RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Selleleravimilekohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Balversa 3mg õhukese polümeerikattega tabletid Balversa 4mg õhukese polümeerikattega tabletid Balversa 5mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Balversa 3mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3mg erdafitiniibi(erdafitinibum).

Balversa 4mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 4mg erdafitiniibi(erdafitinibum).

Balversa 5mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5mg erdafitiniibi(erdafitinibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

3mg tabletid Kollaneümmargunekaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, läbimõõduga 7,6mm; ühel küljel on pimetrükk „3“; teisel küljel on „EF“.

4mg tabletid Oranž ümmargunekaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, läbimõõduga 8,1mm;ühel küljel on pimetrükk „4“; teisel küljel on „EF“.

5mg tabletid Pruun ümmargunekaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, läbimõõduga 8,6mm;ühel küljel on pimetrükk „5“; teisel küljel on „EF“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Balversamonoteraapia on näidustatud täiskasvanud patsientidele,kellel on tundlike FGFR3 geneetiliste muutustega mitteresetseeritav või metastaatilineuroteliaalne kartsinoom ja kes on eelnevalt saanud vähemalt ühte PD-1 võiPD-L1 inhibiitorit sisaldavat raviliinimitteresetseeritava või metastaatilise kartsinoomi raviks(vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Balversaga peab alustama ja jälgima vähivastase ravi kasutamise kogemusega arst.

EnneBalversavõtmist peab arstil olema kinnitustundliku/tundlikeFGFR3 geenimuutus(t)e kohta(vt lõik5.1), midaon hinnatud CE-märgisega in vitrodiagnostilise(IVD) mediitsiiniseadmega, millel on vastav kasutuseesmärk. Kui CE-märgisega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi.

Annustamine Balversasoovitatav algannus on8mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Sama annusega tuleb jätkata ja vahemikus 14…21päeva pärast ravi alustamisttuleb hinnata seerumi fosfaadisisaldust. Kui seerumi fosfaadisisaldus on <9,0mg/dl (<2,91mmol/l) ja ravimiga seotud toksilisustei esine, tuleb annust suurendada 9mg-ni üks kord ööpäevas. Kui fosfaadisisaldus on 9,0mg/dl või enam, järgige tabelis2 esitatud asjakohast annuse kohandamist. Pärast 21.päeva ei tohi annuse tiitrimise otsuste langetamisel juhindudaseerumi fosfaadisisaldusest.

Kui patsient oksendab mis tahes ajal pärast Balversa võtmist, tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval.

Ravi kestus Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatutoksilisuse tekkeni.

Vahelejäänud annus KuiBalversa annus jääb vahele, tuleb seevõtta niipea kui võimalik. Järgmisel päeval tuleb jätkata Balversa tavalise annustamisskeemiga. Lisatablette vahelejäänud annuse korvamiseks võttaei tohi.

Annuse vähendamine ja kõrvaltoimete ravi Soovitatav skeem annuse vähendamiseks,vt tabelid1 kuni5.

Tabel1. Balversa annuse vähendamise skeem 1.annuse 2.annuse 3.annuse 4.annuse 5.annuse Annus vähendamine vähendamine vähendamine vähendamine vähendamine 9mg 8mg 6mg 5mg 4mg Lõpetada (nt kolm3mg (ntkaks4mg (kaks3mg (üks5mg (üks4mg tabletti) tabletti) tabletti) tablett) tablett)

8mg 6mg 5mg 4mg Lõpetada (nt kaks4mg (kaks3mg (üks5mg (üks4mg tabletti) tabletti) tablett) tablett)

Hüperfosfateemia ravi Hüperfosfateemia on FGFR inhibiitorite oodatav mööduv farmakodünaamiline toime(vt lõigud4.4, 4.8 ja5.1). Fosfaadisisaldus tuleb määrata enne esimest annust ja seejärel jälgida igakuiselt. Suurenenud fosfaadisisalduste korral Balversaga ravitud patsientidel tuleb järgida tabelis2 esitatud annuse muutmise juhiseid. Püsivalt suurenenud fosfaadisisalduste korral tuleb vajadusel kaaluda kaltsiumi mittesisaldava fosfaati siduva aine (nt sevelameerkarbonaat) lisamist(vt tabel2).

Tabel2. SoovitatavadBalversa annuse kohandamisedseerumi fosfaadisisalduse alusel pärast annuse algset suurendamist Seerumi fosfaadisisaldus Balversaravi Kui fosfaadisisaldus on ≥5,5mg/dl(1,75mmol/l), piirata fosfaatide saamist koguseni 600…800mg ööpäevas. <6,99mg/dl Jätkata Balversa võtmist praeguses annuses. (<2,24mmol/l) 7,00…8,99mg/dl Jätkata raviBalversaga. (2,25…2,90mmol/l)

9,00…10,00mg/dl Lükata ravi Balversaga edasi, kuni seerumi fosfaadisisaldus taastub (2,91…3,20mmol/l) <7,00mg/dl(soovitatav on teha analüüse igal nädalal).

>10,00mg/dl Lükata ravi Balversaga edasi, kuni seerumi fosfaadisisaldus taastub (>3,20mmol/l) <7,00mg/dl (soovitatav on teha analüüse igal nädalal).

Oluline neerufunktsiooni Ravi Balversaga tuleb jäädavalt lõpetada. muutus võrreldes algväärtusega või Farmakoloogiline ravi vastavalt kliinilisele vajadusele. hüperfosfateemiast tingitud 3.astme hüpokaltseemia.

Silmakahjustuste ravi RaviBalversaga tuleb lõpetada või muuta erdafitiniibiga seotudtoksilisuse alusel, nagu on kirjeldatud tabelis3.

Tabel3. Juhised Balversa kasutamisel esinevatesilmakahjustusteraviks Raskusaste Balversa annuse kohandamine

1.raskusaste Suunata silmauuringutele. Kui silmauuringuid ei ole võimalik teha Asümptomaatiline või 7päeva jooksul, peatada Balversa kasutamine, kuni on võimalik teha kerged sümptomid; silmauuringud. ainult kliinilised või Kui silmauuringutelei leita tõendeid silmatoksilisuse kohta, jätkata diagnostilised leiud või Balversaga samal annusetasemel. kõrvalekalle Amsleri Kui silmauuringul diagnoositakse keratiit või võrkkesta kõrvalekalded ruudustiku testil. (nt CSRa), peatadaBalversakasutamine kuni seisundi lahenemiseni. Kui 2.raskusaste Viivitamatult lõpetada Balversakasutamine ja suunata silmauuringutele. Mõõdukas;eakohaseid Kui puuduvad tõendid toksilise toime kohta silmadele, taasalustada instrumentaalseid pärast seisundi lahenemist ravi erdafitiniibiga järgmisel vähendatud igapäevaelu tegevusi annusetasemel. (activities of daily Kui 4nädala jooksul on seisund silmauuringul lahenenud (täielik living, ADL) piirav. taastumine või stabiliseerumine ja asümptomaatiline), taasalustada ravi 3.raskusaste Viivitamatult lõpetada Balversa kasutamine ja suunata silmauuringutele. Raske või kliiniliselt Kui seisund laheneb(täielik taastumine või stabiliseerumine ja oluline, kuid mitte asümptomaatiline) 4nädala jooksul, võib taasalustadaravi Balversaga otseselt nägemist 2annusetaseme võrravähendatudannusega. ohustav; igapäevaelu Balversaga ravi taasalustamisel jälgida retsidiivi suhtes iga 1…2nädala enesehooldustegevusi järel ühe kuu kestel ja edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele. (self-care activities of Retsidiivi korral kaaluda Balversa ravi jäädavat lõpetamist. daily living, ADL) piirav. 4.raskusaste Ravi Balversaga tuleb jäädavalt lõpetada. Nägemist ohustavad Jälgida kuni täieliku lahenemiseni või stabiliseerumiseni. tagajärjed; pimedus (20/200 või halvem). a CSR–tsentraalne seroosne retinopaatia (central serous retinopathy),vt lõik4.4 Naha, küünte ja limaskestade muutused Balversa kasutamisel on täheldatud küünte, naha ja limaskestademuutusi. RaviBalversaga tuleb lõpetada või kohandada erdafitiniibiga seotud toksilisuse alusel, nagu kirjeldatud tabelis4.

