RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Attrogy 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg diflunisaali.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks tablett sisaldab 60 mikrogrammi päikeseloojangukollast (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Heleoranž kapslikujuline kaksikkumer kattega tablett, mille ühele küljele on graveeritud „D250“ ja teine külg on sile. Tableti laius on 6,35 mm ja pikkus 14,29 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Attrogy on näidustatud päriliku transtüretiini-vahendatud amüloidoosi raviks 1. või 2. staadiumi polüneuropaatiaga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Diflunisaali soovitatav annus on üks 250 mg tablett, mida võetakse kaks korda ööpäevas. Tablette tuleks eelistatavalt võtta koos toiduga, et vähendada seedetrakti kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad Eakad Diflunisaali tuleb kasutada ettevaatlikult eakatel patsientidel, kellel on suurem kõrvaltoimete oht. Eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) ei ole raske neeru- või maksapuudulikkuse puudumisel annuse kohandamine vajalik (vt allpool ja lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi tuleb korrapäraste ajavahemike järel üle vaadata ja ravi lõpetada, kui ei täheldata kasulikkust või tekib talumatus.

Neerukahjustus Et diflunisaal ja selle peamised metaboliidid erituvad organismist peamiselt neerude kaudu, pikeneb selle poolväärtusaeg halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel. Diflunisaal on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidele (GFR ≤30 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Diflunisaal on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidele; vt lõik 4.3).

Lapsed Pärilikust transtüretiini-vahendatud amüloidoosist (hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR) põhjustatud amüloidoosi näidustusel lastel diflunisaali asjakohane kasutus puudub. Manustamisviis

Mõru maitse tõttu on soovitatav tabletid neelata tervelt, mitte purustada ega närida. Antatsiide võtvad patsiendid peavad jätma 2-tunnise intervalli diflunisaali ja antatsiidi sisaldavate ravimite võtmise vahel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Varasemad atsetüülsalitsüülhappe või muude mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) poolt esile kutsutud ägedad astmahood, urtikaaria, riniit või angioödeem ristreaktsiooni ohu tõttu.

Äge seedetrakti verejooks.

Raske südamepuudulikkus (vt lõik 4.4).

Raske neerukahjustus (GFR ≤ 30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Raske maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C; vt lõik 4.4).

Kasutamine raseduse kolmandal trimestril ja imetavatel emadel (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pikaajaliselt MSPVA-dega (nt diflunisaal) ravitavad patsiendid peavad olema korrapärase meditsiinilise järelevalve all, et jälgida kõrvaltoimeid. Eakad patsiendid on eriti vastuvõtlikud MSPVA-de kõrvaltoimetele, eelkõige seedetrakti verejooksule ja perforatsioonile, mis võib lõppeda surmaga. MSPVA-de pikaajaline kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav. Kui on vaja pikaajalist ravi, tuleb patsiente korrapäraselt jälgida.

Samaaegsete MSPVA-de, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 spetsiifiliste inhibiitorite kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5). Toime seedetraktile

Seedetrakti verejooksu või haavandite anamneesiga patsientidel tuleb diflunisaali kasutada ettevaatlikult. Aktiivse peptilise haavandiga patsientidel tohib ravi alustada ainult siis, kui ravi võimalik kasulikkus on suurem kui kõrvaltoimete võimalik risk.

Kõikide MSPVA-de kasutamisel on ravi ajal teatatud seedetrakti verejooksust, haavandist või perforatsioonist, mis võib lõppeda surmaga, olenemata hoiatavate sümptomite esinemisest või puudumisest või raskete seedetrakti tüsistuste varasemast esinemisest. Seedetrakti kõrvaltoimete riskiga patsientidel tuleb kaaluda hoolikat jälgimist ja tavapärast profülaktilist ravi, nagu prootonpumba inhibiitorid, et vähendada MSPVA-de põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimete riski.

Seedetrakti verejooksu või haavandite tekkimisel tuleb ravi katkestada.

