5-fluorouracil ebewe - süste-/infusioonilahus (50mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

5-Fluorouracil „Ebewe”, 50 mg/ml süste- või infusioonilahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 50 mg 5-fluorouratsiili.

INN. Fluorouracilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Pärasoole, jämesoole, päraku, rinnanäärme, mao, kõhunäärme, maksa, emaka, munasarja ja põie kartsinoom.

Annustamine ja manustamisviis

Sobiva annuse ja raviskeemi valik sõltuvad patsiendi seisundist, kasvajatüübist ja sellest, kas 5- fluorouratsiili kasutatakse monoteraapiana või osana kombinatsioonravist.

Ravi tuleb alustada haiglas ning koguannus päevas ei tohi olla suurem kui 1 g.

Iga päev tuleb kontrollida trombotsüütide ja leukotsüütide arvu. Ravi tuleb katkestada, kui trombotsüütide arv langeb alla 100 x 10/l või leukotsüütide üldarv alla 3 x 10/l.

Üldjuhul arvestatakse annus patsiendi tegeliku kehakaalu põhjal, välja arvatud rasvumuse, tursete või muu vedeliku ebanormaalse kogunemise, nt astsiidi korral. Sellisel juhul peab annuse arvestamise aluseks olema ideaalkaal.

5-fluorouratsiili võib manustada intravenoosse süstina, intravenoosse või intraarteriaalse infusioonina. Järgnevad annused on mõeldud vaid juhisteks.

Jämesoole vähk

Ravi võib alustada infusiooni või süstiga; infusioon on eelistatum väiksema toksilisuse tõttu.

Intravenoosne infusioon

Päevane annus 15 mg/kg kehakaalu kohta (600 mg/m), kuid mitte rohkem kui 1 g infusiooni kohta, lahjendatatakse 300...500 ml 5% glükoosilahuses või 300...500 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses ja manustatakse 4-tunnise infusioonina.

Seda annust manustatakse järjestikustel päevadel kuni toksilisuse ilmnemiseni või kuni saavutatakse kogunnus 12...15 g. Mõned patsiendid on saanud koguannuse kuni 30 g, manustatuna maksimumannusena 1 g päevas.

Hematoloogilise ja seedetrakti toksilisuse ilmnemisel tuleb ravi katkestada kuni toksilisuse taandumiseni.

Alternatiivina võib 5-fluorouratsiili manustada 24-tunnise püsiinfusioonina.

Intravenoosne süst

Päevas võib intravenoosse süstina manustada 12 mg/kg kehakaalu kohta (480 mg/m) 3 päeval. Kui toksilisuse nähud puuduvad, võib patsiendile manustada 6 mg/kg kehakaalu kohta (240 mg/m) 5., 7. ja 9. päeval.

Säilitusravi annus on 5...10 mg/kg (200...400 mg/m) veenisüstina üks kord nädalas. Enne säilitusravi alustamist peavad toksilisuse nähud olema taandunud.

Rinnanäärme vähk

Rinnanäärme vähi raviks võib 5-fluorouratsiili manustada kombinatsioonravi osana, nt koos metotreksaadi ja tsüklofosfamiidiga või doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.

Selle skeemi puhul manustatakse 10...15 mg/kg (400...600 mg/m) veeni 28-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval.

5-fluorouratsiili võib manustada ka 24-tunnise püsiinfusioonina, tavaline annus on 8,25 mg/kg (350 mg/m).

Teised manustamisviisid Intraarteriaalne infusioon

Päevase annuse 5...7,5 mg/kg (200...300 mg/m) võib manustada 24-tunnise intraarteriaalse püsiinfusioonina. Teatud juhtudel võib primaarse tuumori või metastaaside raviks ravimit manustada regionaalse infusioonina.

Annust on soovitatav vähendada järgmiste haigusseisunditega patsientidel:

• kahheksia,
• suuremahuline operatsioon järgmise 30 päeva jooksul,
• luuüdi funktsiooni halvenemine,
• maksa või neerufunktsiooni halvenemine.

Lapsed

Kogemus lastega puudub.

Eakad

Eakatel on 5-fluorouratsiili annus sarnane nooremate täiskasvanutega.

Vastunäidustused

Fluorouratsiil on vastunäidustatud patsientidel, kellel on:

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• luuüdi supressioon;
• raske vereloome häire;
• raske maksa talitlushäire;
• tõsine infektsioon;
• halb füüsiline seisund.

Fluorouratsiil on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Fluorouratsiili ei tohi kasutada koos brivudiini, sorivudiini ega nende analoogidega. Brivudiin, sorivudiin ja nende analoogid on 5-FU-d lagundava ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaas (DPD) tugevatoimelised inhibiitorid (vt ka lõigud 4.4. ja 4.5).

Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) puudulikkusega patsientidel võivad tavalised fluorouratsiili annused tekitada rohkem kõrvaltoimeid. Kui tekivad rasked kõrvaltoimed, võib olla näidustatud DPD aktiivsuse jälgimine. DPD puudulikkusega patsiente ei tohi fluorouratsiiliga ravida.

Ravi ajal fluorouratsiiliga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega. Mis tahes kokkupuudet poliomüeliidi vaktsiinidega tuleb vältida.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusabinõud

Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) defitsiidiga patsientidel võivad tavalised fluorouratsiili annused tekitada rohkem kõrvaltoimeid. Kui tekivad rasked kõrvaltoimed, võib olla näidustatud DPD aktiivsuse määramine. DPD puudulikkusega patsiente ei tohi fluorouratsiiliga ravida.

Ensüüm dihüdropürimidiini dehüdrogenaasil (DPD) on tähtis osa 5-FU lammutamisel. Brivudiin, sorivudiin ja nende analoogid on tugevad 5-FU-d lammutava ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) inhibiitorid, mis võivad põhjustada olulist 5-FU või teiste fluoropürimidiinide plasmakontsentratsiooni suurenemist ja seega põhjustada suuremat toksilisust (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes võtavad samal ajal fluorouratsiiliga fenütoiini, tuleb regulaarselt kontrollida fenütoiinisisalduse suurenemist plasmas (vt lõik 4.5).

Sooleseina kahjustuse korral on vajalik sümptomaatiline ravi raskusastme alusel, nt vedeliku asendamine. Kerge kõhulahtisus võib alluda kõhulahtisuse vastaste ravimite toimele. Kuid nende toime ei ole piisav mõõduka kuni raske kõhulahtisuse korral.

Enne ravi fluorouratsiiliga ja ravi ajal on soovitatavad järgmised uuringud:

• igapäevane suuõõne ja neelu kontrollimine limaskesta muutuste suhtes;
• vereanalüüs, sealhulgas diferentseeritud verepilt ja trombotsüütide arv enne igat fluorouratsiili manustamiskorda;
• retentsiooni väärtused;
• maksaensüümide väärtused.

Fluorouratsiili ja suukaudsete antikoagulantide samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida Quicki väärtust.

Patsiente tuleb teavitada stomatiidi/mukosiidi, kõhulahtisuse ja verejooksu (eelkõige seedetrakti verejooksu) võimalikust tekkimisest. Patsiente tuleb teavitada, et nimetatud kõrvaltoimete esimeste sümptomite ilmnemisel peavad nad pöörduma oma arsti poole.

Lapsed

Puuduvad piisavad andmed fluorouratsiili efektiivsuse ja ohutuse kohta lastel.

Märkus

Võimaliku mutageense ja kantserogeense toime tõttu kehtivad meditsiiniõdedele ja arstidele rangemad ohutuseeskirjad. Fluorouratsiili käsitsemisel tuleb vältida igasugust kokkupuudet naha ja limaskestadega. Valmistamine peab toimuma täielikult aseptilistes tingimustes. Soovitatav on kasutada laminaarõhuvooluga tööpinda. Fluorouratsiili käsitsemisel tuleb kanda kaitseriietust.

Rasedad ei tohi fluorouratsiili käsitseda.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kõik ravivõtted, mis raskendavad patsiendi füüsilist seisundit või kahjustavad müeloidfunktsiooni (nt teised tsütostaatikumid), võivad suurendada fluorouratsiili toksilisust.

Fluorouratsiil võib võimendada radioteraapia toksilisust nahale.

5-FU ja brivudiini, sorivudiini ning nende analoogide manustamise vahe peab olema vähemalt 4 nädalat (vt lõik 4.4). Vajaduse korral on näidustatud enne ravi 5-fluoropürimidiinidega DPD ensüümi aktiivsuse määramine.

Tahtmatu brivudiini manustamise korral fluorouratsiiliga ravitud patsientidele tuleb võtta efektiivsed meetmed fluorouratsiili toksilisuse vähendamiseks. Soovitatav on kohene hospitaliseerimine. Tuleb võtta meetmed süsteemsete infektsioonide ja dehüdratsiooni ennetamiseks.

Fenütoiini ja fluorouratsiili samaaegsel manustamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurenemisest, mis põhjustas fenütoiini mürgistuse sümptomeid.

1. Kaltsiumfolinaat tugevdab fluorouratsiili toimet. Selle koostoime kliinilise tagajärjena võib tekkida raske, potentsiaalselt surmav kõhulahtisus. Sellistest surmajuhtumitest on teatatud eriti seoses manustamisskeemiga, kus fluorouratsiili manustati üks kord nädalas 600 mg/m2 kehapindala kohta i.v. boolusena koos kaltsiumfolinaadiga.

Tsimetidiin, metronidasool ja interferoonid võivad suurendada fluorouratsiili plasmakontsentratsiooni. See võib tugevdada fluorouratsiili toksilist toimet.

Naispatsientidel, kes said tsüklofosfamiidile, metotreksaadile ja fluorouratsiilile lisaks veel tiasiiddiureetikume, oli granulotsüütide arv väiksem kui neil, kes said samasugust tsütostaatikumide tsüklit ilma tiasiidideta.

Üksikutel juhtudel täheldati Quicki väärtuste vähenemist neil patsientidel, kes said fluorouratsiilile või fluorouratsiili ja levamisooli kombinatsioonile lisaks varfariini.

Sageli täheldatakse ravi ajal fluorouratsiili ja levamisooliga hepatotoksilisi toimeid (aluselise fosfataasi, transaminaaside või bilirubiinisisalduse suurenemist).

Tsüklofosfamiidi, metotreksaadi, fluorouratsiili ja tamoksifeeni kombinatsiooni saavatel rinnanäärme kartsinoomiga patsientidel esineb suurenenud risk trombemboolilisteks tüsistusteks.

Vinorelbiini ja fluorouratsiili/foliinhappe samaaegsel manustamisel võib tekkida surmaga lõppev raske mukosiit.

Bilirubiini ja 5-hüdroksüindooläädikhappe testid võivad anda suuremaid või valepositiivseid tulemusi.

Üldised märkused

Tsütostaatikumid võivad gripivaktsiini manustamise järel vähendada antikehade moodustumist. Pärast vaktsineerimist elusvaktsiinidega võivad tsütostaatikumid suurendada infektsioonide riske. Fluorouratsiilravi ajal ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega. Mis tahes kokkupuudet poliomüeliidi vaktsiiniga tuleb vältida.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fluorouratsiil võib olla mutageenne, mistõttu ei tohi seda raseduse ajal kasutada. Viljakas eas naised peavad ravi ajal fluorouratsiiliga ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui naine rasestub ravi ajal, on soovitatav geneetiline nõustamine.

Imetamine

Fluorouratsiili ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Fluorouratsiil võib olla geneetiliselt kahjulik. Fluorouratsiiliga ravitud meestel ei soovitata seetõttu eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu.

Nõuandeid sperma konserveerimise kohta tuleb küsida enne ravi, sest fluorouratsiil võib põhjustada pöördumatut viljatust.

Enne ravi alustamist tuleb pidada nõu sperma säilitamise osas, sest fluorouratsiil võib põhjustada tõsiseid spermatogeneesi häireid.

Toime reaktsioonikiirusele

Fluorouratsiil võib põhjustada iiveldust ja oksendamist ning sellega kaudselt halvendada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu tuleb ravi ajal fluorouratsiiliga hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

Kõrvaltoimed

Fluorouratsiili kõige sagedasemad ja tõsisemad kõrvaltoimed on luuüdi toksilisus ja seedetraktiga seotud sümptomid.

Kõrvaltoimete kokkuvõte

Esinemissageduste kategooriad on defineeritud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: luuüdi supressioon (leukopeenia, neutropeenia ja trombotsütopeenia), aneemia, ninaverejooks.

Sage: febriilne neutropeenia.

Väga harv: agranulotsütoos, pantsütopeenia.

Luuüdi supressioon on üks annust piiravatest kõrvaltoimetest (vt ka lõigud 4.2 ja 4.4). Müelosupressiooni raskusaste (NCI astmed I−IV) sõltub manustamisviisist (i.v. boolussüst või i.v. püsiinfusioon) ja annusest.

Neutropeenia tekib adekvaatse annuse i.v. boolussüstina manustamisel pärast igat ravikuuri. Neutrofiilide madalaim väärtus (nadiir) saabub tavaliselt 9...14. ravipäeval, vahel ka alles 20. ravipäevaks, ning normaalsed väärtused taastuvad tavaliselt 30. ravipäevaks.

Immuunsüsteemi häired

Väga sage: immuunsupressioon koos suurema infektsioonide esinemisega.

Harv: generaliseerunud allergilised reaktsioonid, tekkida võib anafülaktiline šokk.

Endokriinsüsteemi häired

1. Teadmata: türoksiini (T) ja trijoodtüroniini (T) üldsisalduse suurenemine seerumis ilma vaba T4 ja TSH sisalduse suurenemisega ning ilma hüpertüreoidismi sümptomiteta.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: hüperurikeemia.

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: nüstagm, peavalu, vertiigo, parkinsonismi sümptomid, kortikospinaalsed sümptomid ja eufooria.

Harv: perifeerne neuropaatia (fluorouratsiil kombinatsioonis kiiritusraviga).

Väga harv: düsgeusia, (leuko)entsefalopaatia, mille sümptomiteks võivad olla ataksia, kõnehäired, segasus, orientatsioonihäired, müasteenia, afaasia, krambid või kooma pärast fluorouratsiili suurte annuste infusiooni või dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidel.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: pisaraerituse suurenemine, hägune nägemine, silma liikuvuse häired, optiline neuriit, kahelinägemine, nägemisteravuse vähenemine, valguskartus, konjunktiviit, blefariit, ektroopion armide tõttu, pisarakanali fibroos.

Südame kahjustused

Väga sage: isheemiale iseloomulikud muutused EKG-s. Sage: stenokardiavaluga sarnane valu.

Aeg-ajalt: arütmia, müokardiinfarkt, südamelihase isheemia, müokardiit, südamepuudulikkus, dilatatiivne kardiomüopaatia ja kardiogeenne šokk.

Väga harv: südameseiskus ja äkksurm.

Kardiotoksilised toimed ilmnevad peamiselt esimese ravitsükli ajal või mõned tunnid pärast seda.

Südame isheemiatõve või kardiomüopaatiaga patsientidel on suurem risk kardiotoksiliste kõrvaltoimete tekkeks.

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hüpotensioon. Harv: tromboflebiit

Teadmata: tserebraalne, intestinaalne ja perifeerne isheemia. Raynaud sündroom, trombemboolia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: bronhospasm.

Seedetrakti häired

Väga sage: seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (potentsiaalselt eluohtlikud), nagu mukosiit (stomatiit, farüngiit, ösofagiit, proktiit), isutus, (vesine) kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine (vt ka lõik 4.4). Aeg-ajalt: dehüdratsioon, sepsis, samuti ka haavandumine ja verejooksud seedetraktis, limaskesta irdumine.

Seedetrakti kõrvaltoimete raskusaste (NCI astmed I…IV) sõltub annusest ja manustamisviisist. Intravenoosse püsiinfusiooni korral on stomatiit suurema tõenäosusega annust piiravaks kui müelosupressioon.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksarakkude kahjustus, sapikivideta koletsüstiit

Väga harv: maksanekroos (võib olla surmaga lõppev)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia, aeglasem haavade paranemine, käte-jalgade sündroom (vt allpool), millega seostub düsesteesia ning punetus, turse, valu ning peopesade ja jalataldade ketendus.

Aeg-ajalt: eksanteemid, nahamuutused (kuiv nahk, erosioonid/lõhenemine, erüteem, sügelev makulopapulaarne lööve), dermatiit, urtikaaria ja valgustundlikkus, naha hüperpigmentatsioon, naha vöödiline hüperpigmentatsioon või depigmentatsioon mööda veenide kulgu, küünte muutused (nt difuusne pindmine sinine värvus, hüperpigmentatsioon, onühhodüstroofia, valu ja küünevalli paksenemine, paronühhia) ja onühholüüs.

Niinimetatud käte-jalgade sündroom, millega seostub düsesteesia ja punetus, turse, valu ning peopesade ja jalataldade ketendus, esineb väga sageli pärast pidevat i.v. infusiooni ja esineb sageli pärast i.v. boolussüsti.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: kurnatus, üldine halb enesetunne, väsimus ja impulsiivsuse puudumine, palavik.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamise korral tekivad enamasti enam väljendunud kujul järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, raske mukosiit, seedetrakti haavandid ja verejooks ning müelosupressioon (trombotsütopeenia, leukopeenia, agranulotsütoos).

Ravi

Kui tekivad mürgistussümptomid, tuleb fluorouratsiili manustamine kohe lõpetada. Võtta tuleb sümptomaatilised ravimeetmed.

Väljendunud müelosupressiooni tuleb ravida haiglas. Vajaduse korral hõlmab see puuduvate verekomponentide asendamise ja ravi antibiootikumidega. Vajalikuks võib osutuda patsiendi toimetamine aseptilisse ruumi.

Spetsiifiline antidoot puudub.

Pärast üleannustamist tuleb kuni 4 nädalat jälgida verepilti.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid. ATC-kood: L01BC02

Antimetaboliit fluorouratsiil on olemuselt fluoritud pürimidiin. Fluorouratsiil muudetakse ensümaatiliselt aktiivseks ühendiks deoksüfluorouratsiilmonofosfaadiks, mis inhibeerib ensüümi tümidülaadi süntaasi aktiivsust ja läbi kompleksi moodustumise deoksütümidiinmonofosfaadi sünteesi. Selle tagajärjeks on faasispetsiifiline DNA sünteesi inhibeerimine. Deoksüfluoronukleosiidid inhibeerivad ka de novo pürimidiini nukleotiidide sünteesi.

Kaltsiumfolinaat koos fluorouratsiili ja tümidülaadi sünteesiga moodustavad võrdlemisi stabiilse kolmikkompleksi ja seeläbi pikendavad fluorouratsiili tümidülaadi sünteesi inhibeerimise aega. Selle tulemuseks on fluorouratsiili tugevnenud tsütotoksiline toime.

Fluorouratsiilil on rakutsüklis faasispetsiifiline toime, toimides eelkõige S-faasis. Fluorouratsiilil on eriti väljendunud toime kiirelt paljunevatele kudedele (luuüdi, nahk ja limaskest).

Farmakokineetilised omadused

Fluorouratsiil imendub suukaudselt ainult osaliselt (0…80%).

Jaotusruumala on 0,12 l/kg kehakaalu kohta (i.v. annuse korral 15 mg/kg kehakaalu kohta) ja seda võib leida eelkõige kiirelt paljunevates kudedes, nagu luuüdi, seedetrakti limaskest ja kasvajaline kude. Fluorouratsiil läbib hematoentsefaalbarjääri.

Fluorouratsiili metabolism toimub maksas ja sarnaneb uratsiili metabolismile. Fluorouratsiil konverteeritakse kiiresti ensümaatiliselt aktiivseks metaboliidiks dihüdrofluorouratsiiliks, millel on oluliselt pikem poolväärtusaeg kui fluorouratsiilil. Teised mittetoksilised metaboliidid on süsinikdioksiid ja uurea.

Plasma poolväärtusaeg (alfa faas) on vahemikus 8…22 minutit. Eritumise poolväärtusaeg (beeta faas) on aktiivsete metaboliitide tõttu kudedes ligikaudu 20 tundi ja on annusest sõltuv.

Enamik fluorouratsiilist (60…80%) hingatakse kopsude kaudu välja süsinikdioksiidina. Lisaks sellele eritub fluorouratsiil muutumatul kujul neerude kaudu (ligikaudu 7…20%), millest ligikaudu 90% eritub esimese tunni vältel. Renaalne kliirens on umbes 170…180 ml/min. Neerufunktsiooni kahjustuse korral eritub fluorouratsiil aeglaselt.

Maksimaalne kontsentratsioon liikvoris saabub ligikaudu 1,5…2 tunni pärast ja moodustab umbes 50% plasmakontsentratsioonist.

Farmakokineetika kliinilistes eriolukordades

Kuigi neerude kaudu eritub suhteliselt väike osa fluorouratsiilist (umbes 15%), on vajalik sobiva annuse kohandamine sõltuvalt neerupuudulikkuse raskusastmest ja patsiendi individuaalsest ravivastusest, sest luuüdi funktsioon on asoteemia korral kahjustatud (neerupuudulikkuse tõttu) ning neerupuudulikkus võib mõjutada trombotsüüte. Annuse kohandamist tuleb kaaluda ka maksafunktsiooni kahjustuse korral.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisus

Fluorouratsiili raku jagunemist inhibeeriv toime avaldub eelkõige kiirelt jagunevates kudedes (nii kasvajalises koes kui ka tervetes kudedes).

Sellest tulenevalt on toksilisus eelkõige seotud luuüdiga ja avaldub leukopeenia, trombotsütopeenia, seedetrakti verejooksu ja sekundaarsete infektsioonidena.

Reproduktsioonitoksilisus/ mutageensus/ kartsinogeensus

Fluorouratsiil on näidanud mutageenset toimet erinevates in vitro rakukultuurides (erinevad Salmonella typhimurium’i tüved, hiire mikronukleuse test, kromosoomiahela kahjustus hamstri fibroblastides suurte annuste korral). In vivo on isastel rottidel täheldatud kromosoomimutatsioone ja häirunud spermatogeneesi ning isegi viljatust. Emastel rottidel vähendas fluorouratsiil viljakust ja kutsus embrüotes esile kromosoomimutatsioone. Küülikutel olid need toimed vähem väljendunud. Loomkatseted on näidanud antimetaboliitide kartsinogeenset toimet. Siiski tundub sekundaarsete kasvajate tekkerisk fluorouratsiili kasutamisel inimestel olevat väiksem kui alküülivate ühendite korral.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Süstevesi, naatriumhüdroksiid.

Sobimatus

Fluorouratsiili võib lahjendada üksnes füsioloogilise soolalahuse või 5% glükoosilahusega.

Fluorouratsiili ei tohi lahjendada tugevalt puhverdatud lahustega, mille pH<8, sest sellises keskkonnas fluorouratsiil sadeneb. Mitte segada teiste kemoterapeutikumide lahustega.

On teatatud sobimatusest järgmiste ainetega: tsisplatiin, tsütarabiin, diasepaam, doksorubitsiin, droperidool, filgrastiim, galliumnitraat, leukovoriin, metotreksaat, metoklopramiid, morfiin, ondansetroon, parenetraalse toitmise lahused ja vinorelbiin.

Kaltsiumfolinaat

Fluorouratsiili ei tohi võimaliku sademe tekkimise tõttu segada samas infusioonilahuses kaltsiumfolinaadiga. On näidatud, et fluorouratsiili 50 mg/ml lahus on sobimatu kaltsiumfolinaadi 20 mg/ml lahusega (koos 5% dekstroosi lahusega või ilma) erinevates vahekordades segamisel ja säilitamisel 4 ºC, 23 ºC või 32 ºC juures polüvinüülkloriidist kottides.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

5-fluorouratsiili infusioonilahus kontsentratsioonis 0,35 mg/ml ja 15,0 mg/ml vastavalt 5% glükoosi- ja 0,9% naatriumkloriidilahuses on keemilis-füüsikaliselt stabiilne 28 päeva jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Sobimatust testitud ainetega ei esinenud.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas.

Hoida välispakendis valguse eest kaitstult.

Lahus eemaldada viaalist vahetult enne kasutamist.

Kui madalal temperatuuril säilitamise tõttu on tekkinud sade, tuleb taaslahustamiseks soojendada temperatuurini 60 °C ja tugevalt loksutada. Enne kasutamist lasta lahusel jahtuda kehatemperatuurini.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaikkollane klaasviaal (klass I), mis on pakendatud pappkarpi.

5 ml viaal 1 tk pakendis.

5 ml ampull, 5 tk pakendis.

10 ml viaal, 1 tk pakendis.

10 ml ampull, 5 tk pakendis.

20 ml viaal 1 tk pakendis.

20 ml ampull 5 tk pakendis.

100 ml viaal, 1 tk pakendis.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

5-fluorouratsiili tohib lahjendada füsioloogilise naatriumkloriidilahusega või 5% glükoosilahusega.

Calciumfolinat „Ebewe”

5-Fluorouracil „Ebewe” 5000 mg (50 mg/ml 100 ml) koos Calciumfolinat „Ebewe” 1000 mg (100 ml Calciumfolinat „Ebewe” 10 mg/ml) ja 40 ml füsioloogilise lahusega on infusioonipumbas (nt „Easy pump” tüüpi) stabiilne toatemperatuuril kuni 48 tundi.

Nagu kõigi tsütotoksiliste ravimite puhul, on ka 5-fluorouratsiili käsitsemisel vajalik ettevaatus. Kanda tuleb kaitsekindaid, näomaski ja kaitseriietust ja võimalusel kasutada selleks ettenähtud ruumi. Vältida kontakti naha ja limaskestadega. Kontakti korral pesta hoolikalt vee ja seebiga. Aine silma sattumisel loputada rohke veega ja pöörduda koheselt vastava abi saamiseks arsti poole. Rasedad ei tohi 5- fluorouratsiili käsitseda.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.2004/15.09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018