Tabel4. SoovitatavadBalversa annuse kohandamisedküünte, naha ja limaskestade kõrvaltoimete korral Kõrvaltoime raskus Balversa Küünekahjustus Balversa annuse kohandamine 1.raskusaste JätkataBalversa praeguse annusega. 2.raskusaste Peatada Balversa kasutamine ja hinnata uuesti 1…2nädala pärast.

3.raskusaste Peatada Balversa kasutamine ja hinnata uuesti 1…2nädala pärast. 4.raskusaste LõpetadaBalversakasutamine. Kuiv nahk ja nahatoksilisus 1.raskusaste Jätkata Balversa praeguse annusega. 2.raskusaste Jätkata Balversa praeguse annusega.

3.raskusaste Peatada Balversa kasutamine (kuni28päevaks), hinnates patsiendi 4.raskusaste Lõpetada Balversa kasutamine. Suuõõne mukosiit 1.raskusaste Jätkata Balversa praeguse annusega. 2.raskusaste PeatadaBalversakasutamine, kui patsiendil on teisi kaasuvaid 3.raskusaste Peatada Balversa kasutamine ja hinnata kliinilist seisundit uuesti 4.raskusaste Lõpetada Balversa kasutamine. Suukuivus 1.raskusaste Jätkata Balversa praeguse annusega. 2.raskusaste Jätkata Balversa praeguse annusega. 3.raskusaste Peatada Balversa kasutamine (kuni 28päevaks), hinnates üks kord

Tabel5. SoovitatavadBalversa annuse kohandamisedteiste kõrvaltoimete korral Teised kõrvaltoimeda 3.raskusaste Peatada Balversa kasutamine, kuni toksilisus laheneb 4.raskusaste Lõpetada jäädavalt. a Annuse kohandamise astmed on määratud, kasutades Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiseid terminoloogilisi kriteeriumeid(NCI CTCAEv5.0).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetiliste (FK) analüüside põhjal ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada(vt lõik5.2). Puuduvad andmed Balversa kasutamise kohta raske

neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb kaaluda alternatiivset ravi (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada(vt lõik5.2). Balversa kasutamise kohta raske maksakahjustusegapatsientidel on olemas piiratud andmed. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kaaluda alternatiivset ravi(vt lõik5.2).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja spetsiifiliselt annust kohandada(vt lõik5.2).

Üle 85-aastastepatsientide kohta on saadaval piiratud andmed.

Lapsed Puudub erdafitiniibi asjakohane kasutus lastel uroteliaalse kartsinoomi ravi näidustusel. Erdafitiniibi ohutus ja efektiivsus lastel(<18a) ei ole tõestatud. Praegu kättesaadavaid ohutusandmeid on kirjeldatud lõigus4.8.

Manustamisviis Balversaon suukaudneravim. Tabletid tuleb neelata tervelt koos toiduga või ilma, iga päev ligikaudu samal kellaajal. Balversa võtmise ajal tuleb vältida greibi ja pomerantsitarbimist CYP3A4 tugeva inhibeerimise tõttu (vt lõik4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Silmadehäired Enne Balversaga ravi alustamist tuleb teostada ravieelne silmauuring, mis hõlmabAmsleri ruudustiku testi, silmapõhjauuringut, nägemisteravuse hindamist ja võimalusel optilist koherentstomograafiat (optical coherence tomography,OCT). Balversa võib põhjustada silmade häireid, sh tsentraalset seroosset retinopaatiat (central serous retinopathy,CSR) (koondmõiste, mis hõlmab võrkkesta pigmentepiteeli irdumist (retinal pigment epithelial detachment,RPED)), mis põhjustab nägemisvälja defekti(vt lõigud4.7 ja4.8). Tsentraalse seroosse retinopaatia üldine esinemissagedus oli suurem ≥65-aastastel patsientidel(33,3%) võrreldes <65-aastaste patsientidega(28,8%). RPEDjuhtudest teatati suurema esinemissagedusega ≥65-aastastel patsientidel(6,3%) võrreldes<65-aastaste patsientidega(2,1%). Hoolikas kliiniline jälgimine on soovitatav 65-aastaste ja vanemate patsientide puhul, samuti patsientidel, kellel on kliiniliselt olulisisilmade häireid(nagu võrkkesta häired, sh, kuid mitte ainult tsentraalne seroosne retinopaatia, kollatähni/võrkkesta degeneratsioon, diabeetiline retinopaatia ja varasem võrkkesta irdumine) (vt lõik4.8). Ravi ajal Balversaga esines silmade kuivuse sümptomeid16,7%-l patsientidest ning 3.või 4.raskusaste esines 0,3%-l patsientidest(vt lõik4.8). Kõik patsiendid peavad saama silmade kuivuse profülaktikatvõiravisilmaärritust leevendavateravimitega(näiteks kunstpisarad, niisutavad või libestavad silmageelid või salv) vähemalt iga 2tunni järel ärkveloleku ajal.Ravist tingitud raskekujulist silmade kuivust peab hindama silmaarst.

Esimesel 4ravikuul tuleb teostada silmauuringuid, sh Amsleri ruudustiku test igakuiselt, seejärel iga 3kuu järel ja kohemis tahes ajal, kui tekivad nägemissümptomid(vt lõik4.2).Mis tahes kõrvalekallete avastamisel tuleb järgidajuhiseid tabelis3. Silmauuringute hulka peavad kuuluma nägemisteravuse hindamine, biomikroskoopia, silmapõhjauuring ja optilinekoherentstomograafia. Patsiente, kes on taasalustanud ravi Balversaga pärast silma kõrvaltoimet, tuleb hoolikalt jälgida, sh teha kliinilisioftalmoloogilisiläbivaatusi.

CSR-i tekkimisel tuleb peatadaBalversa kasutamine ja ravi tuleb püsivalt lõpetada, kui see ei lahene 4nädala jooksul või on 4.raskusastmega. Silma kõrvaltoimete puhul järgige annuse kohandamise juhiseid(vt lõik4.2, „Silmakahjustusteravi“).

Hüperfosfateemia Balversa võib põhjustada hüperfosfateemiat. Pikaajaline hüperfosfateemia võib viiapehmete kudede mineraliseerumise, naha kaltsinoosi,mitteureemilise kaltsifülaksia, hüpokaltseemia, aneemia, sekundaarse hüperparatüreoosi, lihaskrampide, krambiaktiivsuse, QT-intervalli pikenemise ja arütmiate tekkeni. Hüperfosfateemiast teatati varakult Balversaravi alguses, kusjuures enamus juhtudestesinesid esimese3…4kuu jooksul ja 3.raskusastme juhud esimese kuu jooksul.

Kogu ravi jooksultuleb patsienti jälgida hüperfosfateemia suhtes. Kui seerumi fosfaadisisaldus on ≥5,5mg/dl, tuleb piirata fosfaadi saamist toiduga(600…800mg ööpäevas) javältida seerumi fosfaadisisaldust suurendavate ainete samaaegset kasutamist(vt lõik4.2). Erdafitiniibi saavatel patsientidel ei ole soovitatav kasutada D-vitamiini sisaldavaid toidulisandeid, sest see võib soodustada seerumi fosfaadi-ja kaltsiumisisalduse suurenemist.