Toimed neerudele

Diflunisaali saanud patsientidel on teatatud ägedast interstitsiaalsest nefriidist koos hematuuria, proteinuuria ja mõnikord ka nefrootilise sündroomiga. Neerude vähenenud verevarustusega patsientidel, kus neeruprostaglandiinidel on neeruperfusiooni säilitamisel oluline roll, võib MSPVA-de manustamine põhjustada neerude dekompensatsiooni. Selle reaktsiooni suurim risk on patsientidel, kellel on neeru- või maksafunktsiooni häire, diabeet, kõrge iga, rakuvälise vedelikumahu vähenemine, südame paispuudulikkus, sepsis, või kes kasutavad samaaegselt mis tahes nefrotoksilist ravimit. MSPVA manustamisel tuleb olla ettevaatlik ja neerufunktsiooni tuleb jälgida kõigil patsientidel, kellel võib olla kerge või mõõdukas neerukahjustus. MSPVA-dega ravimise lõpetamisele järgneb tavaliselt ravieelse seisundi taastumine. Diflunisaali ei ole uuritud ATTR- amüloidoosiga patsientidel, kellel on raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus, ning seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Et diflunisaal ja selle peamised konjugeeritud metaboliidid erituvad eelkõige neerude kaudu, tuleb oluliselt halvenenud neerufunktsiooniga patsiente hoolikalt jälgida.

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed

Patsiente, kellel on anamneesis hüpertensioon ja/või kerge kuni mõõdukas südame paispuudulikkus, tuleb asjakohaselt jälgida ja nõustada, sest seoses MSPVA-raviga on teatatud vedelikupeetusest ja tursest.

Kliiniliste uuringute andmed ja epidemioloogilised andmed näitavad, et teatud MSPVA-de kasutamist (eriti suurtes annustes ja pikaajalise ravi korral) võib seostada arteriaalse tromboosi nähtude (näiteks müokardiinfarkt või insult) ohu teatud suurenemisega. Selle diflunisaali riski välistamiseks ei ole piisavalt andmeid.

Ohjamata hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse, diagnoositud südame isheemiatõve, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarhaigusega patsiente tohib diflunisaaliga ravida ainult pärast hoolikat kaalutlemist. Sarnane kaalutlus tuleb teha enne pikemaajalise ravi alustamist südame- veresoonkonna haiguse riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine, QTc-intervalli pikenemine).

Nakkused

Diflunisaali tuleb kasutada eriti ettevaatlikult olemasoleva infektsiooni korral, sest see võib varjata infektsiooni tavalisi nähte ja sümptomeid. Trombotsüütide funktsioon

Diflunisaal on trombotsüütide funktsiooni inhibiitor. Hoolikalt tuleb jälgida diflunisaali kasutavaid patsiente, keda võivad kahjustada muutused trombotsüütide talitluses, näiteks koagulatsioonihäiretega patsiendid või antikoagulante kasutavad patsiendid.

Okulaarsed nähud

Arvestades lõigus 4.8 loetletud teateid MSPVA-dega seotud silmakõrvaltoimete kohta, on soovitatav, et patsiendid, kellel tekivad diflunisaaliga ravi ajal silmakaebused, läbivad oftalmoloogilise hindamise.

MSPVA-d raskendavad hingamisteede haigusi

Diflunisaali tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on või on varem esinenud bronhiaalastma. On teatatud, et MSPVA-d võivad mõnel patsiendil tekitada bronhospasmi.

Mõju maksale

Diflunisaali saavat patsienti, kellel esinevad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid või kellel on esinenud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides, tuleb uurida maksafunktsiooni raskemate nähtude suhtes. Kui kõrvalekalded maksafunktsiooni testides püsivad või halvenevad, kui ilmnevad maksahaiguse nähud või sümptomid või kui ilmnevad süsteemsed ilmingud, näiteks eosinofiilia või lööve, tuleb difulanisaali kasutamine lõpetada. Abiained

Attrogy sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollast alumiiniumlakki (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühe tableti kohta ja on seega põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vältida tuleks järgmisi kombinatsioone diflunisaaliga.

Atsetasolamiid Juhtude kirjeldused viitavad, et atsetasolamiidi ja salitsüülhappe derivaatide samaaegsel kasutamisel suureneb metaboolse atsidoosi risk. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et salitsüülhape derivaadid, nagu diflunisaal, suurendavad atsetasolamiidi vaba farmakoloogiliselt efektiivset kontsentratsiooni.

Antikoagulandid MSPVA-d pärsivad trombotsüütide agregatsiooni ja on tõendatud, et need pikendavad mõnel patsiendil veritsusaega. Diflunisaali saajaid, kellel on varasemad koagulatsioonihäired või kes on samal ajal antikoagulantravil, tuleb hoolikalt jälgida. See kehtib kõigi antikoagulantide, sealhulgas K- vitamiini antagonistide (nt varfariin), hepariinide ja otseste suukaudsete antikoagulantide (direct oral anticoagulants, DOAC, nt rivaroksabaan) kohta. Suukaudsete antikoagulantide annust võib olla vaja kohandada.

Indometatsiin Diflunisaal vähendab indometatsiini renaalset kliirensit ja glükuroniseerumist, mille tulemusena suureneb oluliselt indometatsiini sisaldus plasmas.

Metotreksaat Diflunisaal võib põhjustada neerufunktsiooni häireid, mille tulemusena väheneb metotreksaadi eritumine. Diflunisaal võib konkureerida ka metotreksaadi eritumise eest vastutavate ravimite transporteritega (nt OAT1 ja OAT3). Muud MSPVA-d ja atsetüülsalitsüülhape Diflunisaali ja muude MSPVA-de (sh tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav seedetraktile avalduva toksilisuse ohu tõttu.

Kortikosteroidid Kortikosteroididega kasutamisel suureneb MSPVA-dega seotud seedetrakti verejooksu ja haavandite risk.

Takroliimus MSPVA-de samaaegsel kasutamisel koos takroliimusega võib suureneda nefrotoksilisuse risk.

Trombotsüütidevastased ained ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI). Samaaegsel kasutamisel koos MSPVA-dega suureneb seedetrakti verejooksu risk.

Kombinatsioonid, mis vajavad erilist ettevaatust või annuse kohandamist.

Antatsiidid Alumiiniumhüdroksiidi samaaegne manustamine vähendab diflunisaali imendumist. Ravimeid tuleb võtta 2-tunnise vahega. Tsüklosporiin MSPVA-de manustamist koos tsüklosporiiniga on seostatud tsüklosporiini põhjustatud toksilisuse suurenemisega, mis võib olla tingitud renaalse prostatsükliini sünteesi vähenemisest. Tsüklosporiini võtvatel patsientidel tuleb kasutada MSPVA-sid ettevaatlikult ja neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida.

Antihüpertensiivsed ained MSPVA-de samaaegsel kasutamisel võib mõnede antihüpertensiivsete ravimite, sh ACE-inhibiitorite, beetablokaatorite ja diureetikumide antihüpertensiivne toime väheneda. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui kaalutakse MSPVA-de lisamist antihüpertensiivset ravi saava patsiendi raviskeemile.

Südameglükosiidid Atsetüülsalitsüülhappe, indometatsiini ja muude MSPVA-de samaaegsel kasutamisel on teatatud digoksiini kontsentratsiooni suurenemisest seerumis. Seetõttu tuleb digoksiini ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite samaaegse ravi alustamisel või katkestamisel hoolikalt jälgida digoksiini kontsentratsiooni seerumis.

Diureetikumid MSPVA-d võivad vähendada diureetikumide toimet. Diureetikumid võivad suurendada MSPVA-de nefrotoksilisuse riski.

