Bleomycin teva - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Bleomycin Teva, 15000 RÜ/viaalis süstelahuse pulber


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 10 ml viaal sisaldab 15000 RÜ (EP)=15 Ü (USP)/viaalis bleomütsiini (bleomütsiinsulfaadina).
1 Ü (USP) vastab 1000 RÜ-le (EP).
1 mg kuiva pulbrit vastab 1500...2000 RÜ-le.
1 ml valmislahust sisaldab 1500...2000 RÜ.

INN. Bleomycinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber

Valge või kollakasvalge paakunud pulber pitseeritud viaalides


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Kombinatsioonis teiste tsütostaatiliste ravimite ja/või kiiritusraviga järgmiste kasvajate ravi:
-
Pea- ja kaelapiirkonna, välissuguelundite ja emakakaela lamerakk-kartsinoom.
- Hodgkini
lümfoom.
-
Keskmise ja kõrge maliigsusastmega mitte-Hodgkini lümfoom täiskasvanutel.
- Munandi
kartsinoom
(seminoom ja mitte-seminoom).
-
Pahaloomuliste protsessidega seotud pleuraefusiooni pleuraõõnesisene ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Hoiatus: Kõigi ravinäidustuste korral on annustamise ühikud antud rahvusvahelistes ühikutes (RÜ) ja
mitte milligrammides. Mõnede haiglate ravijuhistes võib ühikuna olla kasutusel ,,mg" ,,ühikute" (Ü
või RÜ) asemel. See mg väärtus viitab mg-aktiivsusele, mitte mg kuivainele, kuna need peegeldavad
erinevaid väärtusi.

Soovitus on eirata annustamist mg-ühikutes ja tegelikult kasutada annustamist rahvusvahelistes
ühikutes (RÜ), nagu on kirjeldatud asjakohaste ravinäidustuste juures käesolevas ravimi omaduste
kokkuvõttes. 1 mg kuivainele vastab ligikaudu 1500...2000 RÜ (vt ka lõik 2). Siinkohal soovitus
rangelt seda kurssi mitte kasutada, kuna erinevused mg-aktiivsuse ja mg kuivaine vahel võivad
põhjustada üleannustamist. Seda ravimit tohib seetõttu välja kirjutada ainult rahvusvahelistes ühikutes
(RÜ).

Bleomütsiini tohib kasutada ainult onkolüütiliste ravimite kasutamisele spetsialiseerunud arsti
rangeima järelevalve all, eelistatult sellise ravi kogemusega haiglas.

Bleomütsiini võib manustada intravenoosselt, intramuskulaarselt, intrapleuraalselt, intraperitoneaalselt
või intraarteriaalselt. Mõnikord võib olla näidustatud lokaalne manustamine otse tuumorisse.


Annus ja süstetevahelised intervallid sõltuvad näidustusest, manustamisviisist, patsiendi vanusest ja
seisundist. Annust on soovitatav kohandada patsiendi kehapinnale.

Lamerakk-kartsinoom
-
Intramuskulaarse või intravenoosse süstena 10...15 x 103 RÜ/m2 üks või kaks korda nädalas.
Ravi võib jätkata sellele järgnevatel nädalatel või, mis on sagedasem, 3...4-nädalaste
intervallidega, kuni kumulatiivse koguannuseni 400 x 103 RÜ.
- Intravenoosse
infusioonina
kestusega 6...24 tundi 10...15 x 103 RÜ/m2 ööpäevas 4...7
järjestikusel päeval iga 3...4 nädala järel. Stomatiidi teke on kõige usaldusväärsem näitaja
individuaalse taluvuse hindamisel maksimaalse annuse osas.

Munandi kartsinoom
-
Intramuskulaarse või intravenoosse süstena 10...15 x 103 RÜ/m2 üks kuni kaks korda nädalas.
Ravi võib jätkata sellele järgnevatel nädalatel või, mis on sagedasem, 3...4-nädalaste
intervallidega kuni kumulatiivse koguannuseni 400 x 103 RÜ.
- Intravenoosse
infusioonina
kestusega 6...24 tundi 10...15 x 103 RÜ/m2 ööpäevas 5...6
järjestikusel päeval iga 3...4 nädala järel. Stomatiidi teke on kõige usaldusväärsem näitaja
individuaalse taluvuse hindamisel maksimaalse annuse osas.

Pahaloomulised lümfoomid (Hodgkini, mitte-Hodgkini)
-
Monoteraapiana kasutades on soovitatav annus 5...15 x 103 RÜ üks kuni kaks korda nädalas,
kuni koguannuseni 225 x 103 RÜ.
Lümfoomipatsientidel tuleb anafülaktilise reaktsiooni suurenenud riski tõttu ravi alustada väiksemate
annustega (nt 2 x 103 RÜ).
Kui 4-tunnise jälgimise jooksul ei teki ägedat reaktsiooni, võib jätkata tavalistes annustes
raviskeemiga.

Pahaloomuliste protsessidega seotud pleuraefusiooni pleuraõõnesisene ravi
Bleomütsiini monoteraapia üksikannusega kuni 60 x 103 RÜ intrapleuraalselt. Detailsemaid juhiseid
leiab kirjandusest.

Pärast pleuraõõne dreneerimist manustatakse läbi drenaazinõela või kanüüli 60 x 103 RÜ bleomütsiini,
mis on lahustatud 100 ml füsioloogilises soolalahuses. Drenaazinõel või kanüül eemaldatakse pärast
manustamist. Vajaduse korral võib manustamist korrata.
Koguannuse (kehapindala, neerufunktsioon, kopsufunktsioon) arvutamisel tuleb arvestada, et imendub
ligikaudu 45% Bleomycin Teva"st.

Kombineeritud ravi
Detailsemad raviskeemid, mida kasutatakse spetsiifilistel näidustustel, võib leida kirjandusest.

Bleomütsiini kasutamisel kombineeritud ravis võib vajalik olla annust kohandada.

Bleomütsiini kasutamisel kombineerituna kiiritusraviga suureneb limaskestade kahjustuse risk. Sel
põhjusel võib olla vajalik bleomütsiini annust vähendada.
Bleomütsiini kasutatakse tihti mitut ravimit sisaldavates kemoteraapia skeemides (nt lamerakk-
kartsinoomi, munandi kartsinoomi ja lümfoomi ravis).
Sarnase toksilisusega ravimite kombineeritud raviskeemi valimisel ja annustamisel tuleb arvestada
bleomütsiini toksilisust limaskestale.

Eakad patsiendid
Bleomütsiini koguannust tuleb eakatel patsientidel vähendada järgnevalt:

Vanus (aastates)
Koguannus (RÜ)
Annus nädalas (RÜ)
80
100 x 103 RÜ
15 x 103 RÜ
70...79 150...200
x
103 RÜ
30 x 103 RÜ
60...69 200...300
x
103 RÜ
30...60 x 103 RÜ

< 60
400 x 103 RÜ
30...60 x 103 RÜ

Lapsed
Kuni ei ole saadaval rohkem informatsiooni, tohib lastele bleomütsiini manustada vaid erandjuhtudel
ja spetsiaalsetes keskustes. Annustamisel tuleb lähtuda täiskasvanutele soovitatavatest annustest, mis
on kohandatud kehapindalale ja kehakaalule.

Neerufunktsiooni langus
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, eriti kui kreatiniini kliirens on < 35 ml/min, on
bleomütsiini eliminatsioon aeglustunud. Kuigi puuduvad spetsiaalsed annuse kohandamise juhised
sellistele patsientidele, on soovitatud järgnevat:
Mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (GFR 10 kuni 50 ml/min) peavad saama 75% tavalisest
annusest manustatuna tavaliste intervallidega ja raske neerupuudulikkusega patsiendid (GFR vähem
kui 10 ml/min) peavad saama 50% tavalisest annusest manustatuna tavaliste intervallidega.
Patsientidel, kellel GFR on rohkem kui 50 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Manustamisviis
Intramuskulaarne ja subkutaanne süste: lahustada vajalik annus maksimaalselt 5 ml-s sobivas lahustis,
nt 0,9% naatriumkloriidi lahuses. Kui süstekohal tekib valu, võib lahusele lisada süstitavat
lokaalanesteetikumi (1% lidokaiini lahus).

Intravenoosne manustamine: lahustada vajalik annus 5...1000 ml-s 0,9% naatriumkloriidi lahuses ja
süstida aeglaselt või lisada infusioonile.

Intraarteriaalne manustamine: kasutada aeglast infusiooni füsioloogilise soolalahusega.

Intrapleuraalne süste: lahustada 60 x 103 RÜ 100 ml-s 0,9% naatriumkloriidi lahuses.

Lokaalsed/intratumoraalsed süsted: bleomütsiin lahustatakse 0,9% naatriumkloriidi lahuses
kontsentratsioonini 1...3 x 103 RÜ/ml lahuses.

4.3 Vastunäidustused

- ülitundlikkus
bleomütsiini
suhtes
-
äge kopsuinfektsioon või raske kopsufunktsiooni kahjustus
-
bleomütsiinist tingitud kopsu toksilisus või kopsufunktsiooni kahjustus, mis võib viidata
bleomütsiiniga seotud kopsu toksilisusele
- teleangiektaasataksia
- imetamine

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bleomütsiinravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt hinnata kopsufunktsiooni ja teha rindkere
röntgenülesvõtteid. Seda tuleb teha kuni 8 nädalat pärast ravi lõppemist.
Samaaegse rindkere kiiritusravi korral tuleb kopsu uuringut või rindkere röntgenülesvõtet võimaluse
korral teha sagedamini. Kopsufunktsiooni uuring, eriti süsinikmonooksiidi difusiooni ja
vitaalkapatsiteedi mõõtmine võimaldab sageli varakult diagnoosida võimalikku kopsu toksilisust.

Teadmata põhjusega köha, düspnoe, basaalsete räginate või rindkere ülesvõttele difuusse retikulaarse
tihenemise ilmumisel tuleb otsekohe lõpetada bleomütsiini manustamine, kuni bleomütsiini toksilisus
on võimalike põhjuste seast välja lülitatud. Soovitav on antibiootikumide ja vajadusel
kortikosteroidide manustamine (nt intramuskulaarselt 100 mg hüdrokortisoonnaatriumsuktsinaati üks
kord ööpäevas viie päeva jooksul, millele järgneb 10 mg prednisolooni 2 korda ööpäevas).
Juhul kui kopsukahjustus on tekkinud bleomütsiini tagajärjel, ei või bleomütsiini rohkem manustada
(vt lõik 4.3).


Kuigi bleomütsiini toksilisus kopsudele tõuseb järsult alates koguannusest 400 Ü, võib see avalduda
ka märkimisväärselt väiksema annuse juures, eriti eakatel patsientidel, maksa- või neerufunktsiooni
langusega patsientidel, varasema kopsukahjustuse korral, eelneva kopsude kiiritusravi korral ja
hapnikuravi saavatel patsientidel. Neil juhtudel esineb kopsu toksilisuse risk.
Bleomütsiinravi saanud patsientidele ei tohi kopsufunktsiooni uuringut teha 100% hapnikuga.
Kopsufunktsiooni uuringul on soovitatav kasutada 21% hapnikku.

Kui operatsiooni ajal manustatakse hapnikku, on bleomütsiinravi saanud patsientidel selle ravimi
toime tõttu kopsukoele suurem risk kopsu toksilisuse tekkeks. Pikaajaline ekspositsioon väga suurtes
kontsentratsioonides hapnikule on tuntud kopsukahjustuse põhjus, kuid pärast bleomütsiini
manustamist võib kahjustus tekkida isegi väiksemate hapniku kontsentratsioonide juures kui tavaliselt
ohutuks peetavad kontsentratsioonid. Seetõttu on operatsiooni ajal optimaalne manustada väikseima
kontsentratsiooniga hapnikku (FIO2), mis tagab adekvaatse oksügenisatsiooni (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Kopsuvähiga patsientidel tuleb bleomütsiini kasutada äärmise ettevaatusega, kuna neil patsientidel on
suurenenud kopsu toksilisuse esinemissagedus.

Tundlikkus bleomütsiini suhtes suureneb eakatel inimestel.

Kuna 2/3 manustatud bleomütsiini annusest eritub muutumatul kujul uriiniga, on eritumise kiirus
suurel määral seotud neerufunktsiooniga.
Kui neerufunktsiooni häirega patsientidele manustatakse tavalisi annuseid, suurenevad plasma
kontsentratsioonid olulisel määral.

Seda ravimit ei tohi manustada rasedatele või rinnaga toitvatele naistele. Loomkatsed on näidanud, et
sarnaselt enamusele tsüstostaatikumidele võib bleomütsiin omada teratogeenset ja mutageenset toimet.
Seetõttu peavad nii mees- kui naissoost patsiendid kuni kolm kuud pärast ravi lõpetamist kasutama
efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

Bleomütsiini kopsutoksilisus näib olevat annusest sõltuv ja see suureneb märgatavalt koguannuse
400 x 103 RÜ ületamisel. Koguannuseid üle 400 x 103 RÜ tuleb manustada suure ettevaatusega.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Digoksiin:
On teatatud digoksiini toime vähenemise juhtudest, mis olid tingitud suukaudse biosaadavuse
vähenemisest kombineeritud kasutamisel koos bleomütsiiniga.

Fenütoiin ja fosfofentoiin:
On teateid fenütoiini taseme langusest kombineeritud kasutamisel koos bleomütsiiniga. Krampide
tekkeriski suurendavad fenütoiini imendumise vähenemine seedimisel tsütotoksilise ravimi toimel,
toksilisuse suurenemise riski olemasolu või tsütotoksilise ravimi toime vähenemine fenütoiini mõjul
suurenenud maksa metabolismi tagajärjel.
Samaaegne kooskasutamine ei ole soovitatav.

Vinka-alkaloidid:
Testise kartsinoomiga patsientidel, kes saavad kombineeritud ravi bleomütsiini ja vinka-alkaloididega,
on kirjeldatud Raynaud" tõve meenutavat sündroomi: perifeersete kehaosade isheemiat, mis võib viia
nekroosi tekkeni (sõrmed, varbad, nina).

Elusvaktsiinid:
Elusvaktsiinidega immuniseerimine (nt kollapalaviku vaktsiin) immunosupressiivse kemoteraapia ajal
on põhjustanud raskeid ja fataalseid infektsioone. Risk on suurem isikutel, kes on juba
immunosupresseeritud põhihaiguse tõttu. Tuleb kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas
(poliomüeliit).
Kombinatsiooni elusvaktsiiniga ei tohi kasutada.

Nefrotoksilised ained, nt tsisplatiin:

Tsisplatiini poolt indutseeritud neerukahjustus võib aeglustada bleomütsiini kliirensit. Bleomütsiin- ja
tsisplatiinravi saanud patsientidel on teatatud suurenenud kopsu toksilisuse juhtudest, mis mõnedel
juhtudel on olnud fataalsed.

Hapnik:
Hapniku manustamine anesteesia ajal võib põhjustada kopsu fibroosi.
Bleomütsiinravi saanud patsientidel on suurenenud risk kopsu toksilisuseks, kui operatsiooni ajal
manustatakse puhast hapnikku. Operatsiooni ajal ja postoperatiivsel perioodil on soovitatav hapniku
kontsentratsiooni vähendada (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kiiritusravi:
Samaaegne kiiritusravi võib tõsta kopsu ja naha toksilisuse avaldumise riski.
Eelnev või samaaegne rindkere kiiritusravi on tähtis riskifaktor, mis võib tõsta kopsude toksilisuse
juhtude esinemissagedust ja raskust.

Samaaegsel manustamisel koos teiste kopsudele toksiliste toimeainetega (nt karmustiin, mitomütsiin-
C, tsüklofosfamiid ja metotreksaat) on kirjeldatud kopsu toksilisuse riski suurenemist.

Tsüklosporiin, takroliimus:
Esineb liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Dokumenteeritud andmed bleomütsiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed on
näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomkatsetele ja ravimi
farmakoloogilisele tõhususele tuginedes on võimalik embrüo ja loote kahjustuse risk.
Bleomütsiini ei tohi seetõttu raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.
Kui rasedus tekib ravi ajal, tuleb patsienti informeerida riskidest sündimata lapsele ja jälgida teda
hoolikalt. Tuleb kaaluda geneetilise konsultatsiooni võimalust. Geneetilist konsultatsiooni soovitatakse
ka patsientidele, kes soovivad saada lapsi pärast ravi lõppu.

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon
Nii mees- kui naissoost patsiendid peavad kasutama adekvaatset rasestumisvastast meetodit kuni kolm
kuud pärast ravi lõpetamist. Võimaliku pöördumatu infertiilsuse tõttu pärast bleomütsiinravi tuleb
enne ravi alustamist soovitada sperma säilitamist.

Imetamine
Ei ole teada, kas bleomütsiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimaliku väga tugeva
kahjustava toime tõttu lapsele on rinnaga toitmine bleomütsiinravi jooksul vastunäidustatud.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Mõned kõrvaltoimed nagu iiveldus, oksendamine ja väsimus võivad kaudselt mõjutada autojuhtimise
ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Väga sage (1/10)
Sage (1/100 kuni < 1/10)
Aeg-ajalt (1/1000 kuni < 1/100)
Harv (1/10000 kuni <1/1000)
Väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Sarnaselt suuremale osale tsüstostaatilistele ravimitele võib bleomütsiin põhjustada nii ägedat kui ka
hilinenud toksilist toimet.
Ägedad sümptomid: isutus, väsimus, iiveldus ja palavik.


Südame häired
Harv
Südame infarkt, südame isheemiatõbi.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt
Bleomütsiin põhjustab kerget luuüdi supressiooni. Võib tekkida kerge trombopeenia, mis möödub
kiiresti pärast ravi lõppu. Põhjuseks on trombotsüütide kasutamise suurenemine, mitte trombotsüütide
tootmise vähenemine.

Närvisüsteemi häired
On teatatud paresteesiast ja hüperesteesiast.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage
Kõige raskem kõrvaltoime on interstitsiaalne pneumoonia, mis võib tekkida bleomütsiinravi ajal või
mõnel juhul pärast ravi lõppu. Interstitsiaalne pneumoonia tekib ligikaudu 10%-l patsientidest, kes
saavad bleomütsiini. Bleomütsiini poolt põhjustatud pneumoonia võib üksikjuhtudel viia
kopsufibroosi kujunemiseni ja on olnud surmapõhjuseks ligikaudu 1%-l bleomütsiini saanud
patsientidest.
Kopsu toksilisuse risk suureneb koos koguannusega. Eakatel patsientidel, rindkere kiiritusravi saanud
patsientidel või hapnikuravi saavatel patsientidel võib kopsu toksilisus tekkida juba väga väikese
koguannuse juures.
On näidatud, et patsientidel, kes said bleomütsiini enne operatsiooni, oli suurenenud risk kopsu
toksilisuse kujunemiseks. Soovitatav on vähendada manustatava hapniku kontsentratsiooni
operatsiooni ajal ja pärast operatsiooni, kui kasutusel on suurema kontsentratsiooniga hapnik kui 21%
(vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Kopsus tekivad vaskulaarsed muutused, mis mõjutavad osaliselt veresoonte seinte elastsust.
Teadmata põhjusega köha, düspnoe, basaalsete räginate või rindkere ülesvõttele difuusse retikulaarse
tihenemise ilmumisel on iga sümptom neist põhjuseks lõpetada bleomütsiini manustamine, kuni
bleomütsiini toksilisus on võimaliku põhjusena välistatud. Bleomütsiinist tingitud kopsu toksilisusele
puudub spetsiifiline ravi. Mõnel juhul on kirjeldatud positiivset toimet pärast kortikosteroidravi.

Seedetrakti häired
Väga sage
Enamusel patsientidest (kuni 50%-l patsientidest), kes läbisid täieliku ravikuuri bleomütsiiniga, tekkis
limaskesta või naha kahjustus (vt lõigu 4.8 alalõik ,,Naha ja nahaaluskoe kahjustused"). Limaskestade
haavandumist võib potentseerida bleomütsiini kombineerimine kiiritusraviga või teiste limaskestadele
toksilist toimet omavate ravimitega.
Seedetrakti kõrvaltoimed nagu iiveldus, oksendamine, isu kaotus, kehakaalu langus ja limaskestade
põletik (mukosiit, stomatiit) võivad tekkida peamiselt suurte annuste juures. Võib kasutada
antiemeetilisi ravimeid. Stomatiit on harva raske ja tavaliselt möödub pärast ravi lõppu.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage
Enamusel patsientidest (kuni 50%-l patsientidest), kes läbisid täieliku ravikuuri bleomütsiiniga, tekkis
naha või limaskesta kahjustus (vt lõigu 4.8 alalõik ,,Seedetrakti häired"). Need kõrvaltoimed tekivad
tavaliselt teisel või kolmandal ravinädalal ja on tavaliselt, kuid mitte alati, pöörduvad.
Flagellatiivne pigmentatsioon on naha lokaliseeritud hüperpigmentatsiooni vorm, mis tekib 8...38%-l
bleomütsiini saanud patsientidest. Kahjustused sõltuvad annuse suurusest ja avalduvad lineaarse
kiheleva hüperpigmentatsiooni alana. Sõrmeotste paksenemine, hüperkeratoos, punetus, tundlikkus ja
turse, erüteem ja eksanteem peamiselt kätel ja jalgadel, striiad, villid, küünte muutused, tursed
rõhutundlikel kohtadel nagu küünarnukid ja juuste kadu on harva rasked ja tavaliselt mööduvad pärast
ravi lõppu.
Bleomütsiinravi saavatel patsientidel on teatatud ka skleroderma juhtudest.


Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Valu lihastes ja jäsemetes.

Vaskulaarsed häired
Suurte algannustega ravitud Hodgkini tõvega patsientidel on kirjeldatud hüpotensiooni episoode.
Pärast intravenoosset manustamist võib tekkida arteriaalne hüpotensioon, lokaalne tromboflebiit ja
veenioklusioon.
On teatatud sündroomist, mis meenutab Raynaud" fenomeni: isheemia, mis võib viia perifeersete
kehaosade nekroosini.
Harv
Veresoonte kahjustus (nt südame infarkt, südame isheemiatõbi, aju verevarustuse häired, aju
veresoonte põletik, nn hemolüütilis-ureemiline sündroom).

Immuunsüsteemi häired
Sage
Ligikaudu 1%-l patsientidest, peamiselt lümfoomi diagnoosiga patsientidel, on täheldatud kliinilisele
anafülaksiale sarnanevaid raskeid ülitundlikkus-/idiosünkraatilisi reaktsioone.
Anafülaktilised reaktsioonid võivad tekkida kohe või mitu tundi hiljem, ja tavaliselt tekib see pärast
esimest või teist annust. See seisneb hüpotensiooni, vaimse segasuse, palaviku, külmavärinate,
hingelduse tekkes ja võib olla fataalne. Ravi on sümptomaatiline ja hõlmab plasmamahu suurendamist,
vasopressiivsete ainete, antihistamiinikumide ja kortikosteroidide manustamist.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Bleomütsiin-kemoteraapia ajal ja vahetult pärast seda võivad tekkida aneuploidsed spermatosoidid.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage
2...6 tundi pärast esimest süstet võib tekkida palavik (vt lõigu 4.8 alalõik ,,Immuunsüsteemi häired").
Kestva palaviku korral võib osutuda vajalikuks manustada palavikualandajaid. Järgnevatel süstetel
palaviku tekkesagedus väheneb.

Pärast intravenoosset või intrakavitaarset manustamist võib tekkida valu süstekohas või tuumori
piirkonnas.

Kui bleomütsiini kasutatakse osana kombineeritud kemoteraapia raviskeemist, tuleb teiste sarnase
toksilisusega tsütostaatiliste ravimite valikul ja annustamisel arvestada bleomütsiini toksilisusega.

Teiste tsütostaatiliste ravimite manustamisel võivad osutuda vajalikuks modifikatsioonid ja annuste
muutmine.

Pärast soovitatavast suuremate annuste intravenoosseid süsteid on teatatud hüperpüreksia ja
kardiorespiratoorse kollapsiga avaldunud ägedatest reaktsioonidest.

Harv
Pärast bleomütsiini intrakavitaarset manustamist on harva teatatud hüpotensioonist, hüperpüreksiast ja
ravimist tingitud surmajuhtumitest.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisele järgnevad ägedad reaktsioonid väljenduvad
hüpotensiooni, palaviku, kiirenenud pulsi ja soki üldiste sümptomitena. Ravi on sümptomaatiline,
koos kopsufunktsiooni ja hematoloogiliste parameetrite täpse jälgimisega.
Hingamisteede komplikatsioonide korral tuleb patsienti ravida kortikosteroidide ja laia toimespektriga
antibiootikumidega. Tavaliselt ei ole üleannustamisele järgnenud kopsureaktsioonid (fibroos)
pöörduvad, välja arvatud juhul, kui need on diagnoositud varases staadiumis. Bleomütsiin ei ole
dialüüsitav.



5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised tsütotoksilised antibiootikumid. ATC-kood: L01DC01.

Bleomütsiin kuulub tsütotoksiliste antibiootikumide rühma: see on tsütostaatilise toimega struktuurselt
seotud leeliseliste vesilahustuvate glükopeptiid-antibiootikumide segu. Bleomütsiini toimemehhanism
seisneb DNA üksik- ja topeltahelatesse tungimises ja nende rebestamises, mis pärsib raku jagunemist,
kasvu ja DNA sünteesi.
Vähemal määral mõjutab bleomütsiin ka RNA ja valgu sünteesi. Bleomütsiini koe-selektiivsuse
tähtsaimaks faktoriks on erinevus intertsellulaarses inaktivatsioonis. Kõige tundlikumad on rakud G2
ja M faasis. Siiski on viimasel dekaadil kogunenud rohkesti tõendusmaterjali, mis viitab, et RNA võib
olla teine molekulaarne sihtmärk. Minimaalse bleomütsiini hüdrolüüsimise võimega skvamoosrakud
on bleomütsiini suhtes väga tundlikud. Sensitiivsetes kudedes nagu ka tavalistes neoplastilistes
kudedes produtseeritakse tihti kromosoomide ebanormaalsusi, nt fragmentatsioone, kromatiidivahesid
ja translokatsioone.

Kõrgema diferentseeritusega tuumorid reageerivad tavaliselt paremini kui anaplastilised.

Bleomütsiini ensümaatiline lagundamine toimub peamiselt plasmas, maksas ja teistes organites ning
vähemal määral nahas ja kopsudes.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Bleomütsiini manustatakse parenteraalselt. Pärast intrapleuraalset või intraperitoneaalset manustamist
imendub bleomütsiin süsteemselt. Pärast intrapleuraalset manustamist imendub vereringesse ligikaudu
45%.
15 x 103 RÜ intramuskulaarsel manustamisel inimestele saavutati 30 minuti jooksul maksimaalne
plasmakontsentratsioon 1 RÜ/ml. Pärast 15 x 103 RÜ/m2 intravenoosset manustamist inimestele
saavutati maksimaalne plasmakontsentratsioon 1...10 RÜ/ml.
Bleomütsiini kestva infusiooni korral annuses 30 x 103 RÜ ööpäevas 4...5 päeva jooksul saavutati
püsiv plasma kontsentratsioon 1...3 RÜ/ml juures.

Jaotumine
Pärast parenteraalset manustamist jaotub bleomütsiin peamiselt nahas, kopsudes, neerudes,
kõhukelmes ja lümfis. Luuüdis on kontsentratsioon väike. Ajukelmete terviklikkuse korral ei läbi
bleomütsiin hematoentsefaalbarjääri. Jaotusruumala on ligikaudu 17,5 l/m2. Bleomütsiin läbib
platsentat.

Plasma proteiinidega bleomütsiin praktiliselt ei seondu.

Biotransformatsioon
Biotransformatsioon ei ole täielikult teada.
Bleomütsiin inaktiveeritakse ensümaatilise lõhustamise teel bleomütsiini hüdrolüüsimise abil
peamiselt plasmas, maksas ja teistes organites ja märgatavalt vähemal määral nahas ja kopsudes.

Eliminatsioon
Pärast intravenoosset manustamist boolussüstena on puhastumine kiire ja eliminatsioon toimub kahes
faasis. Lühikesele algusfaasile (t1/2; 24 min) järgneb pikem terminaalne faas (t1/2; 2...4 tundi). Pärast
intravenoosset boolussüstet annuses 15 x 103 RÜ/m2 on maksimaalne kontsentratsioon plasmas
1...10 µg/ml. Pärast pidevat i.v. infusiooni võib eliminatsiooni poolväärtusaeg tõusta ligikaudu 9
tunnini.
Ligikaudu 2/3 manustatud bleomütsiini kogusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Eritumise kiirus on
tugevasti mõjutatud neerufunktsioonist.

Neerufunktsiooni häiretega patsientidele tavalisi annuseid manustades suureneb kontsentratsioon
plasmas tunduvalt.
Bleomütsiin ei ole hästi dialüüsitav.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Farmakoloogilistele omadustele tuginedes on bleomütsiinil mutageenne, kartsinogeenne ja
teratogeenne toime, mida saab demonstreerida vastavates katsetes.
Kliiniliselt olulistel ekspositsiooni tasemetel on bleomütsiinil eeldatavalt inimesele mutageenne toime.
Reproduktsioonitoksilisuse osas on täheldatud erinevaid toimeid hiirtel ja rottidel. Küülikutel
teratogeensust ei täheldatud. Hiirtel olid emased sugurakud bleomütsiini tsütotoksilisele ja
mutageensele toimele tundlikumad kui isased rakud.
Inimese luuüdi rakkudes täheldati kromosomaalseid häireid. Selle tähendus inimese
embrüonaalsele/fetaalsele arengule ei ole teada.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Bleomütsiini lahuseid ei tohi keemilis-farmatseutilise või füüsikalise sobimatuse tõttu segada
lahustega, mille koostises on asendamatud aminohapped, riboflaviin, askorbiinhape, deksametasoon,
teofülliin (aminofülliin), furosemiid, karindatsilliin, tsefalotiinnaatrium, terbutaliin, hüdrokortisoon,
karbenitsilliin, naftsilliin, bensüülpenitsilliin, tsefasoliin, metotreksaat ja mitomütsiin.
Sulfhüdrüül-tüüpi ained (nt glutatioon) elimineerivad bleomütsiini toime.
Kuna bleomütsiin moodustab kahe- ja kolmevalentsete katioonidega kelaaditekiti, ei tohi seda segada
lahustega, mille koostises on selliseid ioone (eriti vask).
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Lahustatult 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses on ravimi stabiilsust demonstreeritud järgnevalt:

Pärast lahustamist viaalis kontsentratsioonide juures 15000...1500 RÜ/ml (EP) = 15...1,5 Ü/ml (USP)
demonstreeriti keemilist ja füüsikalist stabiilsust toatemperatuuril (15°C...25°C) 24 tunni jooksul või
külmkapis (2°C...8°C) 10 päeva jooksul.
Pärast lahjendamist infusioonikottides kontsentratsioonide juures 75...15 RÜ/ml (EP) =
0,075...0,015 Ü/ml (USP) demonstreeriti keemilist ja füüsikalist stabiilsust toatemperatuuril
(15°C...25°C) 24 tunni jooksul.
Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravimit kasutada otsekohe. Kui seda ei kasutata otsekohe,
vastutab kasutamisaegse kõlblikkusaja ja kasutamiseelsete tingimuste eest kasutaja ja kõlblikkusaeg ei
tohi ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine/lahjendamine on
aset leidnud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Enne avamist:
Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.


6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitust klaasist 10 ml viaalid, mis on suletud bromobutüülkummist korgiga ja kaetud
alumiiniumkaane ja ärarebitava kaanega.

Pakendi suurused: 1 viaal, 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühekordseks kasutamiseks. Hävitage kasutamata jäänud ravim.

Intravenoosne süste
Lahustage viaali sisu 5...10 ml-s 0,9% naatriumkloriidi lahuses.

Intravenoosne infusioon
Lahustage viaali sisu 200...1000 ml-s 0,9% naatriumkloriidi lahuses.

Intramuskulaarne ja subkutaanne süste
Lahustage viaali sisu 1...5 ml-s 0,9% naatriumkloriidi lahuses. Kui süstekoht muutub valusaks, võib
lahusele lisada süstimiseks sobivat lokaalanesteetikumi.

Intraarteriaalne manustamine
Kasutatakse aeglast infusiooni koos 0,9% naatriumkloriidi lahusega.

Intrapleuraalne manustamine
60 x 103 RÜ bleomütsiini lahustatakse 100 ml-s 0,9% naatriumkloriidi lahuses.

Lokaalsed/intratumoraalsed süsted
Bleomütsiin lahustatakse 0,9% naatriumkloriidi lahuses kontsentratsioonini 1...3 x 103 RÜ/ml.

Ohutu käsitsemine
Tsütostaatiliste ravimite ettevalmistamisel ja manustamisel on nõutav tavapärane ettevaatus. Jäätmete
käitlemise ja ohutuse informatsiooni osas tuleb järgida antineoplastiliste ravimite ohutu käsitsemise
juhendeid. Ravimit peab ette valmistama spetsiaalse väljaõppega personal. Rasedaid tuleb hoiatada, et
nad väldiksid tsütotoksiliste ainete käsitsemist. Ravimi ettevalmistamine peab toimuma aseptilistes
tingimustes selleks ettenähtud kohas. Selles piirkonnas on keelatud suitsetada, süüa või juua.
Kaitsemeetmetena tuleb kanda kindaid, maski, kaitseprille ja kaitseriietust. Soovitatav on tõmbekapi
kasutamine. Manustamise ajal tuleb kanda kindaid. Jäätmete käitlemise protseduuride ajal tuleb
arvestada selle aine tsütotoksilise olemusega. Tuleb vältida otsest kontakti naha, silmade ja
limaskestadega. Kui otsene kontakt on toimunud, tuleb otsekohe põhjalikult veega loputada. Naha
puhastamiseks võib kasutada seepi.
Eritisi ja oksemasse tuleb käsitseda ettevaatusega.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Pharmachemie B.V.
Swensweg 5, P.O. Box 552, 2003 RN Haarlem
Holland


8. MÜÜGILOA
NUMBER


638709


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

19.06.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2009.