Kui seerumi fosfaadisisaldus on üle7,0mg/dl, kaaluda fosfaati siduva aine suukaudset manustamist, kuni seerumi fosfaadisisaldus on taastunud <7,0mg/dl. Kaaluda Balversa ravi peatamist, annuse vähendamistvõi jäädavatlõpetamisthüperfosfateemia kestuse ja raskusealuselvastavalttabelis2 kirjeldatule(vt lõik4.2).

Kasutamine koos teadaolevalt QT-intervallipikendavate ravimitega Ettevaatus on soovitatav Balversamanustamisel koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt pikendavadQT-intervalli, või ravimpreparaatidega, mis võivad potentsiaalselt põhjustada torsades de pointes’i, naguIAklassi(ntkinidiin, disopüramiid) võiIIIklassi(ntamiodaroon, sotalool, ibutiliid) arütmiavastased ravimpreparaadid, makroliidantibiootikumid, SSRI-d(nttsitalopraam, estsitalopraam), metadoon, moksifloksatsiin ja antipsühhootikumid(nthaloperidool ja tioridasiin).

Hüpofosfateemia Ravi ajal Balversaga võib tekkida hüpofosfateemia. Ravi ajal erdafitiniibiga ja erdafitiniibi ravi vaheaegadel tuleb jälgida seerumi fosfaadisisaldust. Kui seerumi fosfaadisisaldus langeb alla normi, tuleb lõpetada fosfaadisisaldust vähendav ravi ja fosfaadipiirangud dieedis (kui see on asjakohane). Raske hüpofosfateemia võib avalduda segasuse, krampide, koldeliste neuroloogiliste leidude, südamepuudulikkuse, hingamispuudulikkuse, lihasnõrkuse, rabdomüolüüsi ja hemolüütilise aneemiana. Annuse muutmise kohta vt lõik4.2. 3.kuni 4.raskusastme hüpofosfateemiatesines kõrvaltoimena 1,0%-l patsientidest. Küünte kahjustus Ravi ajal Balversaga võib väga sageli esineda küünte kahjustusi, sh onühholüüsi, küünte värvuse muutustja paronühhiat(vt lõik4.8).

Patsiente tuleb jälgida küünte kahjustuse nähtude ja sümptomite suhtes. Patsientidele tuleb soovitada ennetavaid meetmeid, nagu hea hügieen, vajadusel käsimüügist saadavateküünetugevdajate kasutamine ja jälgimine infektsiooni nähtude suhtes.Erdafitiniibiga seotud toksilisuse korral tuleb ravi Balversaga katkestada või muuta, nagu on kirjeldatud tabelis4.

Naha kahjustused Ravi ajal Balversaga võib väga sageli esineda naha kahjustusi, sh kuiv nahk, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPES) sündroom, alopeetsia jakihelus(vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida ja pakkuda neile toetavat hooldust, nt vältida tarbetutpäikesevalgusekäes viibimist ja liigset seebi kasutamist ningpikaajalist suplust. Patsiendid peavad regulaarselt kasutama niisutavaid kehahooldusvahendeidja vältima lõhnastatud tooteid. Ravi Balversaga tuleb lõpetada või muuta erdafitiniibiga seotud toksilisuse alusel, nagu on kirjeldatud tabelis4.

Valgustundlikkusreaktsioonid Päikesevalgusekäes viibides tuleb rakendada ettevaatust, kandes kaitsvat riietust ja/või kasutades päikesekaitsevahendeid, sest Balversa raviga kaasneb risk fototoksiliste reaktsioonide tekkeks.

Limaskesta kahjustused Ravi ajal Balversaga võib väga sageli esineda stomatiiti ja suukuivust(vt lõik4.8). Patsientidel tuleb soovitada otsida arstiabi, kui sümptomid halvenevad. Patsiente tuleb jälgida ja pakkuda neile toetavat hooldust, nt hea suuhügieen, vajadusel söögisooda lahusega suu loputamine 3…4korda ööpäevasning vürtsikate ja/või happelistetoitude vältimine. Erdafitiniibiga seotud toksilisuse korral tuleb ravi Balversaga katkestada või kohandada, nagu on kirjeldatud tabelis4.

Laboratoorsed analüüsid Balversat saavatel patsientidel on teatatud kreatiniinisisalduse suurenemisest, hüponatreemiast, transaminaasideaktiivsuse suurenemisest ja aneemiast(vt lõik4.8). Nende muutuste jälgimiseks tuleb ravi ajal Balversaga teha regulaarselt täisvere ja biokeemilisi vereanalüüse.

Reproduktsiooni-ja arengutoksilisus Toimemehhanismi ja loomadel läbi viidud reproduktiivsusuuringuteleidude alusel on erdafitiniib embrüotoksiline ja teratogeenne(vt lõik5.3).Rasedatelenaisteletuleb selgitada võimalikke riske lootele. Rasestumisvõimelistel naistel tuleb soovitada kasutada üliefektiivset rasestumisvastast vahendit enne ravi ja ravi ajal ning 1kuu jooksul pärast viimast annust(vt lõik4.6).Meessoost patsientidele tuleb selgitada, et nadpeavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit(nt kondoom) ja et nad ei tohi spermat annetada ega jätta seda säilitamiseks ravi ajal Balversaga ja 1kuu jooksul pärast Balversa viimast annust(vt lõik4.6).

Rasestumisvõimelistel naistel on soovitatav enne Balversaga ravi alustamist kontrollida raseduse puudumist, kasutades kõrge tundlikkusega meetodit.

Kombinatsioon tugevate või mõõdukateCYP2C9 võiCYP3A4 inhibiitoritega Balversa samaaegne kasutamine koos mõõdukateCYP2C9 või tugevateCYP3A4 inhibiitoritega nõuab annuse kohandamist(vt lõik4.5).

Kombinatsioon tugevatevõi mõõdukateCYP3A4 indutseerijatega Balversat ei ole soovitatav kasutada samaaegselttugevateCYP3A4 indutseerijatega. Balversa samaaegnekasutamine mõõdukateCYP3A4 indutseerijatega nõuab annuse kohandamist(vt lõik4.5).

Kombinatsioon hormonaalsete kontratseptiividega Balversa samaaegne manustamine võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust. Hormonaalseid kontratseptiivekasutavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid alternatiivset rasestumisvastast vahendit, mida ensüümide indutseerijad ei mõjuta(nt mittehormonaalne emakasisene vahend), või täiendavat mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit (nt kondoom)ravi ajal Balversaga ningkuni Balversa viimasest annusest on möödunud 1kuu(vt lõigud4.5 ja4.6). Teadaolevat toimet omavad abiained Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide mõju Balversale