Liitium Indometatsiini ja liitiumi samaaegne kasutamine põhjustas kliiniliselt olulise liitiumi plasmakontsentratsiooni suurenemise ning liitiumi renaalse kliirensi vähenemise psühhiaatrilistel patsientidel ja tervetel isikutel liitiumi plasma püsikontsentratsiooni juures. See toime on tingitud prostaglandiinide sünteesi inhibeerimisest ja muude MSPVA-de puhul on võimalik sarnane toime. Seetõttu tuleb MSPVA ja liitiumi samaaegsel manustamisel patsienti hoolikalt jälgida liitiumitoksilisuse tunnuste suhtes. Lisaks tuleb sellise kombineeritud ravi alguses suurendada liitiumi seerumikontsentratsiooni jälgimise sagedust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Alates 20. rasedusnädalast võib diflunisaali kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ravi teisel trimestril, millest enamik lahenes pärast ravi lõpetamist. Seetõttu ei tohiks diflunisaali raseduse esimesel ja teisel trimestril manustada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik. Kui on vaja diflunisaaliga ravi, tuleb alates 20. rasedusnädalast kuni raseduse kolmanda trimestrini (28. nädal), mil diflunisaal on vastunäidustatud, teha sünnituseelne oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise seire. Kui täheldatakse oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemist, tuleb diflunisaali kasutamine lõpetada.

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid tekitada lootel järgmist:

− kardiopulmonaalne toksilisus (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon); − neerufunktsiooni häire (vt eespool);

raseduse lõpus emal ja vastsündinul järgmist: − veritsusaja võimalik pikenemine, antiagregeeriv toime, mis võib esineda isegi väga väikeste

annuste korral; − emaka kontraktsioonide pärssimine, mis põhjustab sünnituse hilinemist või pikenemist.

Seetõttu on diflunisaal raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine

Diflunisaal eritub inimese rinnapiima sellisel määral, et on tõenäoline mõju rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule. Diflunisaal on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Diflunisaali kasutamine võib kahjustada naiste viljakust ja seda ei soovitata rasestuda soovivatele naistele. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või kelle viljatust uuritakse, tuleks kaaluda diflunisaali ärajätmist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arvatakse, et diflunisaal ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Diflunisaali kohta teatatud kõige sagedamad ja olulisemad kõrvaltoimed on seedetrakti kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete tabel

Allolevas tabelis on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate järgi, kasutades standardkonventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Väga harv Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Väga harv Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Südamepuudulikkus Palpitatsioonid, sünkoop Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe Riniit, astma mediastiinumi häired Seedetrakti häired Düspepsia kõhupuhitus, seedetrakti Maksa ja sapiteede palavikuga, kolestaas, häired maksafunktsiooni Naha ja nahaaluskoe Lööve, higistamine, kahjustused dermatiit, erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Neerupuudulikkus, häired proteinuuria Üldised häired ja manustamiskoha Asteenia, isutus reaktsioonid

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Väga harv Uurimised hematokrit on Mõnel diflunisaaliga ravi saanud patsiendil on kirjeldatud ilmset ülitundlikkussündroomi. See sündroom avaldub järgmiste sümptomitena: palavik, külmavärinad, erineva raskusastmega nahareaktsioonid, maksafunktsiooni muutused, ikterus, leukopeenia, trombotsütopeenia, eosinofiilia, dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon, neerukahjustus, adeniit, artralgia, müalgia, artriit, anoreksia, desorientatsioon.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõige sagedasemad üleannustamise nähud ja sümptomid on uimasus, pearinglus, oksendamine, iiveldus, ülakõhuvalu, seedetrakti verejooks, kõhulahtisus, hüperventilatsioon, tahhükardia, higistamine, tinnitus, desorientatsioon, stuupor, erutus ja kooma. Samuti on teatatud uriinierituse vähenemisest ja kardiorespiratoorsest seiskumisest. Üksnes diflunisaali kasutamisel oli väikseim annus15 g, mille puhul teatati surmajuhtumist. Samuti on teatatud surmast kombineeritud ravimi üleannustamise korral, mis sisaldas 7,5 g diflunisaali. Hiljutise üleannustamise korral tuleb magu tühjendada oksendamise esilekutsumise või maoloputuse teel. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning talle tuleb manustada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Ravimi uriini kaudu eritumise soodustamiseks proovige säilitada neerufunktsioon. Valkudega seondumise kõrge taseme tõttu ei ole hemodialüüs soovitatav. Neeru- ja maksafunktsiooni ning patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Krampe tuleb ravida krambivastaste ravimitega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: salitsüülhape ja selle derivaadid. ATC-kood: N02BA11

Toimemehhanism

Diflunisaal on tetrameerse transtüretiini (TTR) tugev stabilisaator, mis efektiivselt stabiliseerib tetrameeri, takistades selle lagunemist TTR-monomeerideks, mis põhjustavad amüloidoosi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Metoodika

Diflunisaali efektiivsust ja ohutust uuriti rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus. N = 130 patsienti randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama 250 mg diflunisaali kaks korda ööpäevas (N = 64) või vastavat platseebot (N = 66) 2 aasta jooksul. Patsiendid olid 18...75-aastased, neil oli biopsiaga tõendatud amüloidi ladestumine, mutantne TTR- genopositiivsus, perifeerse või autonoomse neuropaatia kliinilised nähud ning nad veetsid regulaarselt

üle 50% ärkveloleku tundidest voodis või toolil (ECOG sooritusvõime < 3). Välistamiste hulka kuulusid sensomotoorse polüneuropaatia alternatiivsed põhjused, piiratud elumus (< 2 aastat), varasem maksasiirdamine, raske südame paispuudulikkus (IV klassi NYHA), neerupuudulikkus (hinnanguline kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja käimasolev antikoagulatsioon. Uuringus osalenud patsientide mutatsioonide jaotus oli V30M (n = 71), L58H (n = 15), T60A (n = 15), S50R (n = 4), F64L (n = 4), D38A, S77Y, E89Q & V122I (n = 2 iga), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S & I107F (n = 1 iga). Esmast tulemusnäitajat, polüneuropaatia progresseerumise erinevust ravimeetodite vahel, mõõdeti neuropaatia kahjustuse skoori ja 7 närvitesti abil (Neuropathy Impairment Score plus 7 nerve tests, NIS+7). NIS+7 punktisummad ulatuvad 0-st (ilma neuroloogiliste puudujääkideta) 270 punktini (ei ole võimalik tuvastada perifeerset närvifunktsiooni).

Tulemused

Patsientide keskmine vanus oli 60,2 aastat ja algtaseme keskmine NIS+7 skoor oli 55,3 ühikut. 66,9% patsientidest olid mehed ja 78, 5% valged. 122 patsiendil 130st (93,8%) oli perekondliku amüloidse polüneuropaatia 1. või 2. staadium. Algtaseme näitajad, TTR genotüpiseerimine ja polüneuropaatia staadiumi määramine olid ravirühmade vahel sarnased. Peaaegu kolmandik (30,8%) patsientidest vajas kõndimisel tuge ja 4 patsienti igas ravirühmas olid ratastoolis (perekondliku amüloidse polüneuropaatia 3. staadium). Tulemusnäitajad ei olnud uuringusse kaasamisel rühmade lõikes statistiliselt erinevad.

Enne 2-aastase raviperioodi lõppu katkestas uuringuravimi kasutamise 51,5% patsientidest (42,2% diflunisaali rühma randomiseeritud patsientidest ja 60,6% platseeborühma randomiseeritud patsientidest). Väljalangemise peamised põhjused olid haiguse progresseerumine ja ortotoopiline maksasiirdamine. Analüüs näitas, et väljalangemisele eelnes oluliselt halvem haigusseisund. Pärast 12 kuu möödumist väljalangenud patsientidel oli 12 kuu NIS + 7 punktisumma oluliselt suurem. Ravikavatsuslik (Intention to treat, ITT) analüüs on esitatud allpool.

Tabel 2. Longituuduuringu tulemused ITT andmekogumis

Muutuja Diflunisaal Platseebo (95% usaldusvahemik) (95% usaldusvahemik)

NIS + 7 (esmane 51,57 59,00 (1,2, 11,6) (9.9, 26,2) tulemusnäitaja)

Tulemused ei sõltunud soost, geograafilisest piirkonnast ega haiguse raskusest uuringusse kaasamisel.

Enamikul uuritud patsientidest (77,7%) esines üks kolmest kõige tavalisemast ühe TTR geeni alleelis. TTR-amüloidoosi võimaliku põhjustamisega on seotud vähemalt 100 muud võimalikku alleeli mutatsiooni. Neist 19 olid uuringus esindatud. Eeldatakse, et diflunisaali toimemehhanism on ülekantav kõigile TTR-variantidele ja katse tulemused peaksid kehtima olenemata selle aluseks olevast mutatsioonist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Terapeutilistes annustes kasutamisel imendub diflunisaal peaaegu täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2…3 tunni jooksul. Toit mõjutab diflunisaali imendumise kiirust, kuid mitte imendumise ulatust.

Jaotumine

Plasmavalkudega seondumise tase plasmas on kõrge, ligikaudu 98...99% diflunisaalist plasmas seondub valkudega.

Kliinilises annuses 250 mg kaks korda ööpäevas saavutatakse diflunisaali tasakaalukontsentratsioon plasmas 4...5 päeva pärast ja diflunisaali eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 8...10 tundi. Diflunisaali suuremate korduvate annuste kaks korda ööpäevas manustamisel on diflunisaali tasakaalukontsentratsiooni ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine annusega proportsionaalne.

Ainevahetus

Inimese plasmas ei ole tuvastatud diflunisaali metaboliite. Diflunisaal metaboliseerub ulatuslikult peamiselt maksas 2. faasi konjugatsiooni ensüümide kaudu ja selle konjugaate on leitud uriinis.

Eritumine

Inimestel on diflunisaal peamiselt metaboliseeritud, moodustades kaks glükuroniidkonjugaati ja ühe sulfaatkonjugaadi, mis lahustuvad vees ja erituvad uriiniga. Väiksem kogus diflunisaali, ligikaudu 5% manustatud annusest, eritub samuti uriiniga. Vanus, kehamass, sugu ja etniline päritolu ei avalda tõenäoliselt olulist mõju diflunisaali eliminatsioonile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kantserogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, mida ei ole kajastatud selle ravimi omaduste kokkuvõtte muudes lõikudes. Annuste / inimese ekvivalentannuste põhjal oli erinevus uuringutes täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldava annuse (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) ekspositsioon siiski ainult veidi suurem või isegi väiksem kui patsientidel, kes said maksimaalset soovitatavat annust. Reproduktiiv- ja arengutoksilisus

Ei ole leitud tõendeid diflunisaali toime kohta rottide viljakusele, kuid on tõendatud, et see pikendab rottide tiinusperioodi pikkust. Diflunisaal ei ole hiirtel, rottidel ja makaakidel näidanud arengutoksilisust. Emaslooma raske hemolüütiline aneemia tekkis üksnes küülikutel ja põhjustas loodetes arengutoksilisust.

Toksilisus noorloomadele

Andmed näitavad, et diflunisaal on vastsündinud rottidele ja koertele toksilisem kui täiskasvanud loomadele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) (PH 101) Eelželatiniseeritud tärklis (E1422) Naatriumkroskarmelloos (E468) Hüdrofoobne kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat Hüdroksüpropüülmetüültselluloos/hüpromelloos (E464) 2910 E5 Makrogool 3350 (E1521) Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane (E110) alumiiniumlakk Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on tihendiga polüpropüleenist avamist tuvastada võimaldav lapsekindel keeratav kork. Pakendis on 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Purpose Pharma International AB Grev Turegatan 13b 114 46 Stockholm Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1929/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17/07/2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

SkyePharma Production S.A.S Zone Industrielle Chesnes Ouest 55 Rue Du Montmurier 38070 Saint-Quentin-Fallavier Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP JA PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Attrogy 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid diflunisaal

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 250 mg diflunisaali

3. ABIAINED

Päikeseloojangukollane FCF (E 110)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Purpose Pharma International AB 114 46 Stockholm Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1929/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Attrogy [ainult välispakend]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN