõlemasse silma ei ole uuritud.

Immunogeensus

Et tegemist on terapeutilise valguga, esineb brolutsizumabi puhul immunogeensuse võimalus (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid oma arstile, kui neil tekivad sellised sümptomid nagu silmavalu või suurenenud ebamugavustunne silmas, silmapunetuse süvenemine, hägune või halvenenud nägemine, väikeste osakeste suurenenud hulk nägemisväljas või valgustundlikkuse suurenemine (vt lõik 4.8).

Samaaegne kasutamine teiste VEGF-i vastaste ravimitega

Puuduvad andmed Beovu samaaegse kasutamise kohta teiste VEGF-i vastaste ravimitega samas silmas. Brolutsizumabi ei tohi manustada samaaegselt teiste VEGF-i vastaste ravimitega (ei süsteemselt ega okulaarselt) (vt lõik 4.5).

Ravi vahelejätmine

Intravitreaalsete VEGF-i vastaste ravimite puhul tuleb annus vahele jätta ja mitte taasalustada ravi varem kui järgmisel plaanitud manustamiskorral, kui esinevad:

• parima korrigeeritud nägemisteravuse (best-corrected visual acuity, BCVA) halvenemine ≥ 30 tähte võrreldes viimase nägemisteravuse hindamisega;
• võrkkesta rebend;
• subretinaalne hemorraagia, mis haarab võrkkesta-tsentraallohu, või kui verevalumi suurus on ≥ 50% kogu kahjustusalast;
• tehtud või kavandatav silmasisene operatsioon eelneva või järgneva 28 päeva jooksul.

Võrkkesta pigmentepiteeli rebend

Riskitegurite hulka, mida seostatakse võrkkesta pigmentepiteeli rebendi tekkega pärast VEGF-i vastast ravi märja AMD korral, kuuluvad ulatuslik ja/või tugev võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. Ravi alustamisel brolutsizumabiga tuleb võrkkesta pigmentepiteeli rebendi riskiteguritega patsientide puhul olla ettevaatlik.

Regmatogeenne võrkkesta irdumine või kollatähni defektid

Regmatogeense võrkkesta irdumisega 3. või 4. astme kollatähni defektidega patsientidel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemsed toimed pärast intravitreaalset kasutamist

Pärast VEGF inhibiitorite intravitreaalset süstimist on teatatud süsteemsetest kõrvaltoimetest, sealhulgas silmaga mitteseotud hemorraagiad ja arteriaalsed trombemboolia juhud, ning esineb teoreetiline risk, et need on seotud VEGF inhibitsiooniga. Ohutuse andmed piirduvad ravi saanud AMD ja DME-ga patsientidega, kellel on viimase 3 kuu jooksul olnud insult, transitoorsed isheemilised atakid või infarkt. Antud patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Patsiendirühmad, mille kohta on piiratud andmed Beovu ravi kohta diabeediga patsientidel, kelle HbA1c on suurem kui 10% või kellel on proliferatiivne diabeetiline retinopaatia, on piiratud hulgal andmeid. Samuti puudub kogemus Beovu ravist diabeediga patsientidel, kelle vererõhk ei ole kontrolli all. Raviarstil tuleb selliste patsientide ravimisel andmete puudumisega arvestada.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaat 80 sisaldus

Ravim sisaldab 0,01 mg polüsorbaat 80 ühes annuses (0,05 ml). Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Patsiente tuleb nõustada, et nad teavitaksid oma arsti, kui neil on teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad brolutsizumabiga ravimise ajal ja ravi lõpetamisel vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimast brolutsizumabi annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Brolutsizumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Tiinetel cynomolgus-ahvidel läbi viidud loomkatsed ei näidanud kahjulikke toimeid reproduktiivsusele. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuigi brolutsizumabi süsteemne ekspositsioon pärast silma manustamist on toimemehhanismi tõttu väga väike, võib esineda kahjulik toime embrüofetaalsele arengule. Seetõttu ei tohi brolutsizumabi kasutada raseduse ajal, välja arvatud siis, kui oodatav kasu ületab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas brolutsizumab eritub rinnapiima. Reproduktsiooniuuringus ei tuvastatud brolutsizumabi cynomolgus-ahvide rinnapiimas ega vastsündinute seerumis (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Brolutsizumabi ei soovitata kasutada rinnaga toitmise ajal ja ravi lõpetamisel ei tohi alustada imetamist vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimast brolutsizumabi annust. Rinnaga toitmise katkestamine või brolutsizumabiga ravimise katkestamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Reproduktsiooni- või fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud. On näidatud, et VEGF-i inhibeerimine mõjutab folliikulite arengut, kollaskeha talitlust ja fertiilsust. VEGF-i inhibiitorite toimemehhanismi alusel esineb võimalik risk naiste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Beovu mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet võimalike ajutiste nägemishäirete tõttu pärast intravitreaalset süstimist ja sellega seotud silmade läbivaatust. Patsiendid ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega, kuni nägemisfunktsioon ei ole piisavalt taastunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Märg AMD Märja AMD puhul moodustas kahes III faasi uuringus ohutusprofiili hindamiseks populatsiooni kokku 1088 brolutsizumabiga ravitud patsienti. Nendest 730 patsienti raviti soovitatava annusega 6 mg.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid vähenenud nägemisteravus (7,3%), katarakt (7,0%), konjunktivaalne hemorraagia (6,3%) ja klaaskeha hõljumid (5,1%).

Kõige raskemad kõrvaltoimed olid pimesus (0,8%), endoftalmiit (0,7%), võrkkestaarteri oklusioon (0,8%) ja võrkkesta irdumine (0,7%).

DME DME puhul moodustas kahes III faasi uuringus ohutusprofiili hindamiseks populatsiooni kokku 558 brolutsizumabiga ravitud patsienti. Nendest 368 patsienti raviti soovitatava annusega 6 mg.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid katarakt (9,0%), konjunktivaalne hemorraagia (6,5%) ja silmasisese rõhu tõus (5,4%).

Kõige raskemad kõrvaltoimed olid katarakt (9,0%), võrkkesta veresoonte oklusioon (1,1%), võrkkestaarteri oklusioon (0,8%) ja endoftalmiit (0,5%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes Beovu manustamise järgselt täheldatud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 1 allpool.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi alusel. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, kõige sagedam kõrvaltoime esimesena. Sageduse kategooriad iga kõrvaltoime jaoks on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimete sagedused kliinilistes uuringutes

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus* Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (sealhulgas urtikaaria, lööve, punetus, erüteem) Sage Silma kahjustused Nägemisteravuse vähenemine Sage Võrkkesta verejooks Sage Uveiit Sage Iridotsükliit Sage Iriit Sage Võrkkesta veresoonte oklusioon Sage Klaaskeha verejooks Sage Klaaskeha irdumine Sage Võrkkesta rebend Sage Katarakt Sage Konjunktivaalne verejooks Sage Klaaskeha hõljumid Sage Silmavalu Sage Silmasisese rõhu tõus Sage Konjunktiviit Sage Võrkkesta pigmentepiteeli rebend Sage Hägustunud nägemine Sage Sarvkesta abrasioon Sage Punktjas keratiit Sage Pimesus Aeg-ajalt Endoftalmiit Aeg-ajalt Võrkkesta irdumine Aeg-ajalt Konjunktiivi hüpereemia Aeg-ajalt Pisaravoolu suurenemine Aeg-ajalt

Ebanormaalne tunne silmas Aeg-ajalt Võrkkesta pigmentepiteeli irdumine Aeg-ajalt Vitriit Aeg-ajalt Eesmise kambri põletik Aeg-ajalt Eesmise kambri hägu Aeg-ajalt Sarvkesta turse Aeg-ajalt Võrkkesta veresoonte põletik Aeg-ajalt Skleriit** Aeg-ajalt *Kõigi kõrvaltoimete sageduskategooria põhineb nAMD või DME peamiste III faasi koonduuringute kõige konservatiivsemal esinemissagedusel. **Kaasa arvatud episkleriit. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus Beovuga ravitavatel patsientidel esineb immuunvastuse võimalus.

Märg AMD Pärast Beovu annustamist 88 nädala jooksul leiti ravi tõttu tekkinud brolutsizumabi vastased antikehad 23…25% patsientidest.

DME Pärast Beovu annustamist 96 nädala jooksul leiti ravi tõttu tekkinud brolutsizumabi vastased antikehad 16…23% patsientidest.

Ravi tõttu tekkinud antikehadega AMD ja DME patsientidel täheldati suuremat silmasisese põletiku kõrvaltoimete arvu. Pärast uurimist leiti, et võrkkesta veresoonte põletik ja/või võrkkesta veresoonte oklusioon, mis tavapäraselt esines koos silmasisese põletikuga, on Beovu manustamisega seotud immuunvahendatud kõrvaltoimed (vt lõik 4.4). Brolutsizumabi vastaseid antikehi ei seostatud mõjuga kliinilisele efektiivsusele.

Ravimrühmale iseloomulikud kõrvaltoimed Esineb teoreetiline risk arteriaalsete trombemboolia juhtude, sealhulgas insuldi ja müokardi infarkti tekkeks pärast VEGF inhibiitorite intravitreaalset süstimist. Brolutsizumabi kliinilistes uuringutes AMD ja DME-ga patsientidel täheldati madalat arteriaalsete trombemboolia juhtude esinemismäära. Brolutsizumabi ja võrdlusravimi ravirühmade vahel ei olnud suuri märkimisväärseid erinevusi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine soovitatavast suurema süstemahuga võib suurendada silmasisest rõhku. Üleannustamise korral tuleb seetõttu jälgida silmasisest rõhku ja alustada asjakohast ravi, kui raviarst peab seda vajalikuks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, neovaskularisatsioonivastased ained, ATC-kood: S01LA06

Toimemehhanism

Brolutsizumab on humaniseeritud monoklonaalse üheahelalise antikeha fragment Fv (scFv) molekulmassiga ligikaudu 26 kDa.

Tõusnud signaliseerimistaset vaskulaarse endoteeli kasvufaktori A (VEGF-A) raja kaudu seostatakse silma patoloogilise angiogeneesi ja võrkkesta tursega. Brolutsizumab seondub suure afiinsusega VEGF-A isovormidega (nt VEGF , VEGF ja VEGF ), vältides sellega VEGF-A seondumist selle retseptoritega VEGFR-1 ja VEGFR-2. Inhibeerides VEGF-A seondumist, surub brolutsizumab alla endoteelirakkude paljunemist, vähendades sellega patoloogilist neovaskularisatsiooni ja veresoonte permeaablust. Farmakodünaamilised toimed

Märg AMD Uuringutes HAWK ja HARRIER olid mõõdetud soonkesta neovaskularisatsiooni (choroidal neovascularisation, CNV) iseloomustavad vere- ja vedelikulekkega seotud anatoomilised parameetrid osa haiguse aktiivsuse hindamisest, mis juhtisid raviotsuseid. Beovuga ravitud patsientidel täheldati tsentraalse alavälja paksuse (central subfield thickness, CST) vähenemist ja intraretinaalse/subretinaalse vedeliku (intraretinal/subretinal fluid, IRF/SRF) või subretinaalse pigmentepiteeli vedeliku (sub-retinal pigment epithelium, sub-RPE) olemasolu vähenemist juba 4 nädalat pärast ravi alustamist ning kuni 48. ja 96. nädalani.

16. nädalal oli CST vähenemine Beovuga ravitud patsientidel statistiliselt oluline võrreldes aflibertseptiga mõlemas uuringus (HAWK: -161 vs -134 mikronit; HARRIER: -174 vs -134 mikronit). See CST langus algväärtusega võrreldes oli statistiliselt oluline ka 48. nädalal (HAWK: -173 vs -144 mikronit; HARRIER: -194 vs -144 mikronit) ja säilis kuni mõlema uuringu lõpuni 96. nädalal (HAWK: -175 vs -149 mikronit; HARRIER: -198 vs -155 mikronit).

16. nädalal oli IRF ja/või sub-SRF vedelikuga patsientide osakaalu erinevus statistiliselt oluline ravis Beovuga võrreldes aflibertseptiga mõlemas uuringus (HAWK: 34% vs 52%; HARRIER: 29% vs 45%). See erinevus oli statistiliselt oluline ka 48. nädalal (HAWK: 31% vs 45%; HARRIER: 26% vs 44%) ja säilis kuni mõlema uuringu lõpuni 96. nädalal (HAWK: 24% vs 37%; HARRIER: 24% vs 39%). 16. nädalal oli sub-RPE vedelikuga patsientide osakaalu erinevus statistiliselt oluline ravis Beovuga võrreldes aflibertseptiga mõlemas uuringus (HAWK: 19% vs 27%; HARRIER: 16% vs 24%). See erinevus oli statistiliselt oluline ka 48. nädalal (HAWK: 14% vs 22%; HARRIER: 13% vs 22%) ja säilis kuni mõlema uuringu lõpuni 96. nädalal (HAWK: 11% vs 15%; HARRIER: 17% vs 22%).

Nendes uuringutes täheldati Beovuga ravitud patsientidel CNV kahjustuse suuruse vähenemist juba 12. nädalal ning 48. ja 96. nädalal pärast ravi alustamist.

DME Uuringutes KESTREL ja KITE olid mõõdetud anatoomilised parameetrid osa haiguse aktiivsuse hindamisest, mis suunasid raviotsuseid. Beovuga ravitud patsientidel täheldati CST vähenemist ja IRF/SRF olemasolu vähenemist juba 4 nädalat pärast ravi alustamist ning kuni 52. nädalani. Need vähenemised püsisid kuni 100. nädalani.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Märg AMD Beovu efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltmaskeeritud aktiivse kontrolliga III faasi uuringus (HAWK ja HARRIER) neovaskulaarse (märja) AMD-ga patsientidel. Nendes uuringutes raviti kokku 1817 patsienti kahe aasta jooksul (1 088 said Beovut ja 729 võrdlusravimit aflibertsepti). Patsientide vanus oli vahemikus 50…97 aastat, keskmine vanus oli 76 aastat.

Mõlemas uuringus raviti brolutsizumabi saavaid patsiente pärast esimest kolme igakuist annust (0., 4. ja 8. nädalal) edasi iga 12 nädala järel koos võimalusega kohandada annustamisintervalli sagedusele iga 8 nädala tagant haiguse aktiivsuse alusel. Haiguse aktiivsust hindas arst esimese 12-nädalase intervalli jooksul (16. ja 20. nädalal) ning igal järgneval plaanitud 12-nädalase intervalliga ravivisiidil. Patsientidel, kellel oli haigus aktiivne (nt nägemisteravuse vähenemine, suurenenud CST ja/või IRF/SRF vedeliku või sub-RPE vedeliku olemasolu) ükskõik millisel neist visiitidest, kohandati raviintervalli 8 nädalale. Võrdlusravimit aflibertsepti manustati pärast esimest kolme igakuist annust intervalliga 8 nädalat.

Tulemused Uuringute esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli parima korrigeeritud nägemisteravuse (BCVA) muutus võrreldes algsega 48. nädalal mõõdetuna diabeetilise retinopaatia varase ravi uuringu (EDTRS) täheskooriga ja esmane eesmärk oli näidata Beovu mittehalvemust võrreldes aflibertseptiga. Mõlemas uuringus näidati Beovu (manustatuna iga 12 nädala järel või iga 8 nädala järel) efektiivsuse mittehalvemust võrreldes 2 mg aflibertseptiga (manustatuna iga 8 nädala tagant). Esimese aasta jooksul täheldatud nägemisteravuse paranemine säilis teise aasta jooksul.

Mõlema uuringu üksikasjalikud tulemused on toodud tabelis 2 ning alloleval joonisel 1.

Tabel 2 Nägemisteravuse lõpptulemused 48. ja 96. nädalal III faasi uuringutes HAWK ja HARRIER

Efektiivsuse Nädal Beovu Aflibertsept Erinevus Beovu Aflibertsept Erinevus tulemusnäitaja (n = 360) 2 mg (95% CI) (n = 370) 2 mg (95% CI) BCVA (mõõdetuna 48 6,6 6,8 –0,2 6,9 7,6 –0,7 ETDRS-i (SE = 0,71) (SE = 0,71) (–2,1, 1,8) (SE = 0,61) (SE = 0,61) (–2,4, 1,0) täheskooriga) P < 0,0001 a) P < 0,0001 a) keskmine muutus 36…48 6,7 6,7 0,0 6,5 7,7 –1,2 võrreldes algsega b) (SE = 0,68) (SE = 0,68) (–1,9, 1,9) (SE = 0,58) (SE = 0,58) (–2,8, 0,4) Patsientide %, kelle 48 33,6 25,4 8,2 29,3 29,9 –0,6 nägemine paranes (2,2, 15,0) (–7,1, 5,8) vähemalt 15 tähe 96 34,2 27,0 7,2 29,1 31,5 –2,4 võrra (1,4, 13,8) (–8,8, 4,1) Patsientide %, kes 48 6,4 5,5 0,9 3,8 4,8 –1,0 kaotasid (–2,7, 4,3) (–3,9, 2,2) nägemisteravust (%) 96 8,1 7,4 0,7 7,1 7,5 –0,4 (≥ 15 tähe BCVA (–3,6, 4,6) (–3,8, 3,3) kaotust) BCVA: parim korrigeeritud nägemisteravus; puuduolevate andmete arvutamiseks kasutatakse viimaste vaatlusandmete edasikandmise (last observation carried forward, LOCF) meetodit. ETDRS: diabeetilise retinopaatia varase ravi uuring SE: standardviga a) P-väärtus, mis viitab mittehalvemuse hüpoteesile mittehalvemuse piiriga 4,0 tähte. b) Tähtis teisene tulemusnäitaja, mis arvestab Beovu ja aflibertsepti manustamise ajastuse erinevusi.

Joonis 1 Keskmine nägemisteravuse muutus uuringu algusest kuni 96. nädalani uuringutes HAWK ja HARRIER

)e th 8 ä t( a g e s 6 g la s 5 e d le 4 r r õ v 3 s u tu 2 u m e 1 s u v a 0 r e ts 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 im e g Aeg (nädalat) ä N HARRIER )e th 8 ä t ( a g e s 6 g la s 5 e d le 4 r r õ v 3 s u tu 2 u m e s u v 0 a r e 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 ts im e Aeg (nädalat) g ä N Nägemisteravuse paranemine saavutati 56% ja 51% patsientidest 48. nädalal, keda raviti Beovuga 12-nädalase annustamisintervalliga, ning 45% ja 39% patsientidest 96. nädalal vastavalt uuringutes HAWK ja HARRIER. Patsientide hulgast, keda peeti sobivaks 12-nädalase raviskeemi jaoks esimese 12-nädalase intervalli jooksul, jäid 85% ja 82% 12-nädalasele annustamisintervallile kuni 48. nädalani. Patsientidest, kelle raviintervall 48. nädalal oli 12 nädalat, jäid 82% ja 75% 12-nädalasele annustamisintervallile kuni 96. nädalani.

Ravitoimed hinnatavates alarühmades (nt vanus, sugu, rass, algne nägemisteravus, algne võrkkesta paksus, kahjustuse tüüp, kahjustuse suurus, vedeliku staatus) olid mõlemas uuringus üldiselt vastavuses üldpopulatsiooni tulemustega.

Haiguse aktiivsust hinnati nägemisteravuse muutuste ja/või anatoomiliste parameetrite, sealhulgas CST ja/või IRF/SRF-i või sub-RPE olemasolu järgi. Haiguse aktiivsust hinnati mõlema uuringu jooksul. Haiguse aktiivsuse anatoomilised parameetrid olid Beovu puhul vähenenud 48. nädalal ja 96. nädalal võrreldes aflibertseptiga (vt „Farmakodünaamilised toimed“).

Haiguse aktiivsusega patsientide osakaalu erinevus 16. nädalal oli statistiliselt oluline ravis Beovuga võrreldes aflibertseptiga (24% vs 35% uuringus HAWK, p=0,0013; 23% vs 32% uuringus HARRIER, p=0,0021).

Mõlemas uuringus näitas Beovu kliiniliselt olulist eelnevalt määratletud teisese tulemusnäitaja suurenemist võrreldes algsega, tulemusnäitajaks oli riikliku silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) kaudu patsientide endi teatatud lõpptulemused. Nende muutuste ulatus oli sarnane nendega, mida täheldati avaldatud uuringutes, mis vastas BCVA 15-tähelisele paranemisele. Patsientide endi teatatud soodsad lõpptulemused püsisid teisel aastal.

Beovu ja aflibertsepti vahel ei leitud kliiniliselt märkimisväärseid erinevusi algsest kuni 48. nädalani NEI VFQ-25 koguskooris ega allskoorides (üldine nägemine, silmavalu, lähitegevused, distantstegevused, sotsiaalne funktsioneerimine, vaimne tervis, rolliraskused, sõltuvus, autojuhtimine, värvinägemine ja perifeerne nägemine).

Uuringute HAWK ja HARRIER Beovu ravirühmade tulemusi, kus Beovu esimesed 3 annust (küllastusannused) manustati iga 4 nädala järel (igakuiselt), millele järgnes säilitusannus iga 12 või 8 nädala järel, korrati populatsiooni farmakokineetilises/farmakodünaamilises mudeli simulatsiooniuuringus, kus Beovud manustati esimesed 2 või 3 annust (küllastusannus) iga 6 nädala järel, millele järgnes säilitusannus iga 12 või 8 nädala järel.

Raviintervallide pikendamist säilitusravi ajal uuriti 64-nädalases kahe ravirühmaga randomiseeritud topeltmaskeeritud mitmekeskuselises IIIb faasi uuringus TALON, milles hinnati Beovu efektiivsust ja ohutust võrdluses 2 mg aflibertseptiga neovaskulaarse (märja) AMD-ga patsientidel.

737 patsienti randomiseeriti 1:1 suhtes kas 6 mg brolutsizumabi või 2 mg aflibertsepti rühma. Kummagi ravirühma patsiendid said esimesed kolm annust iga 4 nädala järel, millele järgnes üks annus 8 nädala järel. Seejärel kohandati raviintervallid 8, 12 või 16 nädalale kuni 60. või 62. nädalani.

Beovu ja 2 mg aflibertsepti rühmade keskmine BCVA muutus 64. nädalal võrreldes algse tulemusega oli vastavalt +4,7 ETDRS tähte ja +4,9 ETDRS tähte.

Raviintervallide 64. nädala tulemused on toodud Tabelis 3.

Tabel 3 Viimane raviintervall ilma haiguse ägenemiseta: patsientide osakaal 64. nädalal

Raviintervall (nädalad) Brolutsizumab 6 mg Aflibertsept 2 mg 4 23,2% 41,8% 8 26,0% 22,0% 12 22,4% 23,9% 16 28,4% 12,2%

255 TALON-uuringu lõpetanud isikut, kes kaasati 56-nädalasse avatud ühe ravirühmaga TALONi jätku-uuringusse, raviti brolutsizumabiga ilma küllastusannuseta raviintervalli pikendamise võimalusega kuni 20 nädalani.

56. nädalal oli enam kui 50%-l 237-st isikust, kes olid saanud vähemalt kaks annust, raviintervall kohandatud 16-le (24,9%) või 20-le (28,7%) nädalale, neil ei olnud tekkinud haiguse ägenemist ning nägemisteravus oli säilinud kogu uuringu vältel.

DME Beovu efektiivsust ja ohutust hinnati kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltmaskeeritud aktiivse kontrolliga III faasi uuringus (KESTREL ja KITE) diabeetilisest maakula ödeemist tingitud nägemiskahjustusega patsientidel. Nendes uuringutes raviti kokku 926 patsienti kahe aasta jooksul (558 said brolutsizumabi ja 368 said 2 mg aflibertsepti). Patsientide vanus oli vahemikus 23…87 aastat, keskmine vanus oli 63 aastat.

Mõlemas uuringus raviti brolutsizumabi saavaid patsiente pärast esimest viit annust (0., 6., 12., 18. ja 24. nädalal) edasi iga 12 nädala järel koos võimalusega kohandada annustamisintervalli sagedusele iga 8 nädala tagant haiguse aktiivsuse alusel. Haiguse aktiivsust hindas arst esimese 12-nädalase intervalli jooksul (32. ja 36. nädalal) ning igal järgneval plaanitud ravivisiidil. Patsientidel, kellel oli haigus aktiivne (nt nägemisteravuse vähenemine, suurenenud CST) ükskõik millisel neist visiitidest, kohandati raviintervalli 8 nädalale. Uuringu KITE teisel aastal pikendati aktiivse haiguseta patsientidel raviintervalli 16 nädala pikkuseks. Võrdlusravimit aflibertsepti manustati pärast esimest viit igakuist annust intervalliga 8 nädalat.

Tulemused Uuringute esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli BCVA muutus võrreldes algsega 52. nädalal mõõdetuna EDTRS täheskooriga ja esmane eesmärk oli näidata Beovu mittehalvemust võrreldes 2 mg aflibertseptiga. Mõlemas uuringus näidati Beovu (manustatuna iga 12 nädala järel või iga 8 nädala järel) efektiivsuse mittehalvemust võrreldes 2 mg aflibertseptiga (manustatuna iga 8 nädala tagant).

KESTREL ja KITE tulemused näitasid ka teiseses tulemusnäitajas (keskmine BCVA muutus võrreldes algsega ajavahemikus 40….52. nädalat) Beovu mittehalvemust võrreldes 2 mg aflibertseptiga.

Esimesel aastal saavutatud nägemisteravuse paranemine püsis teisel aastal.

Mõlema uuringu üksikasjalikud tulemused on toodud tabelis 4 ning alloleval joonisel 2.

Tabel 4 Nägemisteravuse lõpptulemused 52. ja 100. nädalal III faasi uuringutes KESTREL ja KITE

Efektiivsuse Nädal Beovu Aflibertsept Erinevus Beovu Aflibertsept Erinevus tulemusnäitaja (n=189) 2 mg (95% CI) (n=179) 2 mg (95% CI) BCVA (0,57) (0,57) (-2,9…0,3) (0,66) 0,66) (-0,6…3,1) (mõõdetuna P <0,001a P <0,001a ETDRS-i 40…52 9,0 10,5 -1,5 10,3 9,4 0,9 täheskooriga) (0,53) (0,53) (-3,0…0,0) (0,62) (0,62) (-0,9…2,6) keskmine muutus P <0,001a P <0,001a võrreldes algsega 100 8,8 10,6 -1,7 10,9 8,4 2,6 Patsientide %, 52 36,0 40,1 -4,1 46,8 37,2 9,6 kelle nägemine (-13,3…5,9) (-0,4…20,2) paranes vähemalt 100 39,2 42,2 -3,0 50,4 36,9 13,6 15 tähe võrra (-12,5...6,3) (3,3...23,5) BCVA-s võrreldes algsega või kelle BCVA ≥ 84 tähte (%) BCVA: parim korrigeeritud nägemisteravus; BCVA hinnangud pärast alternatiivse DME raviga alustamist uuringusilmas tsenseeriti ja asendati viimase väärtusega enne nimetatud alternatiivse raviga alustamist. ETDRS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuring (early treatment diabetic retinopathy study) LS: vähimruudud SE: standardviga a P-väärtus, mis viitab mittehalvemuse hüpoteesile mittehalvemuse piiriga 4,0 tähte.

Joonis 2 Keskmine nägemisteravuse muutus uuringu algusest kuni 100. nädalani uuringutes KESTREL and KITE

KESTREL

a g 11 e s g 10 la s 9 e d le 8 r r õ 7 v s u) e tt uh 5 uä mt ( 4 e s 3 u v a 2 r e t 1 s im e g ä 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 N KITE a g e 10 s g la 9 s e 8 d le 7 r r õ v 6 s u) e5 tt uh uä4 mt ( e 3 s u v 2 a r e 1 t s im e g 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 ä N Nägemisteravuse paranemine saavutati 55% ja 50% patsientidest 52. nädalal, keda raviti Beovuga 12-nädalase annustamisintervalliga, ning 44% ja 37% patsientidest 100. nädalal, keda raviti Beovuga 12-nädalase või 12-nädalase/16-nädalase annustamisintervalliga vastavalt uuringutes KESTREL ja KITE. Patsientide hulgast, keda peeti sobivaks 12-nädalase raviskeemi jaoks esimese 12-nädalase intervalli jooksul, jäid ligikaudu 70% vähemalt 12-nädalasele annustamisintervallile kuni 100. nädalani mõlemas uuringus. Uuringus KITE raviti 100. nädalal 25% patsientidest Beovuga 16-nädalase annustamisintervalliga.

Ravitoimed hinnatavates alarühmades (nt vanus, sugu, algne HbA1c, algne nägemisteravus, algne tsentraalse alavälja paksus, DME kahjustuse tüüp, DME kestus alates diagnoosi saamisest, võrkkesta vedeliku staatus) olid mõlemas uuringus üldiselt vastavuses üldpopulatsiooni tulemustega.

Uuringutes KESTREL ja KITE hinnati haiguse aktiivsust kogu uuringu jooksul nägemisteravuse muutuste ja/või anatoomiliste parameetrite, sealhulgas CST ja/või IRF/SRF-i olemasolu järgi. CST vähenemine võrreldes algväärtusega püsis 100. nädalani. 100. nädalal oli IRF/SRF-iga patsientide osakaal väiksem Beovuga ravitud patsientide hulgas (42% ja 41% vastavalt uuringutes KESTREL ja KITE) võrreldes patsientidega, keda raviti 2 mg aflibertseptiga (54% ja 57% vastavalt uuringutes KESTREL ja KITE).

Uuringutes KESTEL ja KITE hinnati diabeetilise retinopaatia raskusastet (diabetic retinopathy severity score, DRSS). Ravi alguses oli 98,1%-l patsientidest nii KESTREL kui KITE uuringus mõõdetavad DRSS tulemused. Koondanalüüsi põhjal näitas Beovu mittehalvemust võrreldes 2 mg aflibertseptiga selle osakaalu uuritavate puhul, kellel esines vähemalt 2-astmeline DRSS paranemine 52. nädalal võrreldes algväärtusega, kasutades 10%-list mittehalvemusmäära. Hinnangulised osakaalud olid 28,9% ja 24,9% vastavalt Beovu ja 2 mg aflibertsepti puhul, mis teeb ravi erinevuseks 4,0% (95% CI: [-0,6…8,6]). 100. nädalal oli patsientide osakaal, kellel oli DRSS-i skoor ≥2-astmeline paranemine algtasemest 100. nädalani, 32,8% Beovud ja 29,3% 2 mg aflibertsepti saanud patsientidel uuringus KESTREL ning 35,8% Beovud ja 31,1% 2 mg aflibertsepti saanud patsientidel uuringus KITE.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Beovuga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neovaskulaarse AMD ja DME korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Beovut manustatakse otse klaaskehasse paikse toime esilekutsumiseks silmas.

Imendumine ja jaotumine

Pärast 6 mg brolutsizumabi annuse intravitreaalset manustamist nAMD-ga patsientidele oli vaba brolutsizumabi C -i geomeetriline keskmine 49,0 ng/ml (vahemik: 8,97…548 ng/ml) ja saavutati max 1 päevaga. Biotransformatsioon ja eritumine Brolutsizumab on monoklonaalse antikeha fragment ja metabolismi uuringuid ei ole sellel läbi viidud. Eeldatavalt eemaldatakse vaba brolutsizumab kui üheahelalise antikeha fragment sihtmärk-vahendatud seondumise kaudu vaba endogeense VEGF-ga, passiivsel eritumisel neerudega ja proteolüüsi teel ainevahetuse kaudu.

Pärast intravitreaalseid süste eritus brolutsizumab näiva süsteemse poolväärtusajaga 4,3 ± 1,9 päeva. Ligikaudu 4 nädalat pärast annustamist olid kontsentratsioonid enamikul patsientidest tavaliselt määramispiiri lähedal või sellest väiksemad (< 0,5 ng/ml). Iga 4 nädala järgsel intravitreaalsel manustamisel ei kuhjunud brolutsizumab seerumis.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Uuringus, mis viidi läbi 22 patsiendil vanuses 65…74 aastat, 18 patsiendil vanuses 75…84 aastat ja 3 patsiendil vanuses ≥ 85 aastat, ei esinenud olulisi erinevusi süsteemses farmakokineetikas pärast intravitreaalset süsti.

Neerukahjustus Brolutsizumabi süsteemset farmakokineetikat hinnati normaalse neerutalitlusega (≥90 ml/min [n=21]), kerge (60... < 90 ml/min [n = 22]) või mõõduka (30... < 60 ml/min [n = 7]) neerukahjustusega nAMD- ga patsientidel. Ehkki keskmised süsteemsed kliirensi väärtused kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel olid üldiselt madalamad kui normaalse neerutalitlusega patsientidel, ei täheldatud kerge või mõõduka neerukahjustuse olulist mõju brolutsizumabi üldisele süsteemsele ekspositsioonile. Raske neerukahjustusega (< 30 ml/min) patsiente ei ole uuritud.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole brolutsizumabi uuritud. Kerge kuni raske maksakahjustus ei tohiks mõjutada brolutsizumabi üldist süsteemset ekspositsiooni, sest ainevahetus toimub proteolüüsi kaudu ega sõltu maksatalitlusest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Uuringuid brolutsizumabi kartsinogeense või mutageense potentsiaali kohta ei ole tehtud.

Tiinetele cynomolgus-ahvidele manustati brolutsizumabi klaaskehasisese süstiga üks kord iga 4 nädala järel annusetasemel, mille tulemusena saavutatud maksimaalsed süsteemse ekspositsiooni väärtused olid 6 korda kõrgemad kõige suuremast soovitatavast annusest inimesel (seerumi C -i põhjal). Toimet embrüofetaalsele arengule, rasedusele või sünnitusele, ega järglaste elulemusele, kasvule või sünnijärgsele arengule ei täheldatud. Sellegipoolest, tuginedes selle farmakoloogilisele toimele, tuleb brolutsizumabi pidada potentsiaalselt teratogeenseks ja embrüo-lootetoksiliseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtsitraat Sahharoos Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Süstel: 2 aastat Viaal: 2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Süstel

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit suletud blistris ja välispakendis valguse eest kaitstult. Enne kasutamist võib avamata blistrit hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 24 tundi.

Viaal

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Enne kasutamist võib avamata viaali hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 24 tundi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel

0,165 ml steriilset lahust süstlis (I tüüpi klaas), millel on bromobutüülkummist kolb ja süstlakate, mis koosneb hallist bromobutüülkummist otsakattega valgest jäigast turvakorgist ja Luer-lukuga adapterist. Süstlil on kolvivars ja lilla sõrmetugi ning see on pakitud hermeetilisse blistrisse.

Pakendis on 1 süstel.

Viaal

0,23 ml steriilset lahust 2 ml-s klaasviaalis, mis on suletud kattega kummist punnkorgi ja alumiiniumümbrisega, millel on lilla plastist eemaldatav kate.

Pakendis on 1 viaal ja 1 nüri filternõel (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstel

Süstel sisaldab soovitatavast 6 mg annusest rohkem. Tervet süstlis olevat kogust (0,165 ml) ei tohi kasutada. Üleliigne ravim tuleb enne manustamist süstilist väljutada. Terve süstlis oleva koguse manustamine võib põhjustada üleannustamist. Õhumullide ja liigse ravimi väljutamiseks vajutage aeglaselt kolvivarrele, kuni kummist kolvi ümara osa serv on joondatud süstlil oleva musta annustamisjoonega (vastab 0,05 ml-le, st 6 mg-le brolutsizumabile).

Pärast külmkapist väljavõtmist ja enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kui on nähtavaid osakesi või täheldate hägusust, ei tohi süstlit kasutada ja tuleb järgida asjakohaseid protseduure ravimi väljavahetamiseks. Süstel on steriilne ja mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks. Mitte kasutada, kui pakend või süstel on kahjustatud või ravim on aegunud. Üksikasjalikud kasutusjuhised on toodud pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Viaal

Viaal sisaldab soovitatavast 6 mg annusest rohkem. Tervet viaalis olevat kogust (0,23 ml) ei tohi kasutada. Üleliigne ravim tuleb enne manustamist süstlast väljutada. Terve viaalis oleva koguse süstimine võib põhjustada üleannustamist. Süstitavat annust tuleb korrigeerida kuni 0,05 ml annusemärgini, st 6 mg brolutsizumabi.

Pärast külmkapist väljavõtmist ja enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kui on nähtavaid osakesi või täheldate hägusust, ei tohi viaali kasutada ja tuleb järgida asjakohaseid väljavahetamise protseduure.

Viaali sisu ja filternõel on steriilsed ja mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks. Mitte kasutada, kui pakend, viaal ja/või nõel on kahjustatud või ravim on aegunud. Üksikasjalikud kasutusjuhised on toodud pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1417/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. veebruar 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Šveits

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Süstelahus süstlis Novartis Manufacturing NV Rijksweg 14 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Süstelahus Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Novartis Manufacturing NV Rijksweg 14 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 Ljubljana, 1526 Sloveenia

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja (MLH) kokku leppima vastava riigi pädeva asutusega hariduslikus programmis.

MLH peab tagama, et pärast arutelusid ja kokkuleppeid riigi pädeva asutusega igas liikmesriigis, kus Beovut turustatakse, jagatakse kõikidesse silmakliinikutesse, kus Beovut kavatsetakse kasutada, patsiendi juhendi kirjalik ja kuulatav versioon, sealhulgas põhisõnumitena:

• mis on ealine neovaskulaarne (märg) maakula degeneratsioon ja diabeetiline maakula ödeem;
• mis on Beovu, selle toimemehhanism, manustamisviis ja soovitav ravi tulemus;
• millised sammud järgnevad ravile Beovuga;
• riskide kirjeldus, sealhulgas tõusnud silmasisene rõhk, silmasisene põletik, võrkkesta veresoonte põletik ja/või võrkkesta veresoonte oklusioon, võrkkesta irdumine ja võrkkesta rebend ning endoftalmiit, nende põhilised nähud ja sümptomid; immunogeensuse nähud ja sümptomid;
• soovitused jälgimiseks ja kohustuslikud uuringud: pärast intravitreaalset süsti: tõusnud silmasisese rõhu ja nägemisnärvi diski perfusiooni mõõtmine;
• millal ja kuidas pöörduda kohese abi saamiseks arsti poole.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Beovu 120 mg/ml süstelahus süstlis brolucizumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel 0,165 ml lahusega sisaldab 19,8 mg brolutsizumabi (120 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraat, sahharoos, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 x 0,165 ml süstel Sisaldab ühte annust 6 mg/0,05 ml.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravitreaalne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Steriilse blistri avamisel ja sellele järgnevalt järgige aseptika nõudeid. Korrigeerige annust 0,05 ml annustamisjooneni. Üleliigne ravim tuleb enne manustamist süstlist väljutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstlit suletud blistris ja välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1417/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÄRATÕMMATAV SILT, MIS ON KINNITATUD KARBI SISEKAANELE – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Beovu

2. KÕLBLIKKUSAEG

3. PARTII NUMBER

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

FOOLIUMBLISTER – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Beovu 120 mg/ml süstelahus süstlis brolucizumabum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

0,165 ml

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SILT – SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Beovu 120 mg/ml süstevedelik brolucizumabum Intravitreaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

19,8 mg/0,165 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Beovu 120 mg/ml süstelahus brolucizumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal 0,23 ml lahusega sisaldab 27,6 mg brolutsizumabi (120 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: naatriumtsitraat, sahharoos, polüsorbaat 80, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 x 0,23 ml viaal, 1 filternõel. Sisaldab ühte annust 6 mg/0,05 ml.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravitreaalne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Viaali avamisel ja sellele järgnevalt järgige aseptika nõudeid. Korrigeerige annust 0,05 ml. Üleliigne ravim tuleb enne manustamist süstlast väljutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1417/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SILT – VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Beovu 120 mg/ml süstevedelik brolucizumabum Intravitreaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

27,6 mg/0,23 ml

6. MUU