Bosentan sandoz - tabl 125mg n14; n56; n112 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bosentan Sandoz 62,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Bosentan Sandoz 125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

62,5 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 62,5 mg bosentaani (64,541 mg bosentaanmonohüdraadina).

125 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 125 mg bosentaani (129,082 mg bosentaanmonohüdraadina).

INN Bosentanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tabletid).

Bosentan Sandoz 62,5mg

Heleoranž, ümmargune, kaksikkumer kaetud tablett, läbimõõduga 6 mm.

Bosentan Sandoz 125mg

Heleoranž, ovaalne, kaksikkumer kaetud tablett, läbimõõduga 11 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks ja sümptomite leevendamiseks. Efektiivsust on näidatud järgmistel juhtudel:

•primaarne (idiopaatiline ja pärilik) pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon;

•skleroderma korral sekundaarselt tekkinud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ilma olulise interstitsiaalse kopsuhaiguseta;

•pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on seotud kaasasündinud šuntidega süsteemsest vereringest kopsuringesse ja Eisenmengeri sündroomiga.

Teatavat paranemist on näidatud ka pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Tablette manustatakse suu kaudu hommikuti ja õhtuti koos toiduga või ilma. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb koos veega alla neelata.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Ravi peaks määrama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi kogemusi omav arst.

Bosentan Sandoze algannus täiskasvanud patsientidel peaks olema 62,5 mg kaks korda ööpäevas nelja nädala jooksul ning seejärel peaks ravimi annust suurendama säilitusannuseni 125 mg kaks korda ööpäevas.

Kaheaastastele ja vanematele lastele sobivat optimaalset säilitusannust ei ole põhjalikult kontrollitud uuringute käigus veel kindlaks määratud. Siiski, laste farmakokineetilised andmed on näidanud, et lastel olid bosentaani plasmakontsentratsioonid keskmiselt madalamad kui täiskasvanud patsientidel ega kõrgenenud Bosentan Sandoze annuse tõstmisega üle 2 mg kehamassi 1 kg kohta kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.2). Nende farmakokineetiliste tulemuste põhjal võib järeldada, et kõrgemad annused pole tõenäoliselt suurema tõhususega ning annuse suurendamisel pole ametlikult võimalik välistada tõsisemate kõrvaltoimete ilmnemist väikelastel. Kliinilisi uuringuid tuvastamaks efektiivsuse/ohutuse määra lastele kaks korda ööpäevas manustatava annusega 2 mg/kg kuni 4 mg/kg pole teostatud.

Kliinilised kogemused alla 2-aastastel lastel on piiratud.

Juhul, kui Bosentan Sandoze ravi on kestnud vähemalt 8 nädalat (sihtannusega vähemalt 4 nädala jooksul), kuid kliiniline seisund on sellegipoolest halvenenud (nt 6-minutilise kõndimistesti jooksul läbitud vahemaa on ravieelsete mõõtmistega võrreldes vähenenud vähemalt 10%), tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Siiski on täheldatud, et teatud hulgal patsientidel, kel ei ole ilmnenud paranemistunnuseid pärast kaheksa nädalat kestnud Bosentan Sandoze ravikuuri, võivad need ilmneda pärast täiendavat 4- kuni 8-nädalast ravikuuri.

Kui hoolimata Bosentan Sandoze ravist ilmneb kliinilise seisundi halvenemine ravikuuri hilisemas järgus (nt pärast mitmekuulist ravi), tuleks ravi uuesti hinnata. Osal patsientidest, kes pole piisaval määral reageerinud ravile Bosentan Sandozega annuses 125 mg kaks korda ööpäevas, võib sooritusvõime veidi paraneda, kui annust suurendatakse 250 mg-ni kaks korda ööpäevas. Tuleks teostada hoolikas kasu- ja riskitegurite analüüs, võttes arvesse maksatoksilisuse sõltuvust annuse suurusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ravi katkestamine

Bosentan Sandoz ravi järsu katkestamise kogemusi on vähe. Haiguse akuutset taaspuhkemist ei ole täheldatud. Siiski soovitatakse annuseid vähendada järk-järgult (alandades annust kolmeks kuni seitsmeks päevaks poole annuseni), et vältida tagasilöögi efektina tekkida võivat ohtlikku kliinilise seisundi halvenemist. Ravi katkestamise ajal soovitatakse patsienti eriti hoolikalt jälgida. Juhul kui Bosentan Sandoze kasutamisest otsustatakse loobuda, tuleks seda teha järk-järgult, samaaegselt alternatiivse ravi kasutuselevõtuga.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge maksakahjustusega patsientidel (nt Child-Pugh klass A) ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2). Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on Bosentan Sandoz vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustuse korral ei ole vaja annuseid kohandada. Dialüüsi korral ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

4.3Vastunäidustused

•Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

•Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsiendid, nt Child-Pugh klass B või C (vt lõik 5.2).

•Maksa aminotransferaaside (nt aspartaataminotransferaas (ASAT) ja/või alaniinaminotransferaasi (ALAT)) väärtused üle 3 korra kõrgemad normi ülemisest piirist (vt lõik 4.4).

•Tsüklosporiin A samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

•Rasedus (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

•Fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bosentan Sandoze efektiivsust ei ole tõestatud raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilise seisundi halvenedes tuleks kaaluda üleminekut ravile, mida soovitatakse juhul, kui haigus on raskes staadiumis (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2).

Bosentaani kasu-riski suhe ei ole tõestatud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel.

Bosentan Sandoze ravi tuleks määrata vaid juhul, kui süsteemne süstoolne vererõhk on kõrgem kui 85 mmHg.

Bosentan Sandoze kasulikku toimet olemasolevate sõrmehaavandite paranemisele ei ole tõestatud.

Maksa funktsioon

Maksa aminotransferaaside (nt ASAT ja/või ALAT) aktiivsuse tõus sõltub manustatavast bosentaani annusest. Muutused maksaensüümides ilmnevad tavaliselt ravi esimese 26 nädala jooksul, kuid võivad tekkida ka hiljem ravi käigus (vt lõik 4.8). Neid tõuse võib osaliselt põhjustada sapisoolade maksarakkudest eemaldamise konkureeriv inhibeerimine, maksafunktsiooni häired võivad tõenäoliselt hõlmata ka muid mehhanisme, mis ei ole veel täiesti selged. Ei välistata võimalust, et põhjus peitub bosentaani ladestumises maksarakkudesse, mis viib maksa võimalikku rasket kahjustumist põhjustava tsütolüüsini. Maksakahjustuse oht võib suureneda juhul, kui koos bosentaaniga manustatakse ravimeid, mis teadaolevalt pärsivad sapisoolade väljavoolu pumba tööd, nt rifampitsiin, glibenklamiid ja tsüklosporiin A (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Selle tõestuseks ei ole piisavalt andmeid.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb mõõta enne ravi algust ning järgnevalt kuuajaliste intervallidega kogu Bosentan Sandoze ravi ajal. Lisaks sellele tuleb maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset mõõta 2 nädalat pärast igasugust annuse suurendamist.

Soovitused ALAT/ASAT-tasemete tõusu puhul

Juhul kui kliinilises pildis esineb ka maksakahjustusega seonduvaid sümptomeid, näiteks iiveldus, oksendamine, palavik, kõhuvalu, kollatõbi, ebatavaline letargia või väsimus, gripile sarnanev sündroom (liigesevalu, lihasevalu, palavik), tuleb ravi lõpetada ja Bosentan Sandozega ravi ei tohi uuesti alustada.

Ravi taasalustamine

Bosentan Sandoze ravi taasalustamist tuleb kaaluda vaid juhul, kui Bosentan Sandoze ravi võimalikud kasutegurid kaaluvad üles ravi võimalikud riskid ning juhul, kui maksa aminotransferaaside aktiivsuse tase jääb ravieelse mõõtmise piiridesse. Soovitatakse pidada nõu hepatoloogiga. Ravi taasalustamisel tuleks järgida lõigus 4.2 toodud üksikasjalikke juhiseid. Aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb seejärel kontrollida 3 päeva möödumisel peale ravi taasalustamist ning seejärel järgmise 2 nädala möödumisel. Pärast seda tuleks mõõtmisi teostada vastavalt eespool toodud soovitustele.

ULN (Upper Limit of Normal) = normi ülempiir

Hemoglobiini kontsentratsioon

Bosentaanravil on leitud annusest sõltuv seos hemoglobiini kontsentratsiooni langusega (vt lõik 4.8). Bosentaaniga seostuv hemoglobiini taseme langus ei olnud platseebo-kontrollitud uuringus progresseeruva loomuga ning see stabiliseerus pärast esimest 4 kuni 12 ravinädalat. Soovitatavalt tuleks hemoglobiini kontsentratsiooni kontrollida enne ravi alustamist, esimese nelja kuu jooksul igal kuul ning seejärel kord kvartalis. Kliiniliselt olulise hemoglobiini kontsentratsiooni languse ilmnemisel tuleks languse põhjuse ja võimaliku eriravi vajalikkuse määratlemiseks teostada täiendavaid analüüse ja uuringuid. Turuletulekujärgsel perioodil on esinenud aneemia juhtumeid, mis vajasid punaliblede ülekannet (vt lõik 4.8).

Fertiilses eas naised

Bosentan Sandoze ravi tohib fertiilses eas naistele määrata vaid juhul, kui nad kasutavad usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.5) ning ravi eel tehtud rasedustest on andnud negatiivse tulemuse (vt lõik 4.6).

Enne ravi alustamist Bosentan Sandozega fertiilses eas naistel tuleb veenduda, et nad ei ole rasedad, anda sobivat nõu usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kohta ja alustada usaldusväärse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Patsiendid ja ravimi määrajad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib Bosentan Sandoz muuta hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ebaefektiivseteks (vt lõik 4.5). Seepärast ei tohi fertiilses eas naised kasutada ainsa rasestumisvastase vahendina hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (sealhulgas suukaudseid, süstitavaid, transdermaalseid ega implanteeritavaid vahendeid), vaid peavad kasutama ka mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Kui on kahtlusi selle suhtes, millist nõu rasestumisvastaste vahendite kohta konkreetsele patsiendile anda, on soovitatav konsulteerida günekoloogiga.

Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine Bosentan Sandoze ravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise ohtu raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha igakuiseid rasedusteste.

Pulmonaalne venooklusiivne haigus

Teatatud on kopsuturse juhtudest seoses vasodilataatoritega (peamiselt prostatsükliinid), kui neid kasutati pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel. Seetõttu tuleb PAHi patsientidel Bosentan Sandoze manustamise ajal tekkivate kopsuturse sümptomite korral kaaluda venooklusiivse haiguse võimalust. Turuletulekujärgsel perioodil on harva teatatud kopsutursest Bosentan Sandoze saavatel patsientidel, kellel kahtlustati venooklusiivset haigust.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega patsiendid

Pulmonaalse hüpertensiooni ja sellega kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega patsientidega pole eraldi uuringuid läbi viidud. Siiski on teostatud platseebo-rühmaga kontrollitud uuring 1611 ägeda ja kroonilise südamepuudulikkusega patsiendiga (804 bosentaan- ja 807 platseebo-ravi saanud patsienti), keda raviti keskmiselt 1,5 aasta vältel (uuring AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Uuringus ilmnes bosentaanravi grupis esimese 4...8 nädala jooksul suurenenud hospitaliseerimisvajadus kroonilise südamepuudulikkuse tõttu, mis võis olla tingitud vedelikupeetusest. Selles uuringus väljendus vedelikupeetus varajase kaalutõusu, alanenud hemoglobiini kontsentratsiooni ja alajäsemetursete suurenenud esinemissagedusena. Uuringu lõpuks polnud bosentaan- ja platseeboravi saanud rühmade

vahel erinevust südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud patsientide arvus ega ka suremuses. Seega soovitatakse jälgida patsiente võimalike vedelikupeetusele viitavate nähtude suhtes (nt kehakaalu tõus). Seda eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt tõsine süstoolne düsfunktsioon. Sellisel juhul soovitatakse patsiendil ravi alustada diureetikumidega või suurendada juba kasutatavate diureetikumide annuseid. Diureetikumravi tuleks kaaluda ka patsientide puhul, kellel ilmneb vedelikupeetuse tunnuseid juba enne ravi algust Bosentan Sandozega.

HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Kliinilisest uuringutes on saadud vähene kogemus bosentaani kasutamise kohta patsientidel, kellel on HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) ja keda ravitakse retroviiruste vastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Bosentaani ja lopinaviiri+ritonaviiri koostoimeuuring tervete uuringus osalejatega näitas bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu maksimaalse tasemega esimesel 4 ravipäeval (vt lõik 4.5). Kui ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoreid vajavatel patsientidel alustatakse ravi Bosentan Sandozega tuleb patsienti hoolikalt jälgida bosentaani taluvuse suhtes, pöörates ravi algetapil erilist tähelepanu hüpotensiooni tekkimise riskile ja maksafunktsiooni analüüsidele. Bosentaani kasutamisel koos retroviiruste vastaste ravimitega ei saa välistada maksakahjustuse ja hematoloogiliste kõrvaltoimete tekke pikaajalise riski suurenemist. Kuna seoses bosentaani CYP450 süsteemi ensüüme indutseeriva toimega võivad tekkida koostoimed (vt lõik 4.5), mis võivad mõjutada retroviiruste vastaste ravimite tõhusust, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida ka HIV infektsiooni suhtes.

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon

Bosentaani ohutust ja talutavust uuriti esmases kontrollrühmata 12-nädalases uuringus 11 patsiendil, kellel oli raske KOKiga (GOLD-i klassifikatsiooni järgi III aste) seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon. Täheldati hingamise minutimahu suurenemist ja hapnikuga küllastatuse vähenemist ning kõige sagedam kõrvaltoime oli düspnoe, mis bosentaani kasutamise katkestamisel kadus.

Samaaegne kasutamine teiste ravimitega

Glibenklamiid: Maksa aminotransferaaside aktiivsuse taseme tõusu ohu tõttu ei tohiks Bosentan Sandozt kasutada koos glibenklamiidiga (vt lõik 4.5). Diabeedivastast ravi vajavatele patsientidele tuleks määrata mõni alternatiivne diabeedivastane ravim.

Flukonasool: Bosentan Sandozt ei soovitata kasutada koos flukonasooliga (vt lõik 4.5). Ehkki sellekohased uuringud puuduvad, võib nende ravimite kombineerimine suurendada järsult bosentaani plasmakontsentratsiooni.

Rifampitsiin: Bosentan Sandozt ei ole soovitatav manustada koos rifampitsiiniga (vt lõik 4.5).

Vältida tuleks ensüümide CYP3A4 ja CYP2C9 inhibiitorite samaaegset manustamist Bosentan Sandozega (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bosentaan on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija. In vitro andmed annavad samuti tunnistust CYP2C19 induktsioonist. Seega väheneb Bosentan Sandozega koosmanustamisel nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmakontsentratsioon. Tuleb arvestada võimalusega, et nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite efektiivsus võib muutuda. Võimalik, et nende ravimite annuseid tuleb Bosentan Sandozega ravi alustamisel, annuste muutmisel või ravi peatamisel kohandada.

Bosentaani metabolismis osalevad isoensüümid CYP2C9 ja CYP3A4. Nende isoensüümide pärssimine võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu (vt ketokonasooli kohta). Isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite mõju bosentaani kontsentratsioonile ei ole uuritud. Nende ravimite kombineerimisse tuleks suhtuda ettevaatusega. Samaaegne manustamine koos flukonasooliga, mis pärsib peamiselt isoensüümi CYP2C9, aga mingil määral ka isoensüümi CYP3A4, võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni suurt tõusu. Nende ainete kombineerimist ei soovitata. Samal

põhjusel ei soovitata ka isoensüümi CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool või ritonaviir) ning isoensüümi CYP2C9 inhibiitorite (nt vorikonasool) manustamist koos Bosentan Sandozega.

Tsüklosporiin A: Bosentan Sandoze ja tsüklosporiini A (kaltsineuriini inhibiitor) koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Koosmanustamise järgne bosentaani minimaalne plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 30 korda kõrgem kui bosentaani eraldi manustamise järel mõõdetud kontsentratsioon. Bosentaani tasakaalukontsentratsioonid koosmanustamisel olid 3 kuni 4 korda kõrgemad kui bosentaani eraldi manustamisel. Selle koosmõju toimemehhanism seisneb tõenäoliselt tsüklosporiini pärssivas toimes bosentaani hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel. Tsüklosporiini A (CYP3A4 substraat) sisaldus veres langes ligikaudu 50% võrra. Seda põhjustab väga tõenäoliselt CYP3A4 indutseerimine bosentaani poolt.

Takroliimus, siroliimus: Bosentan Sandoze ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamist ei ole inimese puhul uuritud, kuid Bosentan Sandoze ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamine võib kaasa tuua bosentaani suurenenud plasmakontsentratsiooni analoogselt tsüklosporiini A koosmanustamisega. Kaasnev Bosentan Sandoze ravi võib vähendada takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole soovitatav Bosentan Sandozst ning takroliimust ja siroliimust koos kasutada. Kombinatsioonravi vajavaid patsiente tuleks hoolikalt jälgida Bosentan Sandoze kõrvaltoimete ning takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni vähenemise suhtes.

Glibenklamiid: Kui koos glibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) manustati viie päeva jooksul kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani, vähenes glibenklamiidi plasmakontsentratsioon 40% võrra. Samas vähenes tõenäoliselt oluliselt ka hüpoglükeemiline toime. Bosentaani plasmakontsentratsioon vähenes samuti 29% võrra. Lisaks sellele täheldati kaasuvat ravi saavatel patsientidel ka aminotransferaaside aktiivsuse taseme tõusu. Nii glibenklamiid kui ka bosentaan pärsivad sapisoolade väljavoolu pumba tööd. See võiks seletada aminotransferaaside aktiivsuse tõusu. Kõike seda arvestades, ei tohiks neid aineid koos kasutada (vt lõik 4.4). Teiste sulfonüüluureatega koostoimete kohta andmed puuduvad.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid: Bosentaani manustamine annuses 125 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul koos suu kaudu manustatava rasestumisvastase vahendiga, mida võeti üks kord ööpäevas ja mis sisaldas 1 mg noretisterooni ja 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli, vähendas noretisterooni ja etünüülöstradiooli AUC-d vastavalt 14% ja 31%. Mõnel indiviidil vähenes ekspositsioon vastavalt 56% ja 66%. Seetõttu ei peeta ainult hormoonidel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kasutamist olenemata nende manustamisteest (nt suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid) usaldusväärseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Varfariin: Bosentaani manustamisel annuses 500 mg kaks korda ööpäevas kuue päeva jooksul vähenes nii S-varfariini (CYP2C9 substraat) kui ka R-varfariini (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon vastavalt 29% ja 38% võrra. Bosentaani ja varfariini koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel pole kliinilises praktikas põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi INR-i (International Normalized Ratio) väärtustes ega ka varfariini annuses (lähtetaseme võrdlus kliiniliste uuringute lõpus määratud tasemega).

Lisaks sellele oli uuringu käigus INR-i muutuste või kõrvaltoimete tõttu teostatud varfariini annuse kohandamise sagedus sama ka bosentaan- ja platseeboravi saanud patsientidel. Bosentaanravi alustamisel pole vajalik varfariini ja muude sarnaste suukaudselt manustatavate antikoagulantide annuste kohandamine, kuid siiski soovitatakse hoolikalt jälgida INR-i taset (eriti bosentaanravi alustamisel ja tiitrimisperioodil).

Simvastatiin: Bosentaani manustamisel annuses 125 mg kaks korda ööpäevas viie päeva jooksul vähenes simvastatiini (CYP3A4 substraat) ja selle aktiivse metaboliidi beeta-hüdroksühappe plasmakontsentratsioon vastavalt 34% ja 46% võrra. Simvastatiini ja bosentaani koosmanustamine ei mõjutanud bosentaani plasmakontsentratsiooni. Kaaluda tuleks kolesteroolitaseme jälgimist ja võimalikku annuste kohandamist.

Ketokonasool: Bosentaani manustamisel 6 päeva jooksul annuses 62,5 mg kaks korda ööpäevas koos ketokonasooliga (tugev isoensüümi CYP3A4 inhibiitor) tõusis bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda. Bosentan Sandoze annuste kohandamist ei peeta vajalikuks. Ehkki seda pole in vivo katsetega näidatud, eeldatakse, et bosentaani plasmakontsentratsioon tõuseb ka muude tugevate isoensüüm CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasooli või ritonaviiri) manustamisel. Siiski võib patsientidel, kes on aeglased CYP2C9 metaboliseerijad, esineda isoensüümi CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel oht bosentaani plasmakontsentratsiooni selliseks tõusuks, mis võib esile kutsuda kahjulikke kõrvaltoimeid.

Rifampitsiin: Bosentaani manustamisel üheksale tervele vabatahtlikule 7 päeva jooksul annuses 125 mg kaks korda ööpäevas koos tugeva CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon 58% võrra ning üksikjuhul isegi peaaegu 90%. Seetõttu tuleb arvestada, et manustades koos rifampitsiiniga väheneb oluliselt bosentaani efektiivsus. Puuduvad andmed teiste CYP3A4 indutseerijate, nt karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja naistepuna samaaegse kasutuse kohta, kuid eeldatavalt väheneb nende samaaegsel manustamisel ekspositsioon bosentaanile. Ei saa välistada kliiniliselt olulist efektiivsuse vähenemist.

Epoprostenool: Piiratud andmed uuringust (AC -052-356, BREATHE-3), kus 10 lapspatsiendile manustati koos bosentaani ja epoprostenooli, näitavad, et nii ühe- kui ka mitmekordse annustamise puhul olid bosentaani CMAX- ja AUC-väärtused samad nii pideva epoprostenooli-infusiooniga patsientidel kui ka kontrollgrupil (vt lõik 5.1).

Sildenafiil: Bosentaani manustamine tervetele vabatahtlikele kuue päeva jooksul annuses 125 mg kaks korda ööpäevas (tasakaaluolekus) koos sildenafiiliga annuses 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaaluolekus) tingis sildenafiili AUC 63% vähenemise ja bosentaani AUC 50% suurenemise. Preparaate samaaegselt manustades tuleb olla ettevaatlik.

Digoksiin: Bosentaani manustamisel 7 päeva jooksul annuses 500 mg kaks korda ööpäevas koos digoksiiniga langesid digoksiini AUC, CMAX ja CMIN vastavalt 12%, 9% ja 23% võrra. Selle koosmõju põhjus võib peituda p-glükoproteiini induktsioonis. See koosmõju ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

Lopinaviir+ritonaviir (ja teised ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorid): bosentaani 125 mg manustamise tulemusena kaks korda ööpäevas koos 400 mg lopinaviiri + 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas 9,5 päeva jooksul tervetele vabatahtlikele suurenesid bosentaani algsed madalaimad plasmakontsentratsioonid ligikaudu 48-kordseteks, võrreldes tasemetega pärast bosentaani manustamist ainsa ravimina. 9. päeval olid bosentaani plasmakontsentratsioonid ligikaudu 5 korda suuremad kui ainult bosentaani manustamisel. Seda toimet põhjustab tõenäoliselt ritonaviiri inhibeeriv toime hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel ja CYP3A4-le, mis vähendas bosentaani kliirensit. Samaaegsel manustamisel lopinaviiri+ritonaviiriga või teiste ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega tuleb jälgida patsiendil Bosentan Sandoze taluvust.

Pärast samaaegset manustamist bosentaaniga 9,5 päeva jooksul vähenesid lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed plasmas kliiniliselt ebaolulisel määral (vastavalt ligikaudu 14% ja 17%). Kuid bosentaani täielikku indutseerimist võidi mitte saavutada ning ei saa välistada ka proteaasi inhibiitorite edasist vähenemist. Soovitatav on piisavalt jälgida HIV ravi. Samasugust toimet võib eeldada ka teiste ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Teised retroviirusevastased ained: Teiste turustatavate retroviirusevastaste ainete kohta ei saa andmete puudumisel konkreetseid soovitusi anda. Tuleb rõhutada, et nevirapiini märgatava hepatotoksilisuse tõttu, mis võib kumuleeruda bosentaani toksilise toimega maksale, ei ole seda kombinatsiooni soovitatav kasutada.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (teratogeensus, embrüotoksilisus, vt lõik 5.3). Bosentan Sandoze kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad usaldusväärsed andmed. Võimalik risk inimestele on teadmata. Bosentan Sandoz on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Enne ravi alustamist Bosentan Sandozega fertiilses eas naistel tuleb veenduda, et nad ei ole rasedad, anda sobivat nõu usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kohta ja alustada usaldusväärse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Patsiendid ja ravimi määrajad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib Bosentan Sandoz pärssida hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite mõju (vt lõik 4.5). Seepärast ei tohiks fertiilses eas naised kasutada ainsa rasestumisvastase vahendina hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (sealhulgas suukaudseid, süstitavaid, transdermaalseid ega implanteeritavaid vahendeid), vaid peaksid kasutama ka mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui on kahtlusi selle suhtes, millist nõu rasestumisvastaste vahendite kohta konkreetsele patsiendile anda, on soovitatav konsulteerida günekoloogiga. Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine Bosentan Sandoze ravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise ohtu raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha igakuiseid rasedusteste.

Imetamine

Ei ole teada, kas bosentaan eritub rinnapiima. Imetamine ei ole soovitatav Bosentan Sandoze ravi ajal.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Bosentan Sandoze toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Bosentan Sandoz võib põhjustada pearinglust ning see võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

20 platseebo-kontrollitud uuringus raviti bosentaaniga mitmesuguste näidustuste puhul kokku 2486 patsienti annustes alates 100 mg kuni 2000 mg ööpäevas ning 1838 patsienti raviti platseeboga. Ravi keskmine kestus oli 45 nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (mida esines vähemalt 1%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja vähemalt 0,5% suurema sagedusega kui platseeborühmas) on peavalu (11,5% vs 9,8%), turse/vedelikupeetus (13,2% vs 10,9%), maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded (10,9% vs 4,6%) ja aneemia/hemoglobiinitaseme langus (9,9% vs 4,9%).

Bosentaanraviga on seostatud annusega seotud maksa aminotransferaaside taseme tõuse ja hemoglobiinitaseme langusi (vt lõik 4.4).

20 platseebo-kontrollitud uuringus bosentaaniga esinenud vastureaktsioonid ja kõrvaltoimed järjestatakse vastavalt nende esinemissagedusele alljärgneva kokkuleppe alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on loetletud kursiivis ning sageduskategooriad põhinevad bosentaani kõrvaltoimete sagedusel 20 platseebo-kontrolliga uuringus.

Sageduskategooriad ei võta arvesse muid faktoreid, sh varieeruvat uuringute kestust, olemasolevaid haigusseisundeid ja patsiendi seisundit ravi alguses. Soovimatud kõrvaltoimed on igas sagedusgrupis ära toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Üldise andmekogumi ja heakskiidetud näidustuste vahel kliiniliselt olulisi erinevusi soovimatutes kõrvaltoimetes ei täheldatud.

1 Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

2 Ülitundlikkusreaktsioone esines 9,9%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja 9,1%-l platseeborühma patsientidest.

3 Peavalust teatati 11,5% bosentaanravil olevatel patsientidel ja 9,8% platseebot saavatel patsientidel. 4 Seda tüüpi reaktsioonid võivad olla seotud ka olemasoleva haigusega.

5 Ödeemist või vedelikupeetusest raporteeriti 13,2% bosentaanravil olevatel patsientidel 10,9% platseebot saavatel patsientidel.

Turuletulekujärgsel perioodil esines pärast pikaajalist bosentaan-ravi harvadel juhtudel seletamatut maksatsirroosi patsientidel, kellel oli mitu kaasuvat haigust ja samaaegset ravi. Harva esines ka maksapuudulikkust. Need juhtumid rõhutavad maksafunktsiooni igakuise kontrollimise nõude range järgimise tähtsust i ravi ajal bosentaaniga (vt lõik 4.4).

PAH-iga lastel läbiviidud kontrollita uuringud (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1])

Ohutusnäitajad selles rühmas (BREATHE-3: n = 19, bosentaani 2 mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestus 12 nädalat; FUTURE 1: n = 36, bosentaani 2 mg/kg kaks korda ööpäevas nelja nädala jooksul, seejärel 4 mg/kg kaks korda päevas; ravi kestus 12 nädalat) olid sarnased näitajatega, mida täheldati PAH-iga täiskasvanud patsientidel põhiuuringutes.

BREATHE-3 puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed õhetus (21%), peavalu ja kõrvalekalded maksa funktsiooni analüüsis (mõlemad 16%). FUTURE 1 puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed infektsioonid (33%) ja valu/ebamugavustunne kõhus (19%). FUTURE 1 uuringute käigus ei täheldatud kordagi maksaensüümide aktiivsuse tõusu.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Kõrvalekalded maksafunktsioonide testitulemustes

Kliinilises praktikas ilmnesid maksa aminotransferaaside tasemete annusest sõltuvad tõusud tavaliselt ravi esimese 26 nädala jooksul, süvenesid järk-järgult ja olid tavaliselt asümptomaatilised. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud harvadest maksatsirroosi ja maksapuudulikkuse juhtudest.

Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge. Aminotransferaaside aktiivsus võib Bosentan Sandozega ravi jätkudes säilitusannusega spontaanselt või pärast annuse alandamist tagasi pöörduda, kuid vajalikuks võib osutuda ka ravi peatamine või katkestamine (vt lõik 4.4).

20 integreeritud platseebo-kontrollitud uuringus täheldati normi ülempiiriga (ULN) võrreldes kolmekordset aminotransferaaside aktiivsuse taset 11,2%-l bosentaanravi saanud patsientidest. Platseebogrupis oli vastav näitaja 2,4%. Tõuse kuni ≥ 8 × ULN täheldati 3,6% bosentaaniga ravitud patsientidest ja 0,4% platseeboga ravitud patsientidest.

Aminotransferaaside tasemete tõuse seostati bilirubiinitaseme tõusuga ( ≥2 × ULN) ilma tõenditeta biliaarse obstruktsiooni kohta 0,2% (5 patsiendil) bosentaani rühmas ja 0,3% (6 patsiendil) platseeborühmas.

Hemoglobiin

Hemoglobiini kontsentratsiooni langust alla 10 g/l võrreldes lähtetasemega esines 8,0% bosentaanravi saanud patsientidest ja 3,9% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Tervetele uurimisalustele on bosentaani manustatud ühekordse annusena kuni 2400 mg ning muid haigusi kui pulmonaalne hüpertensioon põdevatele patsientidele kahe kuu jooksul kuni 2000 mg ööpäevas. Kõige sagedasem kõrvaltoime oli kerge kuni mõõduka tugevusega peavalu.

Suur üleannus võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni ning nõuda aktiivset kardiovaskulaarsüsteemi toetavat ravi. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ühest üleannustamise juhust, mil täiskasvanud meespatsient manustas 10 000 mg bosentaani. Tal tekkisid järgmised

sümptomid: iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, pearinglus, higistamine ja nägemise ähmastumine. Vererõhku toetava ravi abil paranes ta 24 tunni jooksul täielikult. Märkus: bosentaan ei ole dialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hüpertensioonivastased ained, ATC-kood: C02KX01

Toimemehhanism

Bosentaan on kahetoimeline endoteliiniretseptori antagonist (ERA), mille afiinsus avaldub nii endoteliin-A kui ka endoteliin-B (ETA ja ETB) retseptorite suhtes. Bosentaan vähendab nii pulmonaalset kui ka süsteemset veresoonkonna resistentsust, põhjustades sellega südame minutimahu suurenemise ilma südame löögisagedust tõstmata.

Neurohormoon endoteliin-1 (ET-1) on üks võimsamaid teadaolevaid vasokonstriktoreid ning see võib soodustada ka fibroosi, rakkude proliferatsiooni, südame hüpertroofiat ja remodelleerumist. Sellel on ka proinflammatoorne toime. Need toimed on vahendatud endoteliini seondumisega endoteelil ja veresoonte silelihasrakkudel asuvate ETA- ja ETB-retseptoritega. ET-1 kontsentratsiooni suurenemine kudedes ja plasmas kaasub paljude kardiovaskulaarsete ning sidekoe haigustega (sh pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, skleroderma, äge ja krooniline südamepuudulikkus, müokardi isheemia, süsteemne hüpertensioon ja ateroskleroos). See viitab ET-1 patogeensele rollile nende haiguste puhul. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse puhul on endoteliiniretseptori antagonismi puudumisel ET-1 kontsentratsioon tugevas korrelatsioonis haiguse ägeduse ja paranemisvõimalustega.

Bosentaan võistleb ET-1 ja teiste ET-peptiididega nii ETA- kui ka ETB-retseptoritega seondumises, ilmutades ETA-retseptorite suhtes pisut suuremat afiinsust kui ETB-retseptorite suhtes (vastavalt Ki = 4,1...43 nanomolaari ja KI = 38...730 nanomolaari). Bosentaan antagoniseerib ainult ET-retseptoreid ega seondu muude retseptoritega.

Efektiivsus

Loommudelid

Pulmonaalse hüpertensiooni loommudelites vähendas bosentaani pidev suukaudne manustamine pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja soodustas kopsu veresoonkonna ja parema vatsakese hüpertroofia taandarenemist. Kopsufibroosi loommudelis vähendas bosentaan kollageeni ladestumist kopsudesse.

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanutel

WHO klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (primaarse pulmonaalse hüpertensiooni või peamiselt skelodermiaga kaasuva sekundaarse pulmonaalse hüpertensiooni) III...IV funktsionaalsesse klassi kuuluvate täiskasvanud patsientidega on läbi viidud kaks randomiseeritud topeltpimedat multitsentrilist platseebo-kontrollitud uuringut, millest ühes osales 32 (uuring AC-052- 351) ja teises 213 (uuring AC-052 -352, BREATHE -1) isikut. Pärast 4-nädalast bosentaani manustamist annuses 62,5 mg kaks korda ööpäevas määrati uuringus AC -052-351 uuritavaks säilitusannuseks 125 mg kaks korda ööpäevas ja uuringus AC-052-352 oli selleks 250 mg kaks korda ööpäevas.

Bosentaan lisati patsientide käimasolevasse raviplaani, mis võis sisaldada erinevas kombinatsioonis antikoagulante, vasodilataatoreid (nt kaltsiumkanalite blokaatorid), diureetikume, hapnikku ja digoksiini, kuid mitte epoprostenooli. Kontrollgrupile manustati platseebot ja hetkel kasutatavaid ravimeid.

Mõlema uuringu puhul hinnati esmase tulemusnäitajana muutust 6-minutilisel kõndimisel läbitud vahemaas; esimeses uuringus 12 nädala möödumisel ja teises uuringus 16 nädala möödumisel.

Mõlemas uuringus põhjustas bosentaan olulist sooritusvõime paranemist. Platseebo suhtes korrigeeritud läbitud vahemaa pikenemine lähtetasemega võrreldes (esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus) oli vastavalt 76 meetrit (p = 0,02; t-test) ja 44 meetrit (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test). Erinevused 125 mg kaks korda ööpäevas ja 250 mg kaks korda ööpäevas bosentaani saanud uuringugruppide vahel polnud statistiliselt olulised, kuid 250 mg saanud ravirühmas võis täheldada trendi enam paranenud sooritusvõime suunas.

Läbitava vahemaa pikenemine oli märgatav 4 nädala ja ilmselge 8 nädala möödumisel ravi algusest ning paranenud tulemused püsisid teatud patsientidel topeltpimeda ravikuuri käigus kuni 28 nädalat.

Platseebo-kontrollitud uuringutes kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani saanud rühma randomiseeritud 95 patsiendi tulemuste retrospektiivne analüüs (mis põhines käies läbitud vahemaa muutustel, WHO funktsionaalsel klassil ja düspnoel) näitas, et 8. nädalal oli 66 patsiendi seisund paranenud, 22 patsiendi seisund jäänud samaks ja 7 patsiendi seisund halvenenud. Neist 22 -st, kelle seisund polnud 8. nädalaks muutunud, ilmutasid kuus patsienti paranemise märke 12. kuni 16. nädalal ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud. Neist 7 -st, kelle seisund oli 8. nädalaks halvenenud, ilmutasid kolm patsienti paranemise märke 12. kuni 16. nädalal ning 4 seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud.

Invasiivseid hemodünaamilisi parameetreid mõõdeti ainult esimeses uuringus. Bosentaanravi tulemusena suurenes oluliselt südameindeks, olles seotud kopsuarteri rõhu, pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse ja parema koja keskmise rõhu olulise alanemisega.

Bosentaanravi tulemusena täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite vähenemist. Kõndimistestide ajal teostatud düspnoe mõõtmised näitasid bosentaanravi saavatel patsientidel seisundi paranemist. Uuringu AC-052-352 alguses klassifitseeriti 92% 213-st patsiendist WHO III funktsionaalsesse klassi ja 8% IV klassi. Bosentaanravi tulemusena paranes WHO funktsionaalne klass 42,4%-l patsientidest (platseeborühmas 30,4%-l). Üldine muutus WHO funktsionaalse klassi osas oli mõlemas uuringus bosentaanravi saanud patsientidel platseeboravi saanutest oluliselt parem. 28. nädalal võis platseeboraviga võrreldes täheldada bosentaanravi olulist seost kliinilise seisundi halvenemise määra vähenemisega (vastavalt 10,7% ja 37,1%; p = 0,0015).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus (AC-052-364 [EARLY]) manustati 185 PAH patsiendile, kes kuulusid WHO II funktsionaalsesse klassi (kõndisid ravi algul 6-minutiga keskmiselt 435 meetrit), 62,5 mg bosentaani kaks korda päevas 4 nädala jooksul ja seejärel 6 kuu jooksul 125 mg kaks korda päevas (n = 93) või platseebot (n = 92). Uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud PAH-i varem ravitud (n = 156) või kasutati sildenafiili stabiilset annust (n = 29). Esmased kaas-tulemusnäitajad olid kopsuveresoonte vastupanu muutus protsentides ja 6- minutilise kõndimistesti vahemaa muutus ravi algusega võrreldes 6 kuu pärast, võrreldes platseeboga. Järgmises tabelis on näidatud uuringuplaanis eelnevalt ette nähtud analüüside tulemused.

Ravi tulemusena bosentaaniga vähenes haiguse süvenemise esinemissagedus, mida määratleti sümptomite progresseerumise, PAH-i tõttu hospitaliseerimise või surmana, võrreldes platseebo kasutamisega (proportsionaalne riski vähenemine 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0,0114). Raviefekti näitas sümptomite progresseerumise näitaja paranemine. Bosentaani grupis esines üks PAH-i halvenemisega seotud hospitaliseerimine ja platseebo grupis kolm hospitaliseerimist.

Kummaski grupis esines 6-kuulise topeltpimeda uuringu ajal ainult üks surmajuht, seetõttu ei ole võimalik elulemuse kohta järeldusi teha.

Pikaajalised andmed koostati kõigi 173 patsiendi põhjal, keda raviti bosentaaniga kontrollitud faasis ja/või kes viidi uuringu EARLY avatud jätkufaasis platseebolt bosentaanile üle. Bosentaanravi keskmine kestus oli 3,6 ± 1,8 aastat (kuni 6,1 aastat), kusjuures 73% patsientidest raviti vähemalt 3 aastat ja 62% vähemalt 4 aastat. Avatud jätkufaasis võisid patsiendid saada vajaduse korral täiendavat PAH ravi.

Enamikul patsientidest oli diagnoositud idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (61%). Kokku jäi WHO järgi II funktsionaalsesse klassi 78% patsientidest. Kaplan- Meieri arvestuslik elulemusnäitaja oli 3 ja 4 aasta möödumisel ravi algusest vastavalt 90% ja 85%. Samadel ajahetkedel ei olnud 88% ja 79% patsientidest PAH süvenenud (määratletud surmana ükskõik millisel põhjusel, kopsusiirdamisena, kodade septostoomiana või intravenoosse või subkutaanse ravi alustamisena prostanoididega). Topeltpimedas faasis toimunud varasema platseeboravi ja muude avatud jätkuperioodil alustatud ravimite suhteline panus ei ole teada.

Prospektiivses mitme-keskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus (AC-052-405 [BREATHE-5]) manustati kaasasündinud südamerikkega seotud WHO III klassi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja Eisenmengeri füsioloogiaga patsientidele bosentaani 62,5 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul, seejärel 125 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul (n = 37, kellest 31-l oli valdavalt paremalt vasakule kulgev kahesuunaline šunt).

Uuringu põhieesmärk oli näidata, et bosentaan ei halvenda hüpokseemiat. Pärast 16 nädalat oli bosentaan suurendanud keskmist hapniku saturatsiooni 1,0% (95% CI – 0,7%–2,8%) võrreldes platseeboga (n = 17 patsienti), näidates, et bosentaan ei halvendanud hüpokseemiat. Bosentaan-ravi saanud patsientide grupis vähenes oluliselt kopsude vaskulaarne resistentsus (parimat toimet kirjeldati patsientide grupis, kellel esines kahesuunaline südamesisene šunt). Pärast 16 -nädalast ravi oli platseebo suhtes korrigeeritud 6-minuti käimistesti tulemus paranenud 53 meetri võrra (p = 0,0079), peegeldades koormustaluvuse paranemist. 26 patsienti jätkasid bosentaani kasutamist uuringu BREATHE-5 24-nädalases avatud jätkufaasis (AC-052-409) (ravi keskmine kestus 24,4 ± 2,0 nädalat), mil efektiivsus üldjuhul püsis.

Kuusteist HIV infektsiooniga seotud PAH (WHO III funktsionaalne klass) patsienti osalesid avatud mitte-võrdlevas uuringus (AC-052-362 [BREATHE-4]). Patsientidele manustati bosentaani 62,5 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul ning seejärel veel 12 nädala kestel 125 mg kaks korda ööpäevas. Pärast 16-nädalast ravi ilmnes oluline koormustaluvuse paranemine algtasemega võrreldes: keskmiselt paranes 6 -minutiline kõndimiskaugus algtaseme 332,6 meetrilt 91,4 meetri võrra (p < 0,001). Selle uuringu põhjal ei saa teha ametlikke järeldusi bosentaani mõju kohta retroviirusevastaste ravimite tõhususele (vt ka lõik 4.4).

Bosentan Sandoze ravi elulemust parandavaid toimeid tõestavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Siiski on mõlemasse kesksesse platseebo-kontrollitud kliinilisse uuringusse (AC-052-351 ja AC-052-352) ja/või nende kontrollgrupita avatud jätkuuuringusse lülitatud patsientide puhul (kokku 235 patsienti) näidatud pikaajaline elulemus.

Keskmine bosentaan-ravi pikkus oli 1,9 aastat ± 0,7 aastat (min. 0,1 aastat; max. 3,3 aastat) ning patsiente jälgiti kokku keskmiselt 2,0 ± 0,6 aastat. Enamikul patsientidest (72%) diagnoositi primaarne

pulmonaalne hüpertensioon ning nende haiguse raskusaste vastas WHO III funktsionaalsele klassile (84% patsientidest). Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja antud kogupopulatsiooni puhul oli 1 ja 2 aastat pärast bosentaanravi algust vastavalt 93% ja 84%. Hinnanguliselt oli elulemus madalam patsientide alagrupis, kel esines süsteemsest skleroosist tingitud sekundaarne PAH. Antud hinnanguid võis mõjutada epoprostenoolravi alustamine 43 patsiendil 235-st.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste uuring

Pulmonaalse hüpertensiooniga lastel on läbi viidud üks uuring. Bosentaani efektiivsust hinnati avatud kontrollgrupita uuringus, kus osales 19 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga pediaatrilist patsienti (AC-052-356 [BREATHE-3]: 10 primaarse pulmonaalse hüpertensiooniga patsienti ja 9 kaasasündinud südamehaigustega seostuva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsienti). See uuring oli mõeldud peamiselt farmakokineetiliste näitajate uurimiseks (vt lõik 5.2). Patsiendid jaotati 12 nädalaks kolme kaalukategooriasse, mille alusel toimus ka annustamine. Pooled igasse rühma kuuluvatest patsientidest said juba intravenoosset epoprostenoolravi ning epoprostenooli annus jäi uuringu lõpuni samaks. Vanusevahemik oli 3-15 aastat. Patsiendid kuulusid uuringu alguses WHO II (n = 15 patsienti, 79%) või III (n = 4 patsienti, 21%) funktsionaalsesse klassi.

Hemodünaamilisi näitajaid mõõdeti 17 patsiendil. Südameindeksi keskmine tõus lähtetasemega võrreldes oli 0,5 l/min/m, pulmonaalse arteriaalse rõhu keskmine langus oli 8 mmHg ning pulmonaalne vaskulaarne resistentsus (PVR) vähenes keskmiselt 389 düüni·sek·cm-5 võrra. Hemodünaamilised näitajad paranesid sarnaselt nii epoprostenooli kaasmanustamisel kui ilma selleta. Muutused treeningtesti parameetrites olid 12. nädalal suuresti varieeruvad, kuid ükski muutustest polnud oluline.

Koostoime epoprostenooliga

Bosentaani ja epoprostenooli koostoimet käsitleb kaks uuringut: AC-052-355 (BREATHE-2) ja AC- 052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 oli multitsentriline randomiseeritud topeltpime paralleelsete gruppidega uuring, kus hinnati bosentaani või platseebo mõju 33-le raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes said samal ajal ka epoprostenoolravi. AC-052-356 oli avatud platseebokontrollita uuring; 12-nädalase uuringu ajal sai 10 pediaatrilist patsienti 19-st bosentaaniga samaaegselt ka epoprostenoolravi. Ravimite kombinatsiooni ohutusprofiil ei erinenud kummagi komponendi iseseisvast ohutusprofiilist ning kombineeritud ravi talusid hästi nii lapsed kui ka täiskasvanud. Kombinatsiooni kliiniline efektiivsus pole teaduslikult tõestatud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Bosentaani farmakokineetikat on uuritud peamiselt tervetel indiviididel. Patsientidelt pärinevad piiratud andmed näitavad, et bosentaani mõju on pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel tervete täiskasvanud katseisikutega võrreldes umbes kahekordne.

Tervete katseisikute puhul sõltub bosentaani farmakokineetika annusest ja ajast. Kliirens ja jaotusruumala vähenevad intravenoossete annuste kasvades ja suurenevad ajaga. Kuni 500 mg annuse suukaudsel manustamisel on süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalses seoses. Suuremate suukaudsete annuste puhul tõusevad CMAX- ja AUC-tasemed aga proportsionaalsest vähem.

Imendumine

Tervetel indiviididel on bosentaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 50% ning see on toidust sõltumatu. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse 3...5 tunni jooksul.

Jaotumine

Bosentaan seondub aktiivselt (> 98%) plasmaproteiinidega, peamiselt albumiiniga. Bosentaan ei tungi erütrotsüütidesse.

Pärast 250 mg annuse intravenoosset manustamist oli jaotusruumala (VSS)18 liitrit.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast ühekordset 250 mg intravenoosset manustamist oli kliirens 8,2 l/h. Eritumise lõplik poolväärtusaeg (t1/2) on 5,4 tundi.

Mitmekordsel annustamisel vähenevad bosentaani plasmakontsentratsioonid järk-järgult 50%-65%-ni ühekordsel annustamisel ilmnenud väärtustest. See langus on tõenäoliselt tingitud metaboliseerivate maksaensüümide auto-induktsioonist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3...5 päeva jooksul.

Bosentaani metabolism toimub maksas tsütokroomi P450 isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning metaboliidid eritatakse organismist sapiga. Vähem kui 3% suukaudselt manustatavast annusest eritub uriiniga.

Bosentaanil on kolm metaboliiti, millest vaid üks on farmakoloogiliselt aktiivne. See metaboliit eritub peamiselt muutmatul kujul sapiga. Täiskasvanud patsientide puhul on aktiivse metaboliidi mõju suurem kui tervetel indiviididel. Patsientidel, kellel on täheldatud kolestaasi sümptomeid, võib aktiivse metaboliidi mõju suureneda.

Bosentaan on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 ning võimalik, et ka isoensüümi CYP2C19 ja p- glükoproteiini indutseerija. Maksarakkude in vitro uuringud on näidanud bosentaani inhibeerivat mõju sapisoolade väljavoolu pumba tööle.

In vitro andmed demonstreerisid, et bosentaanil puudus oluline inhibeeriv mõju uuritud CYP- isoensüümidele (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Seega ei ole põhjust arvata, et bosentaan võiks suurendada nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioone.

Farmakokineetilised toimed patsientide erirühmades

Toetudes läbiviidud uuringutele pole põhjust arvata, et sugu, kehakaal, rassiline kuuluvus või vanus võiksid olulisel määral mõjutada bosentaani farmakokineetikat täiskasvanud patsientide populatsioonis. Alla 2-aastaste laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Lapsed

Bosentaani ühe- ja mitmekordse kehakaalust sõltuva annustamise farmakokineetikat on uuritud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastel (vt lõik 5.1, AC-052-356 [BREATHE-3]). Bosentaani mõju vähenes aja jooksul ning kooskõlas teadaolevate bosentaani induktsiooniliste omadustega. Kaks korda ööpäevas 31,25 mg, 62,5 mg või 125 mg bosentaani saanud laste keskmine AUC-väärtus (CV%) oli vastavalt 3496 (49), 5428 (79) ja 6124 (27) ng·h/ml ning madalam kui 8149 (47) ng·h/ml, mis on kaks korda ööpäevas 125 mg bosentaani saavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanute keskmine AUC-väärtus. Tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli bosentaani süsteemne ekspositsioon 10...20 kg, 20...40 kg ja > 40 kg kaaluvatel lastel vastavalt 43%, 67% ja 75% täiskasvanute süsteemsest ekspositsioonist.

Teise farmakokineetilise uuringu (AC-052-365 [FUTURE 1]) käigus raviti 36 PAHiga last vanuses 2...11 aastat dispergeeruvate tablettidega 2 ja 4 mg/kg kaks korda ööpäevas. Proportsionaalsust annusega ei täheldatud. Tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli bosentaani plasmakontsentratsioon sarnane suu kaudu võetud 2 ja 4 mg/kg annustega. AUC-väärtus oli 3577 ng·h/ml 2 mg/kg annuse manustamisel kaks korda ööpäevas ja 3371 ng·h/ml 4 mg/kg annuse manustamisel kaks korda ööpäevas. Lastel oli keskmine ekspositsioon bosentaanile ligikaudu pool täiskasvanud patsientide ekspositsioonist kaks korda ööpäevas manustatud 125 mg säilitusannuse juures, kuid näitas ulatuslikku kattumist täiskasvanute ekspositsioonidega. Võttes aluseks uuringutes BREATHE-3 ja FUTURE 1 leitu, selgub, et bosentaan jõuab lastel küllastustasemeni väiksemate annuste juures kui täiskasvanutel ja et suuremad annused kui 2 mg/kg kaks korda ööpäevas ei anna lastel tulemuseks suuremat ekspositsiooni bosentaanile.

Mis puudutab hepatotoksilisust, siis selle sõltuvus nimetatud leidudest on veel teadmata. Sugu ja epoprostenooli samaaegne intravenoosne manustamine ei avaldanud bosentaani farmakokineetikale märkimisväärset mõju.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientide puhul pole täheldatud olulisi muutusi ravimi farmakokineetikas. Tasakaalukontsentratsiooni korral oli kerge maksakahjustusega patsientide bosentaani AUC-väärtus 9% ning aktiivse metaboliidi Ro 48-5033 AUC-väärtus 33% kõrgem kui vabatahtlikel tervetel indiviididel.

Bosentaani farmakokineetikat ei ole veel uuritud Child -Pugh klass B või C maksakahjustusega patsientidel; bosentaan on nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15-30 ml/min) vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 10% võrra. Bosentaani metaboliitide plasmakontsentratsioonid suurenesid neil patsientidel normaalse neerutalitlusega indiviididega võrreldes kahekordselt. Neerukahjustuse korral ei ole vaja annuseid kohandada. Dialüüsravi saavate patsientide kohta eraldi kliinilised andmed puuduvad. Arvestades bosentaani füüsikalis-keemilisi omadusi ja proteiinidega seondumise kõrget määra, ei ole tõenäoline, et bosentaan dialüüsi abil olulisel määral vereringest eemaldatakse (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kaks aastat väldanud kartsinogeensuse uuring hiirtel näitas inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 2...4 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral hepatoomide ja kartsinoomide koosesinemise sagenemist isastel, kuid mitte emastel hiirtel. Rottidel põhjustas bosentaani suukaudne manustamine kahe aasta vältel inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 9...14 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral väikest, kuid olulist tõusu follikulaarrakuliste adenoomide ja kartsinoomide kombineeritud esinemissageduses isastel, kuid mitte emastel rottidel. Bosentaani genotoksilisuse testide tulemused olid negatiivsed. Rottidel täheldati bosentaani toimel kerget kilpnäärmehormooni taseme kõikumist. Siiski ei leitud tõendeid selle kohta, et bosentaan võiks inimestel mõjutada kilpnäärme funktsiooni (türoksiin, TSH).

Bosentaani mõju mitokondrite funktsioonile ei ole teada.

Rottidel on inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 1,5 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral näidatud bosentaani teratogeenset toimet. Teratogeenne mõju (sh pea, näo ja suuremate veresoonte väärarengud) sõltus annuse suurusest. Väärarengute sarnasus muude ET- retseptorite antagonistide puhul ja ET-geenipuudulikkusega hiirtel viitavad klassiefektile. Fertiilses eas naiste puhul tuleks kasutusele võtta sobivad ettevaatusabinõud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.6).

Isastel ja emastel rottidel teostatud viljakusealased uuringud pole inimeste terapeutilistele annustele vastavatest plasmakontsentratsioonidest 21 kuni 43 korda kõrgemate plasmakontsentratsioonide juures näidanud mingit mõju spermatosoidide arvule, liikuvusele, elujõulisusele ega ka paaritumistegevusele või viljakusele. Samuti ei täheldatud mingit soovimatut mõju implanteerumata lootele ega loote implantatsioonile.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu: maisitärklis;

eelželatiniseeritud maisitärklis naatriumtärklisglükolaat (tüüp A); povidoon K-30;

poloksameer 188; kolloidne ränidioksiid;

glütserooldibehenaat;

magneesiumstearaat.

Tableti kate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid E 171

Etüültselluloos

Triatsetiin E 1518

Talk

Kollane raudoksiid E 172

Must raudoksiid E172

Punane raudoksiid E172

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

36 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfoolium pakend, mis sisaldab 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Karbis sisaldub 14, 56 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

62,5 mg: 829813

125 mg: 829713

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

25.11.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud novembris 2013.