RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BeneFIX 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti BeneFIX 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti BeneFIX 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti BeneFIX 1500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti BeneFIX 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti BeneFIX 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

BeneFIX 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 250RÜ alfanonakogi (rekombinantne IX hüübimisfaktor). Pärast lahustamist pakendis oleva 5ml (0,234%) naatriumkloriidi süstelahusega sisaldab lahuse 1ml ligikaudu 50RÜ alfanonakogi.

BeneFIX 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 500RÜ alfanonakogi (rekombinantne IX hüübimisfaktor). Pärast lahustamist pakendis oleva 5ml (0,234%) naatriumkloriidi süstelahusega sisaldab lahuse 1ml ligikaudu 100RÜ alfanonakogi.

BeneFIX 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 1000RÜ alfanonakogi (rekombinantne IX hüübimisfaktor). Pärast lahustamist pakendis oleva 5ml (0,234%) naatriumkloriidi süstelahusega sisaldab lahuse 1ml ligikaudu 200RÜ alfanonakogi.

BeneFIX 1500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 1500RÜ alfanonakogi (rekombinantne IX hüübimisfaktor). Pärast lahustamist pakendis oleva 5ml (0,234%) naatriumkloriidi süstelahusega sisaldab lahuse 1ml ligikaudu 300RÜ alfanonakogi.

BeneFIX 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 2000RÜ alfanonakogi (rekombinantne IX hüübimisfaktor). Pärast lahustamist pakendis oleva 5ml (0,234%) naatriumkloriidi süstelahusega sisaldab lahuse 1ml ligikaudu 400RÜ alfanonakogi. BeneFIX 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 3000RÜ alfanonakogi (rekombinantne IX hüübimisfaktor). Pärast lahustamist pakendis oleva 5ml (0,234%) naatriumkloriidi süstelahusega sisaldab lahuse 1ml ligikaudu 600RÜ alfanonakogi.

Tugevus (RÜ) on määratud kasutades Euroopa Farmakopöa üheastmelist hüübimistesti. BeneFIXi spetsiifiline aktiivsus on mitte vähem kui 200RÜ 1mg valgu kohta.

BeneFIX sisaldab rekombinantset IX hüübimisfaktorit (INN=nonacogum alfa). Alfanonakog on puhastatud valk, milles 415aminohapet on ühes ahelas. Selle primaarne aminohapete järjestus on võrreldav vereplasmast toodetava IX faktori Ala148alleelse vormiga ja rekombinantse molekuli mõned post-translatsioonilised modifikatsioonid erinevad vereplasmast toodetud molekuli omadest. Rekombinantne IX hüübimisfaktor on glükoproteiin, mida sekreteerivad hiina hamstri munasarjade rakuliinist toodetud geneetiliselt muudetud imetajarakud.

Abiainete täielik loetelu vtlõik6.1.

3. RAVIMVORM

BeneFIX 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 1500RÜ, 2000RÜ, 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Süstelahuse pulber ja lahusti. Valge/peaaegu valge pulber ning selge ja värvitu lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Verejooksude ravi ja profülaktika B-hemofiilia (IX faktori kaasasündinud puudulikkus) patsientidel.

BeneFIXi võib kasutada kõigis vanuserühmades.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb läbi viia hemofiiliaravi kogemusega arsti järelevalve all.

Ravi jälgimine Ravikuuri ajal on soovitatav määrata nõuetekohaselt IX faktori taset, et selle põhjal valida manustatavaid annuseid ja infusioonide kordamise sagedust. Patsientide vastus IX faktorile võib olla individuaalne, mis väljendub erinevates poolväärtusaegades ja taastumise tasemetes. Ala-või ülekaalulistel patsientidel võib vajalik olla annuse kohandamine kehakaalu järgi. Eriti suuremate operatsioonide puhul on vajalik asendusravi täpne jälgimine hüübimisanalüüsi abil (IX faktori aktiivsus vereplasmas).

Kui IX faktori aktiivsuse määramisel patsientide vereproovides kasutatakse in vitrotromboplastiini ajal (aPTT) põhinevat üheastmelist hüübimisanalüüsi, võib analüüsis kasutatav aPTT reaktiivi liik ja võrdlusstandard plasma IX faktori aktiivsuse tulemusi oluliselt mõjutada. See on eriti tähtis juhul, kui muutuvad labor ja/või analüüsis kasutatavad reaktiivid.

Annustamine Asendusravi annus ja kestus sõltuvad IX faktori puudulikkuse raskusest, verejooksu asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

Manustatava IX faktori ühikute arvu väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis on seotud IX faktori toodetele kehtiva WHO standardiga. IX faktori aktiivsust plasmas väljendatakse kas protsentides (võrreldes terve inimese plasmaga) või rahvusvahelistes ühikutes (võrreldes rahvusvahelise standardiga IX faktori määramiseks vereplasmas). Üks IX faktori aktiivsuse rahvusvaheline ühik (RÜ) on võrdne IX faktori hulgaga ühes milliliitris normaalses inimplasmas.

Asendusravi vajadusel BeneFIXi vajaliku annuse arvutamisel tuleb lähtuda uurimuse tulemusest, et 1ühik IX faktori aktiivsust manustatuna 1kg kehakaalu kohta suurendab IX faktori taset 12-aastaste patsientide vereringes keskmiselt 0,8RÜ/dl (vahemikus 0,4 kuni 1,4RÜ/dl) (täpsem teave on lõigus5.2).

Vajalik annus määratakse kindlaks järgmise valemiga:

Vajalik IX = kehakaal (kg) X vajalik IX faktori X leitud taastumuse faktori RÜ arv taseme tõus (%) või pöördväärtus

Näide: Kui leitud taastumus on 0,8RÜ/dl, siis on valem järgmine:

Vajalik IX = kehakaal (kg) X vajalik IX faktori X 1,3RÜ/kg faktori RÜ arv taseme tõus (%) või

Manustatav kogus ja manustamissagedus tuleb alati valida lähtuvalt kliinilisest toimest konkreetsele patsiendile.

Järgmiste veritsemisnähtude korral ei tohi IX faktori aktiivsus langeda vastaval perioodil alla märgitud aktiivsuse taset vereplasmas (%-des normaalsest või RÜ/dl). Veritsemisnähtude ja operatsioonide korral võib annustamisel juhinduda järgmisest tabelist:

Verejooksu liik/ Vajalik IX faktori Annuste sagedus (tundides)/ operatsiooni liik tase (%) (RÜ/dl) ravikestus (päevades) Verejooks

Varane hemartroos, verejooks 20...40 Korrata iga 24tunni järel. Vähemalt lihasesse või suuõõne veritsus 1päev, kuni verejooksu (millele viitab Ulatuslikum hemartroos, 30...60 Korrata infusiooni iga 24tunni järel 3...4 verejooks lihasesse või päeva või kauem, kuni valu ja äge hematoom vigastus kaovad. Eluohtlikud verejooksud 60...100 Korrata infusiooni iga 8kuni 24tunni Operatsioon

Väiksem 30...60 Iga 24tunni järel, vähemalt 1päev, kuni sh hamba väljatõmbamine paranemiseni.

Ulatuslik 80...100 Korrata infusiooni iga 8...24tunni järel,

Profülaktika B-hemofiiliaga patsientidele võib BeneFIXi manustada pikaajaliseks verejooksude profülaktikaks. Rutiinse sekundaarse profülaktika kliinilises uuringus oli keskmine annus varemravitud patsientidel 40RÜ/kg (vahemikus 13kuni 78RÜ/kg) 3...4-päevaste intervallidega.

Mõnel juhul, eriti noorematel patsientidel, tuleb annustamisintervalle lühendada või peab kasutama suuremaid annuseid. Lapsed BeneFIXi kasutamise kohta alla 6aasta vanustel lastel seoses asendusravi vajaduse ja kirurgilise raviga ei ole piisavalt andmeid.

Keskmine profülaktiline annus (± standardhälve) oli 63,7 (±19,1) RÜ/kg 3...7-päevaste intervallidega. Noorematel patsientidel võib osutuda vajalikuks annustamisintervalle lühendada või kasutada suuremaid annuseid. IX faktori tarbimine oli 22 uuritud patsiendil igapäevase profülaktika korral 4607 (±1849) RÜ/kg aastas ja 378 (±152) RÜ/kg kuus.

IX faktori aktiivsust vereplasmas tuleb vastavalt kliinilistele näidustustele hoolikalt jälgida ning arvutada farmakokineetilised parameetrid, näiteks taastumus ja poolväärtusaeg, vastavalt kliinilistele näidustustele ning annuseid vastavalt kohandada.

Eakad BeneFIXi kliinilised uuringud ei hõlmanud piisaval hulgal üle 65-aastaseid patsiente, et välja selgitada, kas nad reageerivad ravile samamoodi kui nooremad inimesed. Nagu kõikide teiste BeneFIXi saavate patsientide puhul, peab eakatel annuse individuaalselt valima.

Manustamisviis BeneFIXi manustatakse intravenoosse infusiooni teel süstelahusena, mis on valmistatud lüofiliseeritud süstelahuse pulbri lahustamise teel steriilse 0,234% naatriumkloriidi lahusega (vt lõik6.6).

BeneFIXi tuleb manustada aeglase infusioonikiirusega. Enamikul juhtudel on kasutatud infusioonikiirust kuni 4ml minutis. Tuleb valida patsiendile mugav manustamiskiirus.

Mis tahes ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel, mis arvatakse olevat seotud BeneFIXi manustamisega, peab infusiooni kiirust vähendama või infusiooni katkestama (vt lõigud4.4 ja4.8).

Punaste vereliblede aglutinatsioon voolikus/süstlas BeneFIXi manustamisel on teatatud punaste vereliblede aglutinatsioonist voolikus/süstlas. Selle ilminguga seoses ei ole täheldatud ühtegi kõrvaltoimet. Aglutinatsiooni võimaluse vähendamiseks on oluline piirata voolikusse siseneva vere kogust. Veri ei tohi süstlasse sattuda. Kui voolikus/süstlas täheldatakse punaste vereliblede aglutinatsiooni, kõrvaldage kõik materjalid kasutusest (voolikud, süstal ja BeneFIXi lahus) ning jätkake manustamist uue pakendiga.

Püsiinfusioon Manustamist pideva infusioonina ei ole heaks kiidetud ning see ei ole soovitatav (vt ka lõigud4.4 ja 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

Teadaolev allergiline reaktsioon hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Patsiendid võivad viaalil oleva lahtitõmmatava etiketi oma päevikusse kleepida, et dokumenteerida partii number või mis tahes kõrvaltoimed. Ülitundlikkus BeneFIXi kasutamisel võivad tekkida allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid. Toode sisaldab minimaalselt hamstri proteiine. IX faktori preparaatide, sealhulgas BeneFIXi kasutamisel on tekkinud ka potentsiaalselt eluohtlikke anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone. Patsiente peab nõustama, et ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada ja arstiga ühendust võtta. Patsiente tuleb informeerida ülitundlikkusreaktsioonide varastest nähtudest, mille hulka kuuluvad hingamisraskused, hingeldus, turse, nahapõletik, generaliseerunud urtikaaria, kihelus (sügelus), pitsitustunne rinnus, bronhospasm, larüngospasm, kähisev hingamine, hüpotensioon, nägemise ähmastumine ja anafülaksia.

Mõnedel juhtudel on need reaktsioonid progresseerunud raske anafülaksiani. Šoki korral tuleb järgida šoki ravile kehtivaid meditsiinilisi standardeid. Raskete allergiliste reaktsioonide korral tuleb mõelda alternatiivsete hemostaatiliste meetmete kasutamisele.

Inhibiitorid Inhibiitorite tekkimine on varem ravitud patsientidel IX faktorit sisaldavate toodete manustamisel aeg- ajalt esinevaks kõrvalnähuks. Kuna kliinilistes uuringutes tekkisid ühel varem ravitud patsiendil BeneFIXi toimel kliiniliselt olulised madala tasemega inhibiitorid ning rekombinantse IX faktori antigeensusest on veel vähe teada, tuleb BeneFIXiga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida IX faktori inhibiitorite tekkimise suhtes, tiitrides inhibiitoreid Bethesda ühikutes, kasutades sobivat bioloogilist analüüsi.

Kirjanduses on andmeid IX faktori inhibiitorite esinemise ja allergiliste reaktsioonide vahelise korrelatsiooni kohta. Seepärast tuleb patsiente, kellel on allergilised reaktsioonid, uurida inhibiitori olemasolu suhtes. Tuleb arvestada, et IX faktori inhibiitoritega patsientidel võib olla IX faktori jätkuval manustamisel suurem anafülaksia risk. Esialgsed andmed näitavad, et patsiendi IX faktori geenis oluliste deletsioonmutatsioonide esinemine võib olla seotud inhibiitorite moodustumise riski ja ägedate ülitundlikkusreaktsioonide riski kasvuga. Patsiente, kellel on suured IX faktori geeni deletsioonmutatsioonid, tuleks hoolikalt jälgida ägedate ülitundlikkusreaktsioonide sümptomite suhtes, eelkõige toote kasutamise algetappidel.

IX faktori kontsentraatide kasutamisega kaasneva allergiliste reaktsioonide riski tõttu tuleb IX faktorit manustada algulraviarsti juhiste kohaselt meditsiinilise järelevalve all, et võimaldada allergiliste reaktsioonide tekkel vajalikku meditsiinilist abi.

Tromboos Kuigi BeneFIX sisaldab ainult IX faktorit, tuleb arvestada ka tromboosi ja dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK-sündroomi) riskiga. Kuna IX faktori kompleksi kontsentraatide kasutamist on seostatud trombembooliliste komplikatsioonidega, võib IX faktorit sisaldavate ravimite kasutamine olla potentsiaalselt ohtlik fibrinolüüsi nähtudega haigetel jaDIK-sündroomiga haigetel. Trombootiliste komplikatsioonide potentsiaalse riski tõttu tuleb varajaste trombootilise ja kurnava koagulopaatia nähtude ilmnemisel teostada vastavad bioloogilised testid, kui seda preparaati manustatakse maksahaigetele, operatsioonijärgselt, vastsündinud lastele ning trombootiliste nähtude või DIK-sündroomiga haigetele. Sellistel juhtudel tuleb hinnata BeneFIXiga ravimise kasulikkust nende komplikatsioonide riski suhtes.

BeneFIXi pideva infusioonina manustamise ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud(vt ka lõigud4.2 ja 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud trombootiliste nähtude tekkimisest, sealhulgas eluohtliku ülemise õõnesveeni sündroomi esinemisest kriitilises seisundis vastsündinutel BeneFIXi manustamise ajal pideva infusioonina tsentraalse veenikateetri kaudu (vt ka lõik4.8). Kardiovaskulaarsed häired Olemasolevate kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel võib IX faktori asendusravi kardiovaskulaarset riski suurendada.

Nefrootiline sündroom On teatatud nefrootilise sündroomi tekkimisest immuuntolerantsuse esilekutsumise järgselt B-hemofiilia haigetel, kellel on IX faktori inhibiitorid ja varem esinenud allergilisi reaktsioone. BeneFIXi kasutamise ohutus ja efektiivsusimmuuntolerantsuse esilekutsumiseks ei ole tõestatud.

Populatsioonide erirühmad Varem mitteravitud patsientidel BeneFIXiga läbi viidud kliinilised uuringud ei ole andnud piisavalt andmeid.

Naatriumisisaldus Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab BeneFIX 0,2mmol (4,6mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Olenevaltpatsiendi kehakaalust ja BeneFIXi annustamisest võivad patsiendid saada mitu viaali. Sellega tuleb arvestada madala soolasisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimese IX hüübimisfaktori (rDNA) preparaatide koostoimetest teiste ravimitega ei ole teatatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

IX faktorigaei ole loomadel reproduktsiooniuuringuid läbi viidud. Kuna naistel esineb B-hemofiiliat harva, IX faktori kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal kogemused puuduvad. Seepärast tuleb IX faktorit kasutada raseduse ja imetamise ajal vaid siis, kui see onkindlalt näidustatud.

BeneFIXi toime fertiilsusele ei ole tõestatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

BeneFIX ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Teatatud on ülitundlikkuse või allergiliste reaktsioonide (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletav või torkiv tunne infusioonikohas, külmavärinad, punetus, generaliseerunud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pitsitus rindkeres, surin, oksendamine, hingeldus) esinemisest ja mõnel juhul on need arenenud raskeks anafülaksiaks (sealhulgas šokk). Mõned neist reaktsioonidest on arenenud raskeks anafülaksiaks ja need on tekkinud tihedas ajalises seoses IX faktori inhibiitorite tekkega (vt ka lõik4.4). Nefrootilisest sündroomist on teatatud juhul, kui patsientidel, kellel on B-hemofiilia koos IX faktori inhibiitoritega ja varem on esinenud allergilist reaktsiooni, on püütud indutseerida immuuntolerantsust.

Väga harva on teatatud antikehade tekkest hamstri valkude vastu ja sellega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest.

B-hemofiiliaga patsientidel võivad tekkida IX faktori suhtes neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkimisel väljendub seisund ebapiisava kliinilise vastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav pöörduda spetsiaalsesse hemofiiliakeskusesse.

IX faktori preparaatide manustamise järel võib esineda trombembooliliste episoodide risk (vt lõik4.4). Kõrvaltoimete loetelu Allpool esitatud tabel on kooskõlas MedDRA organsüsteemide klassifitseerimisega (organsüsteemide klassifikatsiooni ja eelisterminite tasemel). Esinemissagedusi on hinnatud järgmiste kategooriate alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabelis on loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud varem ravitud patsientidel kliinilistes uuringutes ja mis on tuvastatud turuletulekujärgse kasutamise ajal. Sagedused põhinevad kliinilistes uuringutes osalenud 224 patsiendi koondandmetel kõigil põhjustel ravist tulenevate kõrvaltoimete kohta.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Sagedus Infektsioonid ja Infusioonikoha infestatsioonid tselluliita Vere ja lümfisüsteemi IX faktori häired inhibeerimineb Immuunsüsteemi Ülitundlikkusc Anafülaktiline häired reaktsioon* Närvisüsteemi häired Peavalud Pearinglus, Unisus, värin Silma kahjustused Nägemishäiree Südame häired Tahhükardiaf Vaskulaarsed häired Flebiit, punetusg Hüpotensioonh Ülemise õõnesveeni Respiratoorsed, Köhaj rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Oksendamine, Naha ja nahaaluskoe Löövek, urtikaaria kahjustused Neerude ja kuseteede Neeruinfarktl häired Üldised häired ja Püreksia Ebamugavustunne Ebapiisav ravivastus* manustamiskoha rindkereso, reaktsioonid infusioonikoha Uuringud Ebapiisav IX faktori * turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoime a sealhulgas tselluliit b madalas tiitris inhibiitori ajutine tekkimine c sealhulgas ülitundlikkus ravimi suhtes, angioödeem, bronhospasm, hingeldus, düspnoe ja larüngospasm d sealhulgas migreen, sinusiidist tingitud peavalu e sealhulgas virvendusskotoom ja nägemise ähmastumine f sealhulgas südame löögisageduse kiirenemine, siinustahhükardia g sealhulgas kuumahood, kuumatunne, soe nahk h sealhulgas vererõhu langus i ülemise õõnesveeni sündroom kriitilises seisundis vastsündinutel, kas saavad BeneFIXi püsiinfusiooni tsentraalse veenikateetri kaudu j sealhulgas produktiivne köha k sealhulgas makulaarne lööve, papulaarne lööve, makulopapulaarne lööve l tekkis positiivsete C-hepatiidi antikehadega patsiendil 12 päeva pärast BeneFIXi annuse manustamist veritsusepisoodi raviks m sealhulgas valu süstekohas, ebamugavustunne infusioonikohas n sealhulgas sügelus infusioonikohas, infusioonikoha erüteem o sealhulgas valu ja pitsitustunne rinnus p See on sõnasõnaline vaste. MedDRA 17.1 PT-s vaste puudub.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkus/allergilised reaktsioonid Mis tahes arvatavalt BeneFIXi manustamisega seotud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlusel vt lõigud4.2 ja4.4.

Inhibiitori moodustumine Kliiniliselt olulised madala tasemega inhibiitorid avastati ühel haigel 65-st uuritud BeneFIX preparaadiga ravitud haigest (sealhulgas 9 patsienti, kes osalesid ainult kirurgilistel uuringutel), kes olid varem saanud plasmaprodukte. Selle patsiendi ravi sai jätkata BeneFIXiga ilma inhibiitori taseme tõusuta ja anafülaksia tekkimiseta (vtlõik4.4).

Lapsed Lastel võib allergilisi reaktsioone esineda sagedamini kui täiskasvanutel.

Inhibiitorite tekkimise kohta varem ravimata haigetel ei ole piisavalt andmeid (vt ka lõik5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rekombinantset IX hüübimisfaktorit sisaldavate preparaatidegaseoses ei ole teatatud ühestki üleannustamisnähust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, IX hüübimisfaktor; ATC-kood: B02BD04

Toimemehhanism BeneFIX sisaldab rekombinantset IX hüübimisfaktorit (alfanonakog). Rekombinantne IX hüübimisfaktor on üheahelaline glükoproteiin, mille molekulmass on ligikaudu 55000daltonit ja mis kuulub K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite seriinproteaaside perekonda. Rekombinantne IX hüübimisfaktor on rekombinantne DNA-l põhinev valgupreparaat, mis on struktuuriliste ja funktsionaalsete omaduste poolest sarnane endogeense IX faktoriga. IX faktor aktiveeritakse VII faktori/koefaktori kompleksi poolt hüübimissüsteemi välisel rajal ja XIa faktor hüübimise sisemisel rajal. Aktiveeritud IX faktor aktiveerib koos VIII faktoriga X faktori. Selle tulemusena konverteeritakse protrombiin kohe trombiiniks. Trombiin konverteerib seejärel fibrinogeeni fibriiniks ja võib moodustuda hüüve. B-hemofiiliahaigetel IX faktori aktiivsus puudub või on tunduvalt vähenenud ja seetõttu võib olla vajalik asendusravi. Farmakodünaamilised toimed B-hemofiilia on X-liiteline pärilik verehüübimishäire, mis tuleneb IX faktori madalast tasemest ja põhjustab tugevat veritsemist liigestesse, lihastesse või siseorganitesse kas spontaanselt või juhusliku või kirurgilise trauma tulemusena. Asendusraviga suurendatakse IX faktori taset vereplasmas, mis võimaldab ajutiselt korrigeerida faktori defitsiiti ja veritsemiskalduvust.

Lapsed Uuringu 3090A1-301-WW tõhususe analüüs põhines 22 uuritaval lapsel, kes olid profülaktilisel ravil, sealhulgas 4 patsienti, kes said ravi vajaduse tõttu ja peagi viidi üle profülaktilisele ravile. Kahele patsiendile tehti kirurgilised protseduurid (ümberlõikus ja tsentraalveeni portkateetri sisestamine). 25 uuritud patsiendi ohutusanalüüs viitas eeldatud ohutusprofiilile. Ainuke registreeritud BeneFIXiga

seotud tõsine kõrvaltoime leiti ainsal varem ravimata patsiendil, kellel esines ülitundlikkus ja tekkis inhibiitor.

Kahes BeneFIXiga läbi viidud avatud uuringus leiti, et seda on ohutu manustada annuses 100RÜ/kg üks kord nädalas. Samas ei võimalda ravimi poolväärtusaeg (vt lõik5.2) ning üks kord nädalas manustamisrežiimi piiratud farmakokineetilised uuringuandmed seda režiimi üldiselt soovitada pikaajaliseks profülaktikaks raske B-hemofiiliaga patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Randomiseeritud farmakokineetilises ristuvuuringus näidati, et 0,234% naatriumkloriidi lahuses lahustatud BeneFIX oli 24-l varem ravitud patsiendil (≥12aastat) annuses 75RÜ/kg farmakokineetiliselt ekvivalentne varem turustatud BeneFIXiga (mida lahustatakse steriilse veega). Lisaks jälgiti farmakokineetilisi parameetreid samal 23-l patsiendil pärast korduvat BeneFIXi manustamist kuue kuu jooksul ning leiti, et need ei olnud algse hindamisega võrreldes muutunud. Tabelis1 on esitatud farmakokineetiliste andmete kokkuvõte.

Tabel1. BeneFIXi (75RÜ/kg) farmakokineetiliste parameetrite hinnangud algtasemel ja Parameeter C (RÜ/dl) 54,5±15,0 57,3±13,2 max AUC (RÜh/dl) 940±237 923±205 ∞ t (h) 22,4±5,3 23,8±6,5 1/2 CL (ml/h/kg) 8,47±2,12 8,54±2,04 Taastumus (RÜ/dl RÜ/kg kohta) Lühendid: AUC = kontsentratsioonikõvera alune pindala, kui ajavahemik on nullist lõpmatuseni; C = ∞ max maksimaalne kontsentratsioon; t = plasmasteritumise poolväärtusaeg; CL= kliirens; SHD= standardhälve. Populatsiooni farmakokineetiline mudel loodi andmete alusel, mis saadi 73patsiendilt vanuses 7kuud kuni 60aastat. Lõpliku kahekambrilise mudeli abil hinnatud parameetrid on esitatud tabelis 2. Imikutel ja lastel esines suurem kliirens, suurem jaotusruumala, lühem poolväärtusaeg ja aeglasem taastumine võrreldes noorukite ja täiskasvanutega. Terminaalne faas on lõplikult uurimata seoses andmete puudumisega peale 24. tundi alla 6-aastastel lastel. Tabel 2. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leitud individuaalsetel Bayesi hinnangutel põhinevad farmakokineetiliste parameetrite keskmised väärtused ± SH Vanusrühm Lapsed Lapsed Lapsed Noorukid Täiskasvanud (aastat) < 2 2 kuni < 6 6 kuni < 12 12 kuni < 18 18 kuni60 Osalejate arv 7 16 1 19 30 Kliirens 13,1 ± 2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 (ml/tunnis/kg) Vss (ml/kg) 252 ± 35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Eritumise poolväärtusaeg 15,6 ± 1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 (h) Taastumus (RÜ/dl RÜ/kg 0,61 ± 0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 kohta)

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensust, fertiilsuse vähenemist ega loote arengut ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber Sahharoos Glütsiin L-histidiin Polüsorbaat 80

Lahusti Naatriumkloriidi lahus

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Kasutada võib ainult kaasasolevat infusioonikomplekti. Inimese IX hüübimisfaktor võib seonduda (adsorbeeruda) mõnede infusioonivahendite sisepinnale ja ravi võib seetõttu ebaõnnestuda.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat

Valmistatud lahus ei sisalda säilitusaineid ja tuleb eelistatavalt kasutada kohe, kuid mitte hiljem kui 3 tunni jooksul pärast valmistamist. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

BeneFIX 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 1500RÜ, 2000RÜ, 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti BeneFIX 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 1500RÜ,2000RÜ, 3000RÜ pulbrit (klorobutüül)korgiga ja kergestieemaldatava (alumiinium)kaanega 10ml viaalis (1. tüüpi klaas) ning 5ml selget ja värvitut lahustit eeltäidetud süstlas (1. tüüpi klaas), millel on (bromobutüülist) kolbkork, (bromobutüülist) otsakork ja steriilne viaali adapter lahustamiseks, steriilne infusioonikomplekt, kaks alkoholilappi, üks plaaster ja marlitampoon.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

BeneFIXi manustatakse intravenoosse infusioonina pärast lüofiliseeritud süstepulbri lahustamist lisatud eeltäidetud süstlas lahustiga (0,234-massi/mahuprotsendiline naatriumkloriidi lahus) (vt ka juhendit lahustamise kohta pakendi infolehe lõik3).

Valmissegatuna sisaldab BeneFIX polüsorbaati 80, mis teadaolevalt suurendab di(2-etüülheksüül)ftalaadi eraldumist polüvinüülkloriidist (PVC). Seda tuleb BeneFIXi valmistamisel ja manustamisel arvesse võtta. On oluline, et lõigus4.2 toodud soovitusi järgitakse tähelepanelikult.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kuna BeneFIXi kasutamist pideva infusiooni teel ei ole uuritud, ei tohi BeneFIXi segada teiste infusioonilahustega ega manustada tilguti kaudu.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/047/004 EU/1/97/047/005 EU/1/97/047/006 EU/1/97/047/009 EU/1/97/047/007 EU/1/97/047/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. august 1997 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuli 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JAPIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC One Burtt Road Andover MA 01810 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Wyeth Farma S.A. Autovia del Norte. A-1, Km. 23. Desvio Algete, Km. 1, 28700 San Sebastian de los Reyes, Madrid Hispaania

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

 Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND –KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BeneFIX 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

BeneFIX 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

BeneFIX 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

BeneFIX 1500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

BeneFIX 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

BeneFIX 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

nonakog alfa (rekombinantne IX hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE SISALDUS

1viaal: 250RÜ alfanonakogi (pärast lahustamist ligikaudu 50RÜ/ml).

1viaal: 500RÜ alfanonakogi (pärast lahustamist ligikaudu 100RÜ/ml).

1viaal: 1000RÜ alfanonakogi (pärast lahustamist ligikaudu 200RÜ/ml).

1viaal: 1500RÜ alfanonakogi (pärast lahustamist ligikaudu 300RÜ/ml).

1viaal: 2000RÜ alfanonakogi (pärast lahustamist ligikaudu 400RÜ/ml).

1viaal: 3000RÜ alfanonakogi (pärast lahustamist ligikaudu 600RÜ/ml).

3. ABIAINED

Sahharoos, glütsiin,L-histidiin, naatriumkloriid, polüsorbaat 80.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti

1viaal, 250RÜ alfanonakogi 1viaal, 500RÜ alfanonakogi 1viaal, 1000RÜ alfanonakogi 1viaal, 1500RÜ alfanonakogi 1viaal, 2000RÜ alfanonakogi 1viaal, 3000RÜ alfanonakogi 1süstel 5ml lahustiga 1steriilne viaali adapter lahustamisvahendina 1steriilne infusioonikomplekt 2alkoholilappi

1plaaster 1marlitampoon

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Intravenoosne, ainult ühekordseks manustamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Lahustamiseks kasutada ainult karbis sisalduvat süstlit lahustiga.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Kasutada kohe või 3 tunni jooksul alates valmistamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATAJÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/047/004 EU/1/97/047/005 EU/1/97/047/006 EU/1/97/047/009 EU/1/97/047/007 EU/1/97/047/008

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

BeneFIX 250 BeneFIX 500 BeneFIX 1000 BeneFIX 1500 BeneFIX 2000 BeneFIX 3000

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESELVAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

BeneFIX 250RÜ süstelahuse pulber

BeneFIX 500RÜ süstelahuse pulber

BeneFIX 1000RÜ süstelahuse pulber

BeneFIX 1500RÜ süstelahuse pulber

BeneFIX 2000RÜ süstelahusepulber

BeneFIX 3000RÜ süstelahuse pulber

alfanonakog (rekombinantne IX hüübimisfaktor) Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Ühekordseks süstimiseks.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii nr

Vt pealmist etiketti (partii nr, kõlblikkusaeg).

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

250RÜ

500RÜ

1000RÜ

1500RÜ

2000RÜ

3000RÜ

6. MUU

Hoida temperatuuril kuni 30C. Mitte lasta külmuda. Lahustamiseks kasutada ainult karbis sisalduvat süstlit.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL LAHUSTISÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

BeneFIXi lahusti

Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Kasutage kogu sisu ära.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii nr

Pfizer Europe MA EEIG

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Sisaldab 5ml 0,234% naatriumkloriidi süstelahust.

6. MUU