Budesonide/formoterol - Budesonide/formoterol ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Budesonide/formoterol AstraZeneca, 80/4,5 mikrogrammi/annuses inhalatsioonipulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pihustatud annus (annus, mis on huulikult pihustatud) sisaldab 80 mikrogrammi budesoniidi ja 4,5
mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati.
Iga mõõdetud annus sisaldab 100 mikrogrammi budesoniidi ja 6 mikrogrammi
formoteroolfumaraatdihüdraati.

INN. Budesonidum, formoterolum
Abiaine: 810 mikrogrammi laktoosmonohüdraati annuses.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber. Inhaleeritav pulber on valge.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Bronhiaalastma regulaarne ravi inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise beeta2-adrenoretseptori agonisti kombinatsioonpreparaadiga on sobiv kui:
-inhaleeritavad glükokortikosteroidid ja „vastavalt vajadusele“ inhaleeritav lühitoimeline beeta2adrenoretseptori agonist ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle -on juba saavutatud piisav kontroll inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise beeta2adrenoretseptori agonistiga.
Märkus: Ravim ei sobi raske astma raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Manustamisviis: inhalatsiooniks.
Budesonide/formoterol AstraZeneca 80/4,5 mikrogrammi/annuses (edaspidi Budesonide/formoterol AstraZeneca) ei ole ette nähtud astma ravi alustamiseks. Budesonide/formoterol AstraZeneca toimeainete annustamine on individuaalne ja vajab kohandamist vastavalt astma raskusastmele. Seda tuleb arvestada mitte ainult kombineeritud ravimitega ravi alustamisel, vaid ka säilitusannuse kohandamisel. Kui patsient vajab ravimite annuseid, mida ei ole võimalik manustada nende kombinatsiooni sisaldava inhalaatoriga, siis tuleb beeta2-agonistide ja/või kortikosteroidide annused määrata eraldi inhalaatoritena.
Annus tuleb kohandada vähima võimaliku annuseni, mis tagab efektiivse sümptomite kontrolli. Ravimi määranud arst või patsiendi raviarst peab patsiendi seisundit regulaarselt hindama selleks, et Budesonide/formoterol AstraZeneca annustus oleks optimaalne. Kui pikaajaline sümptomite kontroll saavutatakse vähima soovitatud annuse kasutamisel, siis võib järgmisena proovida ravi ainult kortikosteroidiga.
Budesonide/formoterol AstraZeneca kasutamisel rakendatakse kahte eri raviviisi:
A. Säilitusravi: Budesonide/formoterol AstraZeneca manustatakse korrapäraselt säilitusraviks ning vajadusel kasutamiseks manustatakse eraldi kiiretoimelist bronhilõõgastit.
B. Säilitus-ja hooravi: Budesonide/formoterol AstraZeneca manustatakse korrapäraselt säilitusraviks ning vajadusel ka tekkinud sümptomite pärssimiseks.
A. Säilitusravi: Patsientidele tuleb selgitada, et neil peab alati eraldi kiiretoimeline bronhilõõgasti vajadusel kasutamiseks käepärast olema.
Soovitatavad annused
Täiskasvanud (18aastased ja vanemad): 1…2 inhalatsiooni kaks korda päevas. Mõned patsiendid võivad
vajada maksimaalselt kuni 4 inhalatsiooni kaks korda päevas.
Noorukid (12…17aastased): 1…2 inhalatsiooni kaks korda päevas.
Lapsed (6aastased ja vanemad): 2 inhalatsiooni kaks korda päevas.

Tavapraktikas on juhul, kui kaks korda päevas inhaleeritava ravimiga on saavutatud piisav kontroll
sümptomite üle, võimalik vähima efektiivse annuse määramisel lugeda selleks üks kord päevas
Budesonide/formoterol AstraZeneca manustamine eeldusel, et ravimi määranud arsti arvates on
pikatoimeline bronhilõõgasti vajalik sümptomite üle kontrolli säilitamiseks.

Kiiretoimelise bronhilõõgasti kasutamise suurenemine viitab seisundi halvenemisele ning vajadusele
astma ravi optimaalsust uuesti hinnata.

Alla 6aastased lapsed: Teadaolevad andmed on puudulikud. Budesonide/formoterol AstraZeneca ei ole
soovitatav alla 6aastastele lastele.

B. Säilitus- ja hooravi: Patsiendid manustavad päevase säilitusannuse ja lisaks manustavad nad Budesonide/formoterol AstraZeneca ka sümptomite tekkimisel vastavalt vajadusele. Patsientidele tuleb selgitada, et neil peab vajadusel kasutamiseks alati Budesonide/formoterol AstraZeneca käepärast olema.
Budesonide/formoterol AstraZeneca säilitus- ja hooravi peaks eriti kaaluma patsientide puhul, kelle:
• astmaravi on olnud ebaefektiivne ja kes vajavad sageli ravimit haigushoogude pärssimiseks;

• astma ägenemine on varem nõudnud meditsiinilist sekkumist.

Hoolikalt tuleb seirata võimalikke annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid patsientidel, kes sageli inhaleerivad
Budesonide/formoterol AstraZeneca suuri annuseid vajadusel.

Soovitatavad annused
Täiskasvanud (18aastased ja vanemad): Soovitatav säilitusannus on 2 inhalatsiooni päevas, mida
inhaleeritakse üks kord hommikul ja üks kord õhtul või 2 annust korraga kas hommikul või õhtul.
Vajadusel peavad patsiendid sümptomite tekkimisel inhaleerima 1 täiendava annuse nende pärssimiseks.
Kui sümptomid ei taandu mõne minutiga, siis tuleb manustada lisaannus. Üle 6 annuse ei tohi ühelgi juhul
korraga manustada.

Tavaliselt ei ületa päevane koguannus 8 inhaleeritud annust; vaatamata sellele võib piiratud aja vältel
päevase koguannusena inhaleerida kuni 12 annust. Patsientidele, kes inhaleerivad päevas üle 8 annuse,
tuleb tungivalt soovitada arsti poole pöördumist. Nende seisundit tuleb uuesti hinnata ja säilitusravi
korrigeerida.
Lapsed ja alla 18aastased noorukid: Budesonide/formoterol AstraZeneca säilitus- ja hooravi ei ole
soovitatav lastele ja noorukitele.

Üldine teave
Patsientide erirühmad:
Eraldi annustust eakatele ei ole. Puuduvad andmed Budesonide/formoterol AstraZeneca kasutamise kohta maksa- või neerukahjustusega patsientidel. Kuna budesoniidi ja formoterooli eemaldatakse põhiliselt maksa ainevahetuse kaudu, siis võib eeldada suuremat mõjutust toimeainega raske maksatsirroosiga patsientidel.
Juhised Budesonide/formoterol AstraZeneca õigeks kasutamiseks
Inhalaator töötab sissehingatava õhuvoo toimel: kui patsient hingab huuliku kaudu sisse,  satub aine koos sissehingatava õhuga hingamisteedesse.
Tähelepanu! Patsiendile tuleb selgitada, et ta:
•     loeks tähelepanelikult kasutusjuhendit patsiendi infolehelt, mis on kaasas iga Budesonide/formoterol AstraZeneca inhalaatoriga;

•     hingaks huuliku kaudu tugevalt ja sügavalt sisse selleks, et tagada optimaalse annuse jõudmine kopsudesse;

•     ei hingaks kunagi huuliku kaudu välja;

•     sulgeks Budesonide/formoterol AstraZeneca inhalaatori pärast kasutamist kattega;

•     loputaks suud veega pärast säilitusannuse inhaleerimist selleks, et vähendada suu ja neelu kandidoosi teket; loputaks suud veega ka pärast vajadusel ravimi inhaleerimist juhul, kui patsiendil on suu- ja neelukandidoos juba tekkinud.


Budesonide/formoterol AstraZeneca inhalaatori kasutamisel ei pruugi patsiendid tunda ravimit ega selle maitset, sest pihustatava ravimi kogus on väike.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus (allergia) budesoniidi, formoterooli või laktoosi (sisaldab väikest kogust piimavalke) suhtes. 

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ravi lõpetamisel on soovitatav vähendada annust järk-järgult, ravi ei tohi järsult lõpetada.
Kui patsiendi arvates on ravi ebaefektiivne või kui ta ületab suurimat lubatud Budesonide/formoterol AstraZeneca annust, siis tuleb pöörduda arsti poole (vt lõik 4.2). Äkiline ja progresseeruv seisundi halvenemine kontrolli all oleva astma korral on potentsiaalselt eluohtlik ning patsient vajab erakorralist meditsiinilist abi. Selles olukorras tuleb arvestada vajadusega suurendada kortikosteroidravi, nt alustada ravikuuri suukaudsete kortikosteroididega, või antibiootikumravi vajadusega infektsiooni korral.
Patsiendile tuleb selgitada, et neil peab alati vajadusel kasutamiseks käepärast olema kas Budesonide/formoterol AstraZeneca (patsientidel, kes kasutavad Budesonide/formoterol AstraZeneca nii säilitus- kui ka hooravimina) või säilitusravimist eraldi kasutatav kiiretoimeline bronhilõõgasti (patsientidel, kes kasutavad Budesonide/formoterol AstraZeneca ainult säilitusraviks).
Patsientidele tuleb korduvalt selgitada, et nad võtaksid Budesonide/formoterol AstraZeneca määratud annuses ka siis, kui sümptomeid ei esine. Budesonide/formoterol AstraZeneca kasutamist sümptomite ennetamiseks, nt enne füüsilist koormust, ei ole uuritud. Vajadusel Budesonide/formoterol AstraZeneca inhaleerimine on mõeldud äkki tekkinud astma sümptomite pärssimiseks, mitte regulaarseks sümptomite tekkimise ennetuseks, nt enne füüsilist koormust kasutamiseks. Sel juhul tuleb kaaluda eraldi kiiretoimelise bronhilõõgasti kasutamise vajadust. 
Kui astma sümptomid on saadud kontrolli alla, siis võib mõelda Budesonide/formoterol AstraZeneca annuse järg-järgulisele vähendamisele. Raviannuse vähendamisel on oluline regulaarne patsientide seisundi jälgimine. Tuleb kasutada vähimat efektiivset Budesonide/formoterol AstraZeneca annust (vt lõik 4.2).
Budesonide/formoterol AstraZeneca ravi ei tohi alustada astma ägenemise ajal või kui patsiendi astma kulg on oluliselt või äkiliselt halvenenud. Budesonide/formoterol AstraZeneca ravi ajal võivad tekkida astmaga seotud rasked kõrvalnähud ja seisundi ägenemine. Patsiendile tuleb selgitada, et ta jätkaks ravi, kuid pöörduks arsti poole, kui astma sümptomid ei taandu või kui need süvenevad pärast ravi alustamist ravimiga Budesonide/formoterol AstraZeneca.
Nagu teistegi inhaleeritavate ravimite korral, võib tekkida paradoksaalne bronhospasm, millega kaasneb vilistava hingamise suurenemine ja õhupuudus kohe pärast ravimi inhaleerimist. Kui patsiendil tekib paradoksaalne bronhospasm, tuleb ravi preparaadiga Budesonide/formoterol AstraZeneca koheselt lõpetada, patsiendi seisund ümber hinnata ja vajadusel alustada ravi teiste ravimitega. Paradoksaalne bronhospasm laheneb kiiretoimelise bronhilõõgasti toimel ning seda tuleb koheselt ravida.
Süsteemne toime võib avalduda mis tahes inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel, eriti aga suures annuses ja pikaks perioodiks määratud kortikosteroidide korral. Süsteemne toime on siiski palju vähem tõenäoline inhaleeritavate kui suukaudsete kortikosteroididega. Võimalik süsteemne toime võib avalduda Cushingi sündroomi, kushingoidsete nähtude, neerupealiste pärsituse, lastel ja noorukitel kasvupeetuse, luutiheduse vähenemise, katarakti või glaukoomina.
Inhaleeritavate kortikosteroididega pikaajalist ravi saavate laste pikkust on soovitatav regulaarselt mõõta. Kui kasv on aeglustunud, tuleb raviskeem ümber hinnata eesmärgiga vähendada inhaleeritava kortikosteroidi annust võimalusel madalaima annuseni, mille juures säilib efektiivne kontroll astma üle. Tuleb hoolikalt kaaluda kortikosteroidravi kasulikkust ning raviga kaasnevaid riske. Lisaks tuleb kaaluda vajadust suunata patsient lastepulmonoloogi vastuvõtule.
Piiratud hulk pikaajaliste uuringute andmeid viitab sellele, et enamik inhaleeritud budesoniidiga ravitud lastest või noorukitest saavutavad lõpuks neile omase täiskasvanuea pikkuse. Ravi alguses on siiski täheldatud väikest ent mööduvat kasvu pidurdumist (ligikaudu 1 cm). Tavaliselt avaldub see ravi esimesel aastal.
Pikaajalistes uuringutes inhaleeritava budesoniidi kasutamisest lastel annuses 400 mikrogrammi/päevas (mõõdetud annus) või täiskasvanutel annuses 800 mikrogrammi/päevas (mõõdetud annus) ei ole tuvastatud selle olulist mõju luutihedusele. Andmed Budesonide/formoterol AstraZeneca suuremate annuste toime kohta puuduvad.
Kui esineb kahtlus, et neerupealiste talitlushäire on tekkinud varasema steroidravi tõttu, siis tuleb olla ettevaatlik patsiendi üleviimisel Budesonide/formoterol AstraZeneca ravile.
Inhaleeritava budesoniidravi kasulik toime võimaldab tavaliselt vähendada vajadust suukaudsete steroidide järele, kuid patsiendi suukaudse steroidravi lõpetamisel jääb talle veel pikaks ajaks risk neerupealiste talitlushäire tekkeks. Suukaudsest steroidravist taastumine võib kesta pikka aega, mistõttu inhaleeritavale budesoniidravile üleviidud patsientidel säilub risk neerupealiste funktsiooni häirele pika aja jooksul. Sellisel juhul tuleb hüpofüüs-hüpotaalamuse telje funktsiooni regulaarselt jälgida.
Pikaajaline ravi suurtes annustes inhaleeritavate kortikosteroididega, eriti soovitatud annustest kõrgemates annustes, võib tulemuseks anda kliiniliselt olulise neerupealiste funktsiooni pärssumise. Seetõttu tuleb arvestada täiendava süsteemse kortikosteroidravi vajadusega stressi perioodidel, nagu raske infektsioon või plaaniline operatsioon. Steroidiannuse kiire vähendamine võib vallandada ägeda neerupealiste puudulikkuse. Ägeda neerupealiste puudulikkuse sümptomid ja nähud võivad olla ebaselged, sisaldades söögiisu puudumist, kõhuvalu, kaalulangust, väsimust, peavalu, iiveldust, oksendamist, teadvuse hägunemist, krampe, hüpotensiooni ja hüpoglükeemiat.
Täiendavat ravi süsteemsete steroidhormoonide või inhaleeritava budesoniidiga ei tohi järsult katkestada.
Patsiendi üleviimisel suukaudselt steroidravilt Budesonide/formoterol AstraZeneca ravile, ilmneb süsteemset steroidi toimet vähem, mistõttu võib tekkida allergia või artriidi sümptomeid, nagu nohu, ekseemi ja lihas-ning liigesvalu. Nende seisundite raviks tuleb kasutada muud ravi. Glükokortikoidide puudulikkust tuleb kahtlustada nendel harvadel juhtudel, kui tekib väsimus, peavalu, iiveldus ja oksendamine. Nendel juhtudel võib osutuda vajalikuks suukaudse steroidravi annuse ajutine tõstmine.
Suu- ja neelukandidoosi tekke riski vähendamiseks tuleb patsiendile selgitada, et ta loputaks suud veega pärast säilitusannuse inhaleerimist. Kui suu- ja neelukandidoos on juba tekkinud, siis tuleb patsiendil loputada suud veega ka pärast ravimi vajadusel inhaleerimist.
Samaaegset ravi itrakonasooli, ritonaviiri või teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega tuleb vältida (vt lõik 4.5). Kui see ei ole võimalik, siis peab koostoimet omavate ravimite manustamise vaheline aeg olema nii pikk kui võimalik. Tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel ei ole Budesonide/formoterol AstraZeneca säilitus- ega hooravi soovitatav.
Budesonide/formoterol AstraZeneca tuleb ettevaatusega manustada türeotoksikoosi, feokromotsütoomi, suhkurtõve, ravimata hüpokaleemia, hüpertroofilise obstruktiivse kardiomüopaatia, idiopaatilise subvalvulaarse aordistenoosi, raske hüpertensiooni, aneurüsmi või muude raskete kardiovaskulaarsete häirete, selliste nagu südame isheemiatõve, tahhüarütmiate või raske südamepuudulikkusega patsientidele.
Ettevaatlik tuleb olla pikenenud QTc-intervalliga patsientide ravi korral. Formoterool võib põhjustada QTc-intervalli pikenemist.
Vajadust inhaleeritavate kortikosteroidide järele ning nende annust tuleb ümber hinnata aktiivse või latentse tuberkuloosi ning hingamisteede seen- või viirusinfektsiooniga patsientidel.
Potentsiaalselt eluohtlik hüpokaleemia võib tekkida suurtes annustes beeta2-agonistide manustamisel. Samaaegne ravi beeta2-agonistide ja hüpokaleemiat tekitavate või hüpokaleemilist toimet tugevdavate ravimitega (nt ksantiini derivaadid, steroidid ja diureetikumid), võib beeta2-agonistide võimalikku hüpokaleemilist toimet süvendada. Eriti ettevaatlik on soovitatav olla ebastabiilse astma korral, kui vajadusel võetavate bronhilõõgastite kasutus on muutlik; ägeda raske astmahoo korral, kui hüpokaleemiaga seotud riski võib suurendada hüpoksia; ning muude seisundite korral, kui on suurenenud hüpokaleemia tekkeoht. Sellistel seisundite ajal on soovitatav seirata kaaliumi sisaldust seerumis.
Nagu kõigi beeta2-agonistide kasutamisel, tuleb diabeediga patsientidel glükoosisisaldust veres täiendavalt kontrollida.
Budesonide/formoterol AstraZeneca sisaldab laktoosmonohüdraati (< 1 mg/annuses). See kogus ei põhjusta tavaliselt probleeme laktoositalumatusega patsientidel. Abiaine laktoos sisaldab väikest kogust piimavalke, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilised koostoimed
Budesoniidi ainevahetuslikku muundumist takistavad ained, mida metaboliseerib CYP P450 3A4 (nt itrakonasool, ritonaviir). Nende tugevatoimeliste CYP P450 3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine võib suurendada budesoniidi sisaldust plasmas. Ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida, v.a juhul kui selle kasulikkus on suurem kui suurenenud süsteemsete kõrvaltoimete risk. Tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel ei ole Budesonide/formoterol AstraZeneca säilitus- ega hooravi soovitatav.
Farmakodünaamilised koostoimed
Beetaadrenoblokaatorid võivad nõrgendada või pärssida formoterooli toimet. Sellepärast ei tohi Budesonide/formoterol AstraZeneca manustada koos teiste beetaadrenoblokaatoritega (sh silmatilkadega), kui selleks ei ole vältimatuid põhjusi.
Samaaegne ravi kinidiini, disopüramiidi, prokainamiidi, fenotiasiini, antihistamiinikumide (terfenadiini), monoamiinioksüdaasi inhibiitorite ja tritsükliliste antidepressantidega võib pikendada QTc-intervalle ja suurendada ventrikulaarsete rütmihäirete riski.
Peale selle võivad veel levodopa, levotüroksiin, oksütotsiin ja alkohol halvendada südame taluvust beeta2sümpatomimeetikumide suhtes.
Samaaegne ravi monoamiinioksüdaasi inhibiitoritega sh ainetega, millel on furasolidooni ja prokarbasiiniga sarnased omadused, võib põhjustada vererõhu äkilist tõusu.
Samaaegne anesteesia halogeenitud süsivesinikega suurendab patsientidel rütmihäirete riski.
Samaaegne teiste beetaadrenergiliste ravimite kasutamine võib potentsiaalselt toimet tugevdada.
Hüpokaleemia võib suurendada digitaalise glükosiididega ravitud patsientidel rütmihäirete tekke riski.
Budesoniidil ja formoteroolil ei ole täheldatud koostoimeid mingite teiste astmaravimitega.

4.6 Rasedus ja imetamine
Kliinilised andmed Budesonide/formoterol AstraZeneca või formoterooli ja budesoniidi samaaegse kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad. Rottidel tehtud embrüofetaalse arengu uuringutes ei tuvastatud kombineeritud ravi kasutamisel sellel mingeid täiendavaid toimeid.
Formoterooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes põhjustas väga suurtes annustes süsteemselt manustatud formoterool kõrvaltoimeid reproduktsioonile (vt lõik 5.3).
Ligikaudu 2000 ravi saanud raseda andmed osutavad, et suurenenud teratogeenset riski inhaleeritava budesoniidi kasutamisega ei kaasnenud. Loomkatsetes on tõendatud, et glükokortikosteroidid tekitavad väärarendeid (vt lõik 5.3). See ei pea tõenäoliselt paika kliiniliseks kasutamiseks ettenähtud annuste kohta.
Samuti on loomkatsetes tõendatud, et glükokortikosteroidide liiasus sünnieelses perioodis võib suurendada emakasisese kasvupeetuse, täiskasvanueas avalduva südameveresoonkonna haiguse, glükokortikoidide retseptorite tiheduse ja närvikoe virgatsainete ringluse püsivate muutuste ning käitumishäirete riski ka teratogeensest annusest väiksemate annuste korral.
Raseduse ajal võib Budesonide/formoterol AstraZeneca kasutada ainult siis, kui selle potentsiaalne kasulikkus on võimalikust riskist suurem. Piisava kontrolli säilitamiseks astma üle tuleb kasutada budesoniidi kõige väiksemat efektiivset annust.
Budesoniid eritub rinnapiima. Terapeutilistes annustes ei ole siiski ette näha mingit mõju rinnapiima saavatele imikutele. Ei ole teada, kas formoterool eritub rinnapiima. Rottidel tehtud katsetes on kindlaks tehtud formoterooli väikese koguse eritumine emapiima. Budesonide/formoterol AstraZeneca määramist imetavatele emadele võib kaaluda ainult siis, kui ravi eeldatav kasulikkus emale on suurem mistahes võimalikust ohust lapsele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Budesonide/formoterol AstraZeneca ei oma toimet masinate juhtimisele ja käsitsemisele või see ei ole märkimisväärne.

4.8 Kõrvaltoimed
Kuna Budesonide/formoterol AstraZeneca sisaldab nii budesoniidi kui ka formoterooli,  võivad tekkida mõlemale ainele iseloomulikud teadaolevad kõrvaltoimed. Kõrvaltoimete sageduse suurenemist ei ole täheldatud mõlema toimeaine koosmanustamisel. Kõige tavalisemad ravimiga seotud kõrvaltoimed on farmakoloogiliselt prognoositavad beeta2-agonistide raviga seotud kõrvaltoimed, nagu treemor ja südamepekslemine. Need on enamasti kerged ja kaovad tavaliselt mõne päeva järel ravi algusest.
Kõrvaltoimed, mida seostatakse budesoniidi või formoterooliga, on toodud allolevas tabelis vastavalt organsüsteemide klassidele ja esinemissagedustele. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).
Tabel 1
Infektsioonid ja infestatsioonid  Sage  Suu- ja neelukandidoos 
Immuunsüsteemi häired  Harv  Kiiret ja aeglast tüüpi ülitundlikkuse reaktsioonid, nt eksanteem, urtikaaria, sügelus, dermatiit, angioödeem ja anafülaktiline reaktsioon 
Endokriinsüsteemi häired  Väga harv  Cushingi sündroom, neerupealiste talitluse pärssimine, kasvupeetus, luutiheduse vähenemine 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Harv  Hüpokaleemia 
Väga harv  Hüperglükeemia 
Psühhiaatrilised häired  Aeg-ajalt  Erutatus, rahutus, närvilisus, unehäired 
Väga harv  Depressioon, käitumishäired (peamiselt lastel) 
Närvisüsteemi häired  Sage  Peavalu, treemor 
Aeg-ajalt  Peapööritus 
Väga harv  Maitse muutused 
Silma kahjustused  Väga harv  Kae ja glaukoom 
Südame häired  Sage  Südamepekslemine 
Aeg-ajalt  Tahhükardia 

Harv  Südamerütmihäired, nt kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia, ekstrasüstolid 
Väga harv  Stenokardia. QTc-intervalli pikenemine 
Vaskulaarsed häired  Väga harv  Vererõhu muutused 
Hingamisteede, rindkere ja  Sage  Kerge kõriärritus, köha, häälekähedus 
mediastiinumi häired  Harv  Bronhospasm 
Seedetrakti häired  Aeg-ajalt   Iiveldus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Aeg-ajalt   Verevalumid 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Aeg-ajalt   Lihaskrambid 

Suu- ja neelukandidoos võib tekkida ravimi sadestumisest. Riski vähendamiseks tuleb patsiendile soovitada loputada suud iga annuse võtmise järel. Suu- ja neelukandidoos allub tavaliselt paiksele seenevastasele ravile, ilma et tekiks vajadust katkestada inhaleeritav steroidravi.
Nagu ka muu inhalatsioonravi korral võib väga harvadel juhtudel, ühel juhul 10000 kohta, tekkida paradoksaalne bronhospasm, millega kaasneb vilistava hingamise suurenemine ja õhupuudus kohe pärast ravimi inhaleerimist.  Paradoksaalne bronhospasm laheneb kiiretoimelise bronhilõõgasti toimel ning seda tuleb koheselt ravida. Ravi preparaadiga Budesonide/formoterol AstraZeneca tuleb koheselt katkestada, patsienti tuleb hinnata ning vajadusel alustada alternatiivse raviga.
Süsteemne toime võib avalduda mis tahes inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel, eriti aga suures annuses ja pikaks perioodiks määratud kortikosteroidide korral. Süsteemne toime on siiski palju vähem tõenäoline inhaleeritavate kui suukaudsete kortikosteroididega. Võimalik süsteemne toime võib avalduda Cushingi sündroomi, neerupealiste pärsituse, lastel ja noorukitel kasvupeetuse, luutiheduse vähenemise, katarakti või glaukoomina. Lisaks võib esineda suurenenud vastuvõtlikkust infektsioonidele ja võimetust kohaneda stressiga. Toimed sõltuvad tõenäoliselt annusest, ekspositsiooniajast, käesolevast ja varasemast steroidi annusest ja individuaalsest tundlikkusest.
Ravi beeta2-agonistidega võib põhjustada veres insuliini, vabade rasvhapete, glütserooli ja ketokehade sisalduse suurenemist.

4.9 Üleannustamine
Formoterooli üleannustamisel tekivad tõenäoliselt beeta2-agonistidele omased toimed: treemor, peavalu,südamepekslemine. Üksikjuhtudel on teatatud tahhükardia, iivelduse, hüperglükeemia, hüpokaleemia, QTc-intervalli pikenemise, südame rütmihäirete, iivelduse ja oksendamise esinemisest. Vajadusel võib määrata toetava ja sümptomaatilise ravi. Kolme tunni jooksul 90 mikrogrammi annuse manustamine ägeda bronhiaalse obstruktsiooniga patsientidele ei põhjustanud terviseprobleeme.
Budesoniidi ägeda, isegi ülisuurtes annustes, üleannustamise korral ei teki teadaolevalt kliinilisi probleeme. Kui ravimit üleannustatakse pikaajaliselt, siis võivad avalduda glükokortikoidide süsteemsed toimed, nagu hüperkortitsism ja neerupealiste talitluse pärssimine.
Kui Budesonide/formoterol AstraZeneca ravi tuleb lõpetada formoterooli üleannustamise tõttu, võib ravi jätkamist asjakohase inhaleeritava kortikosteroidiga kaaluda.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: adrenergilised ja teised hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained
ATC-kood: R03AK83
Toimemehhanism ja farmakodünaamiline toime
Budesonide/formoterol AstraZeneca sisaldab formoterooli ja budesoniidi, millel on erinevad toimemehhanismid, kuid mõlemad vähendavad astma ägenemisi. Budesoniidi ja formoterooli eriomadused võimaldavad nende kombinatsiooni kasutada kas säilitus- ja hooraviks või ainult säilitusraviks.
Budesoniid
Budesoniid on glükokortikosteroid, mis inhaleeritult omab annusest sõltuvat hingamisteede põletikuvastast toimet, mis põhjustab sümptomite pärssimist ja vähendab astma ägenemisi. Inhaleeritaval budesoniidil on vähem raskeid kõrvaltoimeid kui süsteemsetel kortikosteroididel. Glükokortikoidide põletikuvastase toime täpne mehhanism ei ole teada.
Formoterool
Formoterool on selektiivne beeta2-agonist, mis inhaleerituna põhjustab kiiret ja pikatoimelist bronhide silelihaste lõõgastumist hingamisteede mööduva sulguse korral. Bronhe laiendav toime sõltub annusest ning algab 1…3 minuti jooksul. Mõju kestab vähemalt 12 tundi pärast ühekordset inhaleerimist.
Budesoniid/formoterool Kliiniline efektiivsus budesoniidi/formoterooli säilitusravi korral 
Täiskasvanutel tehtud kliinilistes uuringutes on tuvastatud, et formoterooli lisamine budesoniidile leevendas astma sümptomeid ja parandas kopsufunktsiooni ning vähendas astma ägenemisi. Kahes 12nädala pikkuses uuringus oli budesoniidi/formoterooli toime kopsufunktsioonile võrdne budesoniidi ja formoterooli eraldi manustamisel saavutatuga ning ületas üksikravimina võetud budesoniidi toimet. Kõigis uuringurühmades kasutati vajadusel lühitoimelist beeta2-agonisti. Astmavastase toime nõrgenemist aja jooksul ei täheldatud.
Laste 12 nädala pikkuses uuringus, milles 85 last vanuses 6…11 aastat raviti budesoniidi/formoterooli säilitusannusega (2 inhalatsiooni 80 mikrogrammi/4,5 mikrogrammi/annuses kaks korda päevas) ning vajadusel manustati lühitoimelist beeta2-agonisti. Kopsufunktsioon paranes ning lapsed talusid ravi hästi võrreldes vastava budesoniidi üksikannusega.
Kliiniline efektiivsus budesoniidi/formoterooli säilitus- ja hooravi korral
12076 astma patsienti (nendest 4447 kasutasid budesoniidi/formoterooli säilitus- ja hooravimina) osales kokku viies topeltpimedas kliinilises uuringus  6...12 kuud. Kaasati vaid patsiendid, kelle sümptomid ei taandunud vaatamata ravile inhaleeritavate glükokortikosteroididega.
Budesoniidi/formoterooli säilitus-ja hooravi tagas statistiliselt olulise ning kliiniliselt tähendusliku raskete ägenemiste vähenemise kõigi 5 uuringu kõigis võrdlusrühmades. See hõlmas budesoniidi/formoterooli suuremas säilitusannuses ja vajadusel võetava terbutaliini (uuring 735) ning budesoniidi/formoterooli samas säilitusannuses ja vajadusel võetava formoterooli või terbutaliini (uuring 734) võrdlust (tabel 2). Uuringus 735 olid kopsufunktsioon, kontroll sümptomite üle ja ravimi kasutamine vastavalt vajadusele ühesugused kõigis uuringurühmades. Uuringus 734 vähenesid sümptomid ja vajadusel kasutamine ning paranes kopsufunktsioon võrreldes võrdlusravimitega ravimisel. Viie uuringu tulemuste ühendamisel ilmnes, et budesoniidi/formoterooli säilitus- ja hooravina saavad patsiendid ei vajanud keskmiselt 57% ravipäevadest hooravi. Ravimresistentsust aja jooksul ei tekkinud.
Tabel 2 Ülevaade rasketest ägenemistest kliinilistes uuringutes
Uuringu nr Kestus  Ravirühmad  n  Rasked ägenemiseda Ägenemiste arv Ägenemised patsientaasta kohta 
Uuring  Budesoniid/formoterool 160/4,5 mikrogrammi 2 korda päevas  1103  125 0,23b 
735  + vajadusel  
6 kuud  Budesoniid/formoterool 320/9 mikrogrammi 2 korda päevas + terbutaliin 0,4 mg vajadusel  1099  173 0.32 
Salmeterool/flutikasoon 2 × 25/125 mikrogrammi 2 korda päevas + terbutaliin 0,4 mg vajadusel  1119  208 0.38 
Uuring  Budesoniid/formoterool 160/4,5 mikrogrammi 2 korda  1107  194 0,19b 
734  päevas + vajadusel 
12 kuud   Budesoniid/formoterool 160/4,5 mikrogrammi 2 korda päevas + formoterool 4,5 mikrogrammi vajadusel   1137  296 0.29 
Budesoniid/formoterool 160/4.5 mikrogrammi 2 korda päevas + terbutaliin 0,4 mg vajadusel  1138  377 0.37 

a Hospitaliseerimine või ravi erakorralise meditsiini osakonnas või ravi suukaudsete kortikosteroididega b Ägenemiste määra vähenemine on statistiliselt oluline (p-väärtus < 0,01) mõlema võrdlusuuringu korral
Teises kahes uuringus, kus patsiendid pöördusid astma tõttu meditsiiniabi saamiseks arsti poole, osutus budesoniid/formoterool kiireks ja efektiivseks bronhilõõgastiks, millel oli sarnane toime salbutamooli ja formoterooliga.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Budesoniidi ja formoterooli fikseeritud annuses kombinatsioon ja vastavad üksikult manustatavad ravimid on süsteemsel kokkupuutel tõendatult bioekvivalentsed budesoniidi ja formoterooliga. Vaatamata sellele täheldati fikseeritud kombinatsiooni kasutamisel kortisooli pärssimise vähest suurenemist võrreldes üksikult kasutatavate ravimitega. Seda toime erinevust ei peeta kliiniliselt oluliseks.
Budesoniidi ja formoterooli farmakokineetilise koostoime kohta tõendeid ei olnud.
Vastavate ainete farmakokineetilised näitajad olid võrreldavad budesoniidi ja formoterooli eraldi manustamisel ning fikseeritud kombinatsiooni kasutamisel. Budesoniidi plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC) oli mõnevõrra suurem, imendumine kiirem ja manustamisjärgne maksimaalne plasmakontsentratsioon suurem kui kombineeritud ravimil. Formoterooli maksimaalne plasmakontsentratsioon oli samasugune kui pärast kombineeritud ravimi manustamist. Inhaleeritud budesoniid imendub kiiresti ja selle plasmakontsentratsioon on maksimaalne 30 minutit pärast inhalatsiooni. Uuringutes tuvastati, et pärast inhaleerimist pulberinhalaatorist ladestus budesoniidist kopsudes keskmiselt 32%...44% manustatud annusest. Süsteemne biosaadavus oli ligikaudu 49% manustatud annusest. 6 kuni 16aastastel lastel oli kopsudes ladestunud ravimi määr sama annuse korral samasugune kui täiskasvanutel. Vastavaid plasmakontsentratsioone ei määratud.
Inhaleeritud formoterool imendub kiiresti ja selle maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 10 minutit pärast inhalatsiooni. Uuringutes tuvastati, et pärast inhaleerimist pulberinhalaatorist ladestus formoteroolist kopsudes keskmiselt 28%...49% manustatud annusest. Süsteemne biosaadavus oli ligikaudu 61% manustatud annusest. 
Jaotumine ja metabolism
Plasmavalkudega seondub ligikaudu 50% formoteroolist ja 90% budesoniidist. Jaotusruumala on ligikaudu 4 l/kg formoterooli ja 3 l/kg budesoniidi korral. Formoterool inaktiveeritakse konjugeerimise teel (moodustuvad aktiivsed O-demetüülitud ja deformüülitud metaboliidid, kuid need esinevad enamasti inaktiivsetena konjugaatides). Budesoniidi biotransformatsioon vähese glükokortikosteroidse aktiivsusega metaboliitideks on maksa esmasel läbimisel suur (ligikaudu 90%). Peamiste metaboliitide, 6-beetahüdroksübudesoniidi ja 16-alfa-hüdroksüprednisolooni, glükokortikosteroidne aktiivsus on väiksem kui 1% budesoniidi omast. Puuduvad tõendid mistahes ainevahetuslike koostoimete või omavaheliste asendusreaktsioonide kohta formoterooli ja budesoniidi vahel.
Eliminatsioon
Enamik formoteroolist metaboliseerub maksas ja eritub neerude kaudu. Pärast inhalatsiooni eritub 8%...13% manustatud formoteroolist muutumatult uriiniga. Formoterooli süsteemne kliirens on kiire (ligikaudu 1,4 l/min) ja lõplik elimineerimise poolväärtusaeg keskmiselt 17 tundi.
Budesoniid elimineeritakse ainevahetusreaktsioonide kaudu, mida katalüüsib ensüüm CYP3A4. Budesoniidi metaboliidid erituvad uriiniga muutumatult või konjugeeritult. Uriinist on määratud muutumatul kujul vaid tühiseid koguseid budesoniidi. Budesoniidi süsteemne kliirens on kiire (ligikaudu 1,2 l/min) ja lõplik plasmast elimineerimise poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on keskmiselt 4 tundi.
Formoterooli farmakokineetikat lastel ei ole uuritud. Budesoniidi ja formoterooli farmakokineetika neerupuudulikkusega patsientidel ei ole teada. Kokkupuude budesoniidi ja formoterooliga võib olla suurem maksahaigusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Loomkatsetes täheldatud nii kombineeritult kui ka eraldi manustatud budesoniidi ja formoterooli toksilisus oli seotud suurenenud farmakoloogilisest aktiivsusest tingitud toimetega.
Reproduktiivsuse uurimisel loomkatsetes on sellised kortikosteroidid nagu budesoniid tõendatult indutseerinud väärarendeid (suulaelõhet, skeleti väärarendeid). Nende loomkatsete tulemused ei ole tõenäoliselt asjakohased kliiniliste annuste kasutamisel. Loomkatsetes on süsteemselt suures annuses formoterooli manustamisega kaasnevalt täheldatud mõningast fertiilsuse langust isastel rottidel ning viljastatud munaraku implanteerumise häireid, samuti langenud varajast postnataalset elulemust ja loote kaalu langust. Kasutatud süsteemselt manustatud annused olid aga oluliselt suuremad, kui ravimi kliiniliselt kasutatavad annused, mistõttu ei ole võimalik nimetatud loomkatsete tulemusi otseselt inimestele üle kanda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat (sisaldab piimavalke).

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pakend tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Budesonide/formoterol AstraZeneca on sissehingatava õhuvoo toimel töötav paljuannuseline
pulberinhalaator. Inhalaator on valge korpusega ja kollase keeratava käepidemega. Inhalaator on
valmistatud erinevatest plastmaterjalidest (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). 
Pakendis on 1, 2, 3, 10 või 18 inhalaatorit, mis sisaldavad 60 (või 120) annust. 
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB 151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER

709210

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.10.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2010.