MõõdukadCYP2C9 või tugevadCYP3A4 inhibiitorid Samaaegne manustamine koos mõõdukaCYP2C9 või tugevaCYP3A4 inhibiitoriga suurendab erdafitiniibiekspositsiooni ja võib põhjustada ravimist tingitud toksilisuse suurenemist. Erdafitiniibi C -i ja AUC keskmised määrad(90% CI) manustamisel koos flukonasooliga, mis on mõõdukas max ∞ CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor, olid vastavalt121% (99,9;147) ja 148% (120;182), võrreldes ainult

erdafitiniibiga. ErdafitiniibiC manustamisel koos itrakonasooliga, mis on tugev CYP3A4 inhibiitor ja P-gp inhibiitor, oli105% (90% CI: 86,7;127) ning AUC oli134% (90% CI: 109;164), võrreldes ainult erdafitiniibiga. Kaaluda alternatiivseid toimeaineid, millel puudub või on minimaalne ensüüme inhibeeriv potentsiaal. Balversamanustamisel koos mõõdukaCYP2C9 või tugevaCYP3A4 inhibiitoriga(ntitrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, flukonasool, mikonasool, tseritiniib, klaritromütsiin, telitromütsiin, elvitegraviir, ritonaviir, paritapreviir, sakvinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, tipranaviir, lopinaviir, amiodaroon, piperiin)tuleb vähendadaBalversa annust järgmise vähendatud annuseni talutavuse alusel(vt lõik4.2). Kui mõõdukaCYP2C9 või tugeva CYP3A4 inhibiitori kasutamine lõpetatakse, võib Balversa annust kohandada talutavuse alusel(vt lõik4.4). CYP3A4 tugeva inhibeerimise tõttu tuleb Balversa võtmise ajal vältida greibi ja pomerantsitarbimist (vt lõik4.2). Tugevadvõi mõõdukadCYP3A4 indutseerijad Samaaegne manustamine koos karbamasepiiniga, mis on tugev CYP3A4 ja nõrkCYP2C9 indutseerija,viib erdafitiniibi ekspositsiooni vähenemiseni. Erdafitiniibi samaaegsel manustamisel koos karbamasepiiniga olid C -i jaAUC keskmised määrad vastavalt65,4% (90% CI: 60,8;70,5) ja 37,7% (90% CI: 35,4;40,2)võrreldes ainult erdafitiniibiga. Vältida Balversa samaaegset manustamist tugevateCYP3A4 indutseerijatega(ntapalutamiid, ensalutamiid, lumakaftoor, ivosideniib, mitotaan, rifapentiin, rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiinja lihtnaistepuna ürt). Balversa manustamisel koos mõõdukaCYP3A4 indutseerijaga(ntdabrafeniib, bosentaan, tsenobamaat, elagoliks, efavirens, etraviriin, lorlatiniib, mitapivaat, modafiniil, peksidartiniib, fenobarbitaal, primidoon, repotrektiniib, rifabutiin, sotorasiib,telotristaatetüül)tulebannust ettevaatlikult suurendada 1…2mgvõrra ja kohandada astmeliselt iga kahe kuni kolme nädala järel kõrvaltoimete kliinilise jälgimise alusel, mitte ületades annust 9mg. Kui mõõduka CYP3A4 indutseerija kasutamine lõpetatakse, võib Balversa annust kohandada talutavuse alusel(vt lõigud4.2 ja4.4). Balversamõju teistele ravimpreparaatidele

PeamisedCYP isovormi substraadid(sh hormonaalsed kontratseptiivid) Midasolaami (tundlik CYP3A4 substraat) C -i jaAUC keskmised määradmanustamisel koos erdafitiniibiga võrreldes ainult midasolaamiga olid vastavalt86,3% (90% CI: 73,5;101) ja 82,1% (90% CI: 70,8;95,2). Erdafitiniibil ei ole kliiniliselt olulist toimet midasolaami FK-le. Siiski ei saa välistada, et CYP3A4 induktsioon pärast Balversa manustamist eraldi või pärast Balversa ja teiste CYP3A4 indutseerijate samaaegset manustamist võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust. Hormonaalseid kontratseptiive kasutavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid alternatiivseid kontratseptiive, mida ensüümide indutseerijad ei mõjuta(nt mittehormonaalne emakasisene vahend), või täiendavat mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit(nt kondoom)ravi ajal Balversaga ningkuni Balversa viimasest annusest on möödunud 1kuu(vt lõik4.4). P-glükoproteiini(P-gp) substraadid ErdafitiniibonP-gpinhibiitor. Balversa samaaegne manustamine koos P-gp substraatidega võib suurendada nende süsteemset ekspositsiooni. Kitsa terapeutilise vahemikuga suukaudseid P-gp substraate(nt kolhitsiin, digoksiin,dabigatraan ja apiksabaan) tuleb võtta vähemalt 6tundi enne või pärast erdafitiniibi, et minimeerida koostoimete võimalust. Orgaanilise katiooni transporter2 (OCT2) substraadid Metformiini(tundlikOCT2 substraat)C -i ja AUC keskmised määrad samaaegsel manustamisel koos erdafitiniibiga võrreldes ainult metformiiniga olid vastavalt109% (90% CI: 90,3;131) ja 114% (90% CI: 93,2;139). Erdafitiniibil ei ole kliiniliselt olulist mõju metformiini FK-le. Seerumi fosfaadisisaldust muuta võivad ravimpreparaadid Balversat saavatelpatsientideltuleb vältida seerumi fosfaadisisaldust muuta võivate ravimpreparaatide manustamist, kuni on määratud seerumi fosfaadisisaldus 14kuni 21päeva pärast ravi alustamist, sest see võib mõjutada ravimi annuse algse suurendamiseotsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised /kontratseptsioon meestel ja naistel Toimemehhanismi ja loomadel läbi viidud reproduktiivsusuuringuteleidude alusel võib erdafitiniibi manustamine rasedatelepõhjustada kahjulikku toimet lootele. Rasestumisvõimelistele naissoost patsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid üliefektiivset rasestumisvastast vahendit enne ravi ja ravi ajal ning 1kuu jooksul pärast Balversa viimast annust. Meessoost patsiente tuleb nõustada, et nad peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit(nt kondoom) ja et nad ei tohi spermat annetada ega jätta seda säilitamiseksravi ajal Balversaga ja 1kuu jooksul pärast Balversa viimast annust.

Balversa samaaegne manustamine võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust. Hormonaalseid kontratseptiive kasutavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid alternatiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, mida ensüümide indutseerijadei mõjuta (nt mittehormonaalne emakasisene vahend), või täiendavat mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit (nt kondoom)ravi ajal Balversaga ning1kuu jooksul pärastBalversa viimastannust(vt lõik4.5).

Rasedustestid Rasestumisvõimelistel naistel on soovitatav enne Balversaga ravi alustamist kontrollida raseduse puudumist, kasutades kõrge tundlikkusega meetodit.

Rasedus Erdafitiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele(vt lõik5.3). Erdafitiniibi toimemehhanismi ja loomadel läbi viidud reproduktiivsusuuringuteleidude alusel ei tohi Balversat raseduse ajal kasutada, välja arvatudjuhul, kui naise kliiniline seisund nõuabravierdafitiniibiga.

Kui Balversat kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub Balversa võtmise ajal, tuleb patsiendile selgitada võimalikku ohtu lootele ja konsulteerida patsienti tema kliiniliste ja ravivõimaluste osas. Patsientidel tuleb soovitada pöörduda oma tervishoiutöötajapoole, kui nad rasestuvad või arvavad, et on rasestunudsel ajal, kui nad saavad ravi Balversaga, ja ühe kuu jooksul pärast ravi.

