Berodual - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

BERODUAL, 250 mcg + 500 mcg/ml nebuliseeritav lahus


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inhaleeritava lahuse 1 ml (=20 tilka) sisaldab 500 mikrogrammi fenoteroolvesinikbromiidi ja 261
mikrogrammi ipratroopiumbromiidi monohüdraati (vastab 250 mikrogrammile veevabale
ipratroopiumbromiidile).

INN. Fenoterolum, ipratropii bromidum

Abiained: 1 ml (=20 tilka) nebuliseeritavat lahust sisaldab 0,1 mg bensalkooniumkloriidi.
Abiainete täieleik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Nebuliseeritav lahus 20 ml pudelis.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Bronhospasm bronhiaalastma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral, kui on vajalik
regulaarne samaaegne ravi fenoterooli ja ipratroopiumbromiidiga.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Annustamine on individuaalne, ravi vältel peab patsient olema arstliku järelevalve all.

Täiskasvanud, eakad patsiendid ja noorukid vanuses üle 12 aasta:
Ägeda astmahoo ravi. 1 ml on piisav kerge ja mõõduka raskusega astmahoo sümptomite
kupeerimiseks. Rasketel juhtudel, kui nimetatud annus on ebapiisav, kasutatakse suuremat annust:
kuni 2,5 ml. Eriti raske astmahoo korral võib arstliku jälgimise tingimustes manustada kuni 4 ml
lahust.

Perioodiline ja pikaajaline ravi. Korduvmanustamise vajadusel kasutatakse 1...2 ml korraga kuni 4
korda ööpäevas.

Mõõduka bronhospasmi korral või abistava ventilatsiooni puhul soovitatakse kasutada väiksemaid
annuseid: 0,5 ml.

Lapsed vanuses kuni 12 eluaastat:
Ägeda astmahoo ravi. Enamikel juhtudest on 0,5...1 ml piisav hoo kupeerimiseks.

Raskematel juhtudel võib olla vajalik suurema ravimiannuse manustamine: kuni 2 ml. Eriti rasketel
juhtudel võib arstliku kontrolli tingimustes manustada kuni 3 ml.

Perioodiline ja pikaajaline ravi. Korduva manustamise vajadusel kasutatakse 0,5...1 ml korraga kuni
4 korda ööpäevas.


Mõõduka bronhospasmi korral või abistava ventilatsiooni puhul soovitatakse väiksemaid annuseid: 0,5
ml.

Lapsed vanuses alla 6 eluaasta (kehakaaluga alla 22 kg):
Andmed ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta selles eagrupis on ebapiisavad, seetõttu on soovitatav
manustada alltoodud annuseid ainult arstliku kontrolli tingimustes: u 25 g ipratroopiumbromiidi ja 50
g fenoteroolvesinikbromiidi ühe kilogrammi kehakaalu kohta ühes annuses (= kuni 0,5 ml)
maksimaalselt 3 korda ööpäevas.

Kasutusjuhend:
Lahus on mõeldud ainult inhaleerimiseks selleks sobivate nebulisaatorite abil ning seda ei tohi võtta
suukaudselt.

Ravi tuleks alustada madalaima soovitatud annusega.
BERODUAL-inhalatsioonilahust saab kasutada erinevates müügilolevates nebulisaatorites.
Samaaegse hapniku kasutamise võimaluse korral on lahust kõige parem manustada kiirusega 6...8
liitrit hapnikku minutis.

Annus võib sõltuda inhaleerimisviisist ja pihustamise kvaliteedist. Inhalatsiooni kestust saab
reguleerida lahuse kogusega.

Nebulisaatori õigeks hoolduseks, säilitamiseks ja puhastamiseks peavad patsiendid järgima
nebulisaatori tootja poolt kaasa pandud juhendit.

Soovitatud ravimiannus lahjendatakse füsioloogilises lahuses kuni koguseni 3...4 ml ning
inhaleeritakse pihustatult. BERODUAL lahust ei lahjendata destilleeritud veega. Lahus tuleb ette
valmistada vahetult enne manustamist, varasemast järelejäänud lahjendatud lahus tuleb ära visata.
Lahjendatud lahust tuleb inhaleerida koheselt pärast lahuse valmistamist.

Vajadusel võib annust korrata vähemalt 4-tunniste intervallidega.

4.3 Vastunäidustused

BERODUAL on vastunäidustatud patsientidele, kel on teada ülitundlikkus fenoteroolvesinikbromiidi,
atropiinitaoliste ainete või ravimi mõne abiaine suhtes (vt 6.1). BERODUAL on vastunäidustatud ka
patsientidele, kel esineb hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja tahhüarütmia.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pikaajalise ravi korral tuleb meeles pidada:
· Bronhiaalastma ja kerge kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral on soovitatav ravimit
kasutada vajadusel, mitte regulaarselt.
· Bronhiaalastmat ja glükokortikosteroidravile alluvat kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust
põdevatel patsientidel tuleks kaaluda samaaegse põletikuvastase ravi lisamist, kontrollimaks
põletikku hingamisteedes ja ennetamaks haiguse ägenemist.

Üha suuremate annuste ß2-adrenomimeetikumide nagu BERODUALi regulaarne kasutamine bronhide
obstruktsioonisümptomite leevendamiseks võib viidata haiguse progresseerumisele. Obstruktsiooni
süvenemise korral on ß2-adrenomimeetikumide annuse suurendamine ohtlik üle soovitatud annuste
pikema perioodi vältel. Sellisel juhul tuleb patsiendi raviplaan, eriti põletikuvastase ravi efektiivsus üle
vaadata, et vältida potentsiaalselt eluohtlikke olukordi.

Mitme bronhe laiendava sümpatomimeetikumi samaaegne kasutamine peab toimuma arsti järelevalve
all.


2
Väga ettevaatlikult tohib BERODUALi kasutada järgmistel juhtudel, hinnates riski-kasu suhet:
halvasti kompenseeritud diabeet, hiljutine müokardiinfarkt, südame ja veresoonte rasked haigused,
hüpertüreoos ning feokromotsütoom.

Sümpatomimeetikumide, sh BERODUAL"i kasutamisega võib kaasneda kardiovaskulaarseid toimeid.
Müügijärgsetel andmetel ja avaldatud kirjandusel põhinevalt on mõningaid tõendeid -agonistidega
seotud müokardi isheemia harvast esinemissagedusest. Kaasuva raske südamehaigusega (nt südame
isheemiatõve, arütmia või raske südamepuudulikkusega) patsiente, kes saavad BERODUAL"i, tuleb
hoiatada, et nad konsulteeriksid meditsiinitöötajaga, kui nad tunnevad valu rinna piirkonnas või mõnda
muud südamehaiguse halvenemisele viitavat sümptomit. Selliste sümptomite nagu düspnoe ja valu
rinna piirkonnas hindamisel tuleb olla tähelepanelik, kuna need võivad oma olemuselt olle kas
respiratoorsed või kardiaalsed.

ß2-adrenomimeetikumide ravi võib põhjustada hüpokaleemiat.

Ettevaatusega tuleb BERODUALi manustada haigetele, kellel esineb prostata hüperplaasia, põiekaela
obstruktsioon või kinnise nurga glaukoom.

Lahuse sattumisel silma on üksikutel juhtudel kirjeldatud ipratroopiumbromiidist tingitud
silmakahjustusi (müdriaas, silma siserõhu tõus, kinnise nurga glaukoom, valu silmas).
Valu või ebamugavustunne silmas, ähmane nägemine, visuaalsed halod või värvilised kujutised koos
konjunktiivi ja sarvkesta tursest tingitud punetavate silmadega võivad olla ägeda kinnisenurga
glaukoomi sümptomiteks. Sellistel juhtudel tuleb manustada miootilisi silmaravimeid ja konsulteerida
silmaarstiga.

Patsiente tuleb instrueerida BERODUALi inhalatsioonilahuse õigest kasutamisest. Pihustatud lahust
soovitatakse inhaleerida huulikuga, maski kasutamisel peab see patsiendile korrektselt sobima.
Glaukoomist ohustatud patsiente peab õpetama kaitsma oma silmi.

Tsüstilise fibroosiga patsientidel võib sagedamini tekkida kõhukinnisus.

Pärast BERODUAL"i manustamist võivad harva esineda varajased ülitundlikkusreaktsioonid
urtikaaria, angioödeemi, lööbe, bronhospasmi, orofarüngeaalse ödeemi või anafülaksiana.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

BERODUALi bronhodilateerivat toimet võivad tugevdada teised -adrenomimeetikumid,
kolinoblokaatorid ja ksantiini derivaadid (nt teofülliin). Samas võivad samad ravimgrupid ka
suurendada kõrvaltoimete esinemissagedust.

Bronhodilateeriva toime olulist vähenemist võib põhjustada -adrenoblokaatorite samaaegne
manustamine.

Samaaegselt kasutatavad ksantiini derivaadid, kortikosteroidid ja diureetikumid võivad suurendada -
agonistide poolt põhjustatud hüpokaleemiat, seda eriti hingamisteede tugeva obstruktsiooni korral.
Hüpokaleemia võib suurendada digoksiinravi saavatel patsientidel südame rütmihäirete ohtu.
Hüpoksia võib süvendada hüpokaleemia mõju südame rütmihäiretele. Seetõttu soovitatakse pidevalt
jälgida plasma kaaliumisisaldust.

-adrenomimeetikumide toimet võivad tugevdada MAO-inhibiitorid ja tritsüklilised antidepressandid.

Halogeniseeritud süsivesinike (nt halotaan, trikloroetüleen, enfluraan) inhaleerimine võib suurendada
kardiovaskulaarset tundlikkust - adrenomimeetikumidele.

4.6
Rasedus ja imetamine


3
Prekliinilised uuringud ja kasutamiskogemus inimestel ei ole näidanud fenoterooli või
ipratroopiumbromiidi negatiivset toimet rasedusele. Siiski tuleb ravimit raseduse (eriti selle esimese
trimestri) ajal kasutada ettevaatlikult.

Fenoterool pärsib emaka kontraktsioone sünnitegevuse käigus.

Fenoteroolhüdrobromiid eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas ipratroopium eritub rinnapiima, kuid on
vähe tõenäoline, et inhaleeritav ipratroopium jõuaks imiku vereringesse toimivas annuses. Siiski tuleb
ravimit imetamise ajal kasutada ettevaatlikult.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

BERODUAL lahuse toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi
viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus on väljendatud järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100, <1/10),
aeg-ajalt (>1/1000, <1/100), harv (>1/10000, <1/1000), väga harv (<1/10000)), teadmata (ei saa
hinnata olemasolevate andmete alusel).

Südame häired
Aeg-ajalt:

tahhükardia, südame löögisageduse tõus, südame rütmihäired
Harv:
südamepekslemine, kodade virvendusarütmia
Väga harv, teadmata
supraventrikulaarne tahhükardia, müokardiisheemia, diastoolse vererõhu
langus, süstoolse vereõhu tõus

Närvisüsteemi häired
Harv:
peavalu,
treemor,
pearinglus

Silma kahjustused
Harv:
glaukoom
Väga harv, teadmata
silma akommodatsioonihäireid, silma siserõhu tõus, müdriaas, valu silmas

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage:
köha,
farüngiit
Harv: kurguärritus,
larüngospasm
Väga harv, teadmata: paradoksaalne brohospasm

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt:

suukuivus, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus

Neerude ja kuseteede häired
Harv:
uriinipeetus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: nahareaktsioonid
Harv:

urtikaaria, nahalööve
Väga harv, teadmata: higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv:
müalgia,
lihaskrambid
Väga harv, teadmata: lihasnõrkus

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv, teadmata
hüpokaleemia


4
Immuunsüsteemi häired
Harv:

allergilised reaktsioonid, anafülaktilised reaktsioonid
Väga harv, teadmata
angioödeem keelel, huultel või näol

Psühhiaatrilised häired
Harv:
psüühikahäireid,
närvilisus

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Sümptomid üleannustamise korral on peamiselt tingitud fenoteroolist. Tugevast beeta-adrenergilisest
stimulatsioonist põhjustatud sümptomid on tahhükardia, treemor, süstoolse vererõhu tõus, diastoolse
vererõhu langus, pulsirõhu suurenemine, surumistunne rindkeres, arütmia, näopunetus.
Ipratroopiumbromiidi üleannustamise võimalikud sümptomid (nt suukuivus, nägemise
akommodatsioonihäired) on kerged, kuna süsteemsesse ringlusse satub inhaleeritavat ipratroopiumi
väga vähe.

Ravi
Sedatiivsete, trankvilliseerivate ravimite manustamine, rasketel juhtudel intensiivravi. Spetsiifilisteks
antidootideks sobivad -retseptorite blokaatorid, eelistatult 1-selektiivsed. Siiski tuleb arvesse võtta
võimalikku bronhiaalse obstruktsiooni süvenemist ning bronhaalastmat või KOKH põdevatel
patsientidel tuleb annust ettevaatlikult kohandada, kuna esineb raskekujulise bronhospasmi
kujunemise oht, mis võib lõppeda letaalselt.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Inhaleeritavad adrenergilised preparaadid,
ATC-kood: R03AK80

BERODUAL sisaldab kahte aktiivset bronhe lõõgastavat toimeainet: antikolinergilist
ipratroopiumbromiidi ja 2-adrenomimeetilist fenoteroolvesinikbromiidi.

Ipratroopiumbromiid on kvaternaarne ammooniumisool. Prekliiniliste uuringute andmetel inhibeerib
ravim n. vaguse poolt vahendatud reflekse, olles antagonistiks atsetüülkoliinile. Antikolinergilised
ained pärsivad tsüklilise guanosiinmonofosfaadi intratsellulaarse kontsentratsiooni suurenemist, mida
põhjustab atsetüülkoliini ja muskariinretseptorite toime bronhide silelihastes.

Ipratroopium toimib hingamisteedele lokaalselt, süsteemseid kõrvaltoimeid on vähe.

90-päevases kontrollitud uuringus paranes kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust (krooniline bronhiit
ja emfüseem) põdevatel patsientidel bronhospasmi korral kopsufunktsioon märgatavalt (FEV1 ja
FEF25-75% paranes 15% või enam) 15 min jooksul, saavutas maksimumi 1...2 tunni jooksul, toime
kestis 6 tundi.

90-päevases kontrollitud uuringus paranes astmat põdevatel patsientidel bronhospasmi korral
kopsufunktsioon märgatavalt (FEV1 paranes 15% või enam) 40%-l patsientidest.

Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud ipratroopiumi ebasoovitavaid toimeid
bronhiaalnäärmete sekretsiooni, mukotsiliaarse kliirensi ega gaasivahetuse suhtes.

Terapeutilistes annustes on fenoterool otseselt toimiv selektiivne 2-adrenomimeetikum. Suuremates
annustes toimib fenoterool ka 1-adrenoretseptoritesse. 2-adrenoretseptorite haaramine aktiveerib Gs-
proteiini kaudu adenüültsüklaasi. Suurenenud cAMP tase aktiveerib proteiinkinaas A-d, mis
fosforüleerib märklaudvalke silelihaste rakkudes. See omakorda põhjustab müosiini kerge ahela

5
kinaasi fosforüleerumise, fosfoinositooli hüdrolüüsi inhibeerimise ja kaltsium-aktiveeritud
kaaliumikanalite avanemise.

Fenoterool lõõgastab bronhide ja veresoonte silelihaseid ning kaitseb bronhokonstriktoorsete stiimulite
nagu histamiini, metakoliini, külma õhu ja allergeenide (varane reaktsioon) poolt põhjustatava
bronhospasmi eest. Ravim inhibeerib bronhe ahendavate põletikumediaatorite vabanemist
nuumrakkudest. Fenoterooli suuremad annused parandavad mukotsiliaarset kliirensit.

Suuremad ravimiannused põhjustavad emaka kontraktsioonivõime vähenemist ning mõjutavad
metaboolseid protsesse, põhjustades lipolüüsi, glükogenolüüsi, hüperglükeemiat ja hüpokaleemiat.
Hüpokaleemiat põhjustab K+ suurenenud vajadus peamiselt skeletilihastes. -adrenomimeetiline
toime südamele (südame löögimahu ja kontraktiilsuse tõus) on põhjustatud fenoterooli vaskulaarsest
toimest, 2- ja 1-adrenoretseptorite (viimane ilmneb terapeutilistest annustest suuremate annuste
korral) stimulatsioonist südames. Nii nagu teiste -adrenergiliste ainetega, on ka selle ravimi puhul
registreeritud QTc intervalli pikenemist. Fenoterooli korral see toime tagasihoidlik ning seda on
täheldatud soovituslike annuste ületamisel.

Kliinilised uuringud on tõestanud fenoterooli tugevat bronhe lõõgastavat toimet. Tema kasutamine
väldib füüsilisel koormusel, erinevate ärritajatega (külm õhk) ja allergeenidega kokkupuutel tekkivat
bronhospasmi.

Mõlema toimeaine samaaegne kasutamine laiendab bronhe kahe erineva mehhanismiga.
Kombinatsioon võimaldab kasutada -adrenomimeetikumi minimaalses toimivas annuses, vähendades
sellega kõrvaltoimete riski. Bronhiaalastma ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ravis on

BERODUAL on sama efektiivne kui kahekorde fenoterooli annus ilma ipratroopiumita ning on samas
paremini talutav. Uuringutes on BERODUAL osutunud astmat ja kroonilist obstruktiivset
kopsuhaigust põdevate haigetega efektiivsemaks kui kumbki toimeaine eraldi.
BERODUALi toime saabub kiiresti, mistõttu ravim sobib ägedate astmahoogude kupeerimiseks.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Pärast ravimi inhalatsiooni jõuab hingamisteedesse u 16% annusest, ülejäänu neelatakse alla.
Hingamisteedest imenduvad toimeained väga kiiresti.

Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saabuvad mõne minuti jooksul pärast inhalatsiooni.
Toimeainete kombinatsiooni farmakokineetika ei erine üksikute toimeainete farmakokineetikast.

Fenoteroolvesinikbromiid
Allaneelatud fenoterool metaboliseerub peamiselt väävliühendeiks. Absoluutne biosaadavus on madal
(u 1,5%). Pärast veenisisest manustamist elimineerub fenoterool 3 faasis, viimase faasi terminaalne
poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi. Fenoterool ja tema metaboliidid erituvad kiiresti neerude kaudu
(renaalne kliirens on 267 ml/min). 40...55% ravimist seondub valkudega. Metaboliseerumata
fenoterool võib läbida platsentat ja erituda rinnapiima.

Ipratroopiumbromiid
Suukaudsel manustamisel on ravimi absoluutne biosaadavus madal, ligikaudu 2%. Pärast veenisisest
manustamist metaboliseerub ipratroopium kiiresti 2 faasis, millest viimase terminaalne poolväärtusaeg
on ligikaudu 1,6 tundi. Pärast veenisisest manustamist eritub 46 % toimeainest neerude kaudu ning
pärast annustatud inhalatsiooniaerosoolist inhaleerimist eritub 4,4 %...13,1 % muutumatu ühendina
uriiniga. Ravim seondub minimaalselt (alla 20 %) plasmavalkudega. Ipratroopiumi ioon ei läbi
hematoentsefaalbarjääri. Ei ole teada, kas ta läbib platsentaarbarjääri.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Hiirte ja rottidega teostatud ägeda mürgistuse uuringud BERODUALiga (ipratroopiumbromiid ja
fenoteroolvesinikbromiid vahekorras 1:2,5), kus ravimit manustati suu kaudu, veenisiseselt ja

6
inhalatsiooni teel, näitasid ravimi madalat toksilisust. DL50 väärtused olid madalad, olles peamiselt
määratud ipratroopium-bromiidi, mitte fenoteroolhüdrobromiidi poolt.
BERODUALi veenisisesel manustamisel koertele ja inhalatsiooni teel manustamisel rottidele ja
koertele kuni 4 nädala jooksul sadu kordi inimesele soovitatust suuremates annustes ilmnesid vaid
kerged mürgistuse sümptomid. Ainult ühel koeral tekkis vasaku vatsakese müokardi armistumine. 13-
nädalases uuringus, kus rottidele manustati BERODUALi suu kaudu ja koertele inhalatsiooni teel, ei
tekkinud väljendunumaid mürgistussümptomeid kui toimeainete manustamisel eraldi. Kõik
mürgistussümptomid olid toimeainetele omased, nende koosmanustamisel ei ilmnenud raskemaid
mürgistusnähte.

BERODUALi manustamisel inhalatsiooni teel rottidele ja jänestele ei ilmnenud teratogeenset toimet.
Ipratroopiumbromiid ei avaldanud teratogeenset toimet. Fenoteroolvesinikbromiid toimis
teratogeenselt vaid väga suurte annuste manustamisel.

BERODUALiga ei ole läbi viidud genotoksilisuse ega kantserogeensuse uuringuid.
In vitro ja in vivo katsetes ei ole fenoteroolvesinikbromiidil ega ipratroopiumbromiidil mutageenset
toimet ilmnenud.

Üle 2 aasta kestnud kartsinogeensuse uuringutes, kus rottidele manustati inhaleeritavat fenoterooli
annustes kuni 2 mg/kg/ööpäevas ning hiiretele ja rottidele peroraalset ipratroopiumi annustes kuni 6
mg/kg/ööpäevas, ei ilmnenud patoloogilisi toimeid.

Fenoterooli väga suured suukaudsed annused (25 mg/kg/ööpäevas) põhjustasid hiirtel emaka
leiomüoomi ja rottidel mesovaariumi leiomüoomi, mis on seletatav ßadrenomimeetikumide lokaalse
toimega emaka silelihasrakkudesse. Selliste kasvajate teke inimesel ravimi terapeutiliste annuste
kasutamisel on vähetõenäoline.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Bensalkooniumkloriid, dinaatriumedetaat, naatriumkloriid, vesinikkloriidhape, vesi.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused


Temperatuuril kuni 30°C, mitte lasta külmuda.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaiguvärvi pudel 20 ml inhaleeritava lahusega.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA


7
nger Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
Ingelheim am Rhein
Saksamaa


8.
MÜÜGILOA NUMBER

091294


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.04.2000/26.08.2005


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2005
Ravimiametis kinnitatud juunis 2009.

8