Näidustus: 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: * kui monoteraapia metformiini maksimaalse talutava annusega ei taga adekvaatset kontrolli; * kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sealhulgas insuliiniga, kui metformiini ja nende ravimpreparaatidega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli; * patsientidel, kes juba kasutavad kombinatsiooni linagliptiin ja metformiin eraldi tablettidena.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Autnami 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Autnami 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Autnami ja milleks seda kasutatakse

Ravimi nimi on Autnami. See sisaldab kahte erinevat toimeainet: linagliptiini ja metformiini.

• Linagliptiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse DPP-4 (dipeptüülpeptidaas 4) inhibiitoriteks.
• Metformiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse biguaniidideks.

Kuidas Autnami toimib Kaks toimeainet toimivad koos, vähendades vere glükoosisisaldust täiskasvanud patsientidel, kellel on diabeedi vorm, mida nimetatakse 2. tüüpi suhkurtõveks. See ravim aitab koos dieedi ja füüsilise koormusega parandada insuliinisisaldust ja toimet pärast sööki ning vähendab teie organismi toodetava suhkru hulka.

Seda ravimit võib kasutada üksi või koos teatud teiste suhkurtõve ravimitega, nagu sulfonüüluurea, empagliflosiin või insuliin.

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi? 2. tüüpi suhkurtõbi on haigus, mille korral teie organism ei tooda piisavalt insuliini ja organismi toodetud insuliin ei toimi nii hästi, kui on vaja. Samuti võib teie organism toota liiga palju suhkrut. Sellisel juhul hakkab suhkur (glükoos) verre kuhjuma. See võib põhjustada tõsiseid terviseprobleeme, näiteks südamehaigusi, neeruhaigusi, pimedaks jäämist ja jäsemete amputeerimist.

2. Mida on vaja teada enne Autnami võtmist

Autnamit ei tohi võtta

• kui olete linagliptiini või metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teie neerutalitlus on oluliselt halvenenud;
• kui teil on ravile allumatu suhkurtõbi ja teil on nt raske hüperglükeemia (liiga suur glükoosisisaldus veres), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kiire kehakaalu vähenemine, laktatsidoos (vt ka allpool lõik „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoos. Ketoatsidoosi korral

kuhjuvad veres ained, mida nimetatakse ketokehadeks, ning see võib põhjustada diabeetilise kooma eelset seisundit. Sümptomid on kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk;

• kui teil on kunagi olnud diabeetiline eelkooma;
• kui teil on raske infektsioon, näiteks infektsioon kopsudes või bronhide süsteemis või neerudes. Rasked infektsioonid võivad põhjustada neeruprobleeme, millega võib kaasneda laktatsidoosi risk (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
• kui olete palju vedelikku kaotanud (dehüdratsioon), nt pikaajalise või raske kõhulahtisuse tõttu või kui olete mitu korda järjest oksendanud. Vedelikupuudus võib põhjustada neeruprobleeme, millega võib kaasneda laktatsidoosi risk (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
• kui teid ravitakse ägeda südamepuudulikkuse tõttu või teil on hiljuti olnud südameinfarkt, kui teil on tõsiseid probleeme vereringega (näiteks šokk) või hingamisraskused. See võib põhjustada kudede hapnikuvaegust, millega võib kaasneda laktatsidoosi risk (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
• kui teil on maksaprobleeme;
• kui te tarvitate liiga palju alkoholi (kas iga päev või ainult aeg-ajalt) (vt lõik „Autnami koos alkoholiga“).

Ärge võtke Autnamit, kui mõni ülatoodud väidetest kehtib ka teie kohta. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne ravimi võtmist nõu arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Autnami võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega,

• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi (teie organism ei tooda üldse insuliini). Selle haiguse raviks ei tohi Autnamit kasutada;
• kui te kasutate insuliini või võtate diabeedivastast ravimit, mida nimetatakse sulfonüüluureaks, võib arst juhul, kui võtate ühte neist ravimitest koos Autnamiga, vähese veresuhkru (hüpoglükeemia) ennetamiseks insuliini või sulfonüüluurea annust vähendada;
• kui teil on või on varem olnud kõhunäärmehaigus.

Kui teil on ägeda kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) sümptomid, nagu püsiv tugev kõhuvalu, peate arstiga nõu pidama.

Kui teie nahale ilmuvad villid, siis võib see viidata seisundile nimetusega bulloosne pemfigoid. Arst võib paluda teil Autnami võtmine lõpetada.

Kui te ei ole kindel, kas midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Suhkurtõve sage tüsistus on diabeetilised nahaprobleemid. Teil soovitatakse järgida arstilt või õelt saadud naha- ja jalahoolduse soovitusi.

Laktatsidoosi risk Autnami sisaldab metformiini, mille tõttu võib ravim põhjustada väga harvaesinevat, kuid väga tõsist tüsistust nimega laktatsidoos, seda eelkõige juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult. Laktatsidoosi tekkeriski suurendavad ka ravile allumatu suhkurtõbi, rasked infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholi tarbimine, vedelikupuudus (vt lisateave allpool), maksaprobleemid ja mis tahes haigused, mille korral on mõne kehaosa hapnikuga varustatus vähenenud (nt äge raske südamehaigus). Kui miski eespool nimetatust kehtib teie kohta, rääkige lisateabe saamiseks oma arstiga.

Järgmistel juhtudel pidage kohe nõu oma arstiga edasiste juhiste saamiseks:

• kui teil on teadaolev geneetiliselt pärilik haigus, mis mõjutab mitokondreid (energiat tootvaid

komponente rakkudes), nagu MELAS-e sündroom (Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episoodes; mitokondriaalne entsefalopaatia, müopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid) või ema päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD);

• kui teil tekib pärast metformiiniga ravi alustamist ükskõik milline järgmistest sümptomitest:

krambid, vaimsete võimete langus, raskused kehaliigutuste tegemisel, närvikahjustusele viitavad sümptomid (nt valu või tuimus), migreen ja kurtus.

Kui teil võib tekkida vedelikupuudus (organism kaotab rohkesti vedelikku), nagu tugeva oksendamise, kõhulahtisuse, palaviku korral või kui viibite palavas keskkonnas või kui joote vedelikku tavapärasest vähem, siis katkestage Autnami võtmine lühikeseks ajaks. Lisateabe saamiseks pidage nõu oma arstiga.

Kui teil tekivad laktatsidoosi sümptomid, katkestage Autnami võtmine ja pöörduge kohe arsti poole või lähimasse haiglasse, sest see seisund võib viia kooma tekkeni. Laktatsidoosi sümptomid on:

• oksendamine,
• kõhuvalu,
• lihaskrambid,
• üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega,
• hingamisraskused,
• kehatemperatuuri langus ja südametegevuse aeglustumine.

Laktatsidoos on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

Kui teil seisab ees suurem operatsioon, peate operatsiooni ajaks ja mõneks ajaks pärast protseduuri Autnami võtmise lõpetama. Teie arst otsustab, millal te peate ravi Autnamiga lõpetama ja millal tohite seda uuesti alustada.

Ravi ajal Autnamiga kontrollib arst teie neerufunktsiooni vähemalt üks kord aastas või sagedamini, kui olete eakas ja/või teie neerufunktsioon halveneb.

Lapsed ja noorukid Ravimit ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. See ravim ei ole 10…17-aastastel lastel ja noorukitel efektiivne. Ei ole teada, kas see ravim on ohutu ja efektiivne alla 10-aastastel lastel.

Muud ravimid ja Autnami Kui teile on vaja veresoonde süstida joodi sisaldavat kontrastainet, nt röntgenuuringu või skaneerimise ajal, peate Autnami võtmise enne süstimist või selle ajaks lõpetama. Teie arst otsustab, millal te peate ravi Autnamiga lõpetama ja millal tohite seda uuesti alustada.

Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Te võite vajada sagedamat vere glükoosisisalduse mõõtmist ja neerufunktsiooni analüüse või tuleb arstil teie Autnami annust kohandada. Eriti tähtis on rääkida järgmistest ravimitest:

• uriinieritust suurendavad ravimid (diureetikumid);
• valu- ja põletikuvastased ravimid (MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid, nagu ibuprofeen ja tselekoksiib);
• teatud ravimid, mida kasutatakse kõrge vererõhu raviks (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori antagonistid);
• ravimid, mis võivad muuta metformiinisisaldust teie veres, eriti kui teil on halvenenud neerutalitlus (nt verapamiil, rifampitsiin, tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool, krisotiniib, olapariib);
• karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin. Neid võidakse kasutada krambihoogude (krampide) või kroonilise valu raviks;
• rifampitsiin. See on antibiootikum, mida kasutatakse infektsioonide, nagu tuberkuloosi raviks;
• ravimid, mida kasutatakse põletikuga seotud haiguste, näiteks astma ja artriidi raviks (kortikosteroidid);
• bronhilõõgastid (beeta-sümpatomimeetikumid) bronhiaalastma raviks;
• alkoholi sisaldavad ravimid.

Autnami koos alkoholiga Autnami võtmise ajal tuleb vältida liigset alkoholi tarbimist, sest see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autnamit ei tohi kasutada raseduse ajal. Ei ole teada, kas see ravim on lootele kahjulik.

Metformiin eritub väikestes kogustes rinnapiima. Ei ole teada, kas linagliptiin eritub rinnapiima. Rääkige oma arstiga, kui soovite selle ravimi võtmise ajal imetada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Autnami ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Autnami kasutamine kombinatsioonis niisuguste ravimitega nagu sulfonüüluuread või insuliin võib põhjustada liiga vähest veresuhkru sisaldust (hüpoglükeemiat), mis võib mõjutada teie võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid või töötada ilma kindla jalgealuseta.

Autnami sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Autnamit võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Autnami kogus, mida te võtate, sõltub teie seisundist ja praegustest metformiini ja/või linagliptiini ja metformiini eraldi tablettide annustest. Arst ütleb teile täpselt, millises annuses tuleb teil seda ravimit võtta.

Kuidas ravimit võtta

• arsti poolt määratud annuses üks tablett kaks korda ööpäevas suu kaudu;
• maoärrituse tekkevõimaluse vähendamiseks tuleb ravim võtta koos söögiga.

Ärge ületage suurimat soovitatavat ööpäevast annust, mis on 5 mg linagliptiini ja 2000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Võtke Autnamit nii kaua, kui arst on määranud. See aitab teie veresuhkrut kontrolli all hoida. Arst võib selle ravimi välja kirjutada koos teise suukaudse diabeedivastase ravimi või insuliiniga. Pidage meeles, et peate võtma kõiki ravimeid nii, nagu teie arst on teile selgitanud. Siis saavutate oma tervise jaoks parimad tulemused.

Ravi ajal Autnamiga tuleb teil endiselt pidada dieeti ja hoolitseda selle eest, et süsivesikute tarbimine jaotuks päeva peale võrdselt. Kui olete ülekaaluline, jätkake juhiste järgi piiratud energiasisaldusega toitumist. See ravim üksinda ei põhjusta suure tõenäosusega liiga madalat veresuhkrut (hüpoglükeemia). Kui Autnamit kasutatakse koos sulfonüüluurea või insuliiniga, võib vere glükoosisisaldus liialt langeda ning arst võib sulfonüüluurea või insuliini annust vähendada.

Tabletil on poolitusjoon ainult selleks, et saaksite tableti pooleks murda, kui teil on raskusi selle tervelt allaneelamisega.

Kui te võtate Autnamit rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Autnami tablette rohkem, kui ette nähtud, võib teil tekkida laktatsidoos. Laktatsidoosi sümptomid on mittespetsiifilised, nt iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, lihaskrambid, üldine halb

enesetunne koos tugeva väsimusega ning hingamisraskused. Veel võivad tekkida kehatemperatuuri langus ja südametegevuse aeglustumine. Sellisel juhul vajate kiiresti haiglaravi, sest laktatsidoosi tagajärjel võib tekkida kooma. Katkestage kohe selle ravimi võtmine ja pöörduge kohe arsti poole või lähimasse haiglasse (vt lõik 2). Võtke ravimi pakend kaasa.

Kui te unustate Autnamit võtta Kui te unustate ühe annuse võtta, võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui on juba peaaegu järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus vahele. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Ärge kunagi võtke kahte annust korraga (hommikul ega õhtul).

Kui te lõpetate Autnami võtmise Ärge lõpetage Autnami võtmist enne, kui arst seda soovitab. See hoiab teie veresuhkrut kontrolli all.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõnede sümptomite korral on vajalik kohene arstiabi Katkestage Autnami võtmine ja pöörduge kohe arsti poole, kui teil tekivad järgmised vähese veresuhkru (hüpoglükeemia) sümptomid: värisemine, higistamine, ärevus, nägemise hägustumine, huulte surisemine, kahvatus, meeleolumuutus või segasus. Hüpoglükeemia (sagedus: väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10st)) on Autnami ja sulfonüüluurea kombinatsiooni ning Autnami ja insuliini kombinatsiooni puhul teadaolev kõrvaltoime.

Autnami võib põhjustada väga harva (võib tekkida kuni 1 inimesel 10 000st) esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Sel juhul peate lõpetama Autnami võtmise ja pöörduma kohe arsti poole või lähimasse haiglasse, sest laktatsidoos võib viia kooma tekkeni.

Mõnel patsiendil on esinenud kõhunäärmepõletikku (pankreatiit; sagedus: harv, võib tekkida kuni 1 inimesel 1000st). KATKESTAGE Autnami võtmine ja võtke kohe ühendust arstiga, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest.

• Tugev ja püsiv kõhuvalu (mao piirkonnas), mis võib kiirguda selga, samuti iiveldus ja oksendamine, sest need võivad olla kõhunäärmepõletiku (pankreatiit) tunnused.

Muud Autnami kõrvaltoimed on järgmised Mõnel patsiendil on tekkinud allergilisi reaktsioone (sagedus: harv), mis võivad olla tõsised, sealhulgas vilisev hingamine ja õhupuudus (bronhide hüperreaktiivsus; sagedus: aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100st)). Mõnel patsiendil tekkis lööve (sagedus: aeg-ajalt), nõgestõbi (urtikaaria; sagedus: harv) ning näo, huulte, keele ja kurgu turse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskusi (angioödeem; sagedus: harv). Kui teil tekib mõni eelpool mainitud haigusnäht, lõpetage Autnami võtmine ja helistage kohe oma arstile. Arst võib teile määrata ravimi allergilise reaktsiooni ravimiseks ja suhkurtõve raviks mõne muu ravimi.

Mõnedel patsientidel on Autnami võtmise ajal tekkinud järgmised kõrvaltoimed

• Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10st): kõhulahtisus, ensüümi (lipaasi) aktiivsuse suurenemine veres, iiveldus
• Aeg-ajalt: nina või neelu põletik (nasofarüngiit), köha, isutus (vähenenud söögiisu), oksendamine, ensüümi (amülaas) aktiivsuse suurenemine veres, sügelus (kihelus)
• Harv: nahavillid (bulloosne pemfigoid)

Mõnedel patsientidel on Autnami koos insuliiniga võtmise ajal tekkinud järgmised kõrvaltoimed

• Aeg-ajalt: maksatalitluse häired, kõhukinnisus

Kõrvaltoimed ainult metformiini kasutamisel, mida ei ole kirjeldatud Autnami puhul

• Väga sage: kõhuvalu.
• Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10st): metallimaitse (maitsehäire), veres B -vitamiini vähenemine või vaegus (sümptomid võivad olla äärmuslik väsimus (kurnatus), valulik ja punane keel (glossiit), torkimistunne (paresteesia) või kahvatu või kollane nahk). Arst võib sümptomite põhjuse väljaselgitamiseks teha mõned analüüsid, sest mõned sümptomid võivad olla põhjustatud ka suhkurtõvest või teistest terviseprobleemidest.
• Väga harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 10 000): hepatiit (maksahaigus), nahareaktsioon nahapunetusena (erüteem).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Autnamit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistrile ja karbile pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Autnami sisaldab Toimeained on linagliptiin ja metformiinvesinikkloriid.

• Üks Autnami 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg linagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.
• Üks Autnami 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg linagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi. Teised koostisosad on:
• Tableti sisu: kopovidoon, maisitärklis, veevaba naatriumkarbonaat (E500), A-tüüpi krospovidoon (E1202), magneesiumstearaat (E470b), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)
• Õhuke polümeerikate: hüpromelloos 2910, 5mPas (E464), titaandioksiid (E171), talk (E553b), propüleenglükool (E1520), punane raudoksiid (E172). Autnami 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad ka kollast raudoksiidi (E172).

Kuidas Autnami välja näeb ja pakendi sisu Autnami 2,5 mg/850 mg on beež ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (tablett), mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel pimetrükis „2.5/850“. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

Autnami 2,5 mg/1000 mg on roosa ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (tabletid), mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel pimetrükis „2.5/1000“. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

Autnami on saadaval blistrites, mis on pakendites, milles on 10, 30, 56, 60 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti, ning mitmikpakendites, milles on 180 (2 pakendit 90 tabletiga) ja 180 (3 pakendit 60 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti.

Autnami on müügil perforeeritud üksikannuselistes blistrites, mis on pakendites, milles on 10 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1 ja 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti, ja mitmikpakendites, milles on 180 × 1 (2 pakendit 90 × 1 tabletiga) ja 180 × 1 (3 pakendit 60 × 1 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Pharos MT Ltd HF62X, Qasam Industrijali Hal Far BBG 3000 Birzebbuga Malta

Lek Pharmaceuticals d.d Verovškova 57 Ljubljana, 1526 Sloveenia

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd Lesvou Street End, Thesi Loggos Industrial Zone Metamorfossi 144 52 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400 Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Autnami 2,5 mg / 850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Autnami 2,5 mg / 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Autnami 2,5 mg / 850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 2,5 mg linagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Autnami 2,5 mg / 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 2,5 mg linagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi. INN. Linagliptinum, metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Autnami 2,5 mg/850 mg Beež ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel pimetrükis „2.5/850“. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

Autnami 2,5 mg/1000 mg Roosa ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel pimetrükis „2.5/1000“. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• kui monoteraapia metformiini maksimaalse talutava annusega ei taga adekvaatset kontrolli;
• kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sealhulgas insuliiniga, kui metformiini ja nende ravimpreparaatidega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli;
• patsientidel, kes juba kasutavad kombinatsiooni linagliptiin ja metformiin eraldi tablettidena.

(olemasolevaid andmeid eri kombinatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga (GFR ≥ 90 ml/min) täiskasvanud Linagliptiini-metformiini kombinatsiooni antihüperglükeemilise ravi annus tuleb valida individuaalselt lähtudes patsiendi senise raviskeemist, ravimi tõhususest ja taluvusest, ületamata samas maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust, mis on 5 mg linagliptiini/2000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Patsiendid, kellel monoteraapiaga metformiini maksimaalse talutava annusega ei ole taganud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist, peab linagliptiini/metformiini kombinatsiooni tavaline algannus sisaldama linagliptiini 2,5 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 5 mg) ja juba kasutatavat metformiini annust.

Patsiendid, kes viiakse üle linagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt Patsientidel, kes viiakse üle linagliptiini ja metformiini eraldi preparaatidena koosmanustamiselt, tuleb ravi linagliptiini ja metformiini kombinatsioonpreparaadiga alustada juba kasutatava linagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureat, saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Linagliptiini-metformiini kombinatsiooni annus peab sisaldama linagliptiini annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui linagliptiini/metformiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks osutuda vajalikuks vähendada sulfonüüluurea annust (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas annuses metformiini, saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Linagliptiini/metformiini kombinatsiooni annus peab sisaldama linagliptiini annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui linagliptiini pluss metformiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks osutuda vajalikuks vähendada insuliini annust (vt lõik 4.4).

Metformiini eri annuste kasutamiseks on Autnami saada tugevustes, mis sisaldavad 2,5 mg linagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi või 2,5 mg linagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Erirühmad Eakad Kuna metformiin eritub neerude kaudu, tuleb vanemaealistel patsientidel linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni kasutada ettevaatusega. Neerufunktsiooni jälgimine on vajalik metformiiniga seotud laktatsidoosi ennetamiseks, seda eelkõige eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Neerukahjustus Enne metformiini sisaldavate ravimitega ravi alustamist ja seejärel vähemalt kord aastas tuleb määrata glomeraalfiltratsiooni kiirus (glomerular filtration rate, GFR). Eakatel ja patsientidel, kellel on suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, tuleb neerufunktsiooni kontrollida sagedamini, nt iga 3…6 kuu järel. Patsientidel, kelle GFR < 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4). Kui sobiva tugevusega Autnamit ei ole, tuleb fikseeritud annuste kombinatsiooni asemel kasutada eraldi preparaate.

Tabel 1. Annustamine neerukahjustusega patsientidel

GFR ml/min Metformiin Linagliptiin

60…89 Maksimaalne ööpäevane annus on 3000 mg. Annust ei ole vaja kohandada Seoses halveneva neerufunktsiooniga võib kaaluda annuse vähendamist. 45…59 Maksimaalne ööpäevane annus on 2000 mg. Annust ei ole vaja kohandada Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. 30…44 Maksimaalne ööpäevane annus on 1000 mg. Annust ei ole vaja kohandada Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Annust ei ole vaja kohandada

Maksakahjustus Toimeaine metformiini sisalduse tõttu ei ole Autnam soovitatav maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Puudub linagliptiini/metformiini kombinatsiooni kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed Kliiniline uuring ei näidanud efektiivsust 10…17-aastastel lastel (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Seetõttu ei ole laste ja noorukite ravi linagliptiiniga soovitatav. Linagliptiini kasutamist alla 10-aastastel lastel ei ole uuritud. Manustamisviis Autnamit manustatakse kaks korda ööpäevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid. Kõik patsiendid peavad jätkama soovitatud dieeti, kus süsivesikute tarbimine on jaotatud ühtlaselt päeva peale. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama piiratud energiasisaldusega dieeti.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb. Korraga ei tohi võtta kahekordset annust. Sel juhul tuleb unustatud annus vahele jätta.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos)
• Diabeetiline prekooma
• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min)
• Ägedad haigusseisundid, mis võivad muuta neerutalitlust, näiteks dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk
• Haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat (eriti äge haigus või kroonilise haiguse süvenemine), näiteks dekompenseerunud südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk
• Maksakahjustus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Autnamit ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel.

Hüpoglükeemia Kui linagliptiin lisati sulfonüüluureale ja metformiini baasravile, suurenes hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldes platseeboga.

On teada, et sulfonüüluuread ja insuliin põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui Autnamit kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea ja/või insuliiniga. Kaaluda võib sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hüpoglükeemiat ei ole tuvastatud linagliptiini, metformiini ega linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni kõrvaltoimena. Kliinilistes uuringutes oli hüpoglükeemia esinemissagedus väike ja sarnane nii patsientidel, kes võtsid linagliptiini kombinatsioonis metformiiniga, kui ka neil, kes võtsid ainult metformiini.

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid raske ainevahetuse tüsistus, mis kõige sagedamini tekib neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja see suurendab laktatsidoosi tekke riski.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedelikutarbimine) tuleb ravi metformiiniga ajutiselt katkestada ja soovitatakse ühendust võtta tervishoiutöötajaga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi potentsiaalselt neerufunktsiooni ägedat halvenemist põhjustavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Laktatsidoosi muud riskitegurid on liigne alkoholitarbimine, maksakahjustus, halvasti kontrolli all olev suhkurtõbi, ketoos, pikaajaline paastumine ja seisundid, millega kaasneb hüpoksia, samuti samaaegne laktatsidoosi põhjustada võivate ravimite kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustavad atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihasekrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Kui kahtlustatakse selliseid sümptomeid, peab patsient metformiini võtmise katkestama ja kohe arsti poole pöörduma. Diagnostilise tähendusega laboratoorsed leiud on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhte suurenemine.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastainete veenisisene manustamine võib põhjustada kontrastaine tekkelise nefropaatia, mille tagajärjel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi risk. Enne uuringut või uuringu ajaks tuleb metformiini kasutamine katkestada ja mitte alustada uuesti enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi, eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja seda edaspidi regulaarselt kontrollida (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on < 30 ml/min, ja ravi tuleb ajutiselt katkestada, kui on tekkinud mõni neerufunktsiooni mõjutav seisund (vt lõik 4.3).

Südamefunktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpoksia ja neerukahjustuse risk. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel võib linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni kasutada, kui

südame- ja neerufunktsiooni regulaarselt kontrollitakse. Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidele on linagliptiini ning metformiini kombinatsioon vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kirurgia Kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat, peab ravi metformiiniga katkestama. Ravi ei tohi uuesti alustada varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või kui alustatakse uuesti suukaudset toitmist, ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Eakad 80-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Kuna linagliptiini/metformiini kombinatsioon sisaldab metformiini, tuleb 2. tüüpi diabeediga patsiente, kes on eelnevalt linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni ravile hästi allunud ja kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja ebaselgete nähtudega haigus), kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. Hindamine peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketoonide, vere glükoosisisalduse ning näidustuse korral ka vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini sisalduse määramist. Kui tekib atsidoosi ükskõik kumb vorm, tuleb ravi linagliptiini/metformiini kombinatsiooniga kohe lõpetada ning alustada ravi teiste sobivate korrigeerivate meetoditega.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud ägedat pankreatiiti. Kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringus (CARMELINA), mille vaatlusperioodi mediaankestus oli 2,2 aastat, teatati hindamiste põhjal ägedast pankreatiidist 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb ravi linagliptiini-metformiini kombinatsiooniga katkestada; kui ägeda pankreatiidi diagnoos leiab kinnitust, ei tohi ravi linagliptiini-metformiini kombinatsiooniga uuesti alustada. Patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Bulloosne pemfigoid Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud bulloosset pemfigoidi. Uuringus CARMELINA teatati bulloossest pemfigoidist 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Bulloosse pemfigoidi kahtluse korral tuleb ravi linagliptiini/metformiini kombinatsiooniga lõpetada. B -vitamiin Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust. B -vitamiini vaeguse risk suureneb koos metformiini annuse suurenemise ja ravi kestusega ja/või patsientidel, kellel on teadaolevalt B - vitamiini vaeguse riskitegurid. B -vitamiini vaeguse (näiteks aneemia või neuropaatia) kahtluse korral tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsiendid võivad 12 12 vajada B -vitamiini sisalduse perioodilist kontrollimist. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kui see on talutav ega ole vastunäidustatud ja kooskõlas kehtivate ravijuhenditega korrigeerida B - vitamiini vaegus. Autnami sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Sellised uuringud on aga läbi viidud eraldi toimeainetega, st linagliptiini ja metformiiniga. Linagliptiini ja metformiini annuste korduv koosmanustamine tervetel vabatahtlikel ja patsientidel ei mõjutanud oluliselt linagliptiini ega metformiini farmakokineetikat. Linagliptiin

Koostoimete hindamine in vitro Linagliptiin on CYP-isosüümi CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk kuni mõõdukas mehhanismipõhine inhibiitor, kuid ei pärsi teisi CYP-isosüüme. See ei ole CYP-isosüümide indutseerija.

Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ja inhibeerib nõrgalt P-glükoproteiini vahendatud digoksiini transporti. Nende tulemuste ja in vivo ravimite koostoime uuringute alusel arvatakse, et koostoimete tekkimine linagliptiini ja teiste P-gp substraatide vahel on vähetõenäoline.

Koostoimete hindamine in vivo Teiste ravimite mõju linagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilised andmed viitavad, et samal ajal kasutatavate ravimite kliiniliselt oluliste koostoimete risk on väike.

Metformiin Metformiinvesinikkloriidi (850 mg kolm korda ööpäevas) ja linagliptiini (10 mg üks kord ööpäevas) korduval koosmanustamisel tervetele isikutele ei muutunud kliiniliselt oluliselt linagliptiini farmakokineetikat.

Sulfonüüluurea preparaadid Linagliptiini 5 mg annusega saavutatud tasakaaluseisundis ei muutnud samal ajal manustatud glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordne annus 1,75 mg linagliptiini farmakokineetikat.

Ritonaviir Linagliptiini ühekordse 5 mg suukaudse annuse ja P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugeva inhibiitori ritonaviiri korduvate 200 mg suukaudsete annuste koosmanustamine suurendas linagliptiini AUC-d ja C -i vastavalt ligikaudu kaks ja kolm korda. Pärast ritonaviiriga koosmanustamist suurenes sidumata max raviaine kontsentratsioon, mis linagliptiini terapeutilise annuse puhul on tavaliselt alla 1%, 4…5 korda. Linagliptiini tasakaaluseisundi plasmakontsentratsiooni simulatsioonid ritonaviiriga ja ilma näitasid, et ekspositsiooni suurenemine ei ole seotud suurenenud kuhjumisega. Neid linagliptiini farmakokineetika muutusi ei peetud kliiniliselt oluliseks. Seetõttu ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega. Rifampitsiin Rifampitsiini, mis on P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugev indutseerija, ja linagliptiini 5 mg annuse korduval koosmanustamisel vähenesid linagliptiini tasakaaluseisundi AUC ning C vastavalt 39,6% ja 43,8% ning väikseima kontsentratsiooni juures vähenes DPP-4 inhibitsioon ligikaudu 30%. Seega on võimalik, et linagliptiini täielikku tõhusust ei saavutata, kui seda kasutatakse kombinatsioonis tugevate P-gp indutseerijatega, eriti kui neid manustatakse pikaajaliselt. Koosmanustamist teiste P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugevate indutseerijatega, nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin, ei ole uuritud. Linagliptiini mõju teistele ravimitele Nagu on kirjeldatud allpool, siis ei olnud linagliptiinil kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulist mõju metformiini, gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide farmakokineetikale, mis annab in vivo tõendusmaterjali, et soodumus koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaaniliste katioonide transporteri (OCT) substraatidega on vähene. Metformiin Linagliptiini mitme õõpäevase 10 mg annuse samaaegne manustamine OCT substraadi metformiinvesinikkloriidi 850 mg annusega ei mõjutanud märkimisväärselt metformiini farmakokineetikat. Seega, linagliptiin ei ole OCT vahendatud transpordi inhibiitor.

Sulfonüüluurea preparaadid

Linagliptiini 5 mg suukaudste korduvate annuse ja glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse suukaudse 1,75 mg annuse koosmanustamisel ei vähenenud glibenklamiidi AUC ega C kliiniliselt olulisel määral (mõlemad 14%). Kuna glibenklamiid metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata ka teiste sulfonüüluureatega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis nagu glibenklamiidki eritatakse peamiselt CYP2C9 vahendusel. Digoksiin Linagliptiini 5 mg ööpäevase annuse ja digoksiini 0,25 mg annuse korduv koosmanustamine tervetele isikutele ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat. Seega ei ole linagliptiin in vivo P-glükoproteiini vahendatud transpordi inhibiitor.

Varfariin Linagliptiini 5 mg korduvad ööpäevased annused ei muutnud ühekordse annusena manustatud S(–) või R(+) varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat.

Simvastatiin Linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel isikutel simvastatiini (tundlik CYP3A4 substraat) tasakaaluseisundi farmakokineetikale minimaalset mõju. Pärast linagliptiini supraterapeutilise 10 mg annuse manustamist samal ajal simvastatiini annusega 40 mg ööpäevas 6 päeva vältel suurenes simvastatiini plasma AUC 34% võrra ja plasma C 10% võrra. Suukaudsed rasestumisvastased preparaadis Linagliptiini 5 mg annusega koosmanustamine ei muutnud levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Metformiin Kombinatsioonid, mille korral on vajalik ettevaatus Glükokortikosteroididele (nii süsteemselt kui ka paikselt manustatavad), beeta-2-agonistidele ja diureetikumidele on omane hüperglükeemiline toime. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoosisisaldust, eriti ravi algustamisel nende ravimitega. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist kohandada diabeediravimi annust.

Mõned ravimid võivad neerufunktsiooni halvendada ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKEinhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Nende ravimite ja metformiini kombinatsiooniga ravi alustades ja ravi ajal on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine. Orgaanilised katioonide transporterid (organic cation transporters, OCT) Metformiin on transporterite OCT1 ja OCT2 substraat. Metformiini manustamine koos:

• OCT1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib vähendada metformiini efektiivsust;

• OCT1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suurendada metformiini seedetraktist imendumist ja efektiivsust;
• OCT2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib vähendada metformiini eritumist neerude kaudu ja seega suurendada metformiini plasmakontsentratsiooni;
• OCT1 ja OCT2 inhibiitoritega (nagu krisotiniib, olapariib) võib muuta metformiini tõhusust ja neerude kaudu eritumist.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nende ravimite manustamisel koos metformiiniga, eriti neerukahjustusega patsientidel, sest metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel võib kaaluda metformiini annuse kohandamist, sest OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad muuta metformiini efektiivsust.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol

Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumuse või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastained Enne piltuuringut või selle ajaks tuleb ravi linagliptiini/metformiini kombinatsiooniga katkestada ning seda võib uuesti alustada vähemalt 48 tunni pärast, kui neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Linagliptiini kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Piiratud andmed viitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud väärarendite suurenenud riskiga. Metformiiniga tehtud loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mittekliinilised reproduktsiooniuuringutes ei ilmnenud aditiivset teratogeenset toimet, mida on omistatud linagliptiini ja metformiini koosmanustamisele. Linagliptiini/metformiini kombinatsiooni ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi linagliptiini-metformiini kombinatsiooniga lõpetada ning patsient üle viia insuliinravile niipea kui võimalik, et vähendada loote väärarendite riski, mis on seotud vere glükoosisisalduse kõrvalekalletega.

Imetamine Loomkatsed on näidanud nii metformiini kui ka linagliptiini eritumist imetavate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes rinnapiima. Ei ole teada, kas linagliptiin eritub rinnapiima. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mittealustamine linagliptiini/metformiini kombinatsiooniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Linagliptiini/metformiini kombinatsiooni toimet inimese viljakusele ei ole uuritud. Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud linagliptiini kahjulikku toimet sigimisvõimele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Linagliptiini/metformiini kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuid patsiendid peavad olema teadlikud hüpoglükeemia riskist, kui linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni kasutatakse koos teiste diabeedivastaste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (nt sulfonüüluurea preparaadid).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kaks korda ööpäevas manustatava 2,5 mg linagliptiini (või selle bioekvivalendi, 5 mg üks kord ööpäevas) ohutust kombinatsioonis metformiiniga on hinnatud enam kui 6800-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil. Platseebokontrolliga uuringutes raviti rohkem kui 1800 patsienti linagliptiini terapeutilise annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas (või selle bioekvivalendiga, linagliptiin 5 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis metformiiniga ≥ 12/24 nädala jooksul.

Seitsme platseebokontrolliga uuringu koondanalüüsis oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebot manustanud ja metformiiniga ravitud patsientidel võrreldav linagliptiini 2,5 mg ja metformiini rühmas täheldatuga (54,3% ja 49,0%). Ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli patsientidel, kes said platseebot ja metformiini, võrreldav patsientidega, kes said linagliptiini ja metformiini (3,8% ja 2,9%).

Linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli kõhulahtisus (1,6%), mille esinemissagedus oli võrreldav (2,4%) ka metformiini ja platseebo rühmas.

Linagliptiini/metformiini kombinatsiooni manustamisel koos sulfonüüluureaga võib tekkida hüpoglükeemia (≥ 1 juht 10 patsiendi kohta).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõigis kliinilistes uuringutes linagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga või eraldi komponentide (linagliptiini või metformiini) kasutamisega kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on esitatud allpool organsüsteemi klasside kaupa. Varem eraldi toimeainetega seoses teatatud kõrvaltoimed võivad olla linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni võimalikud kõrvaltoimed, isegi kui kliinilistes uuringutes selle ravimpreparaadiga neid täheldatud ei ole.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse põhjal. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed, mida on kliinilises uuringus ja turuletulekujärgselt kirjeldatud patsientidel, kes said ainult linagliptiini ja metformiini (eraldi komponentidena või kombinatsioonpreparaati) või lisaks teistele diabeedivastastele ravimitele

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid

Nasofarüngiit Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt (nt bronhide hüperreaktiivsus) Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpoglükeemia1 Väga sage Laktatsidoos§ Väga harv

B -vitamiini sisalduse vähenemine/puudulikkus§, † Sage Närvisüsteemi häired Maitsetundlikkuse häired§ Sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Aeg-ajalt Seedetrakti häired Vähenenud söögiisu Aeg-ajalt

Kõhulahtisus Sage Iiveldus Sage Pankreatiit Harv#

Oksendamine Aeg-ajalt Kõhukinnisus2 Aeg-ajalt Kõhuvalu§ Väga sage

Maksa ja sapiteede häired Maksatalitluse häired2 Aeg-ajalt Hepatiit§ Väga harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus Kõrvaltoime Angioödeem Harv Urtikaaria Harv Infektsioonid ja infestatsioonid

Nasofarüngiit Aeg-ajalt Erüteem§ Väga harv Lööve Aeg-ajalt

Kihelus Aeg-ajalt Bulloosne pemfigoid Harv# Uuringud

Amülaasi sisalduse suurenemine Aeg-ajalt Lipaasi aktiivsuse suurenemine* Sage * Põhineb kliinilistes uuringutes täheldatud lipaasi aktiivsuse suurenemisel > 3 × ULN. # Põhineb linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringul CARMELINA, vt ka allpool. § Metformiini monoteraapia tuvastatud kõrvaltoimed. Lisateabe saamiseks lugege metformiini ravimi omaduste kokkuvõtet. † Vt lõik 4.4. 1 Linagliptiini/metformiini ja sulfonüüluurea kombintsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime. 2 Linagliptiini/metformiini ja insuliini kombinatsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Ühes uuringus manustati linagliptiini lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale. Kui linagliptiini ja metformiini manustati kombinatsioonis sulfonüüluureaga, oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime hüpoglükeemia (linagliptiin + metformiin + sulfonüüluurea 23,9% ja platseebo + metformiin + sulfonüüluurea 16,0%).

Kui linagliptiini ja metformiini manustati kombinatsioonis insuliiniga, oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime hüpoglükeemia, mida esines võrreldava sagedusega ka siis, kui insuliiniga kombineeriti platseebot ja metformiini (linagliptiin + metformiin + insuliin 29,5% ja platseebo + metformiin + insuliin 30,9%), kusjuures raskete (abivajadusega) episoodide esinemissagedus oli väike (1,5% ja 0,9%).

Muud kõrvaltoimed Kõige sagedamini tekivad linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni või metformiinvesinikkloriidiga ravi alustamisel seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja vähenenud söögiisu ning kõhuvalu, mis enamikul juhtudel taanduvad iseenesest. Ennetuseks on soovitatav võtta linagliptiini/metformiini kombinatsiooni söögi ajal või pärast sööki. Talutavust seedetraktile võib parandada ka metformiinvesinikkloriidi annuse aeglane suurendamine.

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) Uuringus CARMELINA hinnati linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel oli anamneesis väljakujunenud makrovaskulaarse või neeruhaiguse näol tõendatud suurem kardiovaskulaarne risk (vt lõik 5.1). Uuringus osales 3494 patsienti, kes said linagliptiini (5 mg), ja 3485 patsienti, kes said platseebot. Mõlemad raviskeemid lisati tavaravile, mille eesmärk oli saavutada piirkondlikule ravistandardile vastav HbA1c väärtus ja vähendada kardiovaskulaarseid riskitegureid. Üldine kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus linagliptiini saanud patsientidel oli sarnane platseebot saanud patsientidega. Sellest uuringust saadud ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini varasema teadaoleva ohutusprofiiliga.

Ravitud populatsioonis esines raskeid (abivajadusega) hüpoglükeemiajuhte 3,0%-l linagliptiini ja 3,1%-l platseebot saanud patsientidest. Uuringus osalemist alustades sulfonüüluureat kasutanud patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemissagedus linagliptiiniga ravitud patsientidel 2,0% ja platseebot saanud patsientidel 1,7%. Uuringus osalemist alustades insuliini kasutanud patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemissagedus linagliptiiniga ravitud patsientidel 4,4% ja platseebot saanud patsientidel 4,9%.

Uuringu kogu jälgimisperioodil teatati hindamiste põhjal ägedast pankreatiidist 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest.

Uuringus CARMELINA teatati bulloossest pemfigoidist 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Linagliptiin Tervetel inimestel läbi viidud kontrolliga kliiniliste uuringutes ei seostatud linagliptiini kuni 600 mg üksikannuseid (vastab 120-kordsele soovitatavale annusele) kõrvaltoimete annusest sõltuva suurenemisega. Üle 600 mg annustega puudub kasutamiskogemus inimestel.

Metformiin Kuni 85 g metformiinvesinikkloriidi annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuid sellistel juhtudel on tekkinud laktatsidoos. Metformiinvesinikkloriidi suur üleannus või kaasnevad riskid võivad põhjustada laktatsidoosi. Laktatsidoos vajab vältimatut abi ja seda tuleb ravida haiglas. Kõige tõhusam meetod laktaadi ja metformiinvesinikkloriidi eemaldamiseks on hemodialüüs.

Üleannustamise ravi Üleannustamise korral on mõistlik rakendada tavapäraseid toetavaid võtteid, nt eemaldada imendumata materjal seedetraktist, kasutada kliinilist jälgimist ja vajaduse korral alustada kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD11

Linagliptiini/metformiini kombinatsioonpreparaadis on kaks diabeedivastast ravimit, millel on üksteist täiendavad toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli 2. tüüpi diabeediga patsientidel: need on dipeptüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitor linagliptiin ja biguaniidide rühma kuuluv metformiinvesinikkloriid.

Linagliptiin Toimemehhanism Linagliptiin inhibeerib ensüümi DPP-4 (dipeptüülpeptidaas 4), mis on inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonilaadne peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid osalevad glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Inkretiinid nõristuvad kogu ööpäeva jooksul väikeses basaalkoguses ja nende sisaldus suureneb kohe pärast sööki.

GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja sekretsiooni pankrease beetarakkudest vere normaalse ja suurenenud glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mille tulemusena väheneb glükoosi vabanemine maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga tõhusalt DPP-4-ga ning põhjustab seega inkretiini suurenenud sisalduse püsimist ja toime pikenemist. Glükoosist sõltuvalt suurendab linagliptiin insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mistõttu paraneb glükoosi üldine homöostaas. Linagliptiin seondub selektiivselt DPP-4-ga ja in vitro on sellel > 10 000-kordne selektiivsus võrreldes DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega.

Metformiin Toimemehhanism Metformiinvesinikkloriid on hüperglükeemiavastase toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui ka söögijärgset glükoosisisaldust plasmas. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ega põhjusta seega hüpoglükeemiat.

Metformiinvesinikkloriid võib toimida kolme mehhanismi kaudu:

(1) glükoosi produktsiooni vähendamine maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi inhibeerimise teel; (2) lihaste insuliinitundlikkuse suurendamine, mis parandab perifeerse glükoosi omastamist ja kasutamist; (3) glükoosi soolestikust imendumise aeglustamine.

Metformiinvesinikkloriid stimuleerib rakusisest glükogeeni sünteesi, toimides glükogeeni süntaasile. Metformiinvesinikkloriid suurendab kõigi seni teadaolevate membraani glükoositransporterite (GLUT) transpordivõimet.

Inimesel on metformiinvesinikkloriidil glükeemilisest toimest sõltumatu soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on näidatud terapeutiliste annustega kontrollitud keskmise kuni pikaajalise kestusega kliinilistes uuringutes; metformiinvesinikkloriid vähendas üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Linagliptiin lisatuna metformiiniga ravile Linagliptiini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kelle glükeemiline kontroll metformiini monoteraapiaga ei olnud piisav, hinnati topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, mille kestus oli 24 nädalat. Metformiinile lisatud linagliptiin parandas märkimisväärselt HbA väärtust (muutus −0,64% võrreldes platseeboga) võrreldes HbA keskmise algväärtusega, mis 1c 1c oli 8%. Platseeboga võrreldes parandas linagliptiin märkimisväärselt ka paastuplasma glükoosisisaldust (−21,1 mg/dl) ja einejärgset (2 tundi) glükoosisisaldust (−67,1 mg/dl), samuti oli suurem patsientide osakaal, kes saavutasid HbA sihtväärtuse < 7,0% (28,3% linagliptiiniga versus 11,4% platseeboga). Linagliptiinravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Kehakaal rühmade lõikes ei erinenud märkimisväärselt. Kahekümne nelja nädalases platseebokontrolliga faktoriaalses algse ravi uuringus saavutati linagliptiini (2,5 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) kombinatsiooniga glükeemiliste parameetrite märkimisväärne paranemine võrreldes kummagi monoteraapiaga, vt kokkuvõtet tabelis 3 (HbA keskmine algväärtus 8,65%). Tabel 3. Glükeemilised näitajad lõppvisiidil (24-nädalane uuring) ainult linagliptiini või metformiini ning nende kombinatsiooni saanud patsientidel, kellel 2. tüüpi diabeedi kontrolli alla saamiseks ei piisanud dieedist ja füüsilisest koormusest

HbA (%) 1c Patsientide arv n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140 Algväärtus (keskmine) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud 0,1 –0,5 –0,6 –1,2 –1,1 –1,6 keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –1,3 –1,2 –1,7 (kohandatud (–1,6, –1,1) (–1,5, –0,9) (–2,0, –1,4) keskmine) (95% CI) Patsiendid, kellel saavutati HbA 1c < 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3) (n, %) Päästeravi saanud patsiendid (%) 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3 Glükoos paastuplasmas (mg/dl) Patsientide arv n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136 Algväärtus (keskmine) 203 195 191 199 191 196 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud 10 –9 –16 –33 –32 –49 keskmine) Erinevus platseebost (kohandatud -- keskmine) (95% CI) 1 Linagliptiini ööpäevane koguannus võrdub 5 mg. HbA keskmine vähenemine võrreldes algväärtusega oli tavaliselt suurem patsientidel, kelle HbA 1c 1c algväärtus oli suurem. Mõju plasma lipiidisisaldusele oli üldiselt neutraalne. Kehakaalu langus linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel täheldatuga; ainult linagliptiini saanud patsientide kehakaal algsega võrreldes ei muutunud. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli ravirühmades sarnane (platseebo 1,4%, linagliptiin 5 mg 0%, metformiin 2,1% ja linagliptiin 2,5 mg + metformiin kaks korda ööpäevas 1,4%). Linagliptiini tõhusust ja ohutust annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas võrreldes annusega 5 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kellel glükeemiline kontroll monoravina kasutatud metformiiniga ei olnud piisav, hinnati topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, mille kestus oli 12 nädalat. Platseeboga võrreldes saavutati linagliptiini annustega 5 mg üks kord ööpäevas ja 2,5 mg kaks korda ööpäevas võrreldavalt (usaldusvahemik: −0,07; 0,19) märkimisväärsed HbA väärtuse vähenemised, vastavalt −0,80% (algväärtus 7,98%) ja −0,74% (algväärtus 7,96%). Linagliptiiniga ravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Kehakaal rühmade lõikes ei erinenud märkimisväärselt. Linagliptiin lisatuna metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonile Linagliptiini 5 mg tõhususe ja ohutuse hindamiseks võrreldes platseeboga viidi läbi platseebokontrolliga 24-nädalane uuring patsientidel, kellele ei piisanud ravist metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga. Linagliptiin parandas märkimisväärselt HbA väärtust (platseeboga võrreldes muutus −0,62%) võrreldes HbA keskmise algväärtusega, mis oli 8,14%. Platseeboga võrreldes suurendas linagliptiin märkimisväärselt ka patsientide osakaalu, kes saavutasid HbA sihtväärtuse < 7,0% (31,2% linagliptiiniga versus 9,2% platseeboga), samuti paastuplasma

glükoosisisaldust võrreldes platseeboga, −12,7 mg/dl. Kehakaal rühmade lõikes ei erinenud märkimisväärselt.

Linagliptiin kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata insuliinile kombinatsioonis metformiiniga või ilma lisatud linagliptiini (5 mg üks kord ööpäevas) tõhusust ja ohutust. Selles uuringus kasutas 83% patsientidest metformiini kombinatsioonis insuliiniga. Linagliptiin kombinatsioonis metformiini + insuliiniga parandas selles alarühmas märkimisväärselt HbA väärtust, kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega (HbA keskmine algväärtus 8,28%) −0,68% (usaldusvahemik: −0,78; −0,57), võrreldes platseeboga kombinatsioonis metformiini + insuliiniga. Mõlemas rühmas puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest. Linagliptiin lisatuna metformiinile võrreldes glimepiriidiga: 24 kuu andmed Uuringus, milles võrreldi linagliptiini 5 mg annuse või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise tõhusust ja ohutust patsientidel, kellel monoteraapia metformiiniga ei taganud piisavat glükeemilist kontrolli, vähenes HbA linagliptiiniga keskmiselt −0,16% (HbA1c keskmine algväärtus 7,69%) ja glimepiriidiga −0,36% (HbA keskmine algväärtus 7,69%), keskmine ravierinevus oli 0,20% (97,5% usaldusvahemik: 0,09, 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus linagliptiini rühmas (7,5%) oli märkimisväärselt väiksem kui glimepiriidi rühmas (36,1%). Linagliptiini saanud patsientidel täheldati kehakaalu olulist keskmist vähenemist algväärtusest, samal ajal kui glimepiriidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu tõusu (–1,39 kg vs. +1,29 kg). Linagliptiin lisaravina 2. tüüpi diabeediga eakatel (vanus ≥ 70 aastat) Linagliptiini tõhusust ja ohutust 2. tüüpi diabeediga eakatel (vanus ≥ 70 aastat) hinnati topeltpimedas uuringus, mille kestus oli 24 nädalat. Patsiendid said taustravina metformiini ja/või sulfonüüluureat ja/või insuliini. Esimese 12 nädala jooksul hoiti diabeedivastase taustravi annused stabiilsed, seejärel oli lubatud korrigeerimine. Linagliptiin parandas märkimisväärselt HbA väärtust (24 nädala pärast platseeboga võrreldes muutus −0,64%) võrreldes HbA keskmise algväärtusega, mis oli 7,8%. Platseeboga võrreldes parandas linagliptiin märkimisväärselt ka paastuplasma glükoosisisaldust. Kehakaal rühmade lõikes ei erinenud märkimisväärselt. Taustravina nii metformiini kui ka basaalinsuliini kasutanud 2. tüüpi diabeediga eakate (vanus ≥ 70 aastat) patsientide (n = 183) koondanalüüsis parandas linagliptiin kombinatsioonis metformiini + insuliiniga märkimisväärselt HbA parameetreid, kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega (HbA keskmine algväärtus 8,13%) −0,81% (usaldusvahemik: −1,01; −0,61), võrreldes 1c platseeboga kombinatsioonis metformiini + insuliiniga. Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) CARMELINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6979 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellel oli suurenenud kardiovaskulaarne risk, mida tõendas anamneesis väljakujunenud makrovaskulaarne või neeruhaigus, ning kes said lisaks tavaravile, mille eesmärk oli saavutada piirkondlikule ravistandardile vastav HbA väärtus ning vähendada kardiovaskulaarseid riskitegureid ja neeruhaigust, linagliptiini 1c 5 mg (3494) või platseebot (3485). Uuringurühma kuulus 1211 (17,4%) ≥ 75-aastast patsienti ja 4348 (62,3%) neerukahjustusega patsienti. Ligikaudu 19%-l uuritavatest oli eGFR ≥ 45…< 60 ml/min/1,73 m2, 28%-l oli eGFR ≥ 30…< 45 ml/min/1,73 m2) ja 15%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. HbA keskmine algväärtus oli 8,0%. Uuring oli kavandatud näitama mittehalvemust peamise kardiovaskulaarse tulemusnäitaja osas, mis liittulemusnäitajana sisaldas kardiovaskulaarset surma ja mittefataalse müokardiinfarkti (MI) või mittefataalse insuldi esmajuhtusid (3P-MACE). Renaalne liittulemusnäitaja oli määratletud kui renaalne surm või püsiv lõppstaadiumi neeruhaigus või püsiv eGFR-i vähenemine 40% või rohkem. Pärast järelkontrolliperioodi, mille mediaankestus oli 2,2 aastat, ei suurendanud tavaravile lisatud linagliptiin raskete kardiovaskulaarsete ega renaalsete kahjustuste riski. Võrreldes tavaravi saanud 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kes linagliptiini ei saanud, ei suurenenud risk südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks, mis oli täiendav hindamistel põhinev tulemusnäitaja (tabel 4).

Tabel 4. Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa uuringus CARMELINA

Patsientide arv 3494 3485 Peamine 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, kardiovaskulaarne 1,17)** koondttulemus- näitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne MI, mitteletaalne insult) Teisene renaalne 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, tulemusnäitaja 1,22) (renaalne surm, lõppstaadiumis neeruhaigus, eGFR-i püsiv vähenemine 40%) Üldsuremus 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84, Kardiovaskulaarne 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, surm 1,14) Hospitaliseerimine 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74, südamepuudulikk 1,08) use tõttu

* PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemiku ülempiir on väiksem kui 1,3. Albuminuuria progresseerumise analüüsides (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95% usaldusvahemik 0,78; 0,95).

Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA) CAROLINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6033 patsienti, kellel oli varane 2. tüüpi diabeet ja suurenenud kardiovaskulaarne risk või väljakujunenud tüsistused ning kes said lisaks tavaravile (sh 83%-l patsientidest taustravi metformiiniga), mille eesmärk oli saavutada piirkondlikule ravistandardile vastav HbA väärtus ning vähendada kardiovaskulaarseid riskitegureid, linagliptiini 5 mg (3023) või glimepiriidi 1…4 mg (3010). Uuringurühma keskmine vanus oli 64 aastat ja nende hulgas oli 2030 (34%) patsienti vanuses ≥ 70 aastat. Uuringurühma kuulus 2089 (35%) südame- ja veresoonkonnahaigustega patsienti ja 1130 (19%) neerukahjustusega patsienti, kelle ravieelne eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m2. HbA keskmine algväärtus oli 7,15%. Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust peamise kardiovaskulaarse tulemusnäitaja osas, mis koondtulemusnäitajana sisaldas kardiovaskulaarset surma ja mittefataalse müokardiinfarkti (MI) või mittefataalse insuldi esmajuhtusid (3P-MACE).

Pärast 6,25-aastase mediaankestusega järelkontrolliperioodi, ei suurendanud tavaravile lisatud linagliptiin glimepiriidiga võrreldes raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste riski (tabel 5). Tulemused olid kooskõlas metformiiniga või metformiinita ravitud patsientide omadega.

Tabel 5. Rasked kardiovaskulaarsed tüsistused (MACE) ja suremus ravirühmade kaupa uuringus CAROLINA

Patsientide arv 3023 3010 Esmane 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84, kardiovaskulaarne 1,14)** koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne MI, mitteletaalne insult) Üldsuremus 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78, 1,06) Kardiovaskulaarne 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81, 1,24) surm Hospitaliseerimine 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92, 1,59) südamepuudulikkuse tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemiku ülempiir on väiksem kui 1,3.

Kogu raviperioodi jooksul (ravi mediaankestus 5,9 aastat) oli mõõduka või raske hüpoglükeemiaga patsientide määr linagliptiiniga 6,5% ja glimepiriidiga 30,9%, raske hüpoglükeemia tekkis linagliptiiniga 0,3%-l patsientidest versus 2,2% glimepiriidiga ravitud patsientidest.

Metformiin Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on kindlaks teinud intensiivse glükeemilise kontrolli pikaajalise kasulikkuse 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes metformiini rühmas märkimisväärselt (29,8 juhtu 1000 patsientaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0023) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0034);
• diabeedist tingitud suremuse absoluutne risk vähenes märkimisväärselt: metformiiniga metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p = 0,017);
• üldsuremuse absoluutne risk vähenes märkimisväärselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsientaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes märkimisväärselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p = 0,01).

Lapsed

Üks kord ööpäevas manustatava 10 mg empagliflosiini (võimaliku annuse suurendamisega 25 mg-ni) või 5 mg linagliptiini kliinilist tõhusust ja ohutust on uuritud 2. tüüpi diabeediga lastel ja noorukitel vanuses 10…17 aastat topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuringus (DINAMO) 26 nädala jooksul, kusjuures topeltpimeda aktiivravi ohutusosa pikendati kuni 52 nädalani. 91% uuringus osalenud patsientidest said lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele ravi metformiiniga. HbA keskmine algväärtus oli 8,03%. Ravi linagliptiini 5 mg annusega ei parandanud oluliselt HbA 1c 1c väärtusi. Linagliptiini ja platseebo vaheline ravierinevus HbA kohandatud keskmises muutuses pärast 26 nädalat oli −0,34% (95% usaldusvahemik −0,99; 0,30; p = 0,2935). HbA kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega oli linagliptiini saanud patsientidel 0,33% ja platseebot saanud patsientidel 0,68% (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervete isikutega läbiviidud bioekvivalentsuse uuringud näitasid, et linagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kombinatsiooni sisaldavad tabletid on bioekvivalentsed samal ajal eraldi tablettidena manustatud linagliptiini ja metformiinvesinikkloriidiga.

Linagliptiini-metformiini 2,5 mg/1000 mg kombinatsiooni manustamine koos toiduga ei muutnud linagliptiini üldist ekspositsiooni. Metformiiniga AUC ei muutunud, kuid metformiini keskmine tippkontsentratsioon seerumis vähenes 18%, kui seda manustati koos toiduga. Metformiini manustamisel täis kõhule hilines tippkontsentratsioon seerumis 2 tunni võrra. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

Järgmisena on esitatud linagliptiini/metformiini kombinatsioonis sisalduvate eraldi toimeainete farmakokineetilised omadused.

Linagliptiin Linagliptiini farmakokineetikat on põhjalikult iseloomustatud tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, tippkontsentratsioon plasmas (mediaanne T ) tekkis 1,5 tundi pärast manustamist. Linagliptiini plasmakontsentratsioonid vähenevad kolmefaasiliselt ja pika lõpliku poolväärtusajaga (linagliptiini lõplik poolväärtusaeg on üle 100 tunni), mis on suuremas osas seotud linagliptiini küllastuva, tugeva seonduvusega DPP-4-ga, ega soodusta toimeaine kuhjumist. Linagliptiini kuhjumise efektiivne poolväärtusaeg, mis määrati kindlaks linagliptiini 5 mg annuse korduval suukaudsel manustamisel, on ligikaudu 12 tundi. Kui linagliptiini manustatakse 5 mg üks kord ööpäevas, saavutatakse tasakaaluseisund plasmas kolmanda annusega. Võrreldes esimese annusega suurenes tasakaaluseisundis linagliptiini plasma AUC pärast 5 mg annuste manustamist ligikaudu 33%. Linagliptiini AUC individuaalsed ja isikutevahelised variatsioonikordajad olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Linagliptiini kontsentratsioonist sõltuva seonduvuse tõttu DPP-4-ga ei ole linagliptiini farmakokineetika üldekspositsiooni põhjal lineaarne; linagliptiini üldine AUC plasmas suurenes tõesti vähem kui annusega proportsioonis, seondumata ravimi AUC aga suureneb ligikaudu annusega proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika oli tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel üldiselt sarnane. Imendumine Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Linagliptiini ja rasvarohke toidu koosmanustamine pikendas C -i saabumiseni kulunud aega 2 tunni võrra ja vähendas C -i 15% võrra, kuid mõju AUC väärtusele ei täheldatud. C -i ja T -i muutustel ei ole eeldatavasti kliiniliselt olulist mõju, seega võib linagliptiini manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Pärast linagliptiini ühekordse 5 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli keskmine näiline jaotusruumala tasakaaluseisundis ligikaudu 1110 liitrit, mis viitab linagliptiini ulatuslikule

kudedesse jaotumisele. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega on kontsentratsioonist sõltuv ning väheneb umbes 99%-lt 1 nmol/l juures 75…89%-ni ≥ 30 nmol/l juures; see peegeldab linagliptiini kontsentratsiooni suurenemisega kaasnevat DPP-4-ga seondumise küllastumist. Suurtel kontsentratsioonidel, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, oli 70…80% linagliptiinist seondunud teiste plasmavalkudega kui DPP-4, seega 20…30% ainest on plasmas sidumata.

Biotransformatsioon Pärast [14C] linagliptiini suukaudset 10 mg annust eritus ligikaudu 5% radioaktiivsusest uriiniga. Metabolismil on linagliptiini elimineerimisel teisejärguline osa. Tuvastati üks peamine metaboliit, mille suhteline kontsentratsioon tasakaaluseisundis on 13,3% linagliptiinist, ning leiti, et see on farmakoloogiliselt mitteaktiivne ning seega ei osale see plasmas linagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes.

Eritumine Pärast [14C] linagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele isikutele eritus 4 päeva jooksul pärast manustamist ligikaudu 85% manustatud radioaktiivsusest rooja (80%) või uriiniga (5%). Tasakaaluseisundis oli renaalne kliirens ligikaudu 70 ml/min.

Neerukahjustus Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli linagliptiini ekspositsioon kerge neerukahjustusega patsientidel võrreldav tervete isikutega. Mõõduka neerukahjustuse korral täheldati kontrollrühmaga võrreldes mõõdukat, ligikaudu 1,7-kordset ekspositsiooni suurenemist. Raske neerukahjustusega 2. tüüpi diabeediga patsientidel suurenes ekspositsioon ligikaudu 1,4 korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga 2. tüüpi diabeediga patsientidega. Linagliptiini tasakaaluseisundi prognoositav AUC lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel viitas mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidega võrreldavale ekspositsioonile. Lisaks sellele ei eeldata linagliptiini eritumist kliiniliselt olulisel määral hemodialüüsil või peritoneaaldialüüsiga. Neerukahjustusega patsientidel ei soovitata linagliptiini annust kohandada; seega võib juhul, kui linagliptiini/metformiini kombinatsioon jäetakse neerukahjustuse ilmnemise tõttu ära, jätkata linagliptiini manustamist samas ööpäevases koguannuses 5 mg eraldi tabletina.

Maksakahjustus Pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist olid kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (vastavalt Childi-Pugh' klassifikatsioonile) linagliptiini keskmine AUC ja C sarnased tervete sobitatud kontrollidega. max Kehamassiindeks (KMI) I ja II faasi uuringute andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei avaldanud kehamassiindeks linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Müügiloaeelsed kliinilised uuringud on tehtud osalejatel kehamassiindeksiga kuni 40 kg/m2. Sugu I ja II faasi uuringute andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei avaldanud sugu linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju.

Eakad I ja II faasi uuringute andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Eakatel uuritavatel (65…80-aastased, vanim patsient oli 78-aastane) oli linagliptiini plasmakontsentratsioon plasmas võrreldavad nooremate osalejatega. Linagliptiini minimaalset kontsentratsiooni mõõdeti ka 2. tüüpi diabeediga eakatel (vanus ≥ 70 aastat) III faasi uuringus, mis kestis 24 nädalat. Linagliptiini kontsentratsioonid selles uuringus oli vahemikus, mida oli varem täheldatud 2. tüüpi diabeediga noorematel patsientidel.

Lapsed Laste II faasi uuringus uuriti linagliptiini 1 mg ja 5 mg annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga lastel ja noorukitel vanuses ≥ 10 kuni < 18 aastat. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised reaktsioonid olid kooskõlas täiskasvanud osalejatel

täheldatutega. Linagliptiini 5 mg annus näitas 1 mg annusega võrreldes paremust väikseima kontsentratsiooni DPP-4 inhibeeriva toime osas (72% vs. 32%, p = 0,0050) ja arvuliselt suuremat kohandatud keskmise muutuse vähenemist võrreldes HbA algväärtusega (−0,63% vs. −0,48%, ebaoluline). Tulenevalt andmestiku piiratusest tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatlikult. Laste III faasi uuringus uuriti linagliptiini 5 mg annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA muutus võrreldes algväärtusega) 2. tüüpi diabeediga lastel ja noorukitel vanuses 10…17 aastat. 1c Täheldatud ekspositsiooni-reaktsiooni seos oli lastel ja täiskasvanutel üldiselt võrreldav, kuid lastel hinnati ravimi mõju väiksemaks. Linagliptiini suukaudse manustamise tulemusel saavutati kontsentratsioon, mis jäi täiskasvanutel täheldatud vahemikku. Tasakaaluseisundis täheldatud geomeetrilised keskmised minimaalsed kontsentratsioonid ja geomeetrilised keskmised kontsentratsioonid 1,5 tundi pärast manustamist (mis väljendab kontsentratsiooni t -i ümbruses) olid vastavalt 4,30 nmol/l ja 12,6 nmol/l. Vastavad plasmakontsentratsioonid täiskasvanud patsientidel olid 6,04 nmol/l ja 15,1 nmol/l. Rass Olemasolevate, sealhulgas europiidsete, Hispaania, Aafrika ja Aasia päritolu patsientide farmakokineetiliste andmete liitanalüüsi põhjal ei olnud rassil linagliptiini plasmakontsentratsioonile ilmset mõju. Lisaks leiti spetsiaalsetes I faasi uuringutes Jaapani ja Hiina päritolu ning europiidsetel tervetel isikutel ning afroameerika päritolu 2. tüüpi diabeediga patsientidel, et linagliptiini farmakokineetilised omadused on sarnased. Metformiin Imendumine Metformiini suukaudsel manustamist saabub T 2,5 tunni jooksul. 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi tableti absoluutne biosaadavus on tervetel isikutel ligikaudu 50…60%. Pärast suukaudset manustamist oli imendumata ravimi osakaal väljaheites 20…30%. Pärast suukaudset manustamist on metformiinvesinikkloriidi imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiinvesinikkloriidi imendumise farmakokineetika on mittelineaarne.

Metformiinvesinikkloriidi soovitatavate annuste ja annustamisskeemide puhul saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 24…48 tunni jooksul ja on üldiselt alla 1 μg/ml. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiinvesinikkloriidi maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) isegi maksimaalsete annuste puhul 5 μg/ml. max Toit vähendab metformiinvesinikkloriidi imendumise ulatust ja aeglustab seda vähesel määral. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati plasmas 40% väiksemat tippkontsentratsiooni, AUC (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) 25% vähenemist ja plasma tippkontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Nende vähenemiste kliiniline olulisus ei ole teada. Jaotumine Plasmavalkudega seondumine on ebaoluline. Metformiinvesinikkloriid jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon täisveres on väiksem kui plasmas ja see saabub ligikaudu samal ajal. Vere punalibled on jaotumisel tõenäoliselt teisene jaotusruum. Keskmine jaotusruumala (Vd) oli vahemikus 63…276 l.

Biotransformatsioon Metformiinvesinikkloriid eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiinvesinikkloriidi renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiinvesinikkloriid eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Pärast suukaudse annuse manustamist on näiline eritumise lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Neerufunktsiooni kahjustuse puhul väheneb renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega eritumise poolväärtusaeg pikeneb, mis põhjustab metformiinvesinikkloriidi sisalduse suurenemist plasmas.

Lapsed Üksikannuse uuring: pärast metformiinvesinikkloriidi 500 mg ühekordset annust oli farmakokineetiline profiil lastel sarnane tervetel täiskasvanutel täheldatuga.

Korduvate annuste uuring: andmed piirduvad ühe uuringuga. Pärast lastele 7 päeva jooksul korduvate 500 mg annuste manustamist kaks korda ööpäevas vähenesid tippkontsentratsioon plasmas (C ) ja süsteemne ekspositsioon (AUC ) vastavalt ligikaudu 33% ja 40% võrreldes diabeediga täiskasvanutega, kellele manustati 14 päeva jooksul 500 mg annuseid kaks korda ööpäevas. Kuivõrd annus on individuaalselt tiitritud glükeemilise kontrolli põhjal, on see kliiniliselt väheoluline.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiin koos metformiiniga Üldise toksilisuse uuringud rottidel kestusega 13 nädalat tehti linagliptiini ja metformiini koosmanustamisel. Ainus linagliptiini ja metformiini koostoime, mida täheldati, oli kaaluiibe vähenemine. Linagliptiini ja metformiini kombinatsioonist tingitud muud aditiivset toksilisust ei täheldatud ekspositsioonide juures, kus AUC ületas ekspositsiooni inimesel vastavalt kuni 2 ja 23 korda.

Embrüofetaalse arengu uuringus tiinetel rottidel ei ilmnenud teratogeenset toimet, mida on omistatud koosmanustatud linagliptiinile ja metformiinile ekspositsioonide juures, kus AUC ületas ekspositsiooni inimesel vastavalt kuni 4 ja 30 korda.

Linagliptiin Linagliptiini korduvate, rohkem kui 300 korda inimese ekspositsiooni ületavate annuste manustamisel hiirtele ja rottidele on peamised toksilisuse sihtorganid maks, neerud ja seedetrakt. Rottidel täheldati rohkem kui 1500 korda inimese ekspositsiooni ületavate annuste korral mõju sigimis- ja lümfielunditele ning kilpnäärmele. Koertel täheldati keskmiste annuste korral tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koertele spetsiifilisteks. Jaava makaakidel (Cynomolgus) olid rohkem kui 450 korda inimese ekspositsiooni ületavate annuste korral toksilisuse sihtelundid maks, neerud, magu, sigimiselundid, tüümus, põrn ja lümfisõlmed. Neil makaakidel oli rohkem kui 100 korda inimese ekspositsiooni ületavate annuste korral peamine leid maoärritus.

Linagliptiini ja selle peamise metaboliidi genotoksilist potentsiaali ei tuvastatud. Kaheaastastes suukaudse manustamisega kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel ei leitud kartsinogeensuse tõendeid rottidel ega isashiirtel. Ainult emashiirtel suurima annuse (> 200 korda suurem kui ekspositsioon inimesel) korral leitud märgatavalt suuremat pahaloomuliste lümfoomide esinemissagedust ei peeta inimese puhul oluliseks (selgitus: väga erineva foonesinemissageduse tõttu ei olnud raviga seotud). Nende uuringute põhjal ei ole kartsinogeenseid toimeid inimestel oodata. Rottide viljakuse, varajase embrüonaalse arengu ja teratogeensuse tuvastatud täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) oli > 900 korda suurem ekspositsioonist inimesel. Ema, embrüofetaalse ja järglaste toksilisuse ning järglastele toksilisuse NOAEL rottidel oli 49 korda suurem kui ekspositsioon inimesel. Küülikutel ei täheldatud teratogeenset toimet annustega, mis olid 1000 korda suuremad kui ekspositsioon inimesel. Küülikutel määratud embrüofetaalse toksilisuse NOAEL oli 78 korda suurem kui ekspositsioon inimesel ning maternaalse toksilisuse NOAEL oli 2,1 korda suurem kui ekspositsioon inimesel. Seetõttu peetakse ebatõenäoliseks, et linagliptiini terapeutiline ekspositsioon mõjub inimese reproduktiivsust.

Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6,1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kopovidoon Maisitärklis Veevaba naatriumkarbonaat (E500) Krospovidoon A-tüüpi (E1202) Magneesiumstearaat (E470b) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos 2910, 5mPas (E464) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Propüleenglükool (E1520) Punane raudoksiid (E172)

Autnami 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tablettides lisaks Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendid, milles on 10, 30, 56, 60 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti, ning mitmikpakendid, milles on 180 (2 pakendit 90 tabletiga) ja 180 (3 pakendit 60 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrites. Pakendid, milles on 10 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1 ja 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti, ja mitmikpakendid, milles on 180 × 1 (2 pakendit 90 × 1 tabletiga) ja 180 × 1 (3 pakendit 60 × 1 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium-OPA/Alu/PVC perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

2,5 mg / 850 mg: 1180524 2,5 mg / 1000 mg: 1179324

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025