Bleocin - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

BLEOCIN, 15 mg süstelahuse pulber


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 15 mg bleomütsiini (bleomütsiinvesinikkloriidina).
INN. Bleomycinum

Abiained vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.
Valge kuni kollakasvalge pulber.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainete ja/või kiiritusraviga järgmiste kasvajate ravi: kõrgelt
diferentseerunud ja lokaliseerunud suu, nina-neelu ja nina kõrvalurgete, kõri, söögitoru, emakakaela,
peenise ja naha skvamoosrakulised kartsinoomid. Hodgkini lümfoom, mitte-Hodgkini lümfoom, sh
mycosis fungoides. Testise teratoom. Pleura- ja peritoneaalõõne pahaloomulised efusioonid.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Bleomütsiini manustatakse parenteraalselt lihasesisese süstina, veenisisese süsti/infusioonina, intra-
arteriaalse süsti/infusioonina, nahaaluse süstina, õõntesisese installatsioonina (vt Manustamisviis ja
lahuse valmistamine).

Täiskasvanud:
1) Skvamoosrakuline kartsinoom.
Lihase- või veenisiseselt 10...15 mg/m²/nädalas.
Veenisisene infusioon kestusega 6...24 tundi 10...15 mg /m²/päevas 4-l kuni 7-l järjestikusel päeval
iga 3...4 nädala tagant.
2) Hodgkini tõbi või mitte-Hodgkini lümfoom.
Lihase- või veenisisese süstena 5...10 mg/m² üks või kaks korda nädalas.
Anafülaktilise reaktsiooni tõenäosuse tõttu tuleb lümfoomiga patsiente ravida 2...3 mg/annuse kohta.
Kui ei teki mingeid ägedaid reaktsioone, võib manustada tavaannuseid.
3) Testise teratoom.
10...15 mg/m² lihase- või veenisiseselti 1 või 2 korda nädalas.
10...20 mg/m²/päevas intravenoosse infusioonina 6...24 tundi 5...6-l järjestikusel päeval iga 3...4
nädala tagant.
4) Pleura pahaloomulised efusioonid.
60 mg 100 ml-s 0,9% naatriumkloriidi lahuses pleurasiseselt või intraperitoneaalselt ühekordse
annusena, mida võib vajadusel korrata.
Bleomütsiini koguannus ei tohi olla suurem kui 400 mg (keskmiselt 235 mg bleomütsiini/m²
kehapinna kohta), kuid jätkuva manustamise korral tuleb kindlustuseks jälgida kopsufunktsiooni.

Eakad patsiendid: Koguannust tuleb vähendada järgnevalt.
Vanus aastates
Koguannus
Nädala annus
80 ja vanemad
100 mg
15 mg
70...79
150...200 mg
30 mg
60...69
200...300 mg
30...60 mg
Alla 60
400 mg
30...60 mg

Lapsed: Näidatud on, et laste puhul tuleb kasutada annuseid, mis on soovitatud täiskasvanutele
vastavalt kehapinna suurusele.
Hodgkini tõve ja testise teratoomi ravitoime on kiire ja märgatav juba kahe nädala jooksul. Kui selle
aja jooksul ei ole märgata mingit paranemist, on paranemine ebatõenäoline. Skvamoosrakuline vähk
reageerib palju aeglasemalt, mõnikord on vaja 3 nädalat, enne kui mingit paranemist on märgata.

Neerufunktsiooni häired: Alanenud neerufunktsiooniga patsientidele (seerumi kreatiniin 177...354
µmol/l) on soovitatav manustada pool tavalisest annusest. Kui seerumi kreatiniin on üle 354 µmol/l,
on näidustatud annuse edasine vähendamine.

Kombineeritud ravi. Kiiritusraviga koos tuleb bleomütsiini annust vähendada. Kombineeritud ravi
korral tuleb bleomütsiini annuseid kohandada.

Manustamisviis ja lahuse valmistamine. Lihasesisene süstimine. Viaali sisu lahustada 1...5 ml 0,9%
naatriumkloriidi lahuses või 5% glükoosilahuses. Kuna korduvad lihasesisesed injektsioonid samasse
kohta põhjustavad paikseid reaktsioone, tuleb vahetada süstekohta.
Kui tekib paikne reaktsioon, võib süstelahusele lisada lokaalanesteetikumi, lidokaiinvesinikkloriidi.
Lihasesisene manustamisviis on ohutum kui veenisisese boolussüst.
Veenisisene süstimine. Viaali sisu lahustada 5...10 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses või 5%
glükoosilahuses ja manustada aeglaselt 5...10 minuti jooksul. Vältida tuleb kiiret boolussüstimist, mis
põhjustab kõrget kontsentratsiooni veres, mis läbib kopse ja tõstab kopsukahjustuse riski.
Veenisisene infusioon. Pulber lahustada 200...100 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses või 5%
glükoosilahuses. Kui lahustina kasutatakse glükoosilahust, tuleb kasutada klaasist infusioonipudeleid.
Arterisisene süstimine. Viaali sisu lahustada 5 või enamas ml-s 0,9% naatriumkloriidi lahuses või 5%
glükoosilahuses ja manustada 5...10 minuti jooksul.
Arterisisene infusioon. Pulber lahustada 200...1000 ml 0,9% naatriumkloriidilahuses või 5%
glükoosilahuses. Kui lahusena kasutatakse glükoosilahust tuleb kasutada klaasist infusioonipudeleid.
Infusioon võib kesta mitmeid tunde või päevi.
Tromboosi profülaktikaks tuleb manustada süstekohal hepariini, eriti kui infusioon kestab pikka aega.
Arterisisene süstimine/infusioon tuumorit varustavasse arterisse näib olevat kõrgema efektiivsusega
kui teised süsteemsed manustamisviisid. Toksilisus on sama kui veenisisese süstimise/infusiooni
korral.
Nahaalune süstimine. Nahaalusel manustamisel on imendumine aeglustunud, sarnanedes aeglasele
veeniinfusioonile. Seda manustamisviisi ei kasutata sageli. Tuleb vältida nahasisest süstimist.
Intramuraalne e seinasisene süstimine. Bleomütsiin lahustatakse 0,9% naatriumkloriidi lahuses
(1...3 mg bleomütsiini/ml) ja süstitakse tuumorisse ja teda ümbritsevasse koesse. Seda
manustamisviisi kasutatakse harva.
Pleura- ja peritoneaalõõnesisene instillatsioon. Pärast pleura/peritoneaalõõne aspiratsiooni
instilleeritakse bleomütsiin, mis on lahustatud 0,9% naatriumkloriidi lahuses, nõela või
aspiratsioonikateetri kaudu. Seejärel eemaldatakse nõel või kateeter. Et olla kindel bleomütsiini
ühtlases dispersioonis (hajumises) tuleb patsiendi asendit muuta iga 5 minuti järel 20 minuti jooksul.
NB! Ekstravasaalse manustamise või selle kahtluse korral tuleb läbi viia perfusioon 0,9%
naatriumkloriidilahusega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Bleomütsiin on vastunäidustatud ägeda kopsuinfektsiooni, tugevasti langenud kopsufunktsiooni või
kopsude tsirkulatoorsete häirete korral. Lisaks patsientidel, kellel on esinenud ülitundlikkust või
idiosünkraasiad ravimitele.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bleomütsiiniga kemoteraapiat saavad patsiendid peavad olema vähi ravis kogemust omavate arstide
järelvalve all.
Bleomütsiinravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kopsufunktsiooni languse sümptomite tekke
suhtes. Soovitatav on sageli teha rindkere röntgenülesvõtteid (eelistatult iga nädal) ja nende tegemist
tuleb jätkata kuni 4 nädalat pärast ravi lõppemist. Kuigi bleomütsiini toksilisus kopsudele on
sõltuvuses annuse suurusest juhul, kui ületatakse 400 mg (keskmiselt 225 mg bleomütsiini/m2
kehapinna kohta), võib toksilisus ilmeda ka väiksemate annuste korral, eriti eakatel, alanenud
neerufunktsiooniga patsientidel, eelnevalt esinenud kopsuhaiguse korral, kui on eelnevalt tehtud
rindkere kiiritusravi või patsient vajab hapniku manustamist. Tundlikkus bleomütsiinile suureneb
vanemas eas. Kui tekivad hingamispuudulikkus või kopsuinfiltraadid, mis ei ole selgelt tuumorist või
kaasnevast kopsuhaigusest, tuleb ravi koheselt katkestada ja patsienti tuleb ravida kortikosteroididega
ja laia toimespektriga antibiootikumidega.
Anafülaksiale sarnast ideosünkraasiat on esinenud 1% bleomütsiiniga ravitud lümfoomihaigetest.
Kuna reaktsioon tekib tavaliselt pärast esimese või teise annuse manustamist, tuleb just siis patsienti
eriti hoolikalt jälgida.
Kuna bleomütsiin omab teratogeenset toimet meeste ja naiste sugurakkudele, tuleb tagada adekvaatne
raseduse kontroll kogu ravi ajaks ja kolmeks kuuks pärast ravi lõppemist.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Kui bleomütsiini kasutatakse kompleksse kemoteraapia ühe osana, tuleb ravimi annuse valimisel
arvestada sama toksilisusega. Toksilisuse suurenemist on kirjeldatud, kui kasutatakse samaaegselt
bikloroetüül-nitrosouureat (antineoplastiline ravim, BCNU), mitomütsiin C-d, tsüklofosfamiidi,
metotreksaati.
Eelnenud või kaasnev kiiritusravi on oluline komponent kopsude toksilisuse raskuse ja sageduse
tekkes. Patsientidel, kes saavad operatsiooni ajal hapnikku, on kõrgem risk kopsude toksilisuse
tekkeks. Seetõttu soovitatakse neil operatsiooni ajal ja postoperatiivsel perioodil hapniku annust
vähendada.
Kui munandivähki põdevat patsienti ravitakse bleomütsiini ja Vinca-alkaloididega on kirjeldatud
Raynaud" tõve ja isheemia teket, mis võib viia perifeersete kehaosade (sõrmed, varbad, ninaots)
nekroosini.

4.6
Rasedus ja imetamine

Võimaluse korral tuleb hoiduda bleomütsiini kasutamisest raseduse ajal, vähemalt esimese trimestri
jooksul.
Bleomütsiini ei tohiks manustada rinnaga toitvatele emadele.
Loomkatsetes on näidatud, et bleomütsiinil on terato- ja kantserogeenne toime.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Toime sõltub patsiendi seisundist ja otsus tuleb teha koos arstiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Nagu kõik tsütotoksilised ained, võib bleomütsiini kasutamisel suureneda risk nii kiire kui ka aeglase
toksilise toime tekkeks. Kõige kiirema reaktsioonina võib esineda palavik süstimise päeval. Võivad
tekkida isutus, väsimus, iiveldus. Vahel on esinenud valu süstekohal või tuumori piirkonnas. Harvem
esinevad kõrvaltoimed on hüpotensioon ja lokaalne tromboflebiit süstekohal.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Kopsureaktsioonid on kõige raskemaks kõrvaltoimeks, mis tekivad keskmiselt 10%-l patsientidest
ravikuuri ajal või pärast ravi lõppemist. Kõige sagedamini esineb interstitsiaalne pneumoonia. Kui
seda ei diagnoosita ja ravita koheselt, võib kujuneda kopsufibroos. Keskmiselt 1% ravitud
patsientidest sureb kopsufibroosi. Kopsude toksilisus on sõltuvuses nii annuse suurusest kui ka
vanusest, esinedes sageli üle 70-aastastel, kes saavad koguannust 400 mg ja rohkem. Kopsude
toksilisus on siiski ettearvamatu ja seda on esinenud ka noortel patsientidel, kes saavad väiksemaid
annuseid (vt lõik 4.4).
Esineb muutusi ka kopsuveresoontes (veresoonte seina osalist lõhustamist või elastsuse langust).
Esimene sümptom, mis tekib kopsude toksilisuse korral, on hingeldus. Varajaseks sümptomiks on
peened räginad kopsudes. Kui avastatakse kopsumuutused, tuleb ravi katkestada selgitamaks, kas need
on tekkinud seoses raviga.
Patsiente tuleb ravida laia spektriga antibiootikumide ja kortikosteroididega.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Nahk ja limaskestad. Naha ja limaskestade muutused on kõige sagedamini esinev kõrvaltoime, mida
on kirjeldatud kuni 50%-l ravitud patsientidest. Võivad esineda sõrmeotsade paksenemine,
hüperkeratoos, punetus, hellus ja turse; küünte deformatsioonid; bulloossed muutused toetuvatel
pindadel nagu küünarnukid; alopeetsia ja stomatiit.
Need toimed on harva tõsised ja kaovad tavaliselt pärast ravi lõpetamist. Limaskestade haavandid on
raskekujulisemad juhul, kui bleomütsiini kombineeritakse teiste limaskestadele toksiliste ravimitega.
Tavaliselt on nahanähud hilised ja tekivad 2...3-ndal ravinädalal pärast 150...200 mg bleomütsiini
manustamist. Reaktsioon on seotud koguannusega.

Seedetrakti häired
Seedetrakt. Võivad tekkida iiveldus ja oksendamine, kuid sagedamini just suureannuseliste
raviskeemide kasutamisel. Aidata võivad antiemeetilised preparaadid. Anoreksia ja kehakaalu langus
esinevad sageli ja võivad jääda püsima kauemaks ka ravi lõppedes.

Immuunsüsteemi häired
Luuüdi. Toksiline toime luuüdile puudub või on vähene.
Palavik. Palavik on ettearvamatu. See võib tekkida 2...6 tundi pärast esimest süstimist. Kui palavik on
püsiv, tuleb manustada palavikualandajaid. Palaviku teke sageneb järgnevate süstidega.

4.9 Üleannustamine

Kui erinevate manustamisviiside korral jälgitakse kõiki ettevaatusabinõusid, esineb üleannustamist
harva.
Üleannustamise ägedateks sümptomiteks võivad olla hüpotensioon, palavik, kiire pulss ja soki
üldsümptomid. Ravi on peamiselt sümptomaatiline. Hingamisteede reaktsioonide korral tuleb raviks
kasutada kortikosteroide ja laia toimespektriga antibiootikume.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tsütotoksilise toimega antibiootikumid, ATC-kood: L01DC01

Farmakodünaamika. Bleomütsiin on tsütotoksilise aktiivsusega vesilahustuvate glükopeptiid-
antibiootikumide segu. Bleomütsiini toimemehhanism seisneb DNA (deoksüribonukleiinhappe)
lõhustamises, mille tulemusena pärsitakse raku jagunemine ja DNA kasv ja süntees. Vähemal määral
mõjutab bleomütsiin RNA (ribonukleiinhappe) ja valgusünteesi. Bleomütsiini koe-selektiivsuse
tähtsaimaks faktoriks on erinevus intratsellulaarses inaktivatsioonis. Bleomütsiinhüdrolaasi madala
sisalduse tõttu on skvamoosrakud bleomütsiinile väga tundlikud. Tundlikes kudedes, nii normaalsetes
kui ka neoblastilistes näivad kromosoomi aberratsioonid (fragmentatsioon, kromatiidivahed ja
translokatsioonid) produtseeritud regulaarselt. Bleomütsiin avaldab vaid vähest toimet vererõhule,
pulsile ja hingamisele. Erinevalt teistest vähivastastest ravimitest ei oma bleomütsiin üldse või omab
vähe toksilist toimet luuüdile, ei ole immunosupressiivne ega avalda neuro- ja kardiotoksilist toimet.
Bleomütsiini saab kasutada monoteraapiana, kombineerida radioteraapiaga ja teiste tsütotoksiliste
preparaatidega.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine. Bleomütsiini manustatakse parenteraalselt. Pärast 15 mg/m² kehapinna kohta manustatud
boolusannust saavutatakse vereplasmas maksimaalne kontsentratsioon 1...10 mg/ml.
Järgneval 15 mg intramuskulaarsel manustamisel saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon 1 mg/ml
30 minuti jooksul.
30 mg bleomütsiini kestva infusiooni korral päevas 4...5 päeva jooksul püsib plasma kontsentratsioon
100...300 µg/ml juures.

Jaotumine. Bleomütsiin jaotub kiiresti kudedes, kõrgeim kontsentratsioon tekib nahas, kopsudes,
kõhukelmes ja lümfis. Madal kontsentratsioon on luuüdis. Pärast intravenoosset manustamist ei ole
bleomütsiin määratav seljaajuvedelikus. Näib, et bleomütsiin läbib platsentaarbarjääri.
Keskmine jaotuvus (V6)ß on 0,27±0,09 l/kg. Bleomütsiin on ainult vähesel määral seotud
plasmavalkudega.

Biotransformatsioon. Biotransformatsioon ei ole täielikult teada. Ensümaatiline lõhustamine leiab aset
bleomütsiinhüdrolaasi toimel peamiselt plasmas, maksas ja teistes organites ja märgatavalt vähemal
määral nahas ja kopsudes.

Eliminatsioon. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 3 tunni ringis. Pärast pidevat infundeerimist võib
eliminatsiooni aeg tõusta 9 tunnini. Süsteemne plasma kliirens (Cls) on 1,1 ml/min x kg.
Umbes kaks kolmandikku manustatud ravimist eritatakse muutumatul kujul uriiniga, tõenäoliselt
glomerulaarfiltratsiooni teel. Keskmiselt 50% regenereeritakse uriinis 24 tunni jooksul pärast i/v või
i/m manustamist. Seega on eritumine sõltuvuses neerufunktsioonist; plasma kontsentratsioon tõuseb
oluliselt neerukahjustusega patsiendile manustamisel (ainult 20% eritub 24 tunniga). On täheldatud, et
bleomütsiin ei ole dialüüsiga organismist elimineeritav.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Bleomütsiinil on loomkatsetes parenteraalse manustamise korral mõõdukalt äge toksilisus. Kroonilise
toksilisuse ilminguid iseloomustatakse erinevatel liikidel spetsiifilise toimega kopsudele, nt
kopsufibroos ja nahafibroos. Inimestel on bleomütsiinist põhjustatud kopsufibroos annust piirav toime.

Loomkatsetes täheldati isasloomadele ja embrüotele bleomütsiini vähest toksilisust. Hoolimata sellest,
tuleks bleomütsiini manustamist raseduse ja imetamise ajal vältida.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Bleomütsiini lahust ei tohi segada essentsiaalsete aminohapetega, riboflaviiniga, askorbiinhappega,
deksametasooniga, aminofülliiniga või furosemiidiga.
Kui bleomütsiini lahuse valmistamiseks kasutatakse 5% glükoosilahust, tuleb kasutada klaasist
infusioonipudeleid.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 25 °C, valguse eest kaitstult

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

15 mg süstelahuse pulbrit viaalis, 1 tk pakendis.

6.6
Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Euro Nippon Kayaku GmbH
Staufenstrasse 4, D-60323 Frankfurt am Main
Germany


8. MÜÜGILOA
NUMBER

328300


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

27.10.2000/9.03.2006


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2006