Berodual n - inhalatsiooniaerosool, lahus (50mcg +20mcg 1annust) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Berodual N, 20/50 mikrogrammi/annuses inhalatsiooniaerosool, lahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 annus (1 vajutus) sisaldab 20 mcg ipratroopiumbromiidi ja 50 mcg fenoteroolvesinikbromiidi.

INN. Fenoterolum, ipratropii bromidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Inhalatsiooniaerosool, lahus

Berodual N on ravim, mille toimeained (fenoteroolvesinikbromiid ja ipratroopiumbromiid) on täielikult lahustunud propellandis, etanooli ja vee segus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Bronhospasm bronhiaalastma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral, kui on vajalik regulaarne samaaegne ravi fenoterooli ja ipratroopiumbromiidiga.

Märkus. Bronhiaalastma ja glükokortikosteroidravile alluva kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral tuleks kaaluda samaaegse põletikuvastase ravi rakendamist.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annustamine on individuaalne. Täiskasvanutele ja > 6-aastastele lastele soovitatakse järgmisi ravimiannuseid:

Ägeda astmahoo ravi

2 annust (= 2 vajutust) on paljudel juhtudel piisav astmahoo sümptomite kiireks kupeerimiseks. Raskematel juhtudel, kui ülalnimetatud annusega hingamine 5 minuti jooksul oluliselt ei kergene, võib lisaks manustada veel 2 annust. Kui hoog ei lakka pärast 4 annuse inhaleerimist, peab patisentidele soovitama viivitamatult konsulteerida arstiga või pöörduda haiglasse.

Perioodiline ja pikaajaline ravi

(Astmaga korral peavad patsiendid Berodual’i kasutama ainult vajadusel).

1...2 annust korraga, 3...4 korda ööpäevas (keskmiselt 1...2 annust 3 korda päevas). Soovitatav maksimaalne ööpäevane annuste arv on 8.

Lapsed võivad Berodual inhaleeritavat aerosooli kasutada arsti soovitusel ja täiskasvanu järelvalve all.

Manustamisviis

Hea ravitulemuse saavutamiseks on oluline inhalatsiooniaerosooli õige kasutamine.

Uue inhalaatori kasutuselevõtmisel tuleb toimida järgmiselt:

Eemaldada huuliku kaitse ja 2 annust välja pihustada.

Enne iga kasutamist tuleb toimida järgmiselt:

1. Eemaldada huuliku kaitsekate. (Kui ballooni ei ole 3 päeva jooksul kasutatud, tuleb enne kasutamist 1 kord niisama dosaatorile vajutada).
2. Hingata sügavalt välja.
3. Suunata inhalaatori põhi üles (vt joon 1) ja haarata huultega tihedalt ümber huuliku. Nool inhalaatori etiketil peab olema üles suunatud.

(joonis 1)

1. Hingata võimalikult sügavalt sisse, vajutades samal ajal tugevalt kanistri põhjale, et vabaneks inhalatsiooni annus. Hoida mõni sekund hinge kinni, seejärel eemaldage huulik suust ning hingata aeglaselt suu kaudu välja. Samamoodi toimida ka teistkordsel inhalatsioonil.
2. Pärast kasutamist asetada huuliku kaitsekate huulikule tagasi.

Balloon on läbipaistmatu, seepärast ei saa hinnata, millal ta tühjaks saab. Balloon sisaldab 200 doseeritud ravimiannust. Nende äratarvitamise järgselt võib ballooni siiski jääda väike kogus vedelikku. Sellele vaatamata tuleb inhalaator asendada uuega, kuna vanast inhalaatorist saadav ravimiannus ei pruugi enam õige olla.

Balloonis sisalduvat orienteeruvat ravimikogust on võimalik hinnata järnevalt:

Kanistri loksutamine näitab, kas sellesse on veel vedelikku jäänud. Teise võimalusena eemaldada kanistrilt plastikust huulik ja asetada kanister vette. Ravimi hulka saab hinnata vette asetatud inhalaatori asendi järgi (joon. 2).

(joonis 2)

Inhalaatorit tuleb puhastada vähemalt üks kord nädalas. Inhalaatori huuliku puhtana hoidmine on oluline, et ravim ei kogune sellesse ega ummista pihustusava. Puhastamiseks tuleb võtta kõigepealt maha tolmukate ning eemaldada kanister inhalaatorist. Loputada sooja veega läbi inhalaatori, kuni mingit ravimikogumit ja/või mustust ei ole näha.

joonis 3

Pärast puhastamist raputada inhalaator tühjaks ning lasta sel õhu käes kuivada, ilma mingeid küttesüsteeme kasutamat. Kui huulik on kuiv, asetada tagasi kanistri ja tolmukate.

joonis 4

ETTEVAATUST: plastikkate on spetsiaalselt valmistatud Berodual N’i jaoks, et garanteerida ravimi õige annus. Seda katet ei tohi kunagi kasutada mõne teise inhalatsioonaerosooli jaoks, samuti ei tohi Berodual N’i kasutada ühegi teise plastikkattega kui sellega, mis on kaasas ravimi pakendis.

Balloon on rõhu all, teda ei tohi jõuga avada ega hoida temperatuuril üle 50 °C.

Vastunäidustused

Berodual on vastunäidustatud patsientidele, kel esineb hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja tahhüarütmia. Berodual on vastunäidustatud ka patsientidele, kel on teada ülitundlikkus fenoteroolvesinikbromiidi, atropiinitaoliste ainete või ravimi teiste komponentide suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Pärast Berodual’i manustamist võivad harva esineda varajased ülitundlikkusreaktsioonid urtikaaria, angioödeemi, lööbe, bronhospasmi, orofarüngeaalse ödeemi või anafülaksiana.

Paradoksaalne bronhospasm

Nii nagu teiste inhaleeritavate ravimitega, võib ka Berodual põhjustada paradoksaalset bonhospasmi, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi esinemisel tuleb Berodual’i kasutamine otsekohe lõpetada ning asendada alternatiivse raviga.

Silmakomplikatsioonid

Patsientidel, kel esineb eelsoodumus kitsanurga glaukoomi tekkeks tuleb Berodual’i kasutada ettevaatusega.

Aerosooli kontakteerumisel silmaga on üksikutel juhtudel kirjeldatud ipratroopiumbromiidist tingitud silmakahjustusi (müdriaas, silmasisese rõhu tõus, valu silmas). Patsiente tuleb instrueerida Berodual- inhalatsioonaerosooli õigest manustamisest. Tuleb olla ettevaatlik, et aerosool ei satuks silmadesse.

Valu või ebamugavustunne silmas, ähmane nägemine, visuaalsed halod või värvilised kujutised koos punetavate silmadega võivad olla ägeda kinnisenurga glaukoomi või silmasisese rõhu tõusu sümptomiteks. Sellistel juhtudel tuleb manustada miootilisi silmaravimeid ja konsulteerida arstiga.

Süsteemsed toimed

Väga ettevaatlikult tohib Berodual`i kasutada järgmistel juhtudel, hinnates rangelt riski/kasu suhet: labiilne diabeet, hiljutine müokardiinfarkt, südame ja veresoonte raskekujulised orgaanilised haigused, hüpertüreoos, feokromotsütoom ning kaasuv kuseteede obstruktsioon (nt eesnäärme hüperplaasia või põiekaela obstruktsioon),

Kardiovaskulaarsed toimed

Sümpatomimeetikumide, sh Berodual’i kasutamisega võib kaasneda kardiovaskulaarseid toimeid. Müügijärgsetel andmetel ja avaldatud kirjandusel põhinevalt on mõningaid tõendeid β-agonistidega seotud müokardi isheemia harvast esinemissagedusest. Kaasuva raske südamehaigusega (nt südame isheemiatõve, arütmia või raske südamepuudulikkusega) patsiente, kes saavad Berodual’i, tuleb hoiatada, et nad konsulteeriksid meditsiinitöötajaga, kui nad tunnevad valu rinna piirkonnas või mõnda muud südamehaiguse halvenemisele viitavat sümptomit. Selliste sümptomite nagu düspnoe ja valu rinna piirkonnas hindamisel tuleb olla tähelepanelik, kuna need võivad oma olemuselt olla kas respiratoorsed või kardiaalsed.

Hüpokaleemia

Ravi -agonistidegaβ₂ võib põhjustada hüpokaleemiat (vt ka lõik 4.9).

Seedetrakti häired:

Tsüstilise fibroosiga patsientidel on sagedamini tekkinud kõhukinnisus.

Düspnoe

Ägeda ja kiiresti progresseeruva hingamispuudulikkuse korral tuleb koheselt konsulteerida arstiga.

Pikaaegne kasutamine:

• bronhiaalastmaga patsiendid peavad Berodual’i kasutama ainult vajadusel. Kerge KOKga patsientidel võib regulaarsele kasutamisele eelistada kasutamist vajadusel (sümptomitele suunatud);
• bronhiaalastmat ja kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust põdevatel patsientidel tuleks kaaluda samaaegse põletikuvastase ravi lisamist või annuse suurendamist, vähendamaks põletikureaktsiooni hingamisteedes ja ennetamaks haiguse ägenemist.

Üha suuremate annuste ja sagedasem -agonistide,β₂ näiteks Berodual´i kasutamine hingamisteede obstruktsioonisümptomite leevendamiseks võib viidata halvenevale kontrollile haiguse üle. Obstruktsiooni süvenemise korral on soovitatust suuremate Berodual´i annuste kasutamine pikema perioodi vältel sobimatu ja ohtlik. Sellisel juhul tuleb patsiendi raviplaan, eriti põletikuvastase ravi osas üle vaadata, et vältida potentsiaalselt eluohtlikke olukordi haiguse kontrolli alt väljumise korral.

Mitme sümpatomimeetikumi samaaegne kasutamine peab toimuma arsti kontrolli all (vt lõik 4.5).

Dopingu hoiatus

Berodual’i kasutamine võib fenoterooli tõttu anda positiivseid tulemusi aine mittekliinilise kuritarvitamise testides, nt sportliku sooritusvõime parandamise kontekstis (doping).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Berodual’i kroonilist koosmanustamist teiste antikolinergiliste ravimitega ei ole uuritud, seega ei ole krooniline koosmanustamine soovitatav.

Berodual´i bronhodilateerivat toimet, aga samuti kõrvaltoimeid võivad tugevdada teised -adrenomimeetikumid,β kolinoblokaatorid ja ksantiini derivaadid (nt teofülliin). Samaaegselt kasutatavad ksantiini derivaadid, glükokortikosteroidid ja diureetikumid võivad suurendada -agonistideβ poolt põhjustatud hüpokaleemiat, seda eriti hingamisteede raskekujulise obstruktsiooni korral.

Bronhodilatiivse toime olulist vähenemist võib põhjustada -adrenoblokaatoriβ samaaegne manustamine.

Hüpokaleemia suurendab digoksiinravi saavatel patsientidel südame rütmihäirete ohtu. Hüpoksia võib süvendada hüpokaleemia mõju südame rütmihäiretele. Seetõttu soovitatakse plasma kaaliumisisaldust sagedamini jälgida. -agonistideβ toimet võivad tugevdada MAO inhibiitorid ja tritsüklilised antidepressandid.

Halogeniseeritud süsivesinike (nt halotaan, trikloroetüleen, enfluraan) inhaleerimine võib suurendada kardiovaskulaarset tundlikkust -agonistidele.β

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mitte-kliinilised uuringud ja kasutamiskogemused inimestel ei ole näidanud fenoterooli või ipratroopiumi negatiivset mõju kasutamise ajal raseduse ajal, kuid sellelevaatamata tuleb raseduse ajal, eriti selle esimesel trimestril, kasutada ravimit ettevaatlikult.

Arvestada tuleb fenoterooli pärssiva toimega emaka kontraktsioonivõimele sünnitegevuse käigus.

-sümpatomimeetikumideβ kasutamine raseduse lõpus või suurte annustena võib põhjustada negatiivseid toimeid vastsündinul (treemor, tahhükardia, vereglükoosi kontsentratsiooni kõikumised, hüpokaleemia).

Imetamine

Mitte-kliiniliste uuringute andmetel eritub fenoteroolvesinikbromiid rinnapiima. Ei ole teada, kas ipratroopium eritub rinnapiima, kuid on vähe tõenäoline, et aerosoolina inhaleeritud ipratroopium jõuaks imikuni toimivas annuses. Siiski tuleb Beroduali kasutamisega rinnaga toitmise ajal ettevaatlik olla.

Fertiilsus

Nii ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooni kui ka kummagi koostisosa kohta eraldi viljakust mõjustava toime kohta puuduvad kliinilised andmed. Mitte-kliinilised uuringud, mis viidi läbi kummagi komponendi, ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidiga eraldi, ei näidanud mingeid kõrvaltoimeid viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet mõjutavate toimete kohta ei ole läbi viidud. Siiski tuleb patsiente hoiatada, et Berodual-ravi ajal võib neil esineda selliseid kõrvaltoimeid nagu pearinglus, treemor, akommodatsiooni häire, müdriaas ja hägune nägemine. Seega tuleb soovitada autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik. Kui patsientidel esinevad ülal nimetatud kõrvaltoimed, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

Paljud loetletud kõrvaltoimetest võib omistada Berodual’i antikolinergilistele ja β-adrenergilistele omadustele. Nii nagu kõigi inhalatsioonravide puhul, võivad ka Berodual’i korral esineda lokaalsed ärritussümptomid. Ravimkõrvaltoimed tehti kindlaks andmetest, mis saadi kliinilistest uuringutest ja ravimi turuletulekujärgsel kasutamisel.

Kliinilistes uuringutes registreeritud kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid köha, suukuivus, peavalu, treemor, farüngiit, iiveldus, pearinglus, düsfoonia, tahhükardia, südamepekslemine, oksendamine, süstoolse vererõhu tõus ja närvilisus.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Kõrvaltoimet ei ole täheldatud üheski Berodual’i kliinilises uuringus. Hinnang põhineb selle 95% usaldusintervalli ülemisel piiril, mis on arvestatud ravitud patsientide kogusummast vastavuses EL SPC juhenditega (3/4968 = 0,00060, mis on seotud esinemissagedusega “harv”).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid. Üleannustamise sümptomid on peamiselt tingitud fenoteroolist: tahhükardia, südamepekslemine, treemor, süstoolse vererõhu tõus, diastoolse vererõhu langus, pulsirõhu suurenemine, surumistunne rindkeres, arütmia, näopunetus. Täheldatud on ka metaboolset atsidoosi ja hüpokaleemiat, kui fenoterooli on manustatud suuremate annustena kui Berodual N kinnitatud näidustustel soovitatud.

Pärast fenoterooli üleannustamist võib esineda hüpokaleemia. Tuleb jälgida kaaliumi kontsentratsiooni seerumis.

Ipratroopiumbromiidi võimalikust üleannustamisest tingitud sümptomid (suukuivus, silma akommodatsioonihäired) on enamasti kerged, kuna süsteemsesse ringlusse satub inhaleeritavat ipratroopiumi väga vähe.

Ravi

Ravi Berodual’iga tuleb lõpetada. Tuleb kaalutleda happe/aluse ja elektrolüütide tasakaalu jälgimist.

Sedatiivsete, trankvilliseerivate ravimite manustamine, rasketel juhtudel intensiivravi.

Spetsiifilisteks antidootideks sobivad β-retseptorite blokaatorid, eelistatult -selektiivsed.β Siiski tuleb arvesse võtta võimalikku bronhiaalse obstruktsiooni süvenemist ning bronhaalastmat või KOK põdevatel patsientidel tuleb annust ettevaatlikult kohandada, kuna esineb raskekujulise bronhospasmi kujunemise oht, mis võib lõppeda letaalselt.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: adrenergilised ained kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega obstruktiivsete hingamisteede haiguste raviks

ATC-kood. R03AL01

Berodual sisaldab kahte bronhe lõõgastavat toimeainet: ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi.

Ipratroopiumbromiid on antikolinergilise (parasümpatolüütilise) toimega kvaternaarne ammooniumisool. Prekliiniliste uuringute andmetel inhibeerib see vagaalseid reflekse, olles antagonistiks atsetüülkoliinile, n. vaguse lõpmetest vabanevale transmitterile. Antikolinergilised ravimid väldivad rakusisese Ca++ kontsentratsiooni tõusu, mis on tingitud atsetüülkoliini koostoimest muskariini retseptoritega bronhide silelihastes. Ca++ vabanemist vahendab sekundaarne ülekandesüsteem, mis koosneb IP3 (inositooltrifosfaadist) ja DAG (diatsüülglütseroolist).

Ipratroopiumbromiid toimib hingamisteedes lokaalselt, süsteemseid kõrvaltoimeid põhjustab vähe.

90-päevases kontrollitud uuringus paranes kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust (krooniline bronhiit ja emfüseem) põdevatel patsientidel bronhospasmi korral kopsufunktsioon märgatavalt (FEV1 ja FEF25-75% paranes 15% või enam) 15 minuti jooksul, saavutas maksimumi 1…2 tunni jooksul ja kestis 6 tundi pärast manustamist.

Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud ipratroopiumi ebasoovitavaid toimeid bronhiaalnäärmete sekretsioonile, mukotsiliaarsele kliirensile ega gaasivahetusele.

Terapeutilistes annustes on fenoterool otseselt bronhide silelihastesse toimiv selektiivne β₂- adrenomimeetikum. -retseptoriteβ stimulatsiooni toime avaldub suuremate annusevahemike korral (nt nagu manustatakse tokolüüsi puhul). -adrenoretseptoriteβ hõivamine aktiveerib stimuleeriva Gs-proteiini kaudu adenülaattsüklaasi. Suurenenud cAMP tase aktiveerib proteiinkinaas A-d, mis fosforüleerib märklaudvalke silelihasrakkudes. See omakorda põhjustab müosiini kerge ahela kinaasi fosforüleerumise, fosfoinositooli hüdrolüüsi inhibeerimise ja kaltsium-aktiveeritud kaaliumikanalite avanemise.

Fenoteroolvesinikbromiid lõõgastab bronhide ja veresoonte silelihaseid ning kaitseb neid bronhokonstriktiivsete stiimulite nagu histamiini, metakoliini, külma õhu ja allergeenide (varane reaktsioon) toime eest. Ravimi kiire manustamine inhibeerib bronhe ahendavate ja põletikumediaatorite vabanemist nuumrakkudest. Fenoterooli annuste (0,6 mg) manustamisel on täheldatud mukotsiliaarse kliirensi paranemist.

1. Ravimi kõrged plasmakontsentratsioonid (süsteemsel manustamisel saavutatavad) toimivad emaka kontraktsioonivõimet vähendavalt. Suuremad annused mõjutavad ka metaboolseid protsesse, põhjustades lipolüüsi, glükogenolüüsi, hüperglükeemiat ja hüpokaleemiat. Hüpokaleemiat põhjustab K+ suurenenud vajadus peamiselt skeletilihastes. β-adrenomimeetiline toime südamele (südame löögimahu ja kontraktiilsuse suurenemine) on põhjustatud fenoterooli vaskulaarsest toimest, β- adrenoretseptorite stimulatsioonist südames ja terapeutilistest annustest suuremate annuste korral β1 -adrenoretseptorite stimulatsioonist. Nii nagu teiste β-adrenergiliste ainetega, on ka selle ravimi puhul registreeritud QTc intervalli pikenemist. Fenoterool annustatud inhalatsiooniaerosooli korral on see toime tagasihoidlik ning seda on täheldatud soovituslike annuste ületamisel. Ometi pärast nebulisaatoritega (inhalatsioonilahus, ühikdoosi viaal) manustamist võib süsteemne kontsentratsioon olla kõrgem kui soovituslike annustatud inhalatsiooniaerosoolide annuste puhul. Kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud. Treemor on β-agonistide sagedamini täheldatud toime. Erinevalt bronhide silelihastele avalduvatest toimetest alluvad skeletilihastele β-agonistide süsteemsed toimed talumuse tekkele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Astma ja KOK patsientidel tõendati paremat efektiivsust, võrreldes selle koostisainete ipratroopiumi või fenoterooliga. Kaks uuringut (üks astma patsientidega, üks KOK patsientidega) on näidanud, et Berodual on sama efektiivne nagu kahekordne fenoterooli annus ilma ipratroopiumita, kuid oli paremini talutav kumulatiivse annuse vastuse uuringutes.

Kliinilistes uuringutes on Berodual osutunud efektiivsemaks kui kumbki toimeaine eraldi. Beroduali toime saabub kiiresti, mistõttu ta sobib ägedate pronhospasmi episoodide kupeerimiseks.

Farmakokineetilised omadused

Ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooni ravitoime tuleneb lokaalsest toimest hingamisteedele. Seega ei ole bronhodilatatsiooni farmakodünaamika seotud preparaadi aktiivsete koostisosade farmakokineetikaga.

Pärast inhaleerimist deponeerub tavaliselt 10...39% annusest kopsudes, olenevalt koostisest, inhalatsiooni tehnikast ja seadmest, samas kui ülejäänu väljutatud annusest deponeerub huulikus, suus ja hingamisteede ülemises osas (suus ja neelus). Pärast annustatud inhalatsiooniaerosooli (HFA) inhaleerimist deponeeritakse samasugune kogus annusest hingamisteedes. Kopsudesse deponeerunud annuse osa jõuab kiiresti (minutite jooksul) vereringesse. Suus ja neelus deponeeritud toimeaine kogus neelatakse aegamööda alla ning see läbib seedetrakti. Seega on süsteemne toime nii suukaudse kui pulmonaalse biosaadavuse funktsioon.

Puuduvad tõendid selle kohta, et mõlema koostisosa kombinatsiooni farmakokineetika erineks kummagi koostisaine farmakokineetikast.

Fenoteroolvesinikbromiid.

Pärast veenisisest manustamist on vaba fenoterooli ja konjugeeritud fenoterooli hulk kumulatiivses 24 tunni uriinis vastavalt ligi 15% ja 27% manustatud annusest. Pärast Berodual’i inhaleerimist annustatud inhalaatsiooniaerosoolist eritub ligikaudu 1% inhalatsiooniannusest vaba fenoteroolina 24 tunni uriiniga. Neil andmeil põhinevalt hinnatakse fenoteroolvesinikbromiidi inhaleeritud annuste totaalseks süsteemseks biosaadavuseks 7%.

Fenoterooli paigutust kirjeldavad kineetika parameetrid arvestati plasmakontsentratsioonidest pärast veenisisest manustamist. Pärast veenisisest manustamist võib kontsentratsioonikõvera aluse pindala profiili kirjeldada 3-kambrilise jaotusmudeli kaudu, kusjuures lõppfaasi poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi. Selles 3- kambrilises mudelis on fenoterooli jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni (Vdss) korral ligikaudu 189 l (≈2,7 l/kg).

Umbes 40% ravimist seondub plasmavalkudega. Rottidega läbiviidud prekliinilised uuringud näitasid, et fenoterool ja tema metaboliidid ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Fenoterooli totaalne kliirens on 1,8 l/min ja renaalne kliirens 0,27 l/min.

Eritumistasakaalu uuringutes oli ravimiga seotud radioaktiivsuse (sh esialgne ühend ja kõik metaboliidid) kumulatiivne (2 päeva) renaalne eritumine 65% annusest ning väljaheitega eritunud koguradioaktiivsus 14,8% annusest pärast veenisisest manustamist. Pärast suukaudset manustamist oli uriiniga eritunud koguradioaktiivsus ligikaudu 39% annusest ja väljaheitega eritunud koguradioaktiivsus 40,2% annusest 48 tunni jooksul.

Ipratroopiumbromiid.

Ipratroopiumi (esialgse ühendi) kumulatiivne renaalne eritumine (0...24 tundi) on ligikaudu 46% veenisisesi manustatud annusest, alla 1% suukaudsest annusest ja ligikaudu 3...13% inhalatsiooniannusest Berodual annustatud inhalaatsiooniaerosooli kaudu. Neil andmeil põhinevalt hinnatakse ipratroopiumbromiidi totaalseks süsteemseks biosaadavuseks suukaudsete annuste korral 2% ja inhalatsiooniannuste korral 7...28%. Arvestades seda, ei mõjuta ipratroopiumbromiidi annuste allaneelatud osad oluliselt ravimi süsteemset kontsentratsiooni.

Ipratroopiumi paigutust kirjeldavad kineetika parameetrid arvestati IV manustamise järgsetest plasmakontsentratsioonidest. Täheldati kiiret kahefaasilist plasmakontsentratsiooni langust. Jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni (Vdss) korral on ligikaudu 176 l (≈2,4 l/kg). Ravim seondub plasmavalkudega minimaalselt (alla 20%). Rottide ja koertega läbiviidud prekliinilised uuringud näitasid, et kvaternaarne amiin ipratroopium ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Eliminatsiooni lõppfaasi poolväärtusaeg on ligikaudu 1,6 tundi. Ipratroopiumi totaalne kliirens on 2,3 l/min ja renaalne kliirens 0,9 l/min. Pärast veenisisest manustamist meteboliseerub ligikaudu 60% annusest – tõenäoliselt peamiselt oksüdatsiooni teel maksas.

Eritumistasakaalu uuringutes oli ravimiga seotud radioaktiivsuse (sh esialgne ühend ja kõik metaboliidid) kumulatiivne (6 päeva) renaalne eritumine 72,1% pärast veenisisest manustamist, 9,3% pärast suukaudset manustamist ja 3,2% pärast inhalatsiooni. Väljaheitega eritunud koguradioaktiivsus oli pärast veenisisest manustamist 6,3%, pärast suukaudset manustamist 88,5% ja pärast inhalatsiooni 69,4%. Arvestades ravimiga seotud radioaktiivsuse eritumist väljaheitega, toimub eritumine peamiselt neerude kaudu. Ravimiga seotud radioaktiivsuse (esialgne ühend ja metaboliidid) eliminatsiooni poolväärtusaeg on 3,6 tundi. Peamiste uriinis esinevate metaboliitide seondumine muskariini retseptoritega on tähtsusetu ja metaboliite tuleb pidada ebaefektiivseteks.

Prekliinilised ohutusandmed

1. Ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooniga suhtes 1/2,5 (ipratroopiumbomiid/fenoteroolvesinikbromiid) läbiviidud ühekordse annuse toksilisuse uuringud hiirtel ja rottidel pärast suukaudset, veenisisest ja inhalatsiooni teel manustamist näitasid madalat ägeda toksilisuse taset. Üksikkomponentide võrdluses hinnati kombinatsiooni DL50 väärtused kõrgemaks ipratroopiumbromiidi komponendi kui fenoteroolvesinikbromiidi puhul, kusjuures miski ei viidanud potentseerumisele.

Ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooniga viidi läbi korduvannuse uuringud rottidel (suu kaudu, inhalatsiooni teel) ja koertel (veenisiseselt, inhalatsiooni teel) kuni 13 nädala vältel. Kontsentratsioonide puhul, mis olid kuni mitusada korda kõrgemad kui inimesele soovitatavad, täheldati ainult vähetähtsaid toksilisi toimeid. Kõige suurema annuse ravigrupist (84 µg/kg/ööpäevas) täheldati koerte 4-nädalase veenisisese manustamise uuringus ainult ühel loomal müokardi vasaku vatsakese armistumisi. 13- nädalane suukaudse manustamise uuring rottidel ja 13-nädalane inhalatsiooni teel manustamise uuring koertel ei näidanud mingeid toksikoloogilisi muutusi peale nende, mis on proportsionaalsed üksikkomponentidega.

Seoses kombinatsiooniga puuduvad igasugused viited potentseerumisele, võrreldes üksikkomponentidega. Kõik täheldatud kõrvaltoimed on hästi teada fenoteroolvesinikbromiidi ja ipratroopiumbromiidi kohta.

Pärast ipratroopiumbromiidi ja fenoteroolvesinikbromiidi kombinatsiooni inhalatsiooni teel manustamist rottidele ja küülikutele ei esinenud mingeid teratogeenseid toimeid. Samuti ei täheldatud mingeid teratogeenseid toimeid pärast ipratroopiumbromiidi ja pärast fenoteroolvesinikbromiidi inhaleerimist. Pärast suukaudset manustamist põhjustas fenoteroolvesinikbromiid annustena >25 mg/kg/ööpäevas (küülikutele) ja >38,5 mg/kg/ööpäevas (hiirtele) väärarengute määra suurenemist.

Täheldatud väärarenguid peetakse β-agonistide rühma toimeks. Suukaudsed annused kuni 90 mg/kg/ööpäevas ipratroopiumbromiidi ja kuni 40 mg/kg/ööpäevas fenoteroolvesinikbromiidi ei kahjustanud rottidel viljakust.

Genotoksilisuse uuringuid kombinatsiooniga ei ole läbi viidud. In vitro ja in vivo analüüsid näitasid, et fenoteroolvesinikbromiid ega ipratroopiumbromiid ei oma mutageenset potentsiaali.

Kartsinogeensuse uuringuid kombinatsiooniga ei ole läbi viidud. Pikaajalised ipratroopiumbromiidi uuringud hiirte ja rottidega ei näidanud tumorigeenseid ega kartsinogeenseid toimeid. Fenoteroolvesinikbromiidiga viidi läbi kanrtsinogeensusuuringud pärast suukaudset (hiirtel 18 kuu, rottidel 24 kuu jooksul) ja inhalatsiooni teel (rottidel, 24 kuu jooksul) manustamist. Suukaudsete annuste puhul 25 mg/kg/ööpäevas täheldati hiirtel erineva mitootilise aktiivsusega emaka leiomüoomide ning rottidel mesovariaalsete leiomüoomide esinemissageduse tõusu. Need leiud on tuntud toimed, mida põhjustab β-adrenergiliste ainete lokaalne toime hiirte ja rottide emaka silelihasrakkudesse. Arvestades uurimistööde käesolevat taset, ei ole need tulemused inimesele kohaldatavad. Kõiki teisi avastatud uudismoodustisi peeti tavaliste tüüpide uudismoodustisteks, mis tekivad kasutatud tüvedel spontaanselt ning ei näidanud bioloogiliselt oluliselt suurenenud esinemissagedust fenoteroolvesinikbromiidravi tagajärjel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape, puhastatud vesi, absoluutne etanool,

propellant: 1,1,1,2- tetrafluoretaan (HFA 134a).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte hoida sügavkülmas.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Inhaleeritav aerosool, 10 ml / 200 annust.

Lahus on läbipaistev, värvitu või peaaegu värvitu, pakendatud dosaatorkorgiga varustatud metallballooni.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strase 173

55216 Ingelheim/Rhein

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

04.2002/30.03.2012

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2015