Bicalan 150mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Bicalan 150 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 150 mg bikalutamiidi.
INN. Bicalutamidum

Abiaine: Üks tablett sisaldab 181 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge, ümmargune, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus
BCM 150.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Lokaalselt kaugelearenenud eesnäärmevähiga ja kõrge progresseerumisriskiga patsientidel
monoteraapiana või adjuvantravina radikaalse prostatektoomia või radioteraapia korral (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud mehed, ka eakad
Üks 150 mg tablett suukaudselt üks kord ööpäevas ühel ja samal ajal (tavaliselt hommikul või õhtul).
Tabletid tuleb tervelt, koos vedelikuga alla neelata.

Minimaalne ravikestus on kaks aastat.

Lapsed ja noorukid
Bikalutamiid ei ole näidustatud lastele ja noorukitele.

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse korrigeerimist. Bikalutamiidi kasutamisega raske
neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) kogemus puudub (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist. Mõõduka kuni raske
maksakahjustusega patsientidel võib ravim organismis kumuleeruda (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Bikalutamiidi ei tohi anda haigetele, kellel esineb ülitundlikkus bikalutamiidi või ravimi ükskõik
millise abiaine suhtes.

Bikalutamiid on vastunäidustatud naistel ja lastel.

Terfenadiini, astemisooli või tsisapriidi samaaegne manustamine bikalutamiidiga on vastunäidustatud
(vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bikalutamiid metaboliseerub olulisel määral maksas. Olemasolevate andmete kohaselt võib raske
maksakahjustuste korral bikalutamiidi eritumine olla aeglasem ning see võib viia bikalutamiidi
kuhjumiseni organismis. Seetõttu peab bikalutamiidi kasutama ettevaatlikult mõõduka kuni raske
maksakahjustusega patsientidel.

Raske maksakahjustuse ja maksapuudulikkuse teket on bikalutamiidi kasutamisel täheldatud harva (vt
lõik 4.8). Raske maksakahjustuse kujunemisel tuleb ravimi manustamine katkestada.

Maksakahjustuse tekke võimaluse tõttu peaks regulaarselt kontrollima maksatalitluse näitajaid.
Enamikel juhtudel kujuneb maksakahjustus välja 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist bikalutamiidiga.

Patsientidel, kellel täheldatakse objektiivselt haiguse süvenemist, millega kaasneb PSA taseme tõus,
tuleb kaaluda bikalutamiidiga läbiviidava ravi lõpetamist.

Bikalutamiid inhibeerib tsütokroom P450 (CYP 3A4), mistõttu tohib seda vaid suure ettevaatusega
manustada üheaegselt ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP 3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3
ja 4.5).

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-
galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

In vitro katsed on näidanud, et bikalutamiidi R-enantiomeer on isoensüüm CYP3A4 inhibiitor ja
avaldab nõrgemat pärssivat toimet CYP2C9, 2C19 ja 2D6 aktiivsusele.

Kuigi kliinilised uuringud, kus kasutati tsütokroom P450 (CYP) aktiivsuse markerina antipüriini, ei
viidanud võimalikele koostoimetele bikalutamiidiga, tõusis keskmine midasolaami sisaldus plasmas
(AUC) kuni 80% pärast 28-päevast samaaegset manustamist bikalutamiidiga. Kitsa terapeutilise
laiusega ravimite korral võib selline tõus olla oluline. Seetõttu on terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidi
kasutamine samaaegselt bikalutamiidiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ning ettevaatusega tuleb
bikalutamiidi manustada samaaegselt tsüklosporiini ja kaltsiumikanalite blokaatoritega. Vajalikuks
võib osutuda nende ravimite annuste vähendamine, eriti juhul, kui täheldatakse ravimi toime
tugevnemist või kõrvaltoimete teket. Tsüklosporiini kasutamisel soovitatakse selle
plasmakontsentratsiooni ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist pärast bikalutamiidiga ravi alustamist
või katkestamist.

Bikalutamiidi tuleb ettevaatlikult kasutada koos ravimite oksüdatsiooni pärssivate ravimitega, nagu
tsimetidiin ja ketokonasool. Teoreetiliselt võib see kaasa tuua bikalutamiidi plasmakontsentratsiooni
tõusu, millega omakorda võib kaasneda kõrvaltoimete esinemissageduse tõus.

In vitro katsed on näidanud, et bikalutamiid võib tõrjuda kumariini tüüpi antikoagulandi varfariini
selle sidumiskohtadelt plasmavalkudel. Seetõttu soovitatakse kumariini tüüpi antikoagulante
kasutavatel patsientidel jälgida bikalutamiidiga ravi alustades hoolikalt protrombiini aega.

4.6 Rasedus ja imetamine

Bikalutamiid on naistele vastunäidustatud ning seda ei tohi manustada raseduse või rinnaga toitmise
ajal.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Bikalutamiid ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski
tuleb märkida, et vahel võivad esineda pearinglus või unisus (vt lõik 4.8). Patsiendid, keda see
puudutab, peavad olema tähelepanelikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Selles lõigus toodud kõrvaltoimed on defineeritud järgmiselt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni
<1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni 1/100); harv (1/10000 kuni 1/1000); väga harv (1/10000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: kõrvaltoimete esinemissagedus
Organsüsteemi klass
Esinemissagedus
Bikalutamiid 150 mg
(monoteraapia)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage
Aneemia
Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt
Ülitundlikkusreaktsioonid (sh
angioneurootiline turse ja urtikaaria)
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage
Anoreksia
Psühhiaatrilised häired
Sage
Libiido langus, depressioon
Närvisüsteemi häired
Sage
Pearinglus, unisus
Vaskulaarsed häired
Sage
Kuumahood
Respiratoorsed, rindkere ja
Aeg-ajalt
Interstitsiaalne kopsuhaigus
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
Sage
Kõhuvalu, kõhukinnisus, düspepsia,
kõhupuhitus, iiveldus
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Maksatalitluse häired (sh
transaminaaside aktiivsuse tõus,
ikterus)/maksa ja sapiteede häireda

Harv
Maksapuudulikkus b
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
Lööve
kahjustused
Sage
Alopeetsia, hirsutism/ juuste uuesti
kasv, kuiv nahk, sügelus
Neerude ja kuseteede häired
Sage
Hematuuria
Reproduktiivse süsteemi ja
Väga sage
Günekomastia, rinnanäärmete
rinnanäärme häired
tundlikkusc

Sage
Impotentsus
Üldised häired ja
Väga sage
Asteenia
manustamiskoha reaktsioonid
Sage
Valu rinnus, turse
Uuringud
Sage
Kehakaalu tõus
analoogi
kombinatsioonravi korral (võimaliku kõrvaltoimena uuringuarstide arvates, sagedusega >1%).
Kõrvaltoime põhjuslik seos ravimiga ei ole kinnitust leidnud.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest inimesel ei ole teatatud. Ravimil puudub spetsiifiline antidoot; üleannustamise
korral peab ravi olema sümptomaatiline. Dialüüs ei pruugi aidata, kuna bikalutamiid on tugevalt
seondunud verevalkudega ning uriinis seda muutumatuna ei leidu. Näidustatud on üldine toetav ravi,
sh pidev patsiendi jälgimine


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antiandrogeenid,
ATC-kood: L02BB03

Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel ei esine muud endokriinset aktiivsust. Ta
seondub androgeeniretseptoritega, aktiveerimata geeniekspressiooni ning pärsib seega androgeenset
stimulatsiooni. Selle pärssimisest tuleneb eesnäärme kasvaja taandareng. Kliinilisest seisukohast võib
bikalutamiidi ärajätmisest tuleneda teatud patsiendirühmal antiandrogeeni ärajätusündroom.

Bikalutamiid on ratsemaat, mille antiandrogeenne aktiivsus on peaaegu täielikult seotud (R)-
enantiomeeriga.

Bicalan 150 mg ravi analüüsiti kombineeritult piirdunud (T1-T2, N0 või NX, M0) või lokaalselt
kaugelearenenud (T3...T4, kõik N, M0; T1...T2, N+, M0) metastaseerumata eesnäärmevähiga
8113 patsiendile teostatud 3 platseebo-kontrollitud, topeltpimeda uuringu tulemuste põhjal, kus
bikalutamiidi kasutati ainsa hormoonravina või radikaalse prostatektoomia või kiiritusravi (eelkõige
välise kiirega kiiritus) adjuvantravina. Keskmiselt 7,4-aastase jälgimisperioodi jooksul tekkis haiguse
objektiivne süvenemine 27,4%-l kõigist bikalutamiidravi saanud patsientidest ja 30,7%-l kõigist
platseebot saanud patsientidest.

Objektiivse haiguse progressiooni ohu vähenemist täheldati enamikes patsientide gruppides, kuid enim
ilmnes see haiguse süvenemise kõrgeima ohuga patsientidel. Seetõttu võivad arstid haiguse
süvenemise madala ohuga patsientide korral, eriti adjuvantravis pärast radikaalset prostatektoomiat,
pidada optimaalseks ravistrateegiaks hormoonravi alguse edasilükkamist kuni haiguse süvenemise
nähtude ilmnemiseni.

Üldises elulemuses ei täheldatud 7,4-aastase keskmise (mediaan) jälgimisperioodi jooksul erinevust,
suremus 22,9% (riski suhe = 0,99; 95% usalduspiir 0,91 kuni 1,09).Vaatamata sellele ilmnesid uuringu
alagruppide analüüsil mõningad kalduvused.

Andmed progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse kohta lokaalse kaugelearenenud haiguse
korral on kokku võetud järgmistes tabelites:

Tabel 2. Progressioonivaba elulemus lokaalse kaugelearenenud haiguse korral ravi saanud patsientide
alamgruppide järgi

Analüüsi grupp
Juhud (%)
Juhud (%)
Riski suhe (95%
bikalutamiidravi
platseebopatsientidel
CI)
saanud patsientidel
0,60 (0,49 kuni
Jälgimine
193/335 (57,6)
222/322 (68,9)
0,73)
Kiiritusravi
66/161 (41,0)
86/144 (59,7)
0,56 (0,40 kuni
0,78)
Radikaalne
179/870 (20,6)
213/849 (25,1)
0,75 (0,61 kuni
prostatektoomia
0,91)


Tabel 3. Üldine elulemus lokaalse kaugelearenenud haiguse korral ravi saanud patsientide
alamgruppide järgi

Suremus (%)
Suremus (%)
Riski suhe (95%
Analüüsi grupp
bikalutamiidravi
platseebopatsientidel
CI)
saanud patsientidel
0,81 (0,66 kuni
Jälgimine
164/335 (49,0)
183/322 (56,8)
1,01)
Kiiritusravi
49/161 (30,4)
61/144 (42,4)
0,65 (0,44 kuni
0,95)
Radikaalne
137/870 (15,7)
122/849 (14,4)
1,09 (0,85 kuni
prostatektoomia
1,39)

Piirdunud haigusega patsientidel, kellele manustati ainult bikalutamiidi ei olnud olulist erinevust
progressioonivabas elulemuses. Nendel patsientidel ilmnes ka kalduvus elulemuse langusele võrreldes
platseeborühma patsientidega (riskisuhe = 1,16; 95% CI 0,99 kuni 1,37). Selle tulemuse taustal ei
peeta bikalutamiidi kasutamisel esinevat riski-kasu suhet sellele patsientide rühmale soovitavaks.

Bikalutamiid 150 mg efektiivsust lokaalse kaugelearenenud metastaseerumata eesnäärmevähiga
patsientidel, kellele oli näidustatud esmane hormoonravi, hinnati eraldi, kasutades kahe uuringu
metaanalüüsi, milles osales 480 eelnevalt ravi mittesaanud metastaseerumata eesnäärmevähiga
patsienti (M0). Puudus oluline erinevus 150 mg bikalutamiidiga ravitud ja kastratsiooni läbi teinud
patsientide elulemuses (riskisuhe = 1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) või ajas progressioonini (riskisuhe
= 1,20 (CI 0,96 kuni 1,51), p=0,107). Täheldati üldist suundumust elukvaliteedi paranemise suunas
bikalutamiid 150 mg kasuks võrreldes kastratsiooniga; alamgrupid, kust sellised andmed saadi, olid
oluliselt kõrgema seksuaaltungiga (p=0,029) ja kehalise vormiga (p=0,046).

Kokku 805-l varem ravi mittesaanud metastaseerunud eesnäärmevähiga patsiendil läbiviidud
2 kliinilise uuringu kombineeritud analüüs näitas, et üldise 43%-lise eeldatava suremuse juures osutus
elulemuse põhjal otsustades bikalutamiid vähem efektiivseks kui kastratsioon (riskisuhe =1,30
[usalduspiirid 1,04 kuni 1,65]). Keskmiselt 2-aastase elulemuse juures on hinnanguline erinevus
42 päeva.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Bikalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Puuduvad tõendid, et toit mõjutaks
kliiniliselt olulisel määral biosaadavust.

(S)-enantiomeer puhastub organismist kiiresti, võrreldes (R)-enantiomeeriga, kusjuures viimase
vereplasmast eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 nädal.

Pärast bikalutamiidi pikaajalist manustamist on (R)-enantiomeeri maksimaalne kontsentratsioon
vereplasmas ligikaudu 10-kordne, võrreldes tasemetega, mida on mõõdetud pärast 50 mg
bikalutamiidi ühekordset annustamist.

Bikalutamiidi annustamisskeemi 150 mg ööpäevas tulemusel saavutatakse (R)-enantiomeeri
tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 22 mikrogrammi/ml. Enantiomeeride üldarvust vereplasmas
tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on 99% (R)-enantiomeerid, mis omavad olulist rolli ravitoimes.

(R)-enantiomeeri farmakokineetikat ei mõjuta patsiendi vanus, neerukahjustus ega kerge kuni
mõõdukas maksakahjustus. On näidatud, et (R)-enantiomeer elimineerub vereplasmast aeglasemalt
raske maksakahjustusega patsientidel.

Bikalutamiid seondub suurel määral valkudega (ratsemaat 96 %, R-bikalutamiid 99,6 %) ning
metaboliseerub (oksüdatsiooni ja glükuronisatsiooni teel) ulatuslikult. Metaboliidid elimineeruvad
ligikaudu võrdsetes proportsioonides nii neerude kui sapi kaudu. Pärast eritumist sappi, toimub
glükoroniidi hüdrolüüs. Uriinis esineb harva metaboliseerunud bikalutamiidi.

Kliinilistes uuringutes oli bikalutamiidi 150 mg annustega ravitud meeste seemnevedelikus (R)-
enantiomeeri keskmine kontsentratsioon 4,9 mikrogrammi/ml. Bikalutamiidi kogus, mis võib suguühte
käigus potentsiaalselt naispartnerile üle kanduda, on väike ­ ligikaudu 0,3 mikrogrammi/kg. See on
väiksem kogusest, mis kutsus esile muutusi laboratoorsete loomade järglaskonnas.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Bikalutamiid on puhas ja tugevatoimeline androgeeni retseptori antagonist nii katseloomadel kui
inimestel. Peamine sekundaarne farmakoloogiline toime on CYP450 sõltuvate segatüüpi funktsiooniga
oksüdaaside indutseerimine maksas. Vastava ensüümi indutseerimist inimestel ei ole täheldatud.
Sihtorganite muutused, k.a kasvaja tekitamine loomadel (Leydig"i rakkudes, kilpnäärmes, maksas) on
otseselt seotud bikalutamiidi primaarse ja sekundaarse farmakoloogilise toimega. Vastava ensüümi
indutseerimist ei ole inimestel täheldatud ja kirjeldatud kõrvaltoimeid ei peeta eesnäärmevähiga
haigete ravis kliiniliselt oluliseks. Seemnejuhade atroofia on eeldatav antiandrogeenide klassile
iseloomulik toime, mida on täheldatud kõikidel uuritud loomaliikidel. Toksilisuse uuringutes rottidel
taandus testikulaarne atroofia täielikult 24 nädalaga pärast 12-kuulist pikaajalist kasutamist, kuigi
reproduktsiooniuuringutes ilmnes funktsionaalne taastumine 7 nädalat pärast 11-nädalast
annustamisperioodi. Inimese puhul eeldatakse sub- või infertiilsuse perioodi esinemist.
Genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud bikalutamiidil mingit mutageenset potentsiaali.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Krospovidoon
Povidoon K-29/32
Magneesiumstearaat
Naatriumlaurüülsulfaat

Tableti kate
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos
Makrogool 4000
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiinium blisterpakend, karp
Pakendis 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 või 280 õhukese
polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Lannacher Heilmittel G.m.b.H.,
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Austria


8.
MÜÜGILOA NUMBER

551807


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

15.06.2007


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010