RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 300 mg netupitanti ja palonosetroonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 0,5 mg palonosetroonile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks kõvakapsel sisaldab 7 mg sorbitooli (E420) ja 20 mg sahharoosi. See võib sisaldada ka sojast valmistatud letsitiini jälgi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valge kapslikeha ja karamellpruuni kapslikaanega läbipaistmatu želatiinkapsel suurusega „0” (pikkus 21,7 mm), kapslikehale on trükitud „HE1”. Kõvakapsel sisaldab kolme tabletti ja ühte pehmekapslit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Akynzeo on näidustatud täiskasvanutele:

• ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamiseks tugevalt emetogeense tsisplatiinipõhise vähivastase kemoteraapia korral;
• ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamiseks mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapia korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Üks 300 mg/0,5 mg kapsel manustatakse ligikaudu üks tund enne kemoteraapia iga tsükli algust.

Suukaudse deksametasooni soovitatavat annust tuleb netupitandi/palonosetrooni kapslitega koos manustamisel vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.5 ja kliiniliste uuringute annustamisskeemi lõigus 5.1).

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Toimeainete pika poolväärtusaja tõttu ja arvestades piiratud kogemusi selle populatsiooniga, tuleb ettevaatlik olla selle ravimi kasutamisel üle 75-aastastel patsientidel.

Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Netupitant eritub neerude kaudu ebaolulisel määral. Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid märkimisväärselt. Intravenoosse palonosetrooni süsteemne

koguekspositsioon suurenes raske neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 28% võrreldes tervete uuringus osalejatega. Palonosetrooni või netupitandi farmakokineetikat ei ole uuritud hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ja andmed netupitandi/palonosetrooni kapslite efektiivsuse või ohutuse kohta nendel patsientidel puuduvad. Seetõttu tuleb kasutamist nendel patsientidel vältida. Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 5–8) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 9) patsientide kohta on piiratud. Kuna kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel võib seostuda netupitandi ekspositsiooni suurenemisega, tuleb seda ravimit kasutada nendel patsientidel ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Akynzeo kapslite ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Kõvakapsel tuleb alla neelata tervelt ja seda ei tohi avada, sest see sisaldab 4 ravimikomponenti, mis tuleb korraga manustada. Ravimit võib võtta toidukordadest sõltumatult.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõhukinnisus

Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või subakuutse soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida (vt lõik 4.8).

Serotoniinisündroom

5-HT antagonistide monoteraapia korral või kasutamisel kombinatsioonis teiste serotonergiliste ravimitega (muu hulgas selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid) on teatatud serotoniinisündroomist. Soovitatav on patsiente serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes asjakohaselt jälgida (vt lõik 4.8). QT-intervalli pikenemine Mees- ja naissoost tervete täiskasvanud vabatahtlikega viidi läbi elektrokardiograafiline uuring, milles uuringus osalejatele manustati kas 200 mg või 600 mg suukaudset netupitanti kombinatsioonis vastavalt 0,5 mg või 1,5 mg suukaudse palonosetrooniga. Uuringuga tõestati, et kliiniliselt oluline toime elektrokardiogrammi parameetritele puudus: platseebo ja algtasemega korrigeeritud QTc- intervalli suurim punkthinnang oli 7,0 ms (ühepoolne ülemine 95% usalduspiir 8,8 ms), mis mõõdeti terapeutilistest suuremate annuste (600 mg netupitandi ja 1,5 mg palonosetrooni) manustamisest 16 tunni möödumisel. Platseebo ja algtasemega korrigeeritud QTc-intervalli punkthinnangu ülemine 95% usalduspiir jäi kahel päeval pärast uuringuaine manustamist igal ajal konstantselt 10 ms vahemikku.

Kuna netupitandi/palonosetrooni kapslid sisaldavad 5-HT retseptori antagonisti, tuleb olla ettevaatlik samaaegsel kasutamisel QT-intervalli pikendavate ravimitega ning manustamisel pikenenud QT- intervalliga või QT-intervalli pikenemise soodumusega patsientidele. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kelle haiguslugu või pereanamnees sisaldab QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid ja juhtehäireid, ning patsientide korral, kes võtavad arütmiavastaseid ravimeid või teisi ravimeid, mis põhjustavad QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide häireid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia peavad enne ravimi manustamist olema välja ravitud. Ettevaatlik tuleb olla raske maksakahjustusega patsientidega, sest andmed nende patsientide kohta on piiratud. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt suukaudselt manustatavaid toimeaineid, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A4 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.5).

Kemoterapeutikumid, mis on CYP3A4 substraadid

Netupitant on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja võib suurendada selliste kemoterapeutikumide ekspositsiooni, mis on CYP3A4 substraadid (näiteks dotsetakseel; vt lõik 4.5). Seetõttu tuleb patsiente jälgida selliste kemoterapeutikumide suurema toksilisuse suhtes, mis on CYP3A4 substraadid (muu hulgas irinotekaan). Lisaks võib netupitant mõjutada nende kemoterapeutikumide efektiivsust, mille aktiveerimiseks on vajalik CYP3A4 metabolism.

Abiained

Ravim sisaldab 7 mg sorbitooli (E420) ühes kõvakapslis. Tuleb võtta arvesse sorbitooli (E420) (või fruktoosi) sisaldavate samaaegselt manustatavate ravimite ja toiduga tarbitava sorbitooli (E420) (või fruktoosi) aditiivset toimet. Sorbitooli (E420) sisaldus suukaudsetes ravimites võib mõjutada teiste samaaegselt manustatavate suukaudsete ravimite biosaadavust.

Ravim sisaldab ka 20 mg sahharoosi ühes kapslis. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sukraasi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kõvakapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim võib sisaldada ka väheses koguses sojast saadud letsitiini. Seetõttu tuleb maapähkli või soja suhtes teadaoleva ülitundlikkusega patsiente hoolikalt jälgida allergilise reaktsiooni nähtude suhtes (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kui netupitandi/palonosetrooni kapsleid kasutatakse samaaegselt mõne teise CYP3A4 inhibiitoriga, võivad tõusta netupitandi plasmakontsentratsioonid. Kui ravimit kasutatakse samaaegselt CYP3A4 aktiivsust indutseeriva ravimiga, võivad alaneda netupitandi plasmakontsentratsioonid ja sellega võib kaasneda efektiivsuse vähenemine. See ravim võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone. Inimestel eritub netupitant peamiselt hepaatilise metabolismi teel, mida vahendab CYP3A4, ning vähesel määral neerude kaudu. Netupitant annuses 300 mg on inimestel CYP3A4 substraat ja mõõdukas inhibiitor. Palonosetroon eritub organismist nii neerude kui ka ainevahetusradade kaudu ning viimast vahendavad mitmesugused CYP ensüümid. Palonosetrooni metaboliseerib peamiselt CYP2D6 ning vähest mõju omavad CYP3A4 ja CYP1A2 isoensüümid. In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri ega indutseeri palonosetroon kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures tsütokroomi P450 isoensüümi.

Suukaudse netupitandi ja suukaudse palonosetrooni koostoime

Suukaudse netupitandi ja suukaudse palonosetrooni vahel ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud. Koostoime CYP3A4 substraatidega

Deksametasoon 300 mg netupitandi üksikannuse manustamine koos deksametasooniga (20 mg 1. päeval ning seejärel 8 mg kaks korda ööpäevas 2. päevast kuni 4. päevani) suurendas deksametasooni ekspositsiooni manustamisajast ja annusest sõltuvalt märkimisväärselt. 300 mg netupitandiga koos manustamisel olid deksametasooni AUC (1. päeval), AUC (2. päeval) ning AUC ja AUC (4. päeval) 2,4 korda suuremad. Netupitandi farmakokineetiline profiil deksametasooniga kombinatsioonis manustamisel ei muutunud. Sellest tulenevalt peab suukaudse deksametasooni annust netupitandi/palonosetrooni kapslitega koos manustamisel vähendama ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.2). Kemoterapeutikumid (dotsetakseel, etoposiid, tsüklofosfamiid) Dotsetakseeli ja etoposiidi ekspositsioon suurenes netupitandi/palonosetrooni kapslitega koos manustamisel vastavalt 37% ja 21%. Pärast netupitandiga koos manustamist ei ole tsüklofosfamiidi puhul täheldatud püsivaid koostoimeid.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Koos 60 mcg etünüülöstradiooli ja 300 mcg levonorgestreeli suukaudse üksikannusega manustatud netupitandi/palonosetrooni kapslid ei mõjutanud etünüülöstradiooli kõveraalust pindala olulisel määral ja suurendas levonorgestreeli kõveraalust pindala 1,4 korda; kliiniline toime hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsusele ei ole tõenäoline. Olulisi muutusi netupitandi ja palonosetrooni farmakokineetikas ei täheldatud.

Erütromütsiin ja midasolaam Erütromütsiini ja midasolaami ekspositsioon suurenes netupitandiga koos manustamisel vastavalt ligikaudu 1,3 ja 2,4 korda. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt oluliseks. Samaaegne manustamine midasolaami või erütromütsiiniga ei mõjutanud netupitandi farmakokineetilist profiili. Tähelepanu tuleb pöörata midasolaami või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate bensodiasepiinide (alprasolaami, triasolaami) suurenenud plasmakontsentratsioonide võimalikule mõjule nende toimeainete netupitandi/palonosetrooni kapslitega koos manustamisel.

Serotonergilised ravimid (näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid) Teatatud on 5-HT antagonistide ja teiste serotonergiliste ravimitega (muu hulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, nt fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin, fluvoksamiin, tsitalopraam või estsitalopraam, ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega, nt venlafaksiin või duloksetiin) samaaegsele kasutamisele järgnenud serotoniinisündroomist (vt lõik 4.4). Teiste ravimite mõju Akynzeo farmakokineetikale

Netupitanti metaboliseerib peamiselt CYP3A4; seetõttu võib manustamine koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate või indutseerivate ravimitega mõjutada netupitandi plasmakontsentratsioone. Seetõttu tuleb ettevaatlik olla samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool) ja vältida samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin). Peale selle tuleb olla ettevaatlik selle ravimi kasutamisel patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudselt manustatavaid kitsa terapeutilise vahemikuga toimeaineid, mida metaboliseerib põhiliselt CYP3A4, näiteks tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, diergotamiin, ergotamiin, fentanüül ja kinidiin.

Ketokonasooli või rifampitsiini mõju

CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli manustamisel koos netupitandi/palonosetrooni kapslitega suurenes netupitandi AUC 1,8 korda ja C 1,3 korda võrrelduna üksnes netupitandi/palonosetrooni kapslite manustamisega. Ketokonasooliga koos manustamine ei mõjutanud palonosetrooni farmakokineetikat. CYP3A4 indutseerija rifampitsiini manustamisel ainult koos Akynzeoga vähenes netupitandi AUC 5,2 korda ja C 2,6 korda. Rifampitsiiniga koos manustamine ei mõjutanud palonosetrooni max farmakokineetikat. Seetõttu tuleb ettevaatlik olla samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool) ja vältida samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (näiteks rifampitsiin). Muud koostoimed Netupitandi/palonosetrooni kapslite koostoime ravimitega, mis on P-gp substraadid, on ebatõenäoline. Netupitant ei ole P-gp substraat. Kui netupitanti manustati digoksiini 12-päevase raviskeemi 8. päeval, ei täheldatud muutusi digoksiini farmakokineetikas. On ebatõenäoline, et netupitant ja selle metaboliidid inhibeerivad väljavoolu transporterit BCRP ja glükuronidatsiooni isosüümi UGT2B7, ning kui see toimub, on selle kliiniline olulisus minimaalne. In vitro andmete kohaselt inhibeerib netupitant UGT2B7-t, kuid kliinilises uuringus ei ole selle toime suurust kindlaks määratud. Soovitatav on olla ettevaatlik netupitandi kasutamisel koos mõne selle ensüümi suukaudse substraadiga (nt zidovudiin, valproehape, morfiin). In vitro andmete kohaselt inhibeerib netupitant transporteri BCRP väljavoolu. Selle toime kliinilist asjakohasust ei ole kindlaks määratud. In vitro andmete kohaselt on netupitant P-gp inhibiitor. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus netupitant digoksiini kui P-gp substraadi kontsentratsiooni ei mõjutanud, kuid suurendas oluliselt selle C -i, 1,09 korda [90% usaldusvahemik 0,9–1,31]. Ei saa välistada, et selle mõju on veelgi max märgatavam ja seega kliiniliselt oluline vähiga patsientidele, eriti kui neil on neerufunktsiooni häireid. Seetõttu on soovitav olla ettevaatlik netupitandi kasutamisel koos digoksiini või teiste P-gp substraatidega, näiteks dabigatraani või kolhitsiiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastaste vahendite kasutamine naistel

Rasestumisvõimelised naised ei tohi netupitandi/palonosetrooni kapslite kasutamise ajal olla rasedad või rasestuda. Enne ravi alustamist tuleb teha rasedustest kõikidele menopausieelses eas naistele. Rasestumisvõimelised naised peavad selle ravimiga ravi ajal ning kuni üks kuu pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Netupitant Netupitandi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, muu hulgas teratogeenseid toimeid küülikutel ilma ohutusvaruta (vt lõik 5.3). Palonosetroon Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita palonosetrooni otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Netupitandi/palonosetrooni kapslid on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas palonosetroon või netupitant erituvad rinnapiima. Riski rinnapiimaga toidetavale imikule ei saa välistada. Netupitandi/palonosetrooni kapsleid ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Imetamine tuleb katkestada ravi ajaks selle ravimiga ja kuni üks kuu pärast viimase annuse manustamist. Fertiilsus

Netupitant Toimet fertiilsusele ei ole loomkatsetes täheldatud.

Palonosetroon Katsetes rottidega täheldati seemnetorukeste epiteeli degeneratsiooni (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Netupitandi/palonosetrooni kapslid mõjutavad mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna ravim võib põhjustada pearinglust, unisust või väsimust, tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui tekivad sellised sümptomid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Netupitandi/palonosetrooni kapslite kasutamisel sageli teatatud kõrvaltoimed olid peavalu (3,6%), kõhukinnisus (3,0%) ja väsimus (1,2%).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel loetletud kõrvaltoimed.

Esinemissagedused on klassifitseeritud alljärgneva süsteemi kohaselt: väga sage ((≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ((≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv ((≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Tsüstiit infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia Leukopeenia häired Leukotsütoos Lümfotsütoos Ainevahetus- ja Söögiisu Hüpokaleemia toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised häired Unetus Äge psühhoos Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Hüpoesteesia Silma kahjustused Konjunktiviit Kõrva ja labürindi Vertiigo Tinnitus kahjustused Südame häired Esimese astme Arütmia Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Õhetus Respiratoorsed, Luksumine rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnis Kõhu paisumine Suukuivus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia Erüteem kahjustused Urtikaaria Sügelus Lihaste, luustiku ja Seljavalu sidekoe kahjustused Jäsemevalu

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Üldised häired ja Väsimus Asteenia Kuumatunne manustamiskoha reaktsioonid Mittekardiaalne valu rindkeres Uuringud Maksa Vere bilirubiinitaseme tõus

Turuletulekujärgsete andmete kohaselt on kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane kliinilistes uuringutes täheldatud profiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Netupitant Netupitandile kui fikseeritud kombinatsiooni uuele komponendile ei omistatud mingeid kõrvaltoimeid. Palonosetroon Seoses 0,75 mg palonosetrooni manustamisega on teatatud roojamassi peetusega kõhukinnisuse juhtudest, mille korral oli vajalik haiglaravi.

Lisaks esines suukaudse palonosetrooni kasutamisel kõrvaltoimetena silma turset, düspnoed ja müalgiat, kuid selle ravimi väljatöötamise ajal neid ei täheldatud. Kõiki neid kõrvaltoimeid esines aeg- ajalt.

Intravenoosse palonosetrooni turuletulekujärgsel kasutamisel on väga harva teatatud anafülaksia, anafülaktiliste/anafülaktoidsete reaktsioonide ja šoki juhtudest. Need nähud võivad olla nõgestõbi, sügelus, angioödeem, madal vererõhk, kõripitsitus, pitsitus rinnus, düspnoe, teadvuse kaotus.

Teatatud on ka serotoniinisündroomi juhte. Selle nähud võivad olla treemor, erutus, higistamine, müokloonilised liigutused, hüpertoonia ja palavik.

Netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombineeritud kapsel Ravim võib sisaldada sojast saadud letsitiini jääke. Seetõttu tuleb patsiente, kellel on teadaolev ülitundlikkus maapähklite või soja suhtes, hoolikalt jälgida allergilise reaktsiooni nähtude suhtes. Need nähud võivad olla nõgestõbi, nahalööve, sügelus, hingamis- või neelamisraskus, suu, näo, huulte või kõri turse ja vahel vererõhu langus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemuste põhjal tervete uuringus osalejatega, kes võtsid 600 mg suukaudset netupitanti koos 1,50 mg palonosetrooniga, on üleannustamise potentsiaalsed ägedad sümptomid peavalu, pearinglus, kõhukinnisus, ärevus, südamepekslemine, eufooriline meeleolu ja säärevalu. Üleannustamise korral tuleb ravimi kasutamine katkestada, patsient peab saama üldist toetavat ravi ja teda tuleb jälgida. Netupitandi ja palonosetrooni antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimiga esile kutsutud oksendamine efektiivne olla. Dialüüsi uuringuid ei ole läbi viidud. Palonosetrooni ja netupitandi suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT ) antagonistid; ATC-kood: A04AA55 Toimemehhanism

Netupitant on inimese substants P / neurokiniin 1 (NK ) retseptorite selektiivne antagonist. Palonosetroon on 5-HT retseptori antagonist, millel on kõrge sidumisafiinsus selle retseptori suhtes ning vähene või puuduv afiinsus teiste retseptorite suhtes. Kemoterapeutikumid põhjustavad iiveldust ja oksendamist, sest nad stimuleerivad serotoniini vabastamist peensoole enterokromafiinsetest rakkudest. Seejärel aktiveerib serotoniin uitnärvi aferentsetel kiududel asuvad 5-HT retseptorid, mis kutsub esile okserefleksi. Hilist oksendamist on seostatud tahhükiniinide rühma kuuluvate ning üldiselt kesknärvisüsteemis ja perifeerses närvisüsteemis asuvate neurokiniin 1 (NK ) retseptoritega, mida aktiveerib substants P. Nagu on näidatud in vitro ja in vivo uuringutes, pärsib netupitant substants P vahendatud reaktsioone. Näidati, et netupitant läbib hematoentsefaalse barjääri ning 6, 24, 48, 72 ja 96 tundi pärast 300 mg netupitandi manustamist oli NK retseptori hõive striaatumis vastavalt 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% ja 76,0%. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kahes eraldiseisvas olulise tähtsusega uuringus on tõestatud, et Akynzeo suukaudne manustamine kombinatsioonis deksametasooniga aitab ennetada tugevalt või mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud ägedat ja hilist iiveldust ning oksendamist. Tugevalt emetogeense kemoteraapia uuring Mitmekeskuselises, randomiseeritud, paralleelrühmaga, kahepoolse pimemenetlusega, kontrollitud kliinilises uuringus, milles osales 694 patsienti, võrreldi suukaudse palonosetrooniga kombineeritud suukaudse netupitandi üksikannuste efektiivsust ja ohutust palonosetrooni suukaudse üksikannusega tsisplatiinipõhisele kemoteraapia skeemile määratud vähiga patsientidel (annuse mediaan = 75 mg/m2). Akynzeo efektiivsust hinnati 135 patsiendil, kes said suukaudse üksikannuse (300 mg netupitanti ja 0,5 mg palonosetrooni), ning 136 patsiendil, kes said üksnes suukaudset palonosetrooni annuses 0,5 mg. Akynzeo ja palonosetrooni 0,5 mg annuse rühmade raviskeemid on toodud alljärgnevas tabelis.

Tabel 2. Suukaudne antiemeetiline raviskeem – tugevalt emetogeense kemoteraapia uuring

Raviskeem 1. päev 2. kuni 4. päev Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitanti ja 8 mg deksametasooni üks Palonosetroon 0,5 mg palonosetrooni 8 mg deksametasooni kaks

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse esinemissagedus (määratletud oksendamisepisoodide puudumise ja päästeravimi mittevajamisena) 120 tunni jooksul (kogufaas) alates tugevalt emetogeense kemoteraapia manustamise algusest. Selle uuringu põhitulemuste kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Ravivastusega tsisplatiinipõhist kemoteraapiat saavate patsientide osakaal ravirühmade ja faaside lõikes

Esmane tulemusnäitaja Täielik ravivastus Kogufaas§ Olulisemad teisesed tulemusnäitajad

Täielik ravivastus Äge faas‡ 98,5 89,7 0,007 Hiline faas† 90,4 80,1 0,018

Oksendamise puudumine Äge faas 98,5 89,7 0,007

Hiline faas 91,9 80,1 0,006 Kogufaas 91,1 76,5 0,001

Märkimisväärse iivelduse puudumine Äge faas 98,5 93,4 0,050

Hiline faas 90,4 80,9 0,004 Kogufaas 89,6 79,4 0,021 ‡Äge faas: 0 kuni 24 tundi pärast ravi tsisplatiiniga. †Hiline faas: 25 kuni 120 tundi pärast ravi tsisplatiiniga. §Kogufaas: 0 kuni 120 tundi pärast ravi tsisplatiiniga.

Mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuring Mitmekeskuselises, randomiseeritud, paralleelrühmaga, kahepoolse pimemenetlusega, võrdlusravimiga kontrollitud paremusuuringus võrreldi Akynzeo suukaudse üksikannuse efektiivsust ja ohutust 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannusega vähiga patsientidel, kes pidid plaaniliselt saama pahaloomulise soliidtuumori raviskeemi esimeses tsüklis antratsükliini ja tsüklofosfamiidi. Uuringu ajal peeti antratsükliini ja tsüklofosfamiidi sisaldavaid kemoteraapia raviskeeme mõõdukalt emetogeenseteks. Viimaste uuendatud suuniste kohaselt on need raviskeemid tugevalt emetogeensed.

Kõik patsiendid said suukaudse üksikannuse deksametasooni.

Tabel 4. Suukaudne antiemeetiline raviskeem – mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuring

Raviskeem 1. päev 2. kuni 3. päev Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitanti ja Ilma antiemeetilise ravita Palonosetroon 0,5 mg palonosetrooni Ilma antiemeetilise ravita Pärast 1. tsükli lõppu anti patsientidele võimalus osaleda mitmetsüklilises jätkuosas, milles kasutati 1. tsüklis määratud ravi. Ühegi patsiendi jaoks ei olnud korratavate järjestikuste tsüklite piirarv eelnevalt määratud. Uuringuravimit said kokku 1450 patsienti (Akynzeo n = 725; palonosetroon n = 725). Nendest patsientidest lõpetas 1. tsükli 1438 patsienti (98,8%) ja 1286 patsienti (88,4%) jätkas ravi mitmetsüklilises jätkuosas. Kokku läbis mitmetsüklilise jätkuosa 907 patsienti (62,3%) ja maksimaalne ravitsüklite arv oli kaheksa. Kokku sai ravi tsüklofosfamiidiga 724 patsienti (99,9%). Kõik patsiendid said lisaks ravi kas doksorubitsiiniga (68,0%) või epirubitsiiniga (32,0%).

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse esinemissagedus hilises faasis, 25– 120 tunni jooksul alates kemoteraapia manustamise algusest.

Selle uuringu põhitulemuste kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Tabel 5. Ravivastusega antratsükliini ja tsüklofosfamiidi kemoteraapiat saavate patsientide osakaal ravirühmade ja faaside lõikes – 1. tsükkel

Esmane tulemusnäitaja

Täielik ravivastus

Hiline faas† 76,9 69,5 0,001

Olulisemad teisesed tulemusnäitajad Täielik ravivastus

Äge faas‡ 88,4 85,0 0,047 Kogufaas§ 74,3 66,6 0,001

Oksendamise puudumine Äge faas 90,9 87,3 0,025 Hiline faas 81,8 75,6 0,004

Kogufaas 79,8 72,1 < 0,001 Märkimisväärse iivelduse puudumine

Äge faas 87,3 87,9 Ebaoluline

Hiline faas 76,9 71,3 0,014

Kogufaas 74,6 69,1 0,020

* p-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testist, stratifitseeritud vanuserühma ja regiooni alusel. ‡Äge faas: 0 kuni 24 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi †Hiline faas: 25 kuni 120 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi §Kogufaas: 0 kuni 120 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi Patsiendid osalesid mitmetsüklilises jätkuosas kuni 7 kemoteraapia edasise tsükli vältel. Akynzeo antiemeetiline toime püsis igas korratud tsüklis kõigi uuringus osalemist jätkavate patsientide puhul. Iivelduse ja oksendamise mõju patsientide igapäevaelule hinnati oksendamist käsitleva funktsionaalse eluindeksi (Functional Living Index – Emesis, FLIE) abil. Patsientide osakaal, kelle tulemused osutasid üldiselt igapäevaelule avalduva mõju puudumisele, oli Akynzeo rühmas (78,5%) 6,3% suurem (p-väärtus = 0,005) kui palonosetrooni rühmas (72,1%).

Tugevalt või mõõdukalt emetogeenset kemoteraapiat saavate patsientidega läbi viidud mitmetsükliline ohutusuuring Eraldi uuringus randomiseeriti kokku 413 patsienti, kes läbisid esmast ja korduvat keemiaravitsüklit (sh ravi karboplatiini, tsisplatiini, oksaliplatiini ja doksorubitsiiniga), kas Akynzeo rühma (n = 309) või aprepitandi ja palonosetrooni rühma (n = 104). Ohutus ja efektiivsus püsisid kõikide tsüklite vältel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Akynzeoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta tugevalt emetogeense tsisplatiinipõhise ja mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamisel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Netupitant Netupitandi absoluutse biosaadavuse andmed inimeste kohta puuduvad; kahest intravenoosse netupitandiga läbi viidud uuringust pärinevate andmete põhjal on biosaadavus inimestel hinnanguliselt suurem kui 60%. Suukaudse üksikannuse uuringutes oli netupitant plasmas mõõdetav annustamisest 15 minuti kuni 3 tunni möödumisel. Plasmakontsentratsioonid läbisid esimese järgu imendumisprotsessi ja C saavutati ligikaudu 5 tunniga. C ja AUC parameetrid tõusid supraproportsionaalselt annuste juures, mis jäid vahemikku 10 mg kuni 300 mg. 82 terve uuringus osaleja puhul, kes said 300 mg netupitanti suukaudse üksikannusena, oli netupitandi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 486 ± 268 ng/ml (keskmine ± standardhälve), keskmine aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 5,25 tundi ja AUC oli 15 032 ± 6858 h.ng/ml. Koondanalüüsis oli naiste netupitandi ekspositsioon meestega võrreldes kõrgem; C oli 1,31 korda suurem, AUC oli 1,02 korda suurem ja poolväärtusaeg 1,36 korda suurem. Netupitandi AUC ja C olid pärast suure rasvasisaldusega einet vastavalt 1,1 ja 1,2 korda 0–∞ max suuremad. Palonosetroon Pärast suukaudset manustamist imendub palonosetroon hästi ja selle absoluutne biosaadavus on kuni 97%. Pärast suukaudseid üksikannuseid puhverlahusega olid keskmised maksimaalsed palonosetrooni kontsentratsioonid (C ) ning kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC ) tervetel uuringus osalejatel annusega proportsionaalsed annuse vahemikus 3,0 kuni 80 mikrogrammi/kg.

36 terve mees- ja naissoost uuringus osaleja puhul, kes said 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannusena, oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 0,81 ± 1,66 ng/ml (keskmine ± standardhälve) ja aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 5,1 ± 1,7 tundi. Naissoost uuringus osalejatel (n = 18) oli keskmine AUC 35% kõrgem ja keskmine C oli 26% kõrgem kui meessoost uuringus osalejatel (n = 18). 12 vähiga patsiendil, kes said 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannuse üks tund enne kemoteraapiat, oli C 0,93 ± 0,34 ng/ml ja T oli 5,1 ± 5,9 tundi. AUC oli vähiga patsientidel tervetest uuringus osalejatest 30% kõrgem. Suure rasvasisaldusega eine ei mõjutanud suukaudse palonosetrooni maksimaalset plasmakontsentratsiooni ega kõveraalust pindala. Jaotumine Netupitant Pärast 300 mg suukaudse üksikannuse manustamist vähiga patsientidele iseloomustas netupitanti kahe kompartmendiga mudel, hinnanguline mediaanne süsteemne kliirens oli 20,5 l/h ja jaotusruumala keskses kompartmendis oli suur (486 l). Inimese plasmavalkude seondumine netupitandi ning selle kahe peamise metaboliidiga M1 ja M3 on > 99% kontsentratsioonide vahemikus 10 ng/ml kuni 1500 ng/ml. Kolmas oluline metaboliit M2 seondub > 97% ulatuses plasmavalkudega. Palonosetroon Palonosetrooni jaotusruumala on ligikaudu 8,3 ± 2,5 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasmavalkudega. Biotransformatsioon Netupitant Netupitandi 30 mg ja suuremate suukaudsete annuste korral on inimplasmas tuvastatud kolm metaboliiti (desmetüüli derivaat M1; N-oksiidi derivaat M2; OH-metüüli derivaat M3). Metabolismi in vitro uuringud on viidanud CYP3A4 ning vähemal määral CYP2D6 ja CYP2C9 osalemisele netupitandi metabolismis. Pärast 300 mg netupitandi suukaudse üksikannuse manustamist varieerus keskmine netupitandi/plasma radioaktiivsussuhe 96 tunni jooksul pärast annust vahemikus 0,13 kuni 0,49. Suhe oli ajast sõltuv ja väärtused langesid järk-järgult annusest 24 tunni möödumisel, mis osutab netupitandi kiirele metaboliseerumisele. Keskmine C oli ligikaudu M1, M2 ja M3 korral vastavalt 11%, 47% ja 16% lähteainest; M2 kõveraalune pindala oli lähteaine suhtes väikseim (14%) ning M1 ja M3 kõveraalune pindala oli vastavalt ligikaudu 29% ja 33% lähteaine omast. Farmakodünaamilises loommudelis tõestati metaboliitide M1, M2 ja M3 farmakoloogilist aktiivsust, seejuures M3 oli kõige aktiivsem ja M2 kõige vähem aktiivne. Palonosetroon Palonosetroon eritub mitut teed pidi ning ligikaudu 50% metaboliseeritakse kahe peamise metaboliidi moodustumisega: N-oksiid-palonosetroon ja 6-S-hüdroksü-palonosetroon. Mõlema metaboliidi 5-HT retseptori antagonisti aktiivsus moodustab palonosetrooni aktiivsusest vähem kui 1%. Metabolismi in vitro uuringud on viidanud CYP2D6 ning vähemal määral CYP3A4 ja CYP1A2 osalemisele palonosetrooni metabolismis. Kliinilistes farmakokineetilistes parameetrites ei olnud CYP2D6 substraatide väheste ja ulatuslike metaboliseerijate vahel siiski olulisi erinevusi. Eritumine Netupitant Pärast Akynzeo üksikannuse manustamist eritub netupitant organismist multieksponentsiaalselt ja eritumise keskmine poolväärtusaeg on vähiga patsientidel 88 tundi. Renaalne kliirens ei ole netupitandiga seotud ainete jaoks oluline eritumistee. Uriiniga muutumatul kujul eritatud netupitandi suukaudse annuse keskmine fraktsioon on vähem kui 1%; radioaktiivsest annusest kokku 3,95% ja 70,7% oli vastavalt määratav uriinis ja väljaheidetes. Ligikaudu pool suukaudselt [14C]-netupitandina manustatud radioaktiivsusest oli uriinis ja väljaheidetes määratav 120 tunni jooksul pärast annustamist. Eritumine kummagi tee kaudu on hinnanguliselt lõppenud 29.–30. päeval pärast annustamist.

Palonosetroon Pärast 0,75 mg [14C]-palonosetrooni suukaudse üksikannuse manustamist kuuele tervele uuringus osalejale eritus 85% kuni 93% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja 5% kuni 8% väljaheidetega. Uriiniga muutumatul kujul eritatud palonosetroon moodustas manustatud annusest ligikaudu 40%. Tervetele uuringus osalejatele antud palonosetrooni 0,5 mg kapslite korral oli palonosetrooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) 37 ± 12 tundi (keskmine ± standardhälve) ja vähiga patsientidel oli t½ 48 ± 19 tundi. Pärast intravenoosse palonosetrooni ligikaudu 0,75 mg üksikannust oli palonosetrooni kogu keha kliirens tervetel uuringus osalejatel 160 ± 35 ml/h/kg (keskmine ± standardhälve) ja renaalne kliirens oli 66,5 ± 18,2 ml/h/kg. Erirühmad

Maksakahjustus

Netupitant Netupitandi maksimaalne kontsentratsioon ja koguekspositsioon olid kerge (n = 8), mõõduka (n = 8) ja raske (n = 2) maksakahjustusega uuringus osalejatel tervete uuringus osalejatega võrreldes suuremad, kuigi nii maksakahjustusega kui ka tervete uuringus osalejate vahel esines selget individuaalset varieerumist. Netupitandi ekspositsioon (C , AUC ja AUC ) oli kerge maksakahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 11%, 28% ja 19% kõrgem ning mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 70%, 88% ja 143% kõrgem kui tervetel uuringus osalejatel. Seega ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 9) patsientide kohta on piiratud. Palonosetroon Maksakahjustus ei mõjuta märkimisväärselt tervete uuringus osalejatega võrreldes palonosetrooni kogu keha kliirensit. Kuigi palonosetrooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ja keskmine süsteemne ekspositsioon on raske maksakahjustusega patsientidel suurem, ei ole annuse vähendamine vajalik.

Neerukahjustus

Netupitant Spetsiaalseid uuringuid netupitandi hindamiseks neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist analüüsivas uuringus eritus vähem kui 5% kõigist netupitandiga seotud ainetest uriiniga ning vähem kui 1% netupitandi annusest eritus muutumatul kujul uriiniga, mistõttu on netupitandi või metaboliitide võimalik akumulatsioon pärast üksikannust ebaoluline. Populatsiooni farmakokineetika uuring näitas, et netupitandi farmakokineetiliste parameetrite ja neerukahjustuse markerite vahel puudub korrelatsioon. Palonosetroon Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid märkimisväärselt. Intravenoosse palonosetrooni süsteemne koguekspositsioon suurenes raske neerukahjustusega patsientidel tervete uuringus osalejatega võrreldes ligikaudu 28%. Populatsiooni farmakokineetika uuringus oli alanenud kreatiniini kliirensiga (CL ) patsientidel alanenud ka palonosetrooni kliirens, kuid selle vähenemisega ei kaasne olulist muutust palonosetrooni ekspositsioonis. Seega ei ole neerukahjustusega patsientidele manustamisel Akynzeo annuse kohandamine vajalik.

Netupitanti ega palonosetrooni ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Palonosetroon Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid maksimaalsest inimekspositsioonist piisaval määral suurema ekspositsiooni juures, mis osutab vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib üksnes väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ning pikendada toimepotentsiaali kestust. Pärast ühekuulist suukaudse manustamisega korduvtoksilisuse uuringut seostati rottidel palonosetrooniga seemnejuhade epiteeli degeneratsiooni. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbimist käsitlevad loomkatsetest pärinevad andmed on piiratud (vt lõik 4.6). Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus põhjustas ekspositsiooni, mis on inimeste terapeutilisest ekspositsioonist vähemalt 15 korda suurem) iga päev kahe aasta jooksul suurendas maksakasvajate, endokriinsete kasvajate (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis) ja nahakasvajate esinemissagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Täielik ülevaade aluseks olevatest mehhanismidest puudub, kuid kuna kasutati suuri annuseid ja ravim on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei peeta neid leide kliinilise kasutamise seisukohalt asjakohasteks.

Netupitant ja kombinatsioon palonosetrooniga

Farmakoloogilise ohutuse ning ühekordse ja korduvtoksilisuse mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis osutab vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Pärast korduvat manustamist rottidele ja koertele on netupitandi manustamisel täheldatud fosfolipidoosi (vahtjaid makrofaage). Toime oli pöörduv või pärast taastumisperioodi osaliselt pöörduv. Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada.

Mittekliinilised uuringud näitavad, et netupitant ja selle metaboliidid ning kombinatsioon palonosetrooniga võivad üksnes väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ning pikendada toimepotentsiaali kestust. Loomadega läbi viidud reproduktiivsusuuringud ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Kui netupitanti manustati organogeneesi perioodil iga päev küülikutele ööpäevases annuses 10 mg/kg või rohkem, täheldati loodetel jäsemete ja käppade asendiliste kõrvalekallete, rinnaluude kokkukasvamise ja lisakopsusagara puudumise suuremat esinemissagedust. Annuse kindlaksmääramise pilootuuringus küülikutega täheldati rühmas, kellele manustati 30 mg/kg ööpäevas, neljal lootel ühes pesakonnas suulaelõhet, mikroftalmiat ja afaakiat. Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada. Netupitandiga läbi viidud loomkatsetest ei ole saadaval platsentaarbarjääri läbimist ja imetamist käsitlevaid andmeid. Netupitant ei ole mutageenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kõvakapsli sisu

Netupitandi tabletid Mikrokristalliline tselluloos (E460) Sahharooslauriinhappe estrid Povidoon K-30 Naatriumkroskarmelloos Hüdreeritud kolloidne ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat Magneesiumstearaat

Palonosetrooni pehmekapslid

Pehmekapsli sisu Glütseroolmonokaprülokapraat (I tüüpi) Glütserool Polüglütserüüloleaat Puhastatud vesi Butüülhüdroksüanisool (E320) Pehmekapsli kest Želatiin Glütserool Sorbitool (E420) 1,4-sorbitaan Titaandioksiid (E171)

Kõvakapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Trükivärv Šellaki glasuur (osaliselt esterdatud) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/alu blister. Pakendis on üks kõvakapsel või 4 x 1 kõvakapslit perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/001 EU/1/15/1001/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. mai 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9. jaanuar 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 235 mg/0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 235 mg fosnetupitanti (fosnetupitantkloriidi vesinikkloriidina), mis vastab 197,5 mg netupitandile, ja 0,25 mg palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Pärast lahustamist ja lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 4,7 mg fosnetupitanti, mis vastab 3,95 mg netupitandile, ning 0,005 mg palonosetrooni.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab ligikaudu 24,8 mg naatriumi. Pärast lahustamist ja lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega sisaldab lõplik lahus ligikaudu 202 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas amorfne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Akynzeo on näidustatud täiskasvanutele:

• ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamiseks tugevalt emetogeense tsisplatiinipõhise vähivastase kemoteraapia korral;
• ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamiseks mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapia korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 235 mg/0,25 mg (ühe pulbriviaali sisu pärast lahustamist ja lahjendamist), mis manustatakse infusioonina 30 minuti jooksul, alustades ligikaudu 30 minutit enne kemoteraapia iga tsükli algust (vt lõik 6.6). Ravimi täieliku manustamise tagamiseks tuleb loputada infusiooni lõpus infusiooniliini sama kandjalahusega.

Suukaudse deksametasooni soovitatavat annust tuleb netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooniga koos manustamisel vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.5 ja kliiniliste uuringute annustamisskeemi lõigus 5.1).

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Toimeainete pika poolväärtusaja tõttu ja arvestades piiratud kogemusi selle populatsiooniga, tuleb ettevaatlik olla selle ravimi kasutamisel üle 75-aastastel patsientidel. Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Netupitant eritub neerude kaudu ebaolulisel määral. Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid märkimisväärselt. Intravenoosse palonosetrooni süsteemne koguekspositsioon suurenes raske neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 28% võrreldes tervete uuringus osalejatega. Palonosetrooni või netupitandi farmakokineetikat ei ole uuritud hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ja andmed netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooni efektiivsuse või ohutuse kohta nendel patsientidel puuduvad. Seetõttu tuleb kasutamist nendel patsientidel vältida.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 5…8) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 9) patsientide kohta on piiratud. Kuna kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel võib seostuda netupitandi ekspositsiooni suurenemisega, tuleb seda ravimit kasutada nendel patsientidel ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Akynzeo ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuust kuni alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Seda ravimit tuleb manustada intravenoosselt. Intravenoosne manustamine toimub eelistatavalt pideva intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõhukinnisus

Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või subakuutse soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida (vt lõik 4.8).

Serotoniinisündroom

5-HT antagonistide monoteraapia korral või kasutamisel kombinatsioonis teiste serotonergiliste ravimitega (muu hulgas selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid) on teatatud serotoniinisündroomist. Soovitatav on patsiente serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes asjakohaselt jälgida (vt lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine

Mees- ja naissoost tervete täiskasvanud vabatahtlikega viidi läbi elektrokardiograafiline uuring, milles uuringus osalejatele manustati kas 200 mg või 600 mg suukaudset netupitanti kombinatsioonis vastavalt 0,5 mg või 1,5 mg suukaudse palonosetrooniga. Uuringuga tõestati, et kliiniliselt oluline toime elektrokardiogrammi parameetritele puudus: platseebo ja algtasemega korrigeeritud QTc- intervalli suurim punkthinnang oli 7,0 ms (ühepoolne ülemine 95% usalduspiir 8,8 ms), mis mõõdeti terapeutilistest suuremate annuste (600 mg netupitandi ja 1,5 mg palonosetrooni) manustamisest 16 tunni möödumisel. Platseebo ja algtasemega korrigeeritud QTc-intervalli punkthinnangu ülemine 95% usalduspiir jäi kahel päeval pärast uuringuravimi manustamist igal ajal konstantselt 10 ms vahemikku. Kuna netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsioon sisaldab 5-HT retseptori antagonisti, tuleb olla ettevaatlik samaaegsel kasutamisel QT-intervalli pikendavate ravimitega ning manustamisel pikenenud QT-intervalliga või QT-intervalli pikenemise soodumusega patsientidele. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kelle haiguslugu või pereanamnees sisaldab QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid ja juhtehäireid, ning patsientide korral, kes võtavad arütmiavastaseid ravimeid või teisi ravimeid, mis põhjustavad QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide häireid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia peavad enne ravimi manustamist olema välja ravitud. Seda ravimit ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ennetamiseks kemoteraapiajärgsetel päevadel, kui ennetamine ei ole seotud mõne teise kemoteraapia seansiga.

Ravimit ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ravimiseks pärast kemoteraapiat.

Ettevaatlik tuleb olla raske maksakahjustusega patsientidega, sest andmed nende patsientide kohta on piiratud.

Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt suukaudselt manustatavaid toimeaineid, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A4 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.5).

Kemoterapeutikumid, mis on CYP3A4 substraadid

Netupitant on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja võib suurendada selliste kemoterapeutikumide ekspositsiooni, mis on CYP3A4 substraadid (näiteks dotsetakseel; vt lõik 4.5). Seetõttu tuleb patsiente jälgida selliste kemoterapeutikumide suurema toksilisuse suhtes, mis on CYP3A4 substraadid (muu hulgas irinotekaan). Lisaks võib netupitant mõjutada nende kemoterapeutikumide efektiivsust, mille aktiveerimiseks on vajalik CYP3A4 metabolism. Abiained

Ravim sisaldab ligikaudu 24,8 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,24%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Pärast lahustamist ja lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega sisaldab lõplik lahus ligikaudu 202 mg naatriumi, mis on võrdne 10,1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Intravenoossel manustamisel muundub fosnetupitant kiiresti netupitandiks. Pärast intravenoosse fosnetupitandi manustamist võivad tekkida koostoimed ravimitega, mille toimeainetel esineb koostoimeid suukaudse netupitandiga. Järgmine teave on saadud suukaudse netupitandi ja intravenoosse fosnetupitandiga tehtud uuringutest.

Inimestel eritub netupitant peamiselt hepaatilise metabolismi teel, mida vahendab CYP3A4, ning vähesel määral neerude kaudu. Netupitant annuses 300 mg on inimestel CYP3A4 substraat ja mõõdukas inhibiitor. Palonosetroon eritub organismist nii neerude kui ka ainevahetusradade kaudu ning viimast vahendavad mitmesugused CYP ensüümid. Palonosetrooni metaboliseerib peamiselt CYP2D6 ning vähest mõju omavad CYP3A4 ja CYP1A2 isoensüümid. In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri ega indutseeri palonosetroon kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures tsütokroomi P450 isoensüümi. Suukaudse netupitandi ja suukaudse palonosetrooni koostoime

Suukaudse netupitandi ja suukaudse palonosetrooni vahel ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud.

Koostoime CYP3A4 substraatidega

Deksametasoon 300 mg netupitandi suukaudse üksikannuse või 235 mg fosnetupitandi ühekordse intravenoosse annuse manustamine koos deksametasooniga (20 mg 1. päeval ning seejärel 8 mg kaks korda ööpäevas 2. päevast kuni 4. päevani) suurendas deksametasooni ekspositsiooni manustamisajast ja annusest sõltuvalt märkimisväärselt. 300 mg netupitandi või 235 mg fosnetupitandiga koos manustamisel oli deksametasooni AUC (4. päeval) 2,4 korda suurem. Netupitandi farmakokineetiline profiil deksametasooniga kombinatsioonis manustamisel ei muutunud. Sellest tulenevalt peab suukaudse deksametasooni annust netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooniga koos manustamisel vähendama ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.2). Kemoterapeutikumid (dotsetakseel, etoposiid, tsüklofosfamiid) Dotsetakseeli ja etoposiidi ekspositsioon suurenes netupitandi/palonosetrooni kapslitega koos manustamisel vastavalt 37% ja 21%. Pärast netupitandiga koos manustamist ei ole tsüklofosfamiidi puhul täheldatud püsivaid koostoimeid.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Koos 60 mcg etünüülöstradiooli ja 300 mcg levonorgestreeli suukaudse üksikannusega manustatud suukaudselt manustatud netupitandi/palonosetrooni kapslid ei mõjutanud etünüülöstradiooli kõveraalust pindala olulisel määral ja suurendas levonorgestreeli kõveraalust pindala 1,4 korda; kliiniline toime hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsusele ei ole tõenäoline. Olulisi muutusi netupitandi ja palonosetrooni farmakokineetikas ei täheldatud.

Erütromütsiin ja midasolaam Erütromütsiini ja midasolaami ekspositsioon suurenes suukaudselt manustatava netupitandiga koos manustamisel vastavalt ligikaudu 1,3 ja 2,4 korda. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt oluliseks. Samaaegne manustamine midasolaami või erütromütsiiniga ei mõjutanud netupitandi farmakokineetilist profiili. Tähelepanu tuleb pöörata midasolaami või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate bensodiasepiinide (alprasolaami, triasolaami) suurenenud plasmakontsentratsioonide võimalikule mõjule nende toimeainete netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooniga koos manustamisel. Serotonergilised ravimid (näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid)

Teatatud on 5-HT antagonistide ja teiste serotonergiliste ravimitega (muu hulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, nagu fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin, fluvoksamiin, tsitalopraam või estsitalopraam, ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega, nagu venlafaksiin või duloksetiin) samaaegsele kasutamisele järgnenud serotoniinisündroomist (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju Akynzeo farmakokineetikale

Netupitanti metaboliseerib peamiselt CYP3A4; seetõttu võib manustamine koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate või indutseerivate ravimitega mõjutada netupitandi plasmakontsentratsioone. Seetõttu tuleb ettevaatlik olla samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool) ja vältida samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (näiteks rifampitsiin). Peale selle tuleb olla ettevaatlik selle ravimi kasutamisel patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudselt manustatavaid kitsa terapeutilise vahemikuga toimeaineid, mida metaboliseerib põhiliselt CYP3A4, näiteks tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, diergotamiin, ergotamiin, fentanüül ja kinidiin. Ketokonasooli või rifampitsiini mõju

CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli manustamisel koos suukaudselt manustatava netupitandi/palonosetrooni kapslitega suurenes netupitandi AUC 1,8 korda ja C 1,3 korda võrrelduna üksnes Akynzeo manustamisega. Ketokonasooliga koos manustamine ei mõjutanud palonosetrooni farmakokineetikat. CYP3A4 indutseerija rifampitsiini manustamisel ainult koos suukaudselt manustatava Akynzeoga vähenes netupitandi AUC 5,2 korda ja C 2,6 korda. Rifampitsiiniga koos manustamine ei mõjutanud palonosetrooni farmakokineetikat. Seetõttu tuleb ettevaatlik olla samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool) ja vältida samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (näiteks rifampitsiin). Muud koostoimed Fosnetupitandi/palonosetrooni infusioonilahuse kontsentraadi pulbri koostoime ravimitega, mis on P-gp substraadid, on ebatõenäoline. Netupitant ei ole P-gp substraat. Kui netupitanti manustati digoksiini 12-päevase raviskeemi 8. päeval, ei täheldatud muutusi digoksiini farmakokineetikas. On ebatõenäoline, et fosnetupitant, netupitant ja selle metaboliidid inhibeerivad väljavoolu transporterit BCRP, ning kui see toimub, on selle kliiniline olulisus minimaalne. In vitro andmete kohaselt inhibeerib fosnetupitant UGT2B7/UGT2B15 ja netupitant UGT2B7-t, kuid kliinilises uuringus ei ole selle toime suurust kindlaks määratud. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik netupitandi ja fosnetupitandi kasutamisel koos mõne selle ensüümi suukaudse substraadiga (nt zidovudiin, valproehape, morfiin). In vitro andmete kohaselt inhibeerib netupitant transporteri BCRP väljavoolu. Selle toime kliinilist asjakohasust ei ole kindlaks määratud. In vitro andmete kohaselt on netupitant P-gp inhibiitor. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus netupitant digoksiini kui P-gp substraadi kontsentratsiooni ei mõjutanud, kuid suurendas oluliselt selle C -i, 1,09 korda [90% usaldusvahemik 0,9…1,31]. Ei saa välistada, et selle mõju on veelgi max märgatavam ja seega kliiniliselt oluline vähiga patsientidele, eriti kui neil on neerufunktsiooni häireid. Seetõttu on soovitav olla ettevaatlik netupitandi kasutamisel koos digoksiini või teiste P-gp substraatidega, näiteks dabigatraani või kolhitsiiniga. Farmakodünaamilised koostoimed Akynzeo sisaldab 5-HT retseptori antagonisti palonosetrooni, mis võib suurendada QT-intervalli pikenemist. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik selle samaaegsel kasutamisel QT-intervalli pikendavate ravimitega, sealhulgas levofloksatsiini, amitriptülliini, alfusosiini, asitromütsiini ja arseentrioksiidiga (vt lõik 4.4). Peale selle on soovitatav olla ettevaatlik fosnetupitandi/palonosetrooni samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis kutsuvad teadaolevalt esile hüpokaleemiat, näiteks ampitsilliin, albuterool, terbutaliin, furosemiid, tiasiidid, või bradükardiat, näiteks beetablokaatorid, verapamiil, diltiaseem, digitaalis ja arütmiaravimid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastaste vahendite kasutamine naistel Rasestumisvõimelised naised ei tohi fosnetupitandi/palonosetrooni infusioonilahuse kontsentraadi pulbri kasutamise ajal olla rasedad või rasestuda. Enne ravi alustamist tuleb teha rasedustest kõikidele menopausieelses eas naistele. Rasestumisvõimelised naised peavad selle ravimiga ravi ajal ning kuni üks kuu pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Fosnetupitant Fosnetupitandi või netupitandi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, muu hulgas teratogeenseid toimeid küülikutel ilma ohutusvaruta (vt lõik 5.3).

Palonosetroon Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita palonosetrooni otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Akynzeo on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas palonosetroon või netupitant erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Akynzeod ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal. Imetamine tuleb katkestada ravi ajaks selle ravimiga ja kuni üks kuu pärast viimase annuse manustamist.

Fertiilsus

Fosnetupitant Toimet fertiilsusele ei ole loomkatsetes täheldatud.

Palonosetroon Katsetes rottidega täheldati seemnetorukeste epiteeli degeneratsiooni (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Akynzeo mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna ravim võib põhjustada peapööritust, unisust või väsimust, tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui tekivad sellised sümptomid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Akynzeo kasutamisel sageli teatatud kõrvaltoimed olid peavalu (3,6%), kõhukinnisus (3,0%) ja väsimus (1,2%). Ükski nendest kõrvaltoimetest ei olnud tõsine.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel loetletud kõrvaltoimed.

Esinemissagedused on klassifitseeritud alljärgneva süsteemi kohaselt: väga sage ((≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ((≥ 1/1000 kuni < 1/100);

harv ((≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside lõikes

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Tsüstiit infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia Leukopeenia häired Leukotsütoos Lümfotsütoos Ainevahetus- ja Söögiisu Hüpokaleemia toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised häired Unetus Äge psühhoos

Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Hüpoesteesia Silma kahjustused Konjunktiviit Kõrva ja labürindi Vertiigo Tinnitus kahjustused Südame häired Esimese astme Arütmia Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Õhetus Respiratoorsed, Luksumine rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnis Kõhu paisumine Suukuivus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia Erüteem kahjustused Urtikaaria Sügelus Lihaste, luustiku ja Seljavalu sidekoe kahjustused Jäsemevalu

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Üldised häired ja Väsimus Asteenia Kuumatunne manustamiskoha reaktsioonid Mittekardiaalne valu rindkeres Uuringud Maksa Vere bilirubiinisisalduse suurenemine Turuletulekujärgsete andmete kohaselt on kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane kliinilistes uuringutes täheldatud profiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Netupitant Netupitandile kui fikseeritud kombinatsiooni uuele komponendile ei omistatud mingeid kõrvaltoimeid.

Palonosetroon Seoses 0,75 mg palonosetrooni manustamisega on teatatud roojamassi peetusega kõhukinnisuse juhtudest, mille korral oli vajalik haiglaravi.

Lisaks esines suukaudse palonosetrooni kasutamisel kõrvaltoimetena silma turset, düspnoed ja müalgiat, kuid netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooni väljatöötamise ajal neid ei täheldatud. Kõiki neid kõrvaltoimeid esines aeg-ajalt.

Intravenoosse palonosetrooni turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud väga harvadest anafülaksia, anafülaktiliste/anafülaktoidsete reaktsioonide ja šoki juhtudest. Nähtudeks võivad olla nõgestõbi, sügelus, angioödeem, madal vererõhk, pitsitustunne kõris, pitsitustunne rinnus, hingeldus, teadvuse kaotus.

Ainult palonosetrooni kasutamisel on esinenud serotoniinisündroomi juhtumeid. Selle nähud võivad olla treemor, agiteeritus, higistamine, müokloonilised liigutused, hüpertoonia ja palavik.

Akynzeo 235 mg / 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri ohutusprofiil oli sarnane Akynzeo 300 mg / 0,5 mg kõvakapslitel täheldatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemuste põhjal tervete uuringus osalejatega, kes võtsid 600 mg suukaudset netupitanti koos 1,50 mg palonosetrooniga, on üleannustamise potentsiaalsed ägedad sümptomid peavalu, pearinglus, kõhukinnisus, ärevus, südamepekslemine, eufooriline meeleolu ja säärevalu. Üleannustamise korral tuleb ravimi kasutamine katkestada, patsient peab saama üldist toetavat ravi ja teda tuleb jälgida. Netupitandi ja palonosetrooni antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimiga esile kutsutud oksendamine efektiivne olla. Dialüüsi uuringuid ei ole läbi viidud. Palonosetrooni ja netupitandi suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT ) antagonistid; ATC-kood: A04AA55 Toimemehhanism

Netupitant on inimese substants P / neurokiniin 1 (NK ) retseptorite selektiivne antagonist. Fosnetupitant on netupitandi eelravim, mis muundub intravenoossel manustamisel kiiresti netupitandiks (vt lõik 5.2).

Palonosetroon on 5-HT retseptori antagonist, millel on kõrge sidumisafiinsus selle retseptori suhtes ning vähene või puuduv afiinsus teiste retseptorite suhtes. Kemoterapeutikumid põhjustavad iiveldust ja oksendamist, sest nad stimuleerivad serotoniini vabastamist peensoole enterokromafiinsetest rakkudest. Seejärel aktiveerib serotoniin uitnärvi aferentsetel kiududel asuvad 5-HT retseptorid, mis kutsub esile okserefleksi. Hilist oksendamist on seostatud tahhükiniinide rühma kuuluvate ning üldiselt kesknärvisüsteemis ja perifeerses närvisüsteemis asuvate neurokiniin 1 (NK ) retseptoritega, mida aktiveerib substants P. Nagu on näidatud in vitro ja in vivo uuringutes, pärsib netupitant substants P vahendatud reaktsioone. Näidati, et netupitant läbib hematoentsefaalse barjääri ning 6, 24, 48, 72 ja 96 tundi pärast 300 mg netupitandi manustamist oli NK retseptori hõive striaatumis vastavalt 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% ja 76,0%. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kahes eraldiseisvas olulise tähtsusega uuringus on tõestatud, et Akynzeo suukaudne manustamine kombinatsioonis deksametasooniga aitab ennetada tugevalt või mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud ägedat ja hilist iiveldust ning oksendamist. Tugevalt emetogeense kemoteraapia uuring Mitmekeskuselises, randomiseeritud, paralleelrühmaga, kahepoolse pimemenetlusega, kontrolliga kliinilises uuringus, milles osales 694 patsienti, võrreldi suukaudse palonosetrooniga kombineeritud suukaudse netupitandi üksikannuste efektiivsust ja ohutust palonosetrooni suukaudse üksikannusega tsisplatiinipõhisele kemoteraapia skeemile määratud vähiga patsientidel (annuse mediaan = 75 mg/m2). Akynzeo efektiivsust hinnati 135 patsiendil, kes said suukaudse üksikannuse (300 mg netupitanti ja

0,5 mg palonosetrooni), ning 136 patsiendil, kes said üksnes suukaudset palonosetrooni annuses 0,5 mg. Akynzeo ja palonosetrooni 0,5 mg annuse rühmade raviskeemid on toodud alljärgnevas tabelis 2.

Tabel 2. Suukaudne antiemeetiline raviskeem – tugevalt emetogeense kemoteraapia uuring

Raviskeem 1. päev 2. kuni 4. päev Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitanti ja 8 mg deksametasooni üks Palonosetroon 0,5 mg palonosetrooni 8 mg deksametasooni kaks

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse esinemissagedus (määratletud oksendamisepisoodide puudumise ja päästeravimi mittevajamisena) 120 tunni jooksul (kogufaas) alates tugevalt emetogeense kemoteraapia manustamise algusest.

Selle uuringu põhitulemuste kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Ravivastusega tsisplatiinipõhist kemoteraapiat saavate patsientide osakaal ravirühmade ja faaside lõikes

Esmane tulemusnäitaja Täielik ravivastus Kogufaas§ Olulisemad teisesed tulemusnäitajad Täielik ravivastus

Äge faas‡ 98,5 89,7 0,007 Hiline faas† 90,4 80,1 0,018

Oksendamise puudumine Äge faas 98,5 89,7 0,007

Hiline faas 91,9 80,1 0,006 Kogufaas 91,1 76,5 0,001

Märkimisväärse iivelduse puudumine Äge faas 98,5 93,4 0,050

Hiline faas 90,4 80,9 0,004 Kogufaas 89,6 79,4 0,021 ‡Äge faas: 0 kuni 24 tundi pärast ravi tsisplatiiniga. †Hiline faas: 25 kuni 120 tundi pärast ravi tsisplatiiniga. §Kogufaas: 0 kuni 120 tundi pärast ravi tsisplatiiniga.

Mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuring Mitmekeskuselises, randomiseeritud, paralleelrühmaga, kahepoolse pimemenetlusega, võrdlusravimiga kontrollitud paremusuuringus võrreldi Akynzeo suukaudse üksikannuse efektiivsust ja ohutust 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannusega vähiga patsientidel, kes pidid plaaniliselt saama pahaloomulise soliidtuumori raviskeemi esimeses tsüklis antratsükliini ja tsüklofosfamiidi. Uuringu ajal peeti antratsükliini ja tsüklofosfamiidi sisaldavaid kemoteraapia raviskeeme mõõdukalt emetogeenseteks. Viimaste uuendatud suuniste kohaselt on need raviskeemid tugevalt emetogeensed. Kõik patsiendid said suukaudse üksikannuse deksametasooni. Tabel 4. Suukaudne antiemeetiline raviskeem – mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuring

Raviskeem 1. päev 2. kuni 3. päev Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitanti ja Ilma antiemeetilise ravita Palonosetroon 0,5 mg palonosetrooni Ilma antiemeetilise ravita

Pärast 1. tsükli lõppu anti patsientidele võimalus osaleda mitmetsüklilises jätkuosas, milles kasutati 1. tsüklis määratud ravi. Ühegi patsiendi jaoks ei olnud korratavate järjestikuste tsüklite piirarv eelnevalt määratud. Uuringuravimit said kokku 1450 patsienti (Akynzeo n = 725; palonosetroon n = 725). Nendest patsientidest lõpetas 1. tsükli 1438 patsienti (98,8%) ja 1286 patsienti (88,4%) jätkas ravi mitmetsüklilises jätkuosas. Kokku läbis mitmetsüklilise jätkuosa 907 patsienti (62,3%) ja maksimaalne ravitsüklite arv oli kaheksa. Kokku sai ravi tsüklofosfamiidiga 724 patsienti (99,9%). Kõik patsiendid said lisaks ravi kas doksorubitsiiniga (68,0%) või epirubitsiiniga (32,0%).

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse esinemissagedus hilises faasis, 25– 120 tunni jooksul alates kemoteraapia manustamise algusest.

Selle uuringu põhitulemuste kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis 5.

Tabel 5. Ravivastusega antratsükliini ja tsüklofosfamiidi kemoteraapiat saavate patsientide osakaal ravirühmade ja faaside lõikes – 1. tsükkel

Esmane tulemusnäitaja

Täielik ravivastus

Hiline faas† 76,9 69,5 0,001

Olulisemad teisesed tulemusnäitajad Täielik ravivastus

Äge faas‡ 88,4 85,0 0,047 Kogufaas§ 74,3 66,6 0,001

Oksendamise puudumine Äge faas 90,9 87,3 0,025 Hiline faas 81,8 75,6 0,004

Kogufaas 79,8 72,1 < 0,001

Märkimisväärse iivelduse puudumine

Äge faas 87,3 87,9 Ebaoluline Hiline faas 76,9 71,3 0,014

Kogufaas 74,6 69,1 0,020 * p-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testist, stratifitseeritud vanuserühma ja regiooni alusel. ‡Äge faas: 0 kuni 24 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi †Hiline faas: 25 kuni 120 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi §Kogufaas: 0 kuni 120 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi

Patsiendid osalesid mitmetsüklilises jätkuosas kuni 7 kemoteraapia edasise tsükli vältel. Akynzeo antiemeetiline toime püsis igas korratud tsüklis kõigi uuringus osalemist jätkavate patsientide puhul. Iivelduse ja oksendamise mõju patsientide igapäevaelule hinnati oksendamist käsitleva funktsionaalse eluindeksi (Functional Living Index – Emesis, FLIE) abil. Patsientide osakaal, kelle tulemused osutasid üldiselt igapäevaelule avalduva mõju puudumisele, oli Akynzeo rühmas (78,5%) 6,3% suurem (p-väärtus = 0,005) kui palonosetrooni rühmas (72,1%). Tugevalt või mõõdukalt emetogeenset kemoteraapiat saavate patsientidega läbi viidud mitmetsükliline ohutusuuring Eraldi uuringus randomiseeriti kokku 413 patsienti, kes läbisid esmast ja korduvat keemiaravitsüklit (sh ravi karboplatiini, tsisplatiini, oksaliplatiini ja doksorubitsiiniga), kas Akynzeo rühma (n = 309) või aprepitandi ja palonosetrooni rühma (n = 104). Ohutus ja efektiivsus püsisid kõikide tsüklite vältel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Akynzeoga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamisel pediaatriliste uuringute programmi alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Netupitant Netupitandi absoluutse biosaadavuse andmed inimeste kohta puuduvad; kahest intravenoosse netupitandiga läbi viidud uuringust pärinevate andmete põhjal on biosaadavus inimestel hinnanguliselt suurem kui 60%. Suukaudse üksikannuse uuringutes oli netupitant plasmas mõõdetav annustamisest 15 minuti kuni 3 tunni möödumisel. Plasmakontsentratsioonid läbisid esimese järgu imendumisprotsessi ja C saavutati ligikaudu 5 tunniga. C ja AUC parameetrid tõusid supraproportsionaalselt annuste juures, mis jäid vahemikku 10 mg kuni 300 mg. 82 terve uuringus osaleja puhul, kes said 300 mg netupitanti suukaudse üksikannusena, oli netupitandi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 486 ± 268 ng/ml (keskmine ± standardhälve), keskmine aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 5,25 tundi ja AUC oli 15 032 ± 6858 h.ng/ml. Koondanalüüsis oli naiste netupitandi ekspositsioon meestega võrreldes kõrgem; C oli 1,31 korda suurem, AUC oli 1,02 korda suurem ja poolväärtusaeg 1,36 korda suurem. Netupitandi AUC ja C olid pärast suure rasvasisaldusega einet vastavalt 1,1 ja 1,2 korda 0–∞ max suuremad.

Fosnetupitant Pärast Akynzeo ühekordse annuse manustamist 30-minutilise infusioonina tervetele uuringus osalejatele ja vähiga patsientidele saavutati fosnetupitandil infusiooni lõpuks C lõpliku poolväärtusajaga vähem kui 1 tund. 30 minuti jooksul alates infusiooni lõpetamisest vähenes fosnetupitandi kontsentratsioon vähem kui 1%-ni C -ist. Netupitandi ja palonosetrooni farmakokineetilised parameetrid olid sarnased pärast Akynzeo 300 mg/0,5 mg kõvakapslite manustamist täheldatud parameetritega. Tabel 6. Farmakokineetilised parameetrid (keskmine ja variatsioonikordaja) pärast Akynzeo infusioonilahuse kontsentraadi pulbri ühekordse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele ja vähiga patsientidele Cmax (ng/ml) vabatahtlikud tmax 1 (h) vabatahtlikud AUC (ng*h/ml) vabatahtlikud t1/2 (h) vabatahtlikud 1 mediaan (min-max); 2 i.v. boolus tervetel vabatahtlikel Fosnetupitandi C ja AUC olid patsientidel väiksemad kui tervetel uuringus osalejatel, kuigi max netupitandi süsteemsed kontsentratsioonid olid võrreldavad. Tervetel uuringus osalejatel suurenes fosnetupitandi süsteemne kontsentratsioon fosnetupitandi annuse suurenedes 17,6-lt 353 mg-ni annusega proportsionaalselt. Palonosetroon Pärast suukaudset manustamist imendub palonosetroon hästi ja selle absoluutne biosaadavus on kuni 97%. Pärast suukaudseid üksikannuseid puhverlahusega olid keskmised maksimaalsed palonosetrooni kontsentratsioonid (C ) ning kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC ) tervetel uuringus osalejatel annusega proportsionaalsed annuse vahemikus 3,0 kuni 80 mikrogrammi/kg. 36 terve mees- ja naissoost uuringus osaleja puhul, kes said 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannusena, oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 0,81 ± 1,66 ng/ml (keskmine ± standardhälve) ja aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 5,1 ± 1,7 tundi. Naissoost uuringus osalejatel (n = 18) oli keskmine AUC 35% kõrgem ja keskmine C oli 26% kõrgem kui meessoost uuringus osalejatel (n = 18). 12 vähiga patsiendil, kes said 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannuse üks tund enne kemoteraapiat, oli C 0,93 ± 0,34 ng/ml ja T oli 5,1 ± 5,9 tundi. AUC oli vähiga patsientidel tervetest uuringus osalejatest 30% kõrgem. Suure rasvasisaldusega eine ei mõjutanud suukaudse palonosetrooni maksimaalset plasmakontsentratsiooni ega kõveraalust pindala. Jaotumine Netupitant Pärast 300 mg suukaudse üksikannuse manustamist vähiga patsientidele iseloomustas netupitanti kahe kompartmendiga mudel, hinnanguline mediaanne süsteemne kliirens oli 20,5 l/h ja jaotusruumala keskses kompartmendis oli suur (486 l). Inimese plasmavalkude seondumine netupitandi ning selle kahe peamise metaboliidiga M1 ja M3 on > 99% kontsentratsioonide vahemikus 10 ng/ml kuni 1500 ng/ml. Kolmas oluline metaboliit M2 seondub > 97% ulatuses plasmavalkudega.

Fosnetupitant Fosnetupitandi keskmine ± standardhälve jaotusruumala (Va) oli tervetel uuringus osalejatel ja patsientidel vastavalt 124 ±76 l ja 296 ±535 l. Fosnetupitandi seondumine inimese plasmavalkudega oli 1 mikromooli korral 92% ja 10 mikromooli korral 95%. Vaba fraktsioon oli vahemikus 5 kuni 8%.

Palonosetroon Palonosetrooni jaotusruumala on ligikaudu 8,3 ± 2,5 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasmavalkudega. Biotransformatsioon

Netupitant Netupitandi 30 mg ja suuremate suukaudsete annuste korral on inimplasmas tuvastatud kolm metaboliiti (desmetüüli derivaat M1; N-oksiidi derivaat M2; OH-metüüli derivaat M3). Metabolismi in vitro uuringud on viidanud CYP3A4 ning vähemal määral CYP2D6 ja CYP2C9 osalemisele netupitandi metabolismis. Pärast 300 mg netupitandi suukaudse üksikannuse manustamist varieerus keskmine netupitandi/plasma radioaktiivsussuhe 96 tunni jooksul pärast annust vahemikus 0,13 kuni 0,49. Suhe oli ajast sõltuv ja väärtused langesid järk-järgult annusest 24 tunni möödumisel, mis osutab netupitandi kiirele metaboliseerumisele. Keskmine C oli ligikaudu M1, M2 ja M3 korral vastavalt 11%, 47% ja 16% lähteainest; M2 kõveraalune pindala oli lähteaine suhtes väikseim (14%) ning M1 ja M3 kõveraalune pindala oli vastavalt ligikaudu 29% ja 33% lähteaine omast. Farmakodünaamilises loommudelis tõestati metaboliitide M1, M2 ja M3 farmakoloogilist aktiivsust, seejuures M3 oli kõige aktiivsem ja M2 kõige vähem aktiivne. Fosnetupitant Fosnetupitant muundub in vivo kiiresti metaboolse hüdrolüüsi toimel netupitandiks. Patsientidel, kellele manustati intravenoosselt Akynzeo 235 mg / 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit, oli netupitandi kontsentratsioon AUC suhte põhjal 17 korda suurem fosnetupitandi kontsentratsioonist. Netupitandi metaboliidid M1, M2 ja M3 moodustusid vabanenud netupitandist kiiresti. Patsientidel moodustasid metaboliitide M1, M2 ja M3 kontsentratsioonid AUC suhte põhjal 32%, 21% ja 28% netupitandi kontsentratsioonist. M1, M2 ja M3 mediaanne t oli vastavalt 12, 2 ja 12 tundi. Palonosetroon Palonosetroon eritub mitut teed pidi ning ligikaudu 50% metaboliseeritakse kahe peamise metaboliidi moodustumisega: N-oksiid-palonosetroon ja 6-S-hüdroksü-palonosetroon. Mõlema metaboliidi 5-HT retseptori antagonisti aktiivsus moodustab palonosetrooni aktiivsusest vähem kui 1%. Metabolismi in vitro uuringud on viidanud CYP2D6 ning vähemal määral CYP3A4 ja CYP1A2 osalemisele palonosetrooni metabolismis. Kliinilistes farmakokineetilistes parameetrites ei olnud CYP2D6 substraatide väheste ja ulatuslike metaboliseerijate vahel siiski olulisi erinevusi. Eritumine

Netupitant Pärast Akynzeo üksikannuse manustamist eritub netupitant organismist multieksponentsiaalselt ja eritumise keskmine poolväärtusaeg on vähiga patsientidel 88 tundi. Renaalne kliirens ei ole netupitandiga seotud ainete jaoks oluline eritumistee. Uriiniga muutumatul kujul eritatud netupitandi suukaudse annuse keskmine fraktsioon on vähem kui 1%; radioaktiivsest annusest kokku 3,95% ja 70,7% oli vastavalt määratav uriinis ja väljaheidetes. Ligikaudu pool suukaudselt [14C]-netupitandina manustatud radioaktiivsusest oli uriinis ja väljaheidetes määratav 120 tunni jooksul pärast annustamist. Eritumine kummagi tee kaudu on hinnanguliselt lõppenud 29. kuni 30. päeval pärast annustamist. Fosnetupitant Pärast Akynzeo 235 mg / 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri intravenoosset manustamist vähenesid fosnetupitandi plasmakontsentratsioonid bieksponentsiaalselt. 30 minuti möödumisel infusiooni lõpust oli fosnetupitandi keskmine plasmakontsentratsioon vähem kui 1% C -ist

Palonosetroon Pärast 0,75 mg [14C]-palonosetrooni suukaudse üksikannuse manustamist kuuele tervele uuringus osalejale eritus 85% kuni 93% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja 5% kuni 8% väljaheidetega. Uriiniga muutumatul kujul eritatud palonosetroon moodustas manustatud annusest ligikaudu 40%. Tervetele uuringus osalejatele antud palonosetrooni 0,5 mg kapslite korral oli palonosetrooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) 37 ± 12 tundi (keskmine ± standardhälve) ja vähiga patsientidel oli t½ 48 ± 19 tundi. Pärast intravenoosse palonosetrooni ligikaudu 0,75 mg üksikannust oli palonosetrooni kogu keha kliirens tervetel uuringus osalejatel 160 ± 35 ml/h/kg (keskmine ± standardhälve) ja renaalne kliirens oli 66,5 ± 18,2 ml/h/kg. Erirühmad

Maksakahjustus

Netupitant Netupitandi maksimaalne kontsentratsioon ja koguekspositsioon olid kerge (n = 8), mõõduka (n = 8) ja raske (n = 2) maksakahjustusega uuringus osalejatel tervete uuringus osalejatega võrreldes suuremad, kuigi nii maksakahjustusega kui ka tervete uuringus osalejate vahel esines selget individuaalset varieerumist. Netupitandi ekspositsioon (C , AUC ja AUC ) oli kerge maksakahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 11%, 28% ja 19% kõrgem ning mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 70%, 88% ja 143% kõrgem kui tervetel uuringus osalejatel. Seega ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 9) patsientide kohta on piiratud. Palonosetroon Maksakahjustus ei mõjuta märkimisväärselt tervete uuringus osalejatega võrreldes palonosetrooni kogu keha kliirensit. Kuigi palonosetrooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ja keskmine süsteemne ekspositsioon on raske maksakahjustusega patsientidel suurem, ei ole annuse vähendamine vajalik.

Neerukahjustus

Netupitant Spetsiaalseid uuringuid netupitandi hindamiseks neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist analüüsivas uuringus eritus vähem kui 5% kõigist netupitandiga seotud ainetest uriiniga ning vähem kui 1% netupitandi annusest eritus muutumatul kujul uriiniga, mistõttu on netupitandi või metaboliitide võimalik akumulatsioon pärast üksikannust ebaoluline. Populatsiooni farmakokineetika uuring näitas, et netupitandi farmakokineetiliste parameetrite ja neerukahjustuse markerite vahel puudub korrelatsioon. Palonosetroon Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid märkimisväärselt. Intravenoosse palonosetrooni süsteemne koguekspositsioon suurenes raske neerukahjustusega patsientidel tervete uuringus osalejatega võrreldes ligikaudu 28%. Populatsiooni farmakokineetika uuringus oli alanenud kreatiniini kliirensiga (CL ) patsientidel alanenud ka palonosetrooni kliirens, kuid selle vähenemisega ei kaasne olulist muutust palonosetrooni ekspositsioonis. Seega ei ole neerukahjustusega patsientidele manustamisel Akynzeo annuse kohandamine vajalik.

Netupitanti ega palonosetrooni ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Palonosetroon Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid maksimaalsest inimekspositsioonist piisaval määral suurema ekspositsiooni juures, mis osutab vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib üksnes väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ning pikendada toimepotentsiaali kestust. Pärast ühekuulist suukaudse manustamisega korduvtoksilisuse uuringut seostati rottidel palonosetrooniga seemnejuhade epiteeli degeneratsiooni. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbimist käsitlevad loomkatsetest pärinevad andmed on piiratud (vt lõik 4.6). Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus põhjustas ekspositsiooni, mis on inimeste terapeutilisest ekspositsioonist vähemalt 15 korda suurem) iga päev kahe aasta jooksul suurendas maksakasvajate, endokriinsete kasvajate (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis) ja nahakasvajate esinemissagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Täielik ülevaade aluseks olevatest mehhanismidest puudub, kuid kuna kasutati suuri annuseid ja ravim on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei peeta neid leide kliinilise kasutamise seisukohalt asjakohasteks.

Netupitant ja kombinatsioon palonosetrooniga

Farmakoloogilise ohutuse ning ühekordse ja korduvtoksilisuse mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis osutab vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Pärast korduvat manustamist rottidele ja koertele on netupitandi manustamisel täheldatud fosfolipidoosi (vahtjaid makrofaage). Toime oli pöörduv või pärast taastumisperioodi osaliselt pöörduv. Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada.

Mittekliinilised uuringud näitavad, et netupitant ja selle metaboliidid ning kombinatsioon palonosetrooniga võivad üksnes väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ning pikendada toimepotentsiaali kestust. Loomadega läbi viidud reproduktiivsusuuringud ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Kui netupitanti manustati organogeneesi perioodil iga päev küülikutele ööpäevases annuses 10 mg/kg või rohkem, täheldati loodetel jäsemete ja käppade asendiliste kõrvalekallete, rinnaluude kokkukasvamise ja lisakopsusagara puudumise suuremat esinemissagedust. Annuse kindlaksmääramise pilootuuringus küülikutega täheldati rühmas, kellele manustati 30 mg/kg ööpäevas, neljal lootel ühes pesakonnas suulaelõhet, mikroftalmiat ja afaakiat. Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada. Netupitandiga läbi viidud loomkatsetest ei ole saadaval platsentaarbarjääri läbimist ja imetamist käsitlevaid andmeid. Netupitant ei ole mutageenne. Fosnetupitant

Fosnetupitandi igapäevane intravenoosne manustamine rottidele (3 korda rohkem netupitandi AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) organogeneesi ajal põhjustas häbemeluu hilisemat luustumist. Kuni 13 mg/kg fosnetupitandi igapäevasel manustamisel rottidele (2 korda rohkem netupitandi AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) toimeid embrüo-loote arengule ei täheldatud. Fosnetupitandi vähese süsteemse kontsentratsiooni tõttu tiinetel rottidel ei ole võimalik AUC põhjal fosnetupitandi kontsentratsiooni rottidel ja inimestel võrrelda. Fosnetupitandi igapäevasel intravenoossel manustamisel annuses 6 mg/kg ööpäevas ja suuremas annuses küülikutele (fosnetupitandi puhul 9 korda rohkem inimese AUC-st ja netupitandi puhul 0,4 korda suurem inimese AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) organogeneesi ajal tähendati resorbeerumiste suurenemist. Küülikutel annuste 3 mg/kg ööpäevas (fosnetupitandi puhul 5,4 korda suurem inimese AUC-st ja netupitandi puhul 0,4 korda suurem inimese AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) toimeid ei täheldatud. 39 mg/kg fosnetupitandi igapäevane intravenoosne manustamine

rottidele (3 korda suurem netupitandi AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) organogeneesi ajal laktatsiooni kaudu põhjustas järglastel küpsemisel väiksemat sünnikaalu ja füüsilise arengu aeglustumist (kõrvalihase eraldumine, silmade avanemine ja eesnaha eraldumine). Neid toimeid seostati toksilisuse tekkimisega emasloomal (kaaluiibe vähenemine ja toidu tarbimine). Järglastel ega emasloomadel annuse 13 mg/kg ööpäevas (2 korda rohkem netupitandi AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) kasutamisel toimeid ei täheldatud. Fosnetupitandi-palonosetrooni kombinatsioon

Intravenoosne ja intraarteriaalne manustamine küülikutele: kliinilistest nähtudest täheldati väga kerget kuni kerget punetust. Mikroskoobiga uurimisel muutusi ei täheldatud. Paravenoosne manustamine (tahtmatu kliiniline manustamistee / väär manustamine) küülikutele: kliinilistest nähtudest täheldati väga kerget kuni kerget punetust ja väga kerget turset. Mikroskoobiga uurimisel täheldati nahal kroonilist põletikku (kergest mõõdukani) ja epidermise hüperplaasiat (minimaalsest kergeni).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Dinaatriumedetaat (E386) Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (E507) (i.m. pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Akynzeo infusioonilahuse kontsentraadi pulber ei ühildu kahevalentseid katioone (nt Ca2+, Mg2+) sisalduvate lahustega, kaasa arvatud Hartmanni lahus ja Ringeri laktaadilahus.

Akynzeo infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit ei tohi infundeerida samaaegselt või segatuna teiste intravenoossete ainete, lisandite või ravimitega, millega ühildumine ei ole tõestatud. Kui sama intravenoosset liini kasutakse mitme ravimi järjestikuseks infundeerimiseks, tuleb liini enne ja pärast Akynzeo infusiooni loputada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat. Lahustatud ja lahjendatud lahust tuleb hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ravim tuleb lahjendada vahetult pärast lahustamist. Ravimi kasutusaegne keemiline, füüsikaline ja mikrobioloogiline stabiilsus pärast lahustamist ja lahjendamist on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C kuni 8 °C). Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuselised 50 ml klaasist viaalid 20 mm kummist punnkorgi ja 20 mm alumiiniumist sulguriga.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Akynzeo tuleb enne manustamist lahustada ja seejärel lahjendada.

Akynzeo valmistamine

1. samm Süstige aseptiliselt viaali 20 ml 5% glükoosi süstelahust või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Lisage lahustit viaali kindlasti vastu viaali seina ja ärge sisestage joana, et mitte vahtu tekitada. Keerutage viaali ettevaatlikult 3 minutit. Enne lahusti lahjendamist infusioonikotis tuleb pulber lahustada.

2. samm Valmistage aseptiliselt ette infusiooniviaal või -kott, mis on täidetud 30 ml 5% glükoosi süstelahusega või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

3. samm Lahjendada tuleb kohe pärast lahustamist (1. sammu kohaselt). Tõmmake aseptiliselt kogu lahustatud lahuse maht AKYNZEO viaalist välja ja kandke see infusiooniviaali või -kotti, milles on 30 ml 5% glükoosi süstelahust või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, saades kogumahuks 50 ml. 4. samm Pöörake viaali või kotti ettevaatlikult alaspidi kuni täieliku lahustumiseni.

5. samm Enne manustamist kontrollige lõplikku lahjendatud lahust osakeste sisaldumise ja värvimuutuste suhtes. Osakeste ja/või värvimuutuste täheldamisel visake viaal või kott ära.

Akynzeod ei tohi lahustada ega segada lahustega, millega füüsikalist ja keemilist ühildumist ei ole tõestatud (vt lõik 6.2).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. mai 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9. jaanuar 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 235 mg/0,25 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 20 ml viaal sisaldab 235 mg fosnetupitanti (fosnetupitantkloriidi vesinikkloriidina), mis vastab 197,5 mg netupitandile, ja 0,25 mg palonosetrooni (vesinikkloriidina). Üks ml lahusekontsentraati sisaldab 11,75 mg fosnetupitanti, mis vastab 9,87 mg netupitandile, ja 0,0125 mg palonosetrooni.

Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 4,7 mg fosnetupitanti, mis vastab 3,95 mg netupitandile, ning 0,005 mg palonosetrooni.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab ligikaudu 24,4 mg naatriumi. Pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega sisaldab lõplik lahus ligikaudu 202 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Akynzeo on näidustatud täiskasvanutele:

• ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamiseks tugevalt emetogeense tsisplatiinipõhise vähivastase kemoteraapia korral;
• ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamiseks mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapia korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 235 mg/0,25 mg (ühe kontsentraadiviaali sisu pärast lahjendamist), mis manustatakse infusioonina 30 minuti jooksul, alustades ligikaudu 30 minutit enne kemoteraapia iga tsükli algust (vt lõik 6.6). Ravimi täieliku manustamise tagamiseks tuleb loputada infusiooni lõpus infusiooniliini sama kandjalahusega.

Suukaudse deksametasooni soovitatavat annust tuleb netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooniga koos manustamisel vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.5 ja kliiniliste uuringute annustamisskeemi lõigus 5.1).

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Toimeainete pika poolväärtusaja tõttu ja arvestades piiratud kogemusi selle populatsiooniga, tuleb ettevaatlik olla selle ravimi kasutamisel üle 75-aastastel patsientidel. Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Netupitant eritub neerude kaudu ebaolulisel määral. Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid märkimisväärselt. Intravenoosse palonosetrooni süsteemne koguekspositsioon suurenes raske neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 28% võrreldes tervete uuringus osalejatega. Palonosetrooni või netupitandi farmakokineetikat ei ole uuritud hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ja andmed netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooni efektiivsuse või ohutuse kohta nendel patsientidel puuduvad. Seetõttu tuleb kasutamist nendel patsientidel vältida.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 5…8) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 9) patsientide kohta on piiratud. Kuna kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel võib seostuda netupitandi ekspositsiooni suurenemisega, tuleb seda ravimit kasutada nendel patsientidel ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Akynzeo ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuust kuni alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Seda ravimit tuleb manustada intravenoosselt. Intravenoosne manustamine toimub eelistatavalt pideva intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõhukinnisus

Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või subakuutse soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida (vt lõik 4.8).

Serotoniinisündroom

5-HT antagonistide monoteraapia korral või kasutamisel kombinatsioonis teiste serotonergiliste ravimitega (muu hulgas selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid) on teatatud serotoniinisündroomist. Soovitatav on patsiente serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes asjakohaselt jälgida (vt lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine

Mees- ja naissoost tervete täiskasvanud vabatahtlikega viidi läbi elektrokardiograafiline uuring, milles uuringus osalejatele manustati kas 200 mg või 600 mg suukaudset netupitanti kombinatsioonis vastavalt 0,5 mg või 1,5 mg suukaudse palonosetrooniga. Uuringuga tõestati, et kliiniliselt oluline toime elektrokardiogrammi parameetritele puudus: platseebo ja algtasemega korrigeeritud QTc- intervalli suurim punkthinnang oli 7,0 ms (ühepoolne ülemine 95% usalduspiir 8,8 ms), mis mõõdeti terapeutilistest suuremate annuste (600 mg netupitandi ja 1,5 mg palonosetrooni) manustamisest 16 tunni möödumisel. Platseebo ja algtasemega korrigeeritud QTc-intervalli punkthinnangu ülemine 95% usalduspiir jäi kahel päeval pärast uuringuravimi manustamist igal ajal konstantselt 10 ms vahemikku. Kuna netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsioon sisaldab 5-HT retseptori antagonisti, tuleb olla ettevaatlik samaaegsel kasutamisel QT-intervalli pikendavate ravimitega ning manustamisel pikenenud QT-intervalliga või QT-intervalli pikenemise soodumusega patsientidele. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kelle haiguslugu või pereanamnees sisaldab QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid ja juhtehäireid, ning patsientide korral, kes võtavad arütmiavastaseid ravimeid või teisi ravimeid, mis põhjustavad QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide häireid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia peavad enne ravimi manustamist olema välja ravitud. Seda ravimit ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ennetamiseks kemoteraapiajärgsetel päevadel, kui ennetamine ei ole seotud mõne teise kemoteraapia seansiga.

Ravimit ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ravimiseks pärast kemoteraapiat.

Ettevaatlik tuleb olla raske maksakahjustusega patsientidega, sest andmed nende patsientide kohta on piiratud.

Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt suukaudselt manustatavaid toimeaineid, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A4 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.5).

Kemoterapeutikumid, mis on CYP3A4 substraadid

Netupitant on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja võib suurendada selliste kemoterapeutikumide ekspositsiooni, mis on CYP3A4 substraadid (näiteks dotsetakseel; vt lõik 4.5). Seetõttu tuleb patsiente jälgida selliste kemoterapeutikumide suurema toksilisuse suhtes, mis on CYP3A4 substraadid (muu hulgas irinotekaan). Lisaks võib netupitant mõjutada nende kemoterapeutikumide efektiivsust, mille aktiveerimiseks on vajalik CYP3A4 metabolism. Abiained

Ravim sisaldab ligikaudu 24,4 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,22%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega sisaldab lõplik lahus ligikaudu 202 mg naatriumi, mis on võrdne 10,1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Intravenoossel manustamisel muundub fosnetupitant kiiresti netupitandiks. Pärast intravenoosse fosnetupitandi manustamist võivad tekkida koostoimed ravimitega, mille toimeainetel esineb koostoimeid suukaudse netupitandiga. Järgmine teave on saadud suukaudse netupitandi ja intravenoosse fosnetupitandiga tehtud uuringutest.

Inimestel eritub netupitant peamiselt hepaatilise metabolismi teel, mida vahendab CYP3A4, ning vähesel määral neerude kaudu. Netupitant annuses 300 mg on inimestel CYP3A4 substraat ja mõõdukas inhibiitor. Palonosetroon eritub organismist nii neerude kui ka ainevahetusradade kaudu ning viimast vahendavad mitmesugused CYP ensüümid. Palonosetrooni metaboliseerib peamiselt CYP2D6 ning vähest mõju omavad CYP3A4 ja CYP1A2 isoensüümid. In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri ega indutseeri palonosetroon kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures tsütokroomi P450 isoensüümi. Suukaudse netupitandi ja suukaudse palonosetrooni koostoime

Suukaudse netupitandi ja suukaudse palonosetrooni vahel ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud.

Koostoime CYP3A4 substraatidega

Deksametasoon 300 mg netupitandi suukaudse üksikannuse või 235 mg fosnetupitandi ühekordse intravenoosse annuse manustamine koos deksametasooniga (20 mg 1. päeval ning seejärel 8 mg kaks korda ööpäevas 2. päevast kuni 4. päevani) suurendas deksametasooni ekspositsiooni manustamisajast ja annusest sõltuvalt märkimisväärselt. 300 mg netupitandi või 235 mg fosnetupitandiga koos manustamisel oli deksametasooni AUC (4. päeval) 2,4 korda suurem. Netupitandi farmakokineetiline profiil deksametasooniga kombinatsioonis manustamisel ei muutunud. Sellest tulenevalt peab suukaudse deksametasooni annust netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooniga koos manustamisel vähendama ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.2). Kemoterapeutikumid (dotsetakseel, etoposiid, tsüklofosfamiid) Dotsetakseeli ja etoposiidi ekspositsioon suurenes netupitandi/palonosetrooni kapslitega koos manustamisel vastavalt 37% ja 21%. Pärast netupitandiga koos manustamist ei ole tsüklofosfamiidi puhul täheldatud püsivaid koostoimeid.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Koos 60 mcg etünüülöstradiooli ja 300 mcg levonorgestreeli suukaudse üksikannusega manustatud suukaudselt manustatud netupitandi/palonosetrooni kapslid ei mõjutanud etünüülöstradiooli kõveraalust pindala olulisel määral ja suurendas levonorgestreeli kõveraalust pindala 1,4 korda; kliiniline toime hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsusele ei ole tõenäoline. Olulisi muutusi netupitandi ja palonosetrooni farmakokineetikas ei täheldatud.

Erütromütsiin ja midasolaam Erütromütsiini ja midasolaami ekspositsioon suurenes suukaudselt manustatava netupitandiga koos manustamisel vastavalt ligikaudu 1,3 ja 2,4 korda. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt oluliseks. Samaaegne manustamine midasolaami või erütromütsiiniga ei mõjutanud netupitandi farmakokineetilist profiili. Tähelepanu tuleb pöörata midasolaami või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate bensodiasepiinide (alprasolaami, triasolaami) suurenenud plasmakontsentratsioonide võimalikule mõjule nende toimeainete netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooniga koos manustamisel. Serotonergilised ravimid (näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid)

Teatatud on 5-HT antagonistide ja teiste serotonergiliste ravimitega (muu hulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, nagu fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin, fluvoksamiin, tsitalopraam või estsitalopraam, ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega, nagu venlafaksiin või duloksetiin) samaaegsele kasutamisele järgnenud serotoniinisündroomist (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju Akynzeo farmakokineetikale

Netupitanti metaboliseerib peamiselt CYP3A4; seetõttu võib manustamine koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate või indutseerivate ravimitega mõjutada netupitandi plasmakontsentratsioone. Seetõttu tuleb ettevaatlik olla samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool) ja vältida samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (näiteks rifampitsiin). Peale selle tuleb olla ettevaatlik selle ravimi kasutamisel patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudselt manustatavaid kitsa terapeutilise vahemikuga toimeaineid, mida metaboliseerib põhiliselt CYP3A4, näiteks tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, diergotamiin, ergotamiin, fentanüül ja kinidiin. Ketokonasooli või rifampitsiini mõju

CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli manustamisel koos suukaudselt manustatava netupitandi/palonosetrooni kapslitega suurenes netupitandi AUC 1,8 korda ja C 1,3 korda võrrelduna üksnes Akynzeo manustamisega. Ketokonasooliga koos manustamine ei mõjutanud palonosetrooni farmakokineetikat. CYP3A4 indutseerija rifampitsiini manustamisel ainult koos suukaudselt manustatava Akynzeoga vähenes netupitandi AUC 5,2 korda ja C 2,6 korda. Rifampitsiiniga koos manustamine ei mõjutanud palonosetrooni farmakokineetikat. Seetõttu tuleb ettevaatlik olla samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool) ja vältida samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (näiteks rifampitsiin). Muud koostoimed Fosnetupitandi/palonosetrooni infusioonilahuse kontsentraadi koostoime ravimitega, mis on P-gp substraadid, on ebatõenäoline. Netupitant ei ole P-gp substraat. Kui netupitanti manustati digoksiini 12-päevase raviskeemi 8. päeval, ei täheldatud muutusi digoksiini farmakokineetikas. On ebatõenäoline, et fosnetupitant, netupitant ja selle metaboliidid inhibeerivad väljavoolu transporterit BCRP, ning kui see toimub, on selle kliiniline olulisus minimaalne. In vitro andmete kohaselt inhibeerib fosnetupitant UGT2B7/UGT2B15 ja netupitant UGT2B7-t, kuid kliinilises uuringus ei ole selle toime suurust kindlaks määratud. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik netupitandi ja fosnetupitandi kasutamisel koos mõne selle ensüümi suukaudse substraadiga (nt zidovudiin, valproehape, morfiin). In vitro andmete kohaselt inhibeerib netupitant transporteri BCRP väljavoolu. Selle toime kliinilist asjakohasust ei ole kindlaks määratud. In vitro andmete kohaselt on netupitant P-gp inhibiitor. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus netupitant digoksiini kui P-gp substraