Brufen plus - õhukese polümeerikattega tablett (30mg +400mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brufen Plus, 400 mg/30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab:

Toimeained: 400 mg ibuprofeeni ja 30 mg kodeiinfosfaathemihüdraati.

INN. Ibuprofenum, codeinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ravimvormi kirjeldus: valge piklik õhukese polümeerikattega tablett, ligikaudu 17 mm x 8 mm x 6,6 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ibuprofeen koos kodeiiniga on näidustatud nõrga kuni mõõduka valu sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel, kui valu ei ole piisavalt leevenenud teiste valuvaigistitega, nt paratsetamool või ibuprofeen.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kasutades sümptomite kontrollimiseks madalaimat efektiivset annust nii lühikese aja jooksul, kui vajalik (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud

1 tablett iga 4...6 tunni järel. Annus ei tohi ületada 6 tabletti (2400 mg ibuprofeeni/180 mg kodeiinfosfaathemihüdraati) 24 tunni jooksul.

Eakad

Eakatel ei ole vaja spetsiaalselt annuseid kohandada, välja arvatud juhul, kui esineb neeru- või maksafunktsiooni kahjustus või kui on suurenenud võimalus tundlikkuse esinemiseks opioidide tsentraalse toime suhtes või esinevad eesnäärme hüpertroofia sümptomid. Sellistel juhtudel määratakse annused individuaalselt.

Lapsed

Ibuprofeeni ja kodeiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb hoida annused nii väikesed kui võimalik ning jälgida neerufunktsiooni (raske neerupuudulikkusega patsiendid, vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb hoida annused nii väikesed kui võimalik (raske maksapuudulikkusega patsiendid, vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Seda ravimit võetakse kas söögikorra ajal või koos toiduga, et ära hoida seedetraktiga seotud ebamugavusi. Kui patsiendil tekivad seedetrakti kaebused, peab ta pidama nõu oma arstiga, enne kui võtab uuesti seda ravimit.

Võtke Brufen Plus’i tablette koos klaasitäie veega. Brufen Plus’i tabletid neelatakse tervelt, neid ei tohi närida, murda, purustada ega imeda, vastasel korral võib ravim põhjustada ebamugavustunnet suus ja kurguärritust.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus ibuprofeeni, kodeiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne või anamneesis korduv peptiline haavand/verejooks (kaks või rohkem erineval ajal esinenud kindlat haavandi või verejooksu episoodi).

Anamneesis seedetrakti verejooks või perforatsioon seoses varasema MSPVA-raviga.

Brufen Plus’i ei tohi anda patsientidele, kellel on tekkinud astma, urtikaaria või allergilist tüüpi reaktsioon pärast atsetüülsalitsüülhappe või mõne muu MSPVA võtmist.

Raske astma või hingamispuudulikkus.

Krooniline kõhukinnisus.

Raske südamepuudulikkus (NYHA IV klass).

Raske maksapuudulikkus.

Raske neerupuudulikkus (glomerulaarfiltratsioon alla 30 ml/min).

Põletikuline soolehaigus või intestinaalne verejooks.

Brufen Plus’i ei tohi anda patsientidele, kellel esineb seisundist tulenevalt suurenenud kalduvus verejooksule.

Raseduse kolmas trimester.

Imetavad naised (vt lõik 4.6).

Patsiendid, kes on teadaolevalt ülikiired CYP2D6 metaboliseerijad.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised hoiatused

Ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad suurendada haavandi või verejooksu tekkeriski.

Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kasutades väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks (vt lõik 4.2 ja seedetrakti ning kardiovaskulaarsed riskid allpool).

Sarnaselt teistele MSPVA-dele võib ka ibuprofeen varjata infektsiooni sümptomeid.

Eakatel patsientidel esineb sagedamini MSPVA-de kõrvaltoimeid, eeskätt seedetrakti verejooksu ja perforatsiooni, mis võivad lõppeda surmaga.

Kodeiin võib eakatel põhjustada segasust ja ülesedatsiooni. Neid kõrvaltoimeid saab vähendada, kasutades väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks.

Brufen Plus’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on hüpotensioon, hüpotüreoos, kalduvus krampide tekkeks, suurenenud intrakraniaalne rõhk või peatrauma.

Brufen Plus’i tuleb kasutada ettevaatusega isikutel, kellel on hepatiit, neeru- või südamepuudulikkus, sest MSPVA-de kasutamine võib kahjustada neerufunktsiooni. Sarnaste valuvaigistite harjumuslik samaaegne kasutamine suurendab seda riski täiendavalt. Neeru-, maksa- või südamekahjustusega patsientidel tuleb kasutada madalaimat toimivat annust lühima aja jooksul ning jälgida maksa- ja neerufunktsiooni, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.3).

Samaaegsest alkoholi tarbimisest tuleb hoiduda.

CYP2D6 metabolism

Kodeiin metaboliseeritakse maksaensüüm CYP2D6 vahendusel morfiiniks, mis on aktiivne metaboliit. Kui patsiendi organismis on seda ensüümi vähe või üldse mitte, siis piisavat analgeetilist toimet ei saavutata. Arvestuslikult võib selle ensüümi defitsiit esineda kuni 7% valgenahalisest populatsioonist. Kui aga patsient kuulub kiirete või ülikiirete metaboliseerijate hulka, toob see kaasa suurenenud riski opioid-toksiliste kõrvaltoimete avaldumiseks isegi tavapäraste annuste kasutamisel. Nende patsientide organismis muutub kodeiin kiiresti morfiiniks, mille tagajärjel morfiini sisaldus seerumis ületab oodatavat taset.

Opioid-toksilisuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine, pupillide ahenemine, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võivad lisanduda vereringe- ja hingamisdepressiooni sümptomid, mis võivad olla eluohtlikud ning väga harva lõppeda surmaga.

Alljärgnevalt on kokku võetud ülikiirete metaboliseerijate hinnaguline esinemus erinevates populatsioonides:

Naiste fertiilsus

Brufen Plus võib kahjustada naiste viljakust. Seda ei soovitata kasutada naistel, kes proovivad rasestuda. Kui naisel on raskusi rasestumisel või uuritakse viljatuse põhjuseid, tuleb kaaluda Brufen Plus’i kasutamise lõpetamist.

Seedetrakti verejooks, haavandumine ja perforatsioon

Kõigi MSPVA-de kasutamisel on teatatud potentsiaalselt surmaga lõppevast seedetrakti verejooksust, haavandumisest või perforatsioonist, mis on avaldunud mis tahes ajal ravi jooksul, koos hoiatavate sümptomite või varasemate raskete seedetrakti tüsistustega või ilma.

Patsientidel, kellel on anamneesis haavand, eriti kui see on tüsistunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3) ning eakatel, esineb MSPVA suuremate annuste korral suurem risk seedetrakti

verejooksu, haavandumise või perforatsiooni tekkeks. Need patsiendid peavad ravi alustama väikseima võimaliku annusega.

Nendel patsientidel kui ka patsientidel, kes vajavad samaaegset ravi väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega või teiste ravimitega, mis võivad suurendada seedetrakti kõrvaltoimete tekkeriski, tuleb kaaluda kombinatsioonravi kaitsvate ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid) (vt allpool ja lõik 4.5).

Suurenenud haavandumise või verejooksu tekkeriski tõttu tuleb hoiduda ibuprofeeni samaaegsest manustamisest koos teiste MSPVA-dega, sh tsüklooksügenaas-2 (Cox-2) selektiivsete inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti haigus, eelkõige eakad patsiendid, peavad igast ebaharilikust abdominaalsest sümptomist (eeskätt seedetrakti verejooks) teatama arstile, seda eriti ravi alguses.

Ettevaatust tuleb soovitada ka patsientide puhul, kes samaaegselt kasutavad ravimeid, mis võivad suurendada haavandumise või verejooksu tekkeriski, nt suukaudsed kortikosteroidid, antikoagulandid nagu varfariin, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või trombotsüütide agregatsiooni vastased ained nagu atsetülsalitsüülhape (vt lõik 4.5).

Kui patsiendil tekib seedetrakti haavand või verejooks, tuleb Brufen Plus’i kasutamine lõpetada.

Ettevaatus on nõutav MSPVA-de manustamisel patsientidele, kellel on anamneesis seedetrakti haigus (nt haavandiline koliit või Crohni tõbi), sest need seisundid võivad ägeneda (vt lõik 4.8).

Kodeiini tuleb kasutada ettevaatusega sapiteede haigusega patsientidel, sh akuutse pankreatiidi korral, sest kodeiin võib tekitada Oddi sfinkteri spasmi ning vähendada sapi- ja pankrease ensüümide sekretsiooni.

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed

Hoolikas jälgimine ja järelevalve on vajalikud patsientide puhul, kellel on anamneesis hüpertensioon ja/või kerge kuni mõõdukas südame paispuudulikkus, sest MSPVA-raviga seoses on teatatud vedelikupeetusest, hüpertensioonist ja tursetest.

Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist, eelkõige just suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib seostada arteriaalse tromboosi (nt müokardi infarkt või insult) riski vähese suurenemisega. Epidemioloogilistest uuringutest ei ole üldiselt ilmnenud, et ibuprofeeni kasutamine väikestes annustes (nt ≤ 1200 mg ööpäevas) suurendaks arteriaalse tromboosi riski.

Ravile allumatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse (NYHA II...III klass), diagnoositud isheemilise südamehaiguse, perifeersete arterite haiguse ja/või peaaju veresoonte haigusega patsiente tohib ibuprofeeniga ravida üksnes hoolika kaalumise järel ja vältida tuleb suurte annuste (2400 mg ööpäevas) manustamist.

Hoolikalt tuleb kaaluda ka kardiovaskulaarsete haiguste (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine) riskifaktoritega patsientide pikaajalist ravi, eriti kui ibuprofeeni on vaja manustada suurtes annustes (2400 mg ööpäevas).

Respiratoorsed toimed

Brufen Plus’is sisalduvate kodeiini ja ibuprofeeni tõttu tuleb selle ravimi kasutamisel olla ettevaatlik patsientidel, kellel on anamneesis bronhiaalastma, krooniline nohu või allergilised haigused, nagu bronhospasm, urtikaaria või angioödeem. Ibuprofeen võib indutseerida astma sümptomeid, eelkõige atsetüülsalitsüülhappe suhtes ülitundlikel patsientidel. Sarnaselt teistele opioididele võib ka kodeiin põhjustada respiratoorset depressiooni. Toime ulatub kergetest sümptomitest kuni eluohtliku kopsuspasmini.

Opioidsed toimed

Kodeiin võib põhjustada sõltuvust. Füüsiline sõltuvus võib areneda pikaajalisel kasutamisel ning samuti võib tekkida ristuv tolerantsus teiste opioidide suhtes. Kuna esineb oht füüsilise sõltuvuse kujunemiseks kodeiini suhtes, ei ole soovitatav kasutada seda ravimit pikaajaliseks raviks.

Ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel on anamneesis varasem sõltuvus mingi aine suhtes.

Ettevaatus on vajalik sõltuvushäirega patsientide puhul.

Opioidide, sh kodeiini kroonilisel kasutamisel võib tekkida või süveneda krooniline kõhukinnisus. Kuigi patsientidel areneb opioidide toime suhtes soolte motoorika teatud tolerantsus, jäävad opiaate pikaajaliselt kasutavad patsiendid siiski kannatama kroonilise kõhukinnisuse käes.

Opioide (nt kodeiini) sisaldavate preparaatide kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tohib neid sedatiivseid ravimeid määrata samaaegselt üksnes patsientidele, kellel teisi ravivõimalusi ei saa kasutada. Kui otsustatakse määrata opioide (nt kodeiini) sisaldavaid preparaate koos sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada minimaalset toimivat annust ning ravi peab olema võimalikult lühiajaline.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Sellega seoses on tungivalt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid neist sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5).

Dermatoloogilised toimed

Väga harva on seoses MSPVA-de kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, mis mõnikord lõppesid surmaga, sh eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (vt lõik 4.8). Suurim risk selliste reaktsioonide tekkimiseks on ravi alustavatel patsientidel. Enamikul juhtudest avaldub selline reaktsioon esimesel ravikuul. Brufen Plus’i kasutamine tuleb lõpetada kohe, kui tekib nahalööve, limaskesta kahjustus või mõni muu ülitundlikkuse sümptom.

Toimed neerudele

Ettevaatus on vajalik, kui ibuprofeenravi alustatakse olulise dehüdratsiooniga patsiendil. Sarnaselt teistele MSPVA-dele võib ibuprofeeni pikaajaline kasutamine põhjustada neerude papillaarnekroosi ja teisi patoloogilisi muutusi neerukoes. Renaalset toksilisust on esinenud ka patsientidel, kellel neeru prostaglandiinid täidavad kompensatoorset rolli normaalse renaalse perfusiooni säilitamisel. Sellistel patsientidel võib MSPVA-de manustamine põhjustada annusest sõltuvat prostaglandiinide moodustumise vähenemist ning sekundaarselt sellele väheneb renaalne

verevool, mis võib omakorda põhjustada neerupuudulikkust. Suurim risk sellise kõrvaltoime tekkeks on neerufunktsiooni kahjustuse, südamepuudulikkuse, maksafunktsiooni häirega, diureetikume ja AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel ning eakatel. MSPVA-ravi lõpetamise järel on tavaliselt toimunud patsientide tervistumine ravieelse seisundini.

Hematoloogilised toimed

Sarnaselt teistele MSPVA-dele võib ibuprofeen inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni ning on näidatud, et ibuprofeen pikendab tervetel isikutel veritsusaega.

Brufen Plus’i tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kes saavad antikoagulantravi. Kombineeritud ravi esimestel päevadel tuleb iga päev kontrollida protrombiini aega.

Aseptiline meningiit

Harvadel juhtudel on ibuprofeenravi saavatel patsientidel esinenud aseptilist meningiiti. Ehkki see tekib tõenäolisemalt süsteemse erütematoosse luupuse ja sarnaste sidekoehaigustega patsientidel, on sellest kõrvaltoimest siiski teatatud ka patsientidel, kellel puudusid varasemad kroonilised haigused.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatus on nõutav patsientide puhul, keda ravitakse ükskõik millise järgmise ravimiga, sest mõnedel patsientidel on teatatud ravimi koostoimetest:

Diureetikumid, beetablokaatorid, AKE inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid: MSPVA-d võivad vähendada diureetikumide, beetablokaatorite ja teiste hüpertensioonivastaste ainete hüpotensiivset toimet. Diureetikumid võivad suurendada MSPVA-de nefrotoksilisuse riski. Mõningatel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (nt dehüdreeritud või neerufunktsiooni langusega eakad patsiendid) võib AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiin II antagonistide manustamine koos tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainetega põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb MSPVA-de kombinatsioone AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiin II antagonistidega manustada ettevaatusega, eriti eakate korral. Patsient peab olema piisavalt hüdreeritud ning tuleb kaaluda neerufunktsiooni monitoorimist pärast samaegse ravi alustamist ning edaspidi perioodiliselt.

Ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid ei tohi kasutada koos teiste ravimitega, mis suurendavad seedetrakti verejooksu riski.

Antikoagulandid: MSPVA-d võivad võimendada antikoagulantide, nt varfariini toimet (vt lõik 4.4).

Trombotsüütide agregatsioonivastased ained: MSPVA-sid ei tohi kombineerida trombotsüütide agregatsioonivastaste ainetega, nt tiklopidiiniga, sest nende ainete toimed trombotsüütide funktsiooni inhibeerimisel on aditiivsed. Suurenenud risk seedetrakti verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4).

1. Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d): SSRI-d ja MSPVA-d suurendavad mõlemad verejooksu riski, nt seedetraktist. Kombineeritud ravi suurendab riski veelgi (vt lõik 4.4). Mehhanism võib olla seotud serotoniini sidumise vähenemisega trombotsüütides.

Metotreksaat: MSPVA-d, sh ibuprofeen, võivad pidurdada metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni ja vähendada metotreksaadi kliirensit.

Aminoglükosiidid: MSPVA-d võivad vähendada aminoglükosiidide eliminatsiooni.

Südame glükosiidid: MSPVA-d võivad süvendada südamepuudulikkust, kahjustada glomerulaarfiltratsiooni määra ja tõsta südameglükosiidide taset plasmas.

Digoksiin: Ibuprofeen pidurdab digoksiini renaalset kliirensit, mille tõttu suureneb digoksiini sisaldus seerumis.

Liitium: Ibuprofeen vähendab liitiumi renaalset kliirensit, mille tagajärjel suureneb liitiumi sisaldus plasmas.

Tsüklosporiin ja takroliimus: Neerutoksilisus võib suureneda, sest ibuprofeen kahjustab neerutsirkulatsiooni.

Kortikosteroidid: Suurenenud risk seedetrakti haavandi või verejooksu tekkimiseks MSPVA-de kasutamisel (vt lõik 4.4).

Kolestüramiin: Ibuprofeeni ja kolestüramiini samaaegne kasutamine võib vähendada ibuprofeeni imendumist seedetraktist. Kliiniline tähendus on siiski teadmata.

Hõlmikpuu (Gingko biloba) ekstrakt: Samaaegne kasutamine koos ibuprofeeniga võib suurendada MSPVA-de kasutamisega kaasnevat verejooksu tekkeriski.

Mifepristoon: Teoreetiliselt on võimalik ravimi toime nõrgenemine, mis tuleneb MSPVA-de prostaglandiinidevastastest omadustest. Piiratud tõendid on näidanud, et MSPVA-de manustamine samal päeval koos prostaglandiinidega ei kahjusta mifepristooni või prostaglandiinide emakaela avanemisele või emaka kontraktiilsusele avaldatavat toimet ning ei vähenda raseduse meditsiinilise katkestamise kliinilist efektiivsust.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid: Opiaatagonistid võivad tugevdada monoamiini oksüdaasi inhibiitori toimeid. Suurenenud risk kesknärvisüsteemi ja respiratoorset süsteemi pärssivate toimete avaldumiseks.

CYP2D6 inhibiitorid: CYP2D6 inhibiitorid (nt kinidiin, fluoksetiin) vähendavad morfiini moodustumist kodeiinist. Kodeiini valuvaigistav toime võib seetõttu oluliselt väheneda.

Kinoloonantibiootikumid: Loomkatsed on näidanud, et MSPVA-d suurendavad kinoloonantibiootikumidega kaasnevat krambiriski. MSPVA-sid ja kinoloone võtvatel patsientidel võib olla suurem risk krampide tekkeks.

Sulfonüüluuread: MSPVA-d võivad tugevdada sulonüüluureate toimet. Harvadel juhtudel on teatatud hüpoglükeemiast patsientidel, kes said sulfonüüluurea preparaate ja ibuprofeeni.

Zidovudiin: Suurenenud risk hematoloogilise toksilisuse tekkeks, kui MSPVA-d manustatakse koos zidovudiiniga. On tõendatud suurenenud risk hemartroosi ja hematoomi tekkeks HIV(+) hemofiiliahaigetel, kes saavad samaaegselt ravi zidovudiini ja ibuprofeeniga.

CYP2C9 inhibiitorid: Ibuprofeeni manustamine samaaegselt CYP2C9 inhibiitoritega võib suurendada ekspositsiooni ibuprofeenile (CYP2C9 substraat). Uuringus vorikonasooli ja flukonasooliga (CYP2C9 inhibiitorid) täheldati S(+)-ibuprofeeni ekspositsiooni suurenemist ligikaudu 80…100% võrra.

Tugevate CYP2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel tuleb kaaluda ibuprofeeni annuse vähendamist, eriti juhul kui ibuprofeeni manustatakse koos vorikonasooli või flukonasooliga.

Kesknärvisüsteemi depressandid: KNS depressantide (teised opioidid, antihistamiinikumid, ärevusevastased ained, rahustid, uinutid, antipsühhootikumid, neuroleptikumid, sh alkohol) toime võib kodeiini mõjul tugevneda.

Sedatiivsed ravimid, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid:

Opioide (nt kodeiini) sisaldavate preparaatide kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma riski lisanduva KNS-i pärssiva toime tagajärjel. Samaaegsel kasutamisel tuleb annuseid ja ravi kestust piirata (vt lõik 4.4).

Antikolinergilised ained: Antikolinergilised ained ja muud ravimid, millel on antikolinergiline toime, võivad samaaegsel kasutamisel opioidanalgeetikumide, sh kodeiiniga põhjustada suurenenud riski uriinipeetuse ja/või raskekujulise kõhukinnisuse tekkeks, mis võib põhjustada paralüütilist iileust.

Alkohol: võib tugevdada kodeiini depressiivset toimet.

1. COX-2 inhibiitorid ja teised MSPVA-d: Potentsiaalse aditiivse toime tõttu tuleb hoiduda samaaegsest kasutamisest koos teiste MSPVA-dega, sh tsüklooksügenaas-2 selektiivsete inhibiitoritega.

Atsetüülsalitsüülhape: Üldiselt ei soovitata ibuprofeeni koos atsetüülsalitsüülhappega manustada kõrvaltoimete esinemise riski suurenemise tõttu.

Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et nimetatud ravimite üheaegsel annustamisel võib ibuprofeen takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi pole kindel, kas nende andmete põhjal on võimalik kliinilises situatsioonis üldistusi teha, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 5.1).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ajal ei ole soovitatav ibuprofeeni kasutada, sest ravimi ohutus ei ole veel tõestatud (vt lõik 4.3).

Rasedus

Prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine võib kahjustada rasedust ja/või embrüo/loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed on näidanud suurenenud riski raseduse katkemiseks, südame väärarengute ja gastroskiisi tekkeks pärast prostaglandiini sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse algfaasis. Südame väärarengute absoluutne risk tõusis vähem kui 1%-lt kuni ligikaudu 1,5%-ni. Risk on usutavasti seda suurem, mida suuremad on annused ja pikem ravi kestus.

Loomadel on prostaglandiini sünteesi inhibiitorite manustamine põhjustanud pre- ja postimplantatsiooni kaotuse kasvu ning embrüo/loote letaalsust. Lisaks sellele on teatatud mitmesuguste (sh kardiovaskulaarsete) väärarengute suurenenud esinemust loomadel, kellele manustati organogeneesi perioodil prostaglandiini sünteesi inhibiitorit.

Raseduse esimesel ja teisel trimestril ei tohi Brufen Plus’i manustada, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik. Kui Brufen Plus’i kasutab naine, kes soovib rasestuda, või kui seda kasutatakse raseduse esimesel ja teisel trimestril, tuleb annused hoida minimaalsed ja ravi kestus nii lühike kui võimalik.

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid põhjustada järgmisi toimeid:

Lootel:

• kardiopulmonaarset toksilisust (koos ductus arteriosus’e enneaegse sulgumise ja pulmonaalse hüpertensiooniga);
• neerufunktsiooni häiret, mis võib progresseeruda neerupuudulikkuseks koos oligohüdramnioniga.

Emal ja vastsündinul, raseduse lõpus kasutatuna:

• võimalikku veritsusaja pikenemist, agregatsioonivastast toimet, mis võib ilmneda juba väga väikeste annuste kasutamisel;
• emaka kontraktsioonide pärssimist, mis põhjustab sünnituse hilinemist või pikenemist.

Kodeiin võib pikendada sünnituse kulgu. Kodeiini suured annused vahetult enne sünnitust võivad põhjustada vastsündinul respiratoorset depressiooni. Selle kasutamine sünnituse ajal ei ole soovitav, kui sündiv laps on enneaegne. Opioidvaluvaigistid läbivad platsentaarbarjääri. Kodeiin võib vastsündinud lapsel põhjustada ravimi ärajätusündroomi, kui kodeiini sisaldavaid ravimeid manustati sünnitusele eelnenud päevadel. Seetõttu on soovitatav jälgida hoolikalt vastsündinuid, kelle emadele on sünnituse ajal manustatud opioide (FDA kategooria C) (raske respiratoorse depressiooni korral võib olla vajalik kasutada naloksooni).

Sellest tulenevalt on Brufen Plus’i kasutamine raseduse viimasel trimestril vastunäidustatud.

Imetamine

Nii ibuprofeen kui ka kodeiin erituvad rinnapiima. Imetamise ajal ei tohi Brufen Plus’i kasutada (vt lõik 4.3).

Normaalsete raviannuste kasutamisel on kodeiini ja selle aktiivse metaboliidi hulk rinnapiimas väga väike ning ei ole tõenäoline, et see võiks põhjustada rinnaga toidetaval imikul kõrvaltoimeid. Kui patsient on aga CYP2D6 ülikiire metaboliseerija, võib aktiivse metaboliidi morfiini tase rinnapiimas olla kõrgem ning väga harvadel juhtudel võib see põhjustada imikul opioid-toksilisuse sümptomite tekkimist, mis võivad lõppeda surmaga.

Fertiilsus

Ibuprofeeni kasutamine võib kahjustada viljakust. Seda ei soovitata naistele, kes soovivad rasestuda. Kui naisel on raskusi rasestumisel või tal uuritakse viljatuse põhjuseid, tuleb kaaluda ibuprofeeni ärajätmist.

Toime reaktsioonikiirusele

MSPVA-de võtmise järel võivad tekkida sellised kõrvaltoimed nagu pearinglus, uimasus, väsimus ja nägemishäired. Kodeiin võib põhjustada sedatsiooni koos reaktsioonikiiruse muutusega. Kui patsiendil tekivad sellised kõrvaltoimed, ei tohi ta juhtida sõidukeid ega käsitseda masinaid.

Kõrvaltoimed

Seedetrakti häired

Kõige sagedamini on täheldatud seedetrakti kõrvaltoimeid. Võivad tekkida peptilised haavandid, perforatsioon või seedetrakti verejooks, mis mõnikord lõpeb surmaga, eeskätt eakatel (vt lõik 4.4). Ravimi manustamise järel on teatatud iiveldusest, oksendamisest, kõhulahtisusest, kõhupuhitusest, kõhukinnisusest, seedehäirest, kõhuvalust, veriroest, verioksest, haavandilisest stomatiidist, koliidi ja Crohni tõve ägenemisest (vt lõik 4.4). Harvem on esinenud gastriiti.

Immuunsüsteemi häired

MSPVA-de kasutamise järgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Need võivad olla kas (a) mittespetsiifilised allergilised reaktsioonid ja anafülaksia; (b) hingamisteede reaktsioonid, sh astma, astma süvenemine, bronhospasm või düspnoe; (c) erinevad nahasümptomid, sh erinevat tüüpi nahalööbed, kihelus, urtikaaria, purpur, angioödeem ja harvematel juhtudel eksfoliatiivsed ning bulloossed dermatoosid (sh Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja multiformne erüteem).

Infektsioonid ja infestatsioonid

MSPVA-de kasutamisega ajaliselt kokkulangeva kõrvaltoimena on kirjeldatud infektsiooniga seotud nahapõletike ägenemist (nt nekrotiseeriva fastsiidi teke). Kui ibuprofeeni kasutamisel tekivad või süvenevad infektsiooni nähud, on patsiendil soovitatav viivitamatult arsti poole pöörduda.

Kõrvaltoimed, millel on vähemalt võimalik seos ibuprofeeni kasutamisega, on esitatud vastavalt MedDRA esinemissageduste konventsioonile ja organsüsteemi klassile. Kasutati järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ibuprofeeni toimed

Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist, eelkõige just suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib seostada arteriaalse tromboosi (nt müokardi infarkt või insult) riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Seedetrakti haavandid, perforatsioon või verejooks võivad mõnikord lõppeda surmaga, seda eeskätt eakatel isikutel (vt lõik 4.4).

Ibuprofeen võib pikendada veritsusaega, sest põhjustab pöörduvat trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimist.

Enamikul juhtudest, kui teatati aseptilisest meningiidist, oli patsiendil mõni olemasolev autoimmuunhaigus (eeskätt süsteemne erütematoosne luupus ja selletaolised sidekoe haigused).

Seoses MSPVA-raviga on teatatud tursetest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest, samuti haavandilise koliidi ja Crohni tõve halvenemisest.

Opioidsed toimed

Kodeiin võib omada opioididele tüüpilisi toimeid. Nende sümptomite esinemine ja raskusaste sõltuvad kasutatavast annusest, ravi kestusest ja individuaalsest tundlikkusest. Kõrvaltoimed on järgmised:

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Bronhospasm, respiratoorne depressioon

Psühhiaatrilised häired

Segasus

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus, sedatsioon ja somnolentsus uimasus, asteenia

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, iiveldus ja oksendamine

Immuunsüsteemi häired

Lööve, urtikaaria, allergilised reaktsioonid

Neerude ja kuseteede häired

Uriinipeetus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Võimalik on tolerantsuse ja sõltuvuse arenemine, eriti seoses kodeiini suurte annuste pikaajalise kasutamisega. Kodeiinisõltuvuse arenemise risk on morfiiniga võrreldes väike, kuid selle võimalusega tuleb siiski arvestada.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ibuprofeen

Toksilisus

Täiskasvanutel ega lastel ei ole väiksemate kui 100 mg/kg annuste manustamisel üldjuhul toksilisuse sümptomeid ja nähtusid esinenud. Siiski võib mõnel juhul olla vajalik toetav ravi. Lastel on toksilisuse sümptomite ja nähtude avaldumist täheldatud pärast 400 mg/kg või suuremate annuste sissevõtmist.

Sümptomid

Enamikul patsientidel avalduvad sümptomid 4…6 tundi pärast ibuprofeeni märkimisväärsete koguste sissevõtmist.

Kõige sagedamini teatatud sümptomid ibuprofeeni üleannustamisel on iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, letargia ja uimasus. KNS toimed on peavalu, tinnitus, pearinglus, krambid ja teadvuskaotus. Samuti on harvadel juhtudel teatatud nüstagmist, metaboolsest atsidoosist, hüpotermiast, renaalsetest toimetest, seedetrakti verejooksust, koomast, apnoest ja KNS ning respiratoorse süsteemi depressioonist. On kirjeldatud kardiovaskulaarset toksilisust, sh hüpotensiooni, bradükardiat ja tahhükardiat. Märkimisväärse üleannustamise korral on võimalikud neerupuudulikkus ja maksakahjustus.

Kodeiin

Kodeiini akuutse üleannustamise sümptomitena on kirjeldatud eksalteeritust, ärevust, unisust, uimasust, peavalu, krampe, vererõhu muutusi, arütmiaid, tahhükardiat, löövet, mioosi, suukuivust, seedetrakti häireid, iiveldust, oksendamist, sügelust, ataksiat ning naha turset. Samuti on teatatud hingamispuudulikkusest ning mõnedel juhtudel ka surmast.

Ravi

Brufen Plus’i tablettide üleannustamise ravi aluseks on ravimimürgistuse ravi põhiprintsiibid, kasutades aktiivsütt. Kui üle 400 mg/kg annuse sissevõtmisest on möödunud vähem kui üks tund, on soovitatav maoloputus koos sellele järgnevate toetavate meetmetega. Vajadusel tuleb korrigeerida elektrolüütide tasakaalu. Ibuprofeeni üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Kodeiini üleannustamisel manustatakse parenteraalselt naloksooni ning tõsise respiratoorse ja/või kardiovaskulaarse funktsiooni pärssimise korral elustatakse. Kõige uuema informatsiooni saamiseks pöörduge kohaliku mürgistusinfokeskuse poole.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Opioidide kombinatsioonid mitteopioidsete analgeetikumidega, ATC-kood: N02AJ08

Ibuprofeen on propioonhappe derivaat, millel on analgeetiline, antipüreetiline ja põletikuvastane toime. Usutavasti toimib see perifeerselt, inhibeerides prostaglandiinide sünteesi ning mõjutades valu keemilisi neurotransmittereid.

Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et nimetatud ravimite üheaegsel annustamisel võib ibuprofeen takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Mõned farmakodünaamilised uuringud on näidanud, et 400 mg ibuprofeeni ühekordse annuse manustamisel kuni 8 tundi enne või kuni 30 minutit pärast kiirelt vabaneva atsetüülsalitsüülhappe (81 mg) annustamist võib täheldada atsetüülsalitsüülhappe toime vähenemist tromboksaani või trombotsüütide agregatsioonile. Kuigi pole kindel, kas nende andmete põhjal on võimalik kliinilises situatsioonis üldistusi teha, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 4.5).

Kodeiin on tsentraalse toimega nõrk valuvaigisti. Kodeiin avaldab toimet müü-opioidretseptorite kaudu. Kodeiini afiinsus nende retseptorite suhtes on väike, kuid analgeetiline toime tuleneb kodeiini konversioonist morfiiniks. Ligikaudu 10% kodeiinist metaboliseerub morfiiniks.

Kodeiin vallandab histamiini tugevamalt kui morfiin.

On tõestatud, et kodeiinil, eriti kui seda kasutada kombinatsioonis teiste valuvaigistite, nt paratsetamooliga, on efektiivne analgeetiline toime ägeda notsitseptiivse valu korral.

Ibuprofeeni ja kodeiini toimemehhanismide erinevus võimaldab nende kombinatsiooni kasutamisel saavutada tugevam valuvaigistav toime.

Farmakokineetilised omadused

Ibuprofeen on ratsemaat, mille toime põhineb S(+)-isomeeril.

Imendumine

Ibuprofeen imendub seedetraktist kiiresti, biosaadavusega 80...90%. Pärast Brufen Plus’i manustamist rasvarikka eine järel saabub maksimaalne kontsentratsioon seerumis 2 tunniga (mediaanväärtus).

Kodeiin ja selle soolad imenduvad seedetraktist, samuti on teatatud rektaalsest imendumisest. Pärast Brufen Plus’i suukaudset manustamist rasvarikka eine järel saabub kodeiini maksimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 1,75 tunniga (mediaanväärtus).

Brufen Plus’i võrdlevates koostoimete ja biosaadavuse kliinilistes uuringutes tõestati, et ibuprofeeni ja kodeiini farmatseutilisel kombinatsioonil on samaväärne biosaadavus nagu toimeainete eraldi manustamisel. Nendes uuringutes näidati, et kahe toimeaine kombinatsiooni farmakokineetika ja biosaadavus ei erine kummagi ravimi individuaalsest farmakokineetikast ja biosaadavusest.

Jaotumine

Ibuprofeen seondub ulatuslikult plasmavalkudega (99%). Ibuprofeenil on väike jaotusruumala – täiskasvanutel ligikaudu 0,12...0,2 l/kg.

Kodeiini seonduvus plasmavalkudele on vähene: 7...25%. Selle jaotusruumala on keskmiselt 2,6 l/kg, mis näitab ulatuslikku jaotumist kudedesse. Kodeiin läbib hematoentsefaalbarjääri. Plasmakontsentratsioonid ei peegelda kontsentratsioone ajukoes ega valu leevendavat toimet.

Biotransformatsioon

Ibuprofeen biotransformeerub maksas kiiresti tsütokroom P450, eelistatult CYP2C9 vahendusel kaheks peamiseks inaktiivseks metaboliidiks: 2-hüdroksüibuprofeeniks ja 3-karboksüibuprofeeniks.

Ravimi suukaudse manustamise järgselt on veidi üle 90% suukaudsest ibuprofeeni annusest leitav uriinis oksüdatiivsete metaboliitide ja nende glükuroonkonjugaatidena. Väga väike osa ibuprofeenist eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kodeiini metabolism toimub maksas. Kõige tähtsam rada on N-glükuroniseerimine. CYP2D6 kaudu toimub O-demetüliseerimine morfiiniks ja CYP3A4 vahendusel toimub N-demetüliseerimine norkodeiiniks. Ülejäänud metaboliitideks on normorfiin ja hüdrokodoon.

Eritumine

Ibuprofeen eritub neerude kaudu kiiresti ja täielikult. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu

2 tundi. 24 tundi pärast viimase annuse manustamist on ibuprofeeni ekskretsioon praktiliselt täielikult lõpule viidud.

Kodeiin ja selle metaboliidid erituvad pea eranditult neerude kaudu, peamiselt glükuroonhappe konjugaatidena. Suukaudse või intramuskulaarse manustamise järgselt on plasma poolväärtusajaks mõõdetud 3…4 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eeldusel et neerukahjustust ei esine, on ibuprofeeni farmakokineetilise profiili ja uriiniga eritumise erinevused noorte ja eakate vahel väikesed ning ei oma kliinilist tähtsust.

Kodeiini kliiniline efektiivsus ilmselt ei muutu koos vanusega. Eakad on siiski vastuvõtlikumad teatud kõrvaltoimetele (vt lõik 4.4).

Muud patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel on teatatud suurenenud seondumata (S)-ibuprofeeni väärtustest,

(S)-ibuprofeeni AUC suurenemisest ja enantiomeerse AUC (S/R) väärtuste suurenemisest võrreldes tervete kontrollrühma isikutega.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsipatsientidel oli ibuprofeeni vaba fraktsiooni keskmine väärtus ligikaudu 3%, võrreldes 1%-ga tervetel vabatahtlikel. Raske neerukahjustuse puhul on võimalik ibuprofeeni metaboliitide akumuleerumine organismis. Selle toime tähendus on teadmata. Metaboliite saab organismist eemaldada hemodialüüsi abil (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Kodeiini poolväärtusaeg tõusis lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsipatsientidel ligikaudu

13 tunnini, võrreldes ligikaudu 4 tunniga tervetel vabatahtlikel, kusjuures see ei mõjutanud ravimi farmakodünaamikat. Raske neerufunktsiooni kahjustuse korral võib esineda kodeiini ja selle metaboliitide akumuleerumist organismis. Glükuroniidmetaboliite saab organismist eemaldada hemodialüüsi abil.

Maksakahjustus

Alkohoolne maksahaigus kerge kuni mõõduka maksakahjustusega ei põhjustanud farmakokineetiliste parameetrite olulisi muutusi.

Tsirroosiga, mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skooriga 6…10) patsientidel, kes said raviks ratseemilist ibuprofeeni, täheldati keskmiselt 2-kordset poolväärtusaja pikenemist ning enantiomeerse AUC väärtus (S/R) oli oluliselt väiksem võrreldes tervete kontrollrühma uuritavatega, mis näitab, et

(R)-ibuprofeeni metaboolne inversioon aktiivseks (S)-enantiomeeriks on häiritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Kodeiini kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud, seetõttu ei ole teada, milline on kodeiini farmakokineetika selles patsiendirühmas. Kuna maksatsirroosiga patsientidel võib oksüdatiivsete ensüümide maht olla vähenenud, siis võib oletada, et kodeiini toime neil patsientidel ei ole eriti efektiivne.

Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. See leid on kliinilisel kasutamisel väheoluline.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Brufen Plus, 400 mg/30 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad järgmisi abiaineid:

Tableti sisu:

Naatriumtärklisglükolaat

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga

L-leutsiin

Talk

Tableti kate:

Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) dispersioon (30%)

Talk

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 6000

Simetikoonemulsioon

Naatriumkarboksümetüültselluloos

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Brufen Plus õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud alumiinium/PVDC - PVC/PVDC blisterpakenditesse ning kartongkarpi. Üks karp sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Iirimaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.11.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.10.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018