Imetamine Puuduvad andmed erdafitiniibi eritumise kohta rinnapiima või erdafitiniibi mõju kohta rinnaga toidetavale lapsele või rinnapiima tekkele. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Imetamine tuleb lõpetada ravi ajaks ja 1kuuks pärast Balversa viimast annust. Fertiilsus Puuduvad andmed erdafitiniibi mõju kohta inimese fertiilsusele. Erdafitiniibiga ei ole läbi viinud spetsiaalseid loomade fertiilsuse uuringuid(vt lõik5.3). Üldistes loomkatsetes läbi viidud esialgse fertiilsuse hindamise (vt lõik5.3) jaerdafitiniibi farmakoloogia alusel ei saa välistada kahjulikku mõju meeste ja naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Balversamõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. FGFR inhibiitorite ja Balversa kasutamisel on täheldatud silmakahjustusi, nagu tsentraalne seroosne retinopaatia või keratiit. Kui patsiendil tekivad raviga seotud nägemist mõjutavad sümptomid, on neil soovitatav vältida autojuhtimist ja masinatega töötamist, kuni need toimed on taandunud(vt lõik4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid hüperfosfateemia(78,5%), kõhulahtisus(55,5%), stomatiit (52,8%), suukuivus(39,9%), vähenenud söögiisu(31,7%),aneemia (28,2%), kuiv nahk(28,0%), tsentraalne seroosne retinopaatia (28,0%), kõhukinnisus(27,3%), düsgeusia (26,3%), palmaar-plantaarneerütrodüsesteesia sündroom (PPES) (25,5%), alopeetsia (23,2%), asteenia (23,0%), alaniiniaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine(21,7%), onühholüüs(21,7%), väsimus (20,3%), iiveldus(18,6%), kehakaalu vähenemine (18,4%), aspartaadiaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine(18,0%), silmade kuivus(16,7%), küünte värvuse muutus(15,9%), oksendamine (13,8%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine(13,8%), hüponatreemia (13,4%), paronühhia(12,5%), küünte düstroofia(11,9%), onühhomadees(11,5%), ninaverejooks(10,6%),küünekahjustus(10,2%) ja kõhuvalu (10,0%). Kõige sagedamad 3.või kõrgema raskusastme kõrvaltoimed olid stomatiit(10,6%), hüponatreemia (8,8%), palmaar-plantaarneerütrodüsesteesia sündroom (7,9%), onühholüüs(4,8%), kõhulahtisus (4,0%), hüperfosfateemia (2,9%), vähenenud söögiisu(2,5%)ja küünte düstroofia(2,5%).Ravist tingitud 3.või 4.raskusastme kõrvaltoimetest(47,6% vs. 43,5%) ja seotud tõsistest kõrvaltoimetest (14,6% vs. 10,5%) teatati sagedamini 65-aastastel ja vanematel patsientidel kui <65-aastastel patsientidel.

Annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoimeid esines59,7%-l patsientidest. Kõige sagedamad annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoimed olid stomatiit(15,4%), palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom(9,6%), onühholüüs(7,3%) ja hüperfosfateemia (5,2%).

Ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimeid esines 19,4%-l patsientidest. Kõige sagedamad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid võrkkesta pigmentepiteeli irdumine(1,7%) ja stomatiit (1,5%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Ohutusprofiil põhineb koondandmetel, mis koguti 479-lt lokaalselt kaugelearenenud mitteresetseeritava või metastaatilise uroteliaalse kartsinoomiga patsiendilt, keda raviti Balversaga kliinilistes uuringutes. Patsiendid said raviBalversaalgannusega8/9mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Ravi kestuse mediaan oli 4,8kuud(vahemik0,1 kuni43,4kuud).

Allpool tabelis6on esinemissageduste kategooriate kaupa loetletud kliiniliste uuringute käigus täheldatud kõrvaltoimed. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt:väga sage(≥1/10); sage(≥1/100 kuni<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni<1/100); harv(≥1/10000 kuni<1/1000); väga harv(<1/10000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel6. Kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Endokriinsüsteemi häired sage hüperparatüreoos Ainevahetus-ja väga sage hüperfosfateemia, hüponatreemia, vähenenud toitumishäired söögiisu Närvisüsteemi häired väga sage düsgeusia Silma kahjustused väga sage tsentraalne seroosne retinopaatiaa, silmade Vaskulaarsed häired aeg-ajalt kaltsifikaadid veresoontes Respiratoorsed, rindkere ja väga sage ninaverejooks mediastiinumi häired sage nina kuivus

Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, stomatiitb, suukuivus, Naha ja nahaaluskoe väga sage paronühhia, onühholüüs, onühhomadees, kahjustused küünte düstroofia, küünekahjustus, küünte Neerude ja kuseteede häired sage äge neerukahjustus, neerukahjustus, Maksa ja sapiteede häired sage maksa tsütolüüs, maksafunktsiooni Üldised häired ja väga sage jõuetus, kurnatus manustamiskoha aeg-ajalt limaskestade kuivus reaktsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired väga sage aneemia Uuringud väga sage kehakaalu vähenemine, vere a Tsentraalne seroosne retinopaatia hõlmab võrkkesta irdumist, klaaskeha irdumist,võrkkesta turset, retinopaatiat, korioretinopaatiat, võrkkesta pigmentepiteeli irdumist, makulaarse võrkkesta pigmentepiteeli irdumist, kollatähni irdumist, seroosset võrkkesta irdumist, võrkkestaalust vedelikku, võrkkesta paksenemist, korioretiniiti, seroosset retinopaatiat, makulopaatiat, soonkesta efusiooni, hägusat nägemist, nägemise halvenemist, nägemisteravuse vähenemist. b Stomatiit hõlmab suuhaavandeid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Tsentraalne seroosne retinopaatia(Central serous retinopathy, CSR) CSR-kõrvaltoimetest teatati31,5%-l patsientidest, kusjuures aja mediaan mis tahes raskusastme juhu tekkeni oli51päeva(vt lõik4.4).Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid hägune nägemine, korioretinopaatia, võrkkesta pigmentepiteeliirdumine, nägemisteravuse vähenemine, nägemise halvenemine, võrkkesta irdumine, retinopaatia ja võrkkestaalune vedelik.3.või4.raskusastme CSR-istteatati2,7%-l patsientidest. Enamik tsentraalse seroosse retinopaatia juhtudest tekkisid esimese 90ravipäeva jooksul. Andmekogumise lõppkuupäeva seisuga oliCSR lahenenud43,0%-l patsientidest. CSR-iga patsientidest 11,3%-l esines annustamisekatkestamisi; annustvähendas 14,6%. 3,3% patsientidest lõpetas Balversa kasutamise järgmiste põhjuste tõttu: võrkkesta pigmentepiteeli irdumine (1,7%), korioretinopaatia(0,6%), nägemisteravuse vähenemine (0,6%), makulopaatia (0,4%), hägune nägemine (0,2%), nägemise halvenemine(0,2%), võrkkesta irdumine(0,2%) ja võrkkestaalune vedelik(0,2%).

Muud silmakahjustused Muudest silmakahjustustest(välja arvatud tsentraalne seroosne retinopaatia) teatati36,3%-l patsientidest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimedolid silmade kuivus(16,7%), konjunktiviit (9,8%)jasuurenenud pisaravool (9,2%). Kõrvaltoimega patsientidestvähendas annust4,8%ja annustamisekatkestas 6,7%. Silmakahjustustetõttu katkestas ravi erdafitiniibiga 1,3%. Aja mediaan silmakahjustusteesmase avaldumiseni oli 53päeva(vt lõik4.4).

Küünekahjustused Küünekahjustustest teatati 62,6%-l patsientidest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimete hulka kuulusid onühholüüs(21,7%), küünte värvuse muutus(15,9%), paronühhia (12,5%), küünte düstroofia (11,9%) ja onühhomadees (11,5%).Küünekahjustuste esinemissagedus suurenes pärast esimest kasutuskuud. Aja mediaan mis tahes raskusastme küünekahjustuse tekkeni oli 63päeva.

Nahakahjustused Nahakahjustustestteatati54,5%-l patsientidest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kuiv nahk(28%) ja palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (25,5%). Aja mediaan mis tahes raskusastme nahakahjustuseni oli 47päeva.

Seedetrakti häired Seedetrakti häiretest teatati83,9%-l patsientidest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus(55,5%), stomatiit (52,8%)jasuukuivus(39,9%). Aja mediaan mis tahes raskusastme seedetrakti häireteni oli15päeva.

Hüperfosfateemia ja pehmete kudedemineralisatsioon Erdafitiniib võib põhjustada hüperfosfateemiat. Fosfaadisisalduse suurenemine on ravimi oodatav ja mööduv farmakodünaamiline toime(vt lõik5.1). Hüperfosfateemiast teatati kõrvaltoimena78,5%-l Balversaga ravitud patsientidest. Hüperfosfateemiast teatati erdafitiniibi ravi varases järgus;1.kuni 2.raskusastme kõrvaltoimed tekkisid üldjuhul esimese3või4kuu jooksul ning 3.raskusastme kõrvaltoimed tekkisid esimese kuu jooksul. Aja mediaan hüperfosfateemia mis tahes raskusastmega juhutekkeni oli 16päeva. Veresoonte kaltsifikaate täheldati 0,2%-l Balversaga ravitud patsientidest (vt lõik4.2). Hüperkaltseemiat ja hüperparatüreoosi täheldati vastavalt 6,1%-l ja2,9%-l Balversaga ravitud patsientidest(vt tabel2 lõigus4.2).

Hüpofosfateemia Erdafitiniib võib põhjustada hüpofosfateemiat. Hüpofosfateemiat esines 5,6%-l patsientidest. 3.kuni 4.raskusastme hüpofosfateemia esines 1,0%-l patsientidest. Aja mediaan 3.raskusastme kõrvaltoime alguseni oli 140päeva. Ükski kõrvaltoime ei olnud tõsine, ei viinud ravi lõpetamise ega annuse vähendamiseni. Annustamise katkestas 0,2% patsientidest.

Laboratoorsed kõrvalekalded Laboratoorseid kõrvalekaldeid(välja arvatud hüperfosfateemia, mida on kirjeldatud eraldi)esines 53,4%-lpatsientidest. Kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvalekalded olid aneemia(28,2% (135patsienti); aja mediaan alguseni 44päeva, lahenes 38,5% (52/135)), alaniiniaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine(21,7%(104patsienti); aja mediaan alguseni 41päeva; lahenes 75% (78/104), aspartaadiaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine(18%(86patsienti); aja mediaan alguseni 37päeva; lahenes 73,3% (63/86), vere kreatiniinisisalduse suurenemine(14,2%(68patsienti); aja mediaan alguseni 57päeva; lahenes 44,1% (30/68)) ja hüponatreemia (13,4%(64patsienti); aja mediaan alguseni 55päeva; lahenes 51,6% (33/64)). Lapsed Lastel (<18-aastased), kes said erdafitiniibi kliinilistes uuringutes väljaspool müügiloa näidustust ja müügiloa andmise järel näidustusest erineval kasutamisel, on teatatud kasvu kiirenemisest ja reieluupea epifüsiolüüsist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Balversa üleannustamisel puudub teadaolev spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb lõpetada Balversa kasutamine ja rakendada üldisi toetavaid meetmeid kuni kliinilise toksilisuse vähenemise või lahenemiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EN01

Toimemehhanism Erdafitiniib onkõigi fibroplasti kasvufaktori retseptorite(fibroblast growth factor receptor, FGFR) türosiini kinaasi inhibiitor.

Farmakodünaamilised toimed

Seerumi fosfaadisisaldus Erdafitiniib suurendabseerumi fosfaadisisaldust, mis on FGFR-i inhibeerimise sekundaarnetoime(vt lõigud4.2 ja 4.8).

Kliiniline efektiivsus Balversa efektiivsust hinnati uuringuBLC3001 1.kohordis. See uuring oli IIIfaasi randomiseeritud avatud mitmekeskuseline uuring üldise elulemuse (overall survival,OS)hindamisekserdafitiniibi versuskemoteraapia(dotsetakseel või vinfluniin)kasutamiselvalitudFGFR muutustega kaugelearenenud(mitteresetseeritava või metastaatilise)uroteliaalse kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus on progresseerunud pärast 1või 2eelnevat ravi, millest vähemalt üks sisaldas kas programmeeritud rakusurma retseptor-1(programmed death receptor-1, PD-1)võiprogrammeeritud rakusurma ligandi1 (programmed death-ligand1, PD-L1)inhibiitorit(PD-(L)1-vastane), mida kasutatakse lokaalselt kaugelearenenud mitteresetseeritava või metastaatilise haiguse ravis. Patsiendid, kes said neoadjuvantset või adjuvantset kemoteraapiat või immunoteraapiat ja kellel esines haiguse progressioon 12kuu jooksul pärast viimast annust, loeti nende hulka, kes olid saanud süsteemset ravi metastaatilise haiguse tõttu. Uuringust välistati patsiendid, kellel oli ravile allumatu kardiovaskulaarne haigus eelnenud 3kuu jooksul või vähemalt 2.raskusastme(≥481ms) QTc-intervalli pikenemine ja haavaparanemise häire, samuti patsiendid, kellel oli tsentraalne seroosne retinopaatia või mis tahes raskusastme võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. Põhilised efektiivsuse andmed põhinevad266patsiendil, kes said eelnevalt PD-(L)-1-vastastravi ja olid randomiseeritud saama erdafitiniibi(8mg individuaalse annuse algse suurendamisegaannuseni 9mg, kui seerumi fosfaadisisaldus oli<9,0mg/dlja puudusid ravimiga seotud toksilised toimed) versuskemoteraapiat(dotsetakseel75mg/m2üks kord iga 3nädala järel või vinfluniin320mg/m2üks kord iga 3nädala järel). Uuringusse sobivatel patsientidel oli nõutav vähemalt ühe järgmise FGFR fusiooniolemasolu: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; või 1 järgmistestFGFR3 geenimutatsioonidest: R248C, S249C, G370C, Y373C. Molekulaarne sobivus määrati, kasutades tsentraalseid(74,6%) võilokaalseid(25,4%) FGFR-i tulemusi. KasvajaprooveuuritiFGFR geneetiliste muutuste suhtes Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit meetodil kesklaboris. Kasvaja või vereproovide varasemad kohalikud testid põhinesid kohalikel järgmise põlvkonna sekveneerimise (next generation sequencing, NGS) testidel. Piiratud arvu kohalikult testitud patsientide puhul, kelle puhul oli olemas proovimaterjal kinnitavaks testimiseks,täheldati kesksel testimisel tulemuste kattumist75,6% ulatuses. Uuringukohordis olid 99,2%-l patsientidestFGFR geneetilised muutused(2patsiendil ei olnudFGFR muutusi: 80,8%-l patsientidest olidFGFR3 mutatsioonid, 16,5%-l patsientidest olidFGFR3 fusioonid ja 1,9%-l patsientidest olid niiFGFR3 mutatsioonid kui ka fusioonid). Selles uuringukohordis ei

täheldatud ühelgi patsiendil FGFR2 muutusi. Tundlike FGFR3 geneetiliste muutustega kasvaja on kasvaja, millel on vähemalt1järgmistestFGFR fusioonidest: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; või1järgmistestFGFR3 geenimutatsioonidest: R248C, S249C, G370C, Y373C. Kõigil FGFR muutustega kohordi patsientidel oli vähemalt1FGFR3 muutus. Kõige levinum muutus oli FGFR3- S249C (46,6%), millele järgnesidFGFR3-Y373C (16,9%) ja FGFR3-TACC3 fusioon (9,8%).

Erdafitiniibi ja kemoteraapia ravirühmade demograafilised omadused olid tasakaalustatud. Vanuse mediaan täieliku uuringu skriiningu ajal oli67aastat(vahemik: 32 kuni86aastat). Enamik patsientidest olid65-aastased või vanemad: 19,9% 65…69-aastased; 19,9% 70…74-aastased; 21,1% 75-aastasedvõi vanemad. Enamik patsientidest olid mehed(71,4%), europiidsest rassist(54,1%)ja pärit Euroopast(60,9%).

Kõigil patsientidel oli transitoorrakuline kartsinoom, väikesel osal patsientidest(5,3%)esines väheseid (kokku <50%)histoloogiliste variantide komponente. Kasvaja peamine asukoht oli ülemistes kuseteedes33,5%-l ja alumisteskuseteedes66,5%-lpatsientidest. Patsientideravieelsed ECOG skoorid olid0 (42,9%), 1 (47,7%) või2 (9,4%).

Kõik patsiendid olid saanud vähemalt 1eelnevat vähivastaseraviliini, mis pidi sisaldama PD-(L)-1-vastastravi. Kõige sagedamini saadudPD-(L)-1-vastasedravimid olidpembrolizumab (35,3%), avelumab (22,2%) ja atesolizumab (19,5%). Eelnev kemoteraapia ei olnud nõutav, kuid enamik patsientidest(89,1%) olid saanud vähemalt ühe eelneva kemoteraapiaraviliini. Peaaegu kõik patsiendid said plaatinapõhist kemoteraapiat(89,7% erdafitiniibi rühmas, 85,4% kemoteraapia rühmas): kõige sagedamini tsisplatiini(55,9% erdafitiniibi rühmas, 45,4% kemoteraapia rühmas) ja seejärel karboplatiini(27,2% erdafitiniibi rühmas, 31,5% kemoteraapia rühmas).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Radiograafilist ravivastust hindas uurija vastavaltRECIST-ile(soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid, Response Evaluation Criteria in Solid Tumoursversioon1.1) kuni haiguse progressiooni, talumatutoksilisuse, nõusoleku tagasivõtmise või uurija otsusel ravi lõpetamiseni või kuni uuringu lõpuni, ükskõik milline neist saabusesimesena. Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulusid progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), objektiivne ravivastuse määr(objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus.

Ravi erdafitiniibiga näitas statistiliselt olulist OS-i paranemist erdafitiniibiga ravitud patsientidel, kusjuures erdafitiniib pikendas OS-i võrreldes kemoteraapiaga(OS-i mediaan12,1 vs.7,8kuud) (vt tabel7). Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis7.

Tabel7. Ülevaade efektiivsustulemustest uuringuBLC3001 1.kohordis Üldine elulemus(OS) Juhtude arv(%) 77 (56,6%) 78 (60,0%) Mediaankuudes(95% CI) 12,06 (10,28;16,36) 7,79 (6,54;11,07) HR (95% CI) 0,64 (0,44;0,93)a P-väärtus 0,0050

Progressioonivaba elulemus(PFS)

Juhtude arv(%) 101 (74,3%) 90 (69,2%) Mediaankuudes(95% CI) 5,55 (4,40;5,65) 2,73 (1,81;3,68) HR (95% CI) 0,58 (0,41;0,82)a P-väärtus 0,0002

Objektiivne ravivastuse määr(ORR), kinnitatud ORR (CR + PR) 48 (35,3%) 11 (8,5%)

Ravivastuse kestus (DoR), uurija hinnangul, kinnitatud Mediaan kuudes (95% CI)) 5,55 (4,17; 8,31) 5,75 (4,86; 7,16) Kõik teatatud p-väärtused on kahepoolsed. a Esitatud on korduvad usaldusvahemikud. OS-i Kaplani-Meierikõverad kahes raviharus on esitatud joonisel1.

Joonis1. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri diagramm–stratifitseerimata analüüs (uuringuBLC3001 1.kohort)

Ohustatute arv

Erdafitiniib Kemoteraapia

Eakad patsiendid Balversa kliinilises uuringus olid 60,9% patsientidest65-aastased ja vanemad(39,8% olid 65…<75-aastased ning21,1% patsientidest olid75-aastased ja vanemad). Eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi efektiivsuse erinevusi.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama erdafitiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta uroteliaalse kartsinoomikorral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõigud4.2ja4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ühekordset ja korduvat üks kord ööpäevas manustamist suurenes erdafitiniibi ekspositsioon (maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon[C ]ja plasmakontsentratsiooni-ajakõvera alune pindala[AUC]) annusega proportsionaalselt kogu annusevahemikus0,5…12mg. )%(susoäneõt i-SO

Tasakaalukontsentratsioonsaabus pärast 2nädalat kestnud üks kord ööpäevas manustamist ja keskmine kumulatsiooni suhe oli vähipatsientidel 4-kordne. Pärast ettenähtud algannuse 8mg manustamist üks kord ööpäevas olid keskmised(variatsioonikoefitsient[CV%]) erdafitiniibi tasakaalukontsentratsiooniC , AUC ja minimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon (C ) vähipatsientidel1399ng/ml(50,8%), 29268ng.h/ml(59,9%) ja 936ng/ml(64,9%). Erdafitiniibi plasmakontsentratsioonide päevased kõikumised olid väiksed, igapäevasel annustamisel oli keskmine maksimaalse ja minimaalse tasakaalukontsentratsioonisuhe(CV%) 1,47 (23%). Imendumine Pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist oli maksimaalse plasmakontsentratsiooni(t ) saavutamiseks kulunud aja mediaan tervetel vabatahtlikel 2,5tundi(vahemik: 2…6tundi)ja suukaudsel manustamisel oli imendumine peaaegu täielik. Toidu mõju Erdafitiniibi manustamine tervetele vabatahtlikele paastutingimustes ja koos suure rasvasisaldusega toiduga ei põhjustanud C -i ja AUC kliiniliselt olulisi muutusi. KeskmineAUC ja C vähenesid vastavalt6%ja 14%võrra, kui erdafitiniibi manustati koos suure rasvasisaldusega toiduga. Aja mediaan t -i saavutamiseni oli koos toiduga manustamisel ligikaudu 1,5tundi pikem(vt lõik4.2). max Jaotumine Erdafitiniibi keskmine näiv jaotusruumala vähipatsientidel oli 0,411l/kg. 99,7% erdafitiniibist seondusinimese plasmavalkudega, eelistatult α1-happe glükoproteiiniga. Biotransformatsioon Metabolism on erdafitiniibi peamine eliminatsioonitee. Erdafitiniib metaboliseerub inimesel peamiselt CYP2C9ja CYP3A4 vahendusel, moodustades O-demetüülitud põhimetaboliidi. CYP2C9ja CYP3A4 osakaal erdafitiniibi kogukliirensiston hinnanguliselt vastavalt39%ja 20%. Muutumatuerdafitiniib oli peamine ravimikomponent plasmas, ringlevaid metaboliite ei leitud.

Eritumine Vähipatsientidel oli erdafitiniibi keskmine näiv kliirens(CL/F) 0,362l/h. Erdafitiniibi keskmine efektiivne poolväärtusaeg vähipatsientidel oli 58,9tundi.

16päeva kestel pärast radiomärgistatud [14C]-erdafitiniibi ühekordset suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikeletuvastati 69% annusest roojas(14…21% muutumatuerdafitiniibina) ja 19% uriinis(13% muutumatu erdafitiniibina). Patsientide erirühmad Erdafitiniibi farmakokineetikas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi vanuse(21…92aastat), soo, rassi(europiidid, Hispaania päritolu või asiaadid), kehakaalu(36…166kg), kerge võimõõduka neerukahjustuse ja kerge või mõõduka maksakahjustuse põhjal.

Lapsed Lastel ei ole erdafitiniibi farmakokineetikat uuritud.

Neerukahjustus Populatsiooni FK analüüsi alusel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi erdafitiniibi farmakokineetikas normaalse neerufunktsiooniga isikutel(absoluutne GFR-MDRD [absoluutne glomerulaarfiltratsiooni kiirusMDRD valemi järgi(absolute glomerular filtrationrate modification of diet in renal disease)] ≥90mL/min)võrreldes kerge(absoluutne GFR‑MDRD 60…89ml/min)ja mõõduka (absoluutne GFR‑MDRD 30…59ml/min)neerukahjustusega isikutega. FK andmete vähesuse tõttu puudub teave raske neerukahjustusega(absoluutne GFR‑MDRD alla 30ml/min) või dialüüsi vajavate neerukahjustusega isikute kohta(n=7;0,8%).

Maksakahjustus Erdafitiniibi farmakokineetikat uuriti olemasoleva kerge (n=8) või mõõduka(n=8) maksakahjustusega(vastavalt Childi-Pugh’ klassAja B)ja normaalse maksafunktsiooniga (n=8)

tervetel kontrollrühma osalejatel. Kerge ja mõõduka maksakahjustusega osalejatel oli kogu AUC vastavalt82%ja 61%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga osalejatega. KoguC oli kerge ja mõõduka maksakahjustusega osalejatel vastavalt83%ja 74%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga osalejatega. VabaAUC oli kerge ja mõõduka maksakahjustusega osalejatel vastavalt95%ja 88%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga osalejatega. VabaC oli kerge ja mõõduka maksakahjustusega osalejatel vastavalt96%ja 105%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga osalejatega. Kerge(Childi-Pugh’A) või mõõduka(Childi-Pugh’B) maksakahjustusega ja normaalse maksafunktsiooniga isikutel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi erdafitiniibi farmakokineetikas. Piiratud andmete tõttu puudub teave erdafitiniibi farmakokineetika kohtaraske maksakahjustusega isikutel. Ravimikoostoimed P-gp inhibiitorite mõju erdafitiniibile Erdafitiniib onP-gpsubstraat. P-gp inhibiitorid ei mõjuta eeldatavast erdafitiniibi FK-d kliiniliselt olulisel viisil. Happesustvähendavate ainete mõju erdafitiniibile Erdafitiniibi lahustuvus on piisav pH vahemikus1kuni 7,4. Happesust vähendavad ained(nt antatsiidid, H -antagonistid võiprootonpumbainhibiitorid) ei mõjuta eeldatavasti erdafitiniibi biosaadavust. Sevelameeri mõjuerdafitiniibile Sevelameeri võtvatel patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi erdafitiniibi farmakokineetikas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Peamised toksikoloogilised leiud pärast erdafitiniibi korduvat manustamist nii rottidel kui ka koertel olid tingitud erdafitiniibi kui FGFR-i pöördumatu inhibiitori farmakoloogilisest toimest, sh mitteorgaanilise fosfori ja kaltsiumi suurenenud sisaldus plasmas, ektoopiline mineralisatsioon erinevates organites ja kudedes, luu/kõhre kahjustused erdafitiniibi ekspositsioonide korral, mis olid väiksemad kui ekspositsioon inimesel soovitatava kliinilise annuse korral. Rottidel täheldati sarvkesta atroofiat (sarvkesta epiteeli õhenemine) ning rottidel ja koertel täheldati pisaranäärmete atroofiat, karvkatte ja küünte muutusining hammaste muutusi pärast 3kuu pikkust ravi. Rottidel ja koertel täheldati kõigi uuritud annuste puhul fosfaatide homöostaasi häireid ekspositsioonidejuures, mis olid inimese ekspositsioonidest väiksemad. Pehmete kudede mineralisatsioonid (välja arvatud aordi mineralisatsioon koertel) ning kõhre düsplaasia rottidel ja koertel ning rinnanäärmete atroofia rottidel taandusid osaliselt või täielikult 4-nädalase ravimivaba taastumisperioodi lõpuks.

Erdafitiniibon inimese ERGgeeni(human ether-à-go-go related gene, hERG) blokaator, millel on proarütmiline toime, mis avaldub pikenenud repolarisatsioonina(korrigeeritudQT-intervall) pärast intravenoosset annustamist tuimastatudkoerale ja meriseale ningpärast suukaudset annustamist teadvusel olevale koerale. Toime puudumise tase vastab ohutuspiirile, mis on 2,4-kordne võrreldes kliinilise tasakaalukontsentratsioonivaba maksimaalse plasmakontsentratsiooniga (C ,u) 9mg üks kord ööpäevas annuse juures. Kartsinogeensus ja mutageensus Pikaajalisi loomkatseid erdafitiniibi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud. Erdafitiniibi ei peetud genotoksiliseks healelaboratoorsele tavale(good laboratory practice,GLP)vastavates genotoksilisuse standardkatsetes.

Reproduktsioonitoksilisus Erdafitiniib oli rottidel teratogeenne ja embrüotoksiline ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui ekspositsioon inimestel.Lootetoksilisus avaldus esi-/tagajäsemete väärarengute ja mõnede peamiste veresoonte, nt aordi väärarengutena(vt lõigud4.4 ja 4.6).

Fertiilsus Erdafitiniibiga ei ole läbi viidud spetsiaalseid loomade fertiilsuse uuringuid, kuid 3-kuulistes üldistes toksilisuse uuringutes ilmnesid erdafitiniibi toimed emasloomade suguorganitele (kollaskeha nekroos) rottidel kontsentratsioonide juures, mis olid AUC alusel ligikaudu samaväärsed kui patsientidel maksimaalse soovitatud annusega 9mg üks kord ööpäevas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Balversa 3mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat (E572) Mannitool (E421) Meglumiin Mikrokristalliline tselluloos(E460)

Tableti kate(Opadry amb II) Glütseroolmonokaprülokapraat (tüüpI) Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Naatriumlaurüülsulfaat Talk Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid(E172)

Balversa 4mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat (E572) Mannitool (E421) Meglumiin Mikrokristalliline tselluloos (E460) Tableti kate(Opadry amb II) Glütseroolmonokaprülokapraat (tüüpI) Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Naatriumlaurüülsulfaat Talk Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid(E172)

Balversa 5mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat (E572) Mannitool (E421) Meglumiin Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Tableti kate(Opadry amb II) Glütseroolmonokaprülokapraat (tüüpI) Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Naatriumlaurüülsulfaat Talk Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid(E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pudelid 4aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel HDPE (suure tihedusegapolüetüleenist) pudel PP (polüpropüleenist) lapsekindla korgiga, millel on pitseerimisketas. Üks karp sisaldab ühte pudelit, milles on 28, 56 või 84õhukese polümeerikattega tabletti.

3mg tablett:  Üks karp sisaldab ühte pudelit, milles on 56õhukese polümeerikattega tabletti.  Üks karp sisaldab ühte pudelit, milles on 84õhukese polümeerikattega tabletti.

4mg tablett:  Üks karp sisaldab ühte pudelit, milles on 28õhukese polümeerikattegatabletti.  Üks karp sisaldab ühte pudelit, milles on 56õhukese polümeerikattega tabletti.

5mg tablett:  Üks karp sisaldab ühte pudelit, milles on 28õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1841/003 EU/1/24/1841/004 EU/1/24/1841/008 EU/1/24/1841/009 EU/1/24/1841/011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:22. august 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Janssen Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele Latina 04100, Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 3mg (PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Balversa 3mg õhukese polümeerikattega tabletid erdafitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3mg erdafitiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti 84õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake tabletttervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1841/003 56õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/24/1841/004 84õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

balversa 3mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT 3mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Balversa 3mg õhukese polümeerikattega tabletid erdafitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 3mg erdafitiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56tabletti 84tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake tabletttervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1841/003 56tabletti EU/1/24/1841/004 84tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 4mg (PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Balversa 4mg õhukese polümeerikattega tabletid erdafitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 4mg erdafitiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti 56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake tabletttervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1841/008 28õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/24/1841/009 56õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

balversa 4mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT 4mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Balversa 4mg õhukese polümeerikattega tabletid erdafitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 4mg erdafitiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28tabletti 56tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake tabletttervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1841/008 28tabletti EU/1/24/1841/009 56tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 5mg (PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Balversa 5mg õhukese polümeerikattega tabletid erdafitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5mg erdafitiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake tabletttervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1841/011

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

balversa 5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT 5mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Balversa 5mg õhukese polümeerikattega tabletid erdafitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5mg erdafitiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Neelake tabletttervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1841/011

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED