Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Bentian - Bentian ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bentian 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid  Bentian 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Bentian 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

150 mg/12,5 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg
hüdroklorotiasiidi.
300 mg/12,5 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg
hüdroklorotiasiidi.
300 mg/12,5 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani ja 25 mg
hüdroklorotiasiidi.

INN Irbesartanum, hydrochlorotiazidum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. 
Bentian 150 mg/12,5 mg Roosa, kaksikkumer, ovaalse kujuga 6,5 x 12,7 mm õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „H“ ja teisel küljel „I“. Bentian 300 mg/12,5 mg Roosa, kaksikkumer, ovaalse kujuga 8,2 x 16,0 mm õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „H“ ja teisel küljel „I“. Bentian 300 mg/25 mg Tumeroosad kaksikkumer, ovaalse kujuga 8,2 x 16,0 mm õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „H“ ja teisel küljel „I“.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel irbesartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei taga piisavat vererõhu kontrolli (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Bentian´i võib võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.
Soovitada võib annuse tiitrimist individuaalsete toimeaine komponentidega (st irbesartaani ja
hüdroklorotiasiidiga). 

Kliinilisel sobivusel võib kaaluda otsest üleminekut kindlaksmääratud annustes monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonidele: -Bentian 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt kontrollitud ainult hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaaniga; -Bentian 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhu kontrollimiseks ei piisa ravist 300 mg irbesartaani või Bentian 150 mg/12,5 mg-ga. -Bentian 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhu kontrollimiseks ei piisa ravist Bentian 300 mg/12,5 mg-ga.
Suuremaid annuseid kui 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi üks kord ööpäevas ei soovitata. Vajadusel võib Bentian´i manustada koos teise antihüpertensiivse ravimiga (vt lõik 4.5). 
Neerukahjustus: hüdroklorotiasiidi komponendi tõttu ei soovitata Bentian´i raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele. Neil patsientidel eelistatakse tiasiididele lingudiureetikume. Annuse kohandamine ei ole vajalik neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4). 
Maksakahjustus: Bentian ei ole näidustatud raske maksakahjustusega patsientidele. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole Bentian´i annust vaja kohandada (vt lõik 4.3).
Eakad patsiendid: eakatel patsientidel ei ole Bentian´i annust vaja kohandada.
Pediaatrilised patsiendid: Bentian´i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsus andmete puudumise tõttu.

4.3 Vastunäidustused
-ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste sulfoonamiidide
derivaatide suhtes (hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat)
-raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
-raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) 
-refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia 
-raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas 

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hüpotensioon - hüpovoleemilised patsiendid: hüpertensiivsetel patsientidel, kellel puuduvad teised hüpotensiooni riskifaktorid, on irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni harva seostatud sümptomaatilise hüpotensiooniga. Tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või oksendamisest tingitud vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega patsientidel võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Enne ravi alustamist Benatian’iga tuleb sellised seisundid korrigeerida.
Neeruarteri stenoos - renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega või angiotensiin-II retseptori antagonistidega on suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi seda pole Bentian´i kasutamisel dokumenteeritud, tuleks sarnaste toimete võimalust arvestada.
Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: Bentian´i kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe sisaldust seerumis. Puudub kogemus Bentian´i kasutamisest hiljuti siirdatud neeruga patsientidel. Bentian´i ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib esineda tiasiid-diureetikumidega seotud asoteemiat. Annust ei ole vaja kohandada neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min. Siiski tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min, kuid < 60 ml/min) seda fikseeritud annusega kombinatsiooni manustada ettevaatusega. 
Maksakahjustus: maksafunktsiooni kahjustuse või progresseeruva maksahaigusega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega, kuna väiksemadki muutused vedeliku ja elektrolüütide tasakaalus võivad põhjustada maksakoomat. Bentian’i kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel puuduvad kliinilised kogemused .
Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele vasodilataatoritele on eriline ettevaatus näidustatud aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.
Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile, mistoimub reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu. Seetõttu ei ole Bentian´i kasutamine soovitatav.
Metaboolsed ja endokriinsed toimed: tiasiidravi võib häirida glükoositaluvust. Diabeediga patsientidele
võib olla vajalik insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete annuste kohandamine. Tiasiidravi
käigus võib latentne diabeet manifesteeruda. 
Tiasiid-diureetikumraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõusu; siiski on irbesartaani
ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonis sisalduva 12,5 mg annusega see oht minimaalne või puudub.
Teatud tiasiidravi saavatel patsientidel võib tekkida hüperurikeemia või podagra ägenemine. 

Elektrolüütide tasakaalu häired: nagu kõigil diureetikumravi saavatel patsientidel, tuleb sobivate intervallidega perioodiliselt määrata seerumi elektrolüütide taset.  Tiasiidid, k.a hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häirete hoiatavateks tunnusteks on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, uimasus, rahutus, lihasvalu või krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired nagu iiveldus või oksendamine. Ehkki tiasiid-diureetikumide kasutamisel võib kujuneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi irbesartaaniga vähendada diureetikumide poolt indutseeritud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on suurim maksatsirroosiga patsientidel, suure diureesiga patsientidel, suukaudselt ebapiisavalt elektrolüüte saavatel patsientidel ja patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroididega või AKTH-ga. Tänu Bentian´is sisalduvale irbesartaanile võib vastupidi tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral. Riskirühma patsientidel on soovitatav seerumi kaaliumitaset adekvaatselt jälgida. Kaaliumisäästvaid diureetikume, kaaliumilisandeid või kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid tuleb koos Benstian´iga manustada ettevaatusega (vt lõik 4.5).  Puuduvad andmed selle kohta, et irbesartaan vähendaks või ennetaks diureetikumi poolt indutseeritud hüponatreemiat. Kloriididefitsiit on üldiselt kerge ega vaja tavaliselt ravi. Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kaltsiumitaseme vahelduvat ning kerget tõusu seerumis ilma teadaoleva kaltsiumiainevahetuse häireta. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi indikaatoriks. Tiasiidide manustamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist.  Tiasiidid suurendavad teadaolevalt magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib kujuneda hüpomagneseemia.
Liitium: liitiumi ei ole soovitatav kombineerida Bentian’iga (vt lõik 4.5).
Dopingutestid: selles ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib dopingutestis põhjustada positiivse analüüsitulemuse. 
Üldised: patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-angiotensiinaldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või olemasoleva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II antagonistid seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida nii allergia või bronhiaalastma anamneesiga patsientidel kui ka ilma, kuid tõenäolisemad on need sellise anamneesiga patsientidel.  Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemisest või aktiveerumisest.  Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on teatatud fotosensitiivsusreaktsiooni juhtudest (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal tekib fotosensitiivsusreaktsioon, on soovitatav ravi lõpetada. Kui peetakse vajalikuks diureetikumi taasmanustamist, on soovitatav kaitsta katmata kehapiirkondi päikese või kunstliku UVA eest.
Rasedus: ravi angiotensiin-II retseptori antagonistidega (AIIRA-d) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AIIRA-ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning sobivusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6). .

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teised antihüpertensiivsed ravimid: Bentian´i antihüpertensiivne toime võib tugevneda teiste antihüpertensiivsete ainete samaaegsel kasutamisel. Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi (annustes kuni 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi) on ohutult manustatud koos teiste antihüpertensiivsete ainetega, sh kaltsiumikanali blokaatorid ja beetablokaatorid. Eelnev ravi diureetikumide suurte annustega võib põhjustada hüpovoleemiat ja hüpotensiooni riski, kui ravi irbesartaaniga koos tiasiid-diureetikumiga või ilma alustatakse ilma esmalt hüpovoleemiat korrigeerimata (vt lõik 4.4). 
Liitium: liitiumi samaaegsel manustamisel koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Siiani on väga harva kirjeldatud sarnast toimet irbesartaaniga. Lisaks vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit, seega võib irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide kasutamisel liitiumi toksilisuse risk suureneda. Seetõttu ei ole soovitatav liitiumi kombineerida Bentian’iga (vt lõik 4.4). Kui kombineerimine on kindlasti vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.
Kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid: hüdroklorotiasiidi kaaliumi väljutavat toimet tasakaalustab irbesartaani kaaliumi säästev toime. Hüdroklorotiasiidi selline toime seerumi kaaliumisisaldusele võib siiski olla potentseeritud teiste kaaliumikadu ja hüpokaleemiat soodustavate ravimite poolt (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumbensüülpenitsilliin). Ja vastupidi, tuginedes kogemustele reniin-angiotensiini süsteemi toimivate teiste ravimite kasutamisel, võib samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimite (nt hepariinnaatriumi) kasutamine põhjustada kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Riskirühma patsientidel on soovitatav seerumi kaaliumisisaldust adekvaatselt jälgida (vt lõik 4.4).
Ravimid, mille toimet mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse häired: seerumi kaaliumisisalduse regulaarne jälgimine on soovitatav Bentian´i manustamisel koos ravimitega, mille toimet mõjutavad seerumi kaaliumitaseme häired (nt digitaalise glükosiidid, antiarütmikumid). 
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib antihüpertensiivne toime väheneda.  Nagu AKE-inhibiitoritega, võib ka angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-de samaaegne kasutamine põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelneva neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsient peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist samaaegse ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda.
Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjuta kliinilistes uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal määral glükuronisatsiooni teel. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate, nagu rifampitsiini, mõju irbesartaani farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat.
Lisainformatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta: samaaegsel manustamisel võivad järgmised ravimid anda koostoimeid tiasiid-diureetikumidega:
Alkohol: ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda;
Antidiabeetilised ravimid (suukaudsed ravimid ja insuliinid): võib osutuda vajalikuks antidiabeetilise ravimi annuse kohandamine (vt lõik 4.4);
Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud: anioonsete ioonvahetusvaikude juuresolekul hüdroklorotiasiidi imendumine häirub;
Kortikosteroidid, AKTH: võib süveneda elektrolüütide defitsiit, eriti hüpokaleemia;
Digitaalise glükosiidid: tiasiidide poolt põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustavad digitaalise poolt indutseeritud südame rütmihäirete teket (vt lõik 4.4);
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: mittesteroidse põletikuvastase ravimi manustamine võib mõnedel patsientidel vähendada tiasiid-diureetikumi diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset toimet;
Vasopressiivsed amiinid (nt noradrenaliin): vasopressiivsete amiinide toime võib väheneda, kuid mitte tasemeni, mis välistaks nende kasutamise;
Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin): hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate skeletilihaste lõõgastite toimet;
Podagravastased ravimid: hüdroklorotiasiidi seerumi kusihappesisaldust tõstva toime tõttu võib vajalikuks osutuda podagravastaste ravimite annuse kohandamine. Võib osutuda vajalikuks probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Manustamine koos tiasiid-diureetikumidega võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust allopurinooli suhtes;
Kaltsiumisoolad: tiasiid-diureetikumid võivad vähenenud eritumise tõttu põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse tõusu . Kui kaltsiumilisandite või kaltsiumisäästvate ravimite (nt vitamiin D ravi) määramine on vajalik, tuleb jälgida seerumi kaltsiumitaset ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada; Muud koostoimed: tiasiidid võivad tugevdada beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet. Antikoliinergilised ained (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust, vähendades mao-sooletrakti motoorikat ja mao tühjenemise kiirust. Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete tekkimise riski. Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja suurendada nende müelosupressiivset toimet.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus: AIIRA-sid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4). 
Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa välistada selle riski vähest suurenemist. Kuivõrd puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II antagonistidega (AIIRA) seotud riski kohta, võivad sarnased riskid olla seotud ka selle ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist AIIRA-ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil asendada antihüpertensiivne ravi sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga. Kokkupuude AIIRA-raviga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem, on soovitatav ultraheli uuringuga kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud

4.3 ja 4.4).
Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal, eriti esimese trimestri ajal, on kogemused piiratud.
Loomkatsetest saadud tulemused ei ole piisavad. 
Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Lähtuvalt hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest
toimemehhanismist võib ta teise ja kolmanda trimestri ajal kasutatuna põhjustada platsentaarse perfusiooni
langust ning võib tekitada lootel ja vastsündinul kõrvaltoimeid, nt ikterust, elektrolüütide tasakaaluhäireid
ja trombotsütopeeniat.
Plasmamahu vähenemise ja platsentraarse hüpoperfusiooni riski tõttu ei tohiks hüdroklorotiasiidi ilma
erilise ravist saadava kasuta kasutada raseduseaegsete tursete, rasedusaegse hüpertensiooni või
preeklampsia raviks.
Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni raviks kasutada välja arvatud
harvadel juhtudel, kus muud ravi ei ole võimalik kasutada.

Imetamine:
Kuna puudub informatsioon Bentian´i kasutamisest rinnaga toitmise ajal, ei ole Bentian soovitatav ning
rinnaga toitmise ajal eelistatakse alternatiivseid paremini tõestatud ohutusprofiiliga ravimeid, eriti kui
imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et Bentian seda võimet mõjutaks. Sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et hüpertensiooni ravi ajal võivad aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus. 

4.8 Kõrvaltoimed
Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon:
Tabelis 1 on toodud spontaanselt teatatud ja 898 hüpertensiivse patsiendiga läbi viidud
platseebokontrollitud uuringutes esinenud kõrvaltoimed, kui kasutati erinevaid annuseid (annuste
vahemik: 37,5 mg/6,25 mg kuni 300 mg/25 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi).

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmise kokkuleppe alusel:
väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <
1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Platseebokontrollitud uuringutest ning spontaanselt teatatud kõrvaltoimed*

Organsüsteemi klass  Esinemissagedus  Kõrvaltoime 
Uuringud  Sage  Vere uurea lämmastiku (BUN), kreatiniini ja kreatiinkinaasi taseme tõus 
Aeg-ajalt  Seerumi kaaliumi- ja naatriumisisalduse langus 
Südame häired  Aeg-ajalt  Minestus, hüpotensioon, tahhükardia, ödeem 
Närvisüsteemi häired  Sage  Peapööritus 
Aeg-ajalt  Ortostaatiline peapööritus 
Teadmata  Peavalu 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Teadmata  Tinnitus 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Teadmata  Köha 
Seedetrakti häired  Sage  Iiveldus/oksendamine 
Aeg-ajalt  Kõhulahtisus 
Teadmata  Düspepsia, düsgeuusia 
Neerude ja kuseteede häired  Sage  Urineerimishäired 
Teadmata  Neerufunktsiooni kahjustus, sh neerupuudulikkuse üksikjuhud riskirühma patsientidel (vt lõik 4.4) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Aeg-ajalt  Jäseme turse 
Teadmata  Artralgia, müalgia 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Teadmata  Hüperkaleemia 
Vaskulaarsed häired  Aeg-ajalt  Naha õhetus 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Sage  Väsimus 
Immuunsüsteemi häired  Teadmata  Ülitundlikkusreaktsioonide juhud, nagu angioödeem, lööve, urtikaaria 
Maksa ja sapiteede häired Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired  Teadmata Aeg-ajalt  Hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates Seksuaalfunktsiooni häired, libiido muutused 

*Spontaanselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on märgitud "Teadmata".
Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta: lisaks ülaltoodud kombineeritud ravimi kõrvaltoimetele võivad ka teised kõrvaltoimed, millest on eelnevalt teatatud ühe üksikkomponendi korral olla ka Bentian´i potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks. Tabelites 2 ja 3 on toodud Bentian´i üksikkomponentide puhul teatatud kõrvaltoimed.
Tabel 2: Kõrvaltoimed, millest on teatatud ainult irbesartaani kasutamisel
Organsüsteemi klass  Esinesmissagedus  Kõrvaltoime 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Aeg-ajalt  Valu rindkeres 

Tabel 3: Kõrvaltoimed (sõltumata seosest ravimiga), millest on teatatud ainult hüdroklorotiasiidi kasutamisel
Organsüsteemi klass  Esinemissagedus  Kõrvaltoime 
Uuringud  Teadmata  Elektrolüütide tasakaaluhäired (sh hüpokaleemia ja hüponatreemia, vt lõik 4.4), hüperurikeemia, glükosuuria, hüperglükeemia, kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus 
Südame häired  Teadmata  Südame arütmiad 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Teadmata  Aplastiline aneemia, luuüdi depression, neutropeenia/agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia 
Närvisüsteemi häired  Teadmata  Vertiigo, paresteesia, kerge peapööritus, rahutus 
Silma kahjustused  Teadmata  Mööduv nägemise hägustumine, ksantopsia 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Teadmata  Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsutuse) 
Seedetrakti häired  Teadmata  Pankreatiit, isutus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, maoärritus, sialadeniit, söögiisu kaotus 
Neerude ja kuseteede häired  Teadmata  
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Teadmata  Anafülaktilised reaktsioonid, toksiline epidermaalne nekrolüüs, nekrotiseeriv angiit (vaskuliit, kutaanne vaskuliit), erütematoosse luupuse sarnased nahareaktsioonid, erütematoosse luupuse nahavormi ägenemine, fotosensitiivsus reaktsioonid, lööve, nõgestõbi 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Teadmata  Nõrkus, lihasspasm 
Vaskulaarsed häired  Teadmata  Postulaarne hüpotensioon 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Teadmata  Palavik 
Maksa ja sapiteede häired  Teadmata  Ikterus (intrahepaatiline kolestaatiline ikterus) 
Psühhiaatrilised häired  Teadmata  Depressioon, unehäired 

Hüdroklorotiasiidi annusest sõltuvad kõrvaltoimed (eeskätt elektrolüütide tasakaaluhäired) võivad süveneda hüdroklorotiasiidi annuse tiitrimisel.

4.9 Üleannustamine
Puudub spetsiifiline informatsioon irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide üleannustamise ravi kohta. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Ravi sõltub ravimi võtmisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavate ravivõtete hulka kuuluvadoksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus. Üleannustamise korral võib olla abiks ka aktiveeritud süsi. Sageli tuleb kontrollida seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust. Hüpotensiooni korral tuleb patsient asetada selili asendisse, manustades kiiresti soolade ja vedeliku asendajaid. 
Irbesartaani üleannuse kõige tõenäolisemad avaldumisvormid on eeldatavalt hüpotensioon ja tahhükardia; võib tekkida ka bradükardia. 
Hüdroklorotiasiidi üleannustamist seostatakse elektrolüütide puudusega (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja ülemäärasest diureesist tingitud dehüdratsiooniga. Kõige sagedasemateks üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või vallandada südame rütmihäireid, mida on seostatud ka samaaegselt kasutatavate südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide toimega. 
Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav. Hüdroklorotiasiidi eritumise määr hemodialüüsiga ei ole teada.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonistid, kombinatsioonid ATC-kood: C09DA04
Bentian on angiotensiin-II retseptori antagonisti irbesartaani ja tiasiid-diureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende toimeainete kombineerimisel saavutatakse aditiivne antihüpertensiivne toime, mis langetab vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.
Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (alatüüp AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib see kõik angiotensiin-II AT1-retseptoriga seotud toimed, olenemata angiotensiin-II päritolust või sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin-II sisalduse suurenemist ning aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt elektrolüütide tasakaaluhäirete riskita patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Irbesartaan ei inhibeeri AKE (kininaas-II), ensüümi, mis genereerib angiotensiin-II ja samuti lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon. 
Hüdroklorotiasiid on tiasiid-diureetikum. Tiasiid-diureetikumide antihüpertensiivse toime mehhanism ei ole täielikult teada. Tiasiidid mõjutavad neerudes elektrolüütide reabsorptsiooni tubulaarmehhanismi, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidide ekskretsiooni ligikaudu võrdses koguses. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust, suurendab aldosterooni sekretsiooni, misjärel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaadi kaotus uriiniga ja väheneb seerumi kaaliumisisaldus. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi blokeerumise tõttu peatab irbesartaani samaaegne manustamine nendest diureetikumidest põhjustatud kaaliumikaotuse.
Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime algab 2 tundi pärast manustamist, maksimaalne toime esineb ligikaudu 4 tundi pärast manustamist, kusjuures toime kestab ligikaudu 6…12 tundi.
Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani kombineerimine terapeutilises annusevahemikus toob kaasa annusest sõltuva aditiivse vererõhu languse. 12,5 mg hüdroklorotiasiidi lisamisel 300 mg irbesartaanile üks kord ööpäevas patsientidele, kellel ainult 300 mg irbesartaaniga ei saavutatud piisavat ravitoimet, saavutati täiendav platseebo-korrigeeritud diastoolse vererõhu langus kuni 6,1 mmHg (24 tundi pärast manustamist). Kombinatsioon 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi põhjustas üldise kuni 13,6/11,5 mmHg platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse.
Piiratud kliinilised andmed (7 patsienti 22-st) osutavad, et patsientidel, kelle vererõhk ei olnud kontrollitud 300 mg/12,5 mg kombinatsiooniga, võib saada ravivastuse annuse tiitrimisel kuni 300 mg/25 mg. Nendel patsientidel täheldati nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu täiendavat langemist (vastavalt 13,3 ja 8,3 mmHg).
Manustatuna kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsientidele üks kord ööpäevas annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi keskmise süstoolse/diastoolse platseebo-korrigeeritud vererõhu languse kuni 12,9/6,9 mmHg (24 tundi pärast manustamist). Maksimaalne toime esineb 3…6. tunnil. Ambulatoorse vererõhu monitooringu abil hinnates annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kombinatsioon manustatuna üks kord ööpäevas 24 tundi püsiva vererõhu languse keskmise 24-tunnise platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu langusega kuni 15,8/10,0 mmHg. Ambulatoorsel vererõhu monitooringul oli irbesartaan/hüdroklorotiasiidi 150 mg/12,5 mg minimaalse ja maksimaalse vererõhu languse suhe 100%. Vastuvõtu ajal mansettaparaadiga mõõdetud minimaalse ja maksimaalse vererõhu languse suhe oli irbesartaan/hüdroklorotiasiid 150 mg/12,5 mg ja irbesartaan/hüdroklorotiasiid 300 mg/12,5 mg puhul vastavalt 68% ja 76%. Manustamisel üks kord ööpäevas ei tekkinud toime maksimumil ülemäärast vererõhu langust ja saavutati ohutu ja efektiivne vererõhu langus 24 tunniks.
Patsientidel, kelle vererõhk ei olnud adekvaatselt kontrollitud ainult 25 mg hüdroklorotiasiidiga, andis irbesartaani lisamine ravile täiendava platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse 11,1/7,2 mmHg.
Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetav toime ilmneb pärast esimest annust, muutub oluliseks 1…2 nädala pärast ja saavutab maksimumi 6…8. nädalaks. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi toime püsis pikaajalistes jätku-uuringutes üle aasta. Tagasilöögihüpertensiooni ei ole täheldatud ei eraldi manustatud irbesartaani ega hüdroklorotiasiidiga, kuigi vastavaid uuringuid irbesartaani/hüdroklorotiasiidiga ei ole tehtud.
Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimet haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud. Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski.
Ravivastus irbesartaanile/hüdroklorotiasiidile ei sõltu vanusest ega soost. Nagu ka teiste reniinangiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega, on ravivastus irbesartaani monoteraapiale hüpertensiooniga mustanahalistel patsientidel märkimisväärselt väiksem. Kui irbesartaani manustatakse väikse annuse hüdroklorotiasiidiga (nt 12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistel patsientidel lähedane mitte-mustanahalistel täheldatuga.
Irbesartaan/hüdroklorotiasiidi efektiivsust ja ohutust raske hüpertensiooni (defineeritud kui SeDBP ≥ 110 mmHg) esmases ravis hinnati multitsentrilises randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrollrühmaga 8nädalases paralleelrühmadega uuringus. Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 697 patsienti saama kas 150 mg/12,5 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaani, mille annust tuli (enne kui hinnati ravivastust väiksemale annusele) ühe nädala möödudes suurendada vastavalt kuni annuseni 300 mg/25 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 300 mg irbesartaani.
Värvatutest 58% olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 52,5 aastat, 13% neist olid ≥ 65-aastased ning vaid 2% olid ≥ 75-aastased. Diabeet esines 12%, hüperlipideemia 34% ning kõige sagedasema kardiovaskulaarse haigusena stabiilne stenokardia 3,5% uuringus osalenutest.
Uuringu esmaseks eesmärgiks oli võrrelda patsientide hulka gruppides, kellel diastoolne vererõhk istudes langes ravieesmärgini (SeDBP < 90 mmHg) uuringu viiendaks ravinädalaks. Kombinatsioonravi rühmas saavutas ravieesmärgi SeDBP < 90 mmHg 47,2% patsientidest võrreldes 33,2% irbesartaani rühmas (p = 0,0005). Keskmine ravieelne vererõhk oli ligikaudu 172/113 mmHg mõlemas ravirühmas ning SeSBP/SeDBP langes uuringu viiendaks ravinädalaks 30,8/24,0 mmHg ja 21,1/19,3 mmHg võrra vastavalt irbesartaani/hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani rühmas (p < 0,0001).
Kombinatsioonravirühmas teatatud kõrvaltoimete tüübid ja esinemissagedused olid sarnased kõrvaltoimete profiiliga monoteraapiat saanud patsientidel. Minestuse juhtudest ei teatatud 8-nädalase raviperioodi jooksul kummaski ravirühmas. Kombinatsioonravi ja monoteraapia rühmas esines kõrvaltoimena hüpotensioon vastavalt 0,6% ja 0% ning pearinglus 2,8% ja 3,1% patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani koosmanustamine ei mõjuta kummagi komponendi farmakokineetikat. Irbesartaan ja hüdroklorotiasiid on suu kaudu manustatavad ained ega vaja toime avaldumiseks biotransformatsiooni organismis. Irbesartaan/hüdroklorotiasiidi suukaudse manustamise järel on biosaadavus 60...80 % irbesartaani ja 50...80 % hüdroklorotiasiidi puhul. Toit ei mõjuta irbesartaani/hüdroklorotiasiidi biosaadavust. Ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse irbesartaani puhul 1,5...2 tundi ja hüdroklorotiasiidi puhul 1...2,5 tundi pärast suukaudset manustamist.
Irbesartaan seondub plasmavalkudega umbes 96 % ulatuses; vererakkudega seondumine on ebaoluline. Irbesartaani jaotusruumala on 53...93 liitrit. Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega umbes 68 % ulatuses, jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.
Irbesartaani farmakokineetika on annusvahemikus 10…600 mg lineaarne ja annusega proportsionaalne. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudse annuse manustamisel oli imendumise suurenemine proportsionaalsest väiksem, selle nähtuse mehhanism ei ole selge. Organismi kogukliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157…176 ja 3…3,5 ml/min. Irbesartaani täieliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Manustamisel üks kord ööpäevas saabub püsikontsentratsioon plasmas 3 päeva pärast ravi alustamist. Kestval üks kord ööpäevas manustamisel täheldati vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Annuse kohandamine naispatsientidel ei ole vajalik. Irbesartaani AUC ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) kui noorematel isikutel (18...40 aastastel). Lõplik poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Hüdroklorotiasiidi keskmine plasma poolväärtusaeg varieerub 5...15 tunnini.
Märgistatud 14C irbesartaani suukaudse või intravenoosse manustamise järgselt oli 80...85 % ringlevast plasma radioaktiivsusest tuvastatav muutumata irbesartaanina. Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniseerimise ja oksüdeerimise teel. Peamiseks ringlevaks metaboliidiks on irbesartaanglükuroniid (umbes 6 %). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi CYP2C9, tühisel määral ka CYP3A4 poolt. Irbesartaan ja selle metaboliidid erituvad nii sapi kui neerude kaudu. Nii peroraalsel kui ka intravenoossel 14C irbesartaani manustamisel, on umbes 20 % radioaktiivsusest määratav uriinis, ülejäänud roojas. Vähem kui 2 % manustatud annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina. Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiirelt neerude kaudu.
Vähemalt 61 % suukaudsest annusest elimineerub neerude kaudu 24 tunni jooksul muutumatult. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri, kuid mitte hematoentsefaalbarjääri, ning eritub rinnapiima.
Neerupuudulikkus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerupuudulikkusega või hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav. Patsientidel kreatiniinikliirensiga < 20 ml/min, pikeneb hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg plasmas 21 tunnini
Maksapuudulikkus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge ja keskmise raskusega maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Irbesartaan/hüdroklorotiasiid: irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust pärast suukaudset manustamist hinnati rottidel ja makaakidel kuni 6 kuud kestnud uuringutes. Toksilisi ilminguid, mis võiksid omada tähendust inimese juures, ei täheldatud. Järgmisi muutusi, mida täheldati irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonis annustes 10/10 ja 90/90 mg/kg ööpäevas saanud rottidel ja makaakidel, täheldati ka ühega neist kahest ravimist ja/või tekkisid need sekundaarselt vererõhu langusele (märkimisväärseid toksikoloogilisi koostoimeid ei täheldatud):
-neerude muutused, mida iseloomustab uurea ja seerumi kreatiniini kontsentratsiooni kerge tõus ja
jukstaglomerulaaraparaadi hüperplaasia/hüpertroofia, mis on irbesartaani ja reniin-angiotensiin
süsteemi koostoime otsene tagajärg;
-kerged langused erütrotsüütide parameetrites (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit);
-mõnel rotil täheldati mao värvuse muutust, haavandeid ja maolimaskesta nekroosikoldeid 6-kuulises
toksilisuse uuringus irbesartaaniga annuses 90 mg/kg ööpäevas, hüdroklorotiasiidiga annuses 90
mg/kg ööpäevas ja irbesartaani/hüdroklorotiasiidiga annuses 10/10 mg/kg ööpäevas. Neid kahjustusi
ei täheldatud makaakidel;
-hüdroklorotiasiidi toime tõttu seerumi kaaliumisisalduse langus, mida sai osaliselt ära hoida, kui
hüdroklorotiasiidi manustati kombinatsioonis irbesartaaniga. Enamus ülaltoodud toimeid tekib irbesartaani farmakoloogilise aktiivsuse tõttu (angiotensiin-II blokeerimisest tingitud reniini vabanemise pärssimine, koos reniini tootvate rakkude stimulatsiooniga) ja ilmneb samuti angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega. Nendel leidudel ei ole mingit seost irbesartaani/hüdroklorotiasiidi raviannuste kasutamisega inimestel.
Teratogeenset toimet ei täheldatud, kui rottidele manustati irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni emasloomadele toksilises annuses. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimeid fertiilsusele ei ole loomkatsetes hinnatud, kuna puuduvad tõendid selle kohta, et inimesel või loomal tekiks kõrvaltoimeid fertiilsusele kas irbesartaani või hüdroklorotiasiidi eraldi manustamisel. Siiski on üks teine angiotensiin-II antagonist eraldi manustatuna mõjutanud loomadel fertiilsuse näitajaid. Selline leid teise angiotensiin-II antagonistiga esines isegi väiksemate annuste korral, kui seda manustati kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga.
Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ei täheldatud mutageenset ega klastogeenset toimet. Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kartsinogeenset potentsiaali ei ole loomkatsetes uuritud.
Irbesartaan: teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured annused (≥ 250 mg/kg ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg ööpäevas makaakidel) languse punaste vereliblede näitajates (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga suurte annuste (≥ 500 mg/kg ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja kreatiniini sisalduse tõus), mis arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele ja mis viivad neeruperfusiooni languseni. Lisaks tekitas irbesartaan jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg ööpäevas, makaakidel annuses ≥ 10 mg/kg ööpäevas). Kõik need muutused arvatakse olevat seotud irbesartaani farmakoloogilise toimega. Irbesartaani raviannused inimesel ei paista omavat jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust. Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti loodetel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis abort või varane resorptsioon annuste juures, mis on emasorganismile märkimisväärselt toksilised, sh surmavad. Teratogeenset toimet ei täheldatud küülikutel ega rottidel.
Hüdroklorotiasiid: kuigi mõnes katsemudelis leiti ebakindlaid tõendeid genotoksilisusest või kartsinogeensusest, ei ole hüdroklorotiasiidi ulatuslik kasutamiskogemus inimesel näidanud seost kasutamise ja uudismoodustiste tekke suurenemise vahel.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Mannitool (E421) Povidoon (K29-32 või sellele ekvivalentne) Mikrokristalliline tselluloos Kroskarmelloosnaatrium Kolloidne ränidioksiid, veevaba  Magneesiumstearaat
Tableti kate: Polüvinüülakohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) – ainult Bentian 300 mg/12,5 mg ja Bentian 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablettides

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused
Al/PVDC/PVC blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
HDPE tabletipurk koos niiskust imava ainega: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.


6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Al/PVDC/PVC blisterpakend ja HDPE tabletipurk koos niiskust imava ainega.
Blisterpakendis on 14, 28, 30, 56, 60, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti HDPE tabletipurgis on 100, 250 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gentian Generics Limited 5th Floor,Castle Chambers, 43 Castle Street, Liverpool L29TL, Ühendkuningriik


8. MÜÜGILOA NUMBER NUMBRID

150 mg/12,5 mg: 728911 300 mg/12,5 mg: 729011 300 mg/25 mg: 729111


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

01.02.2011


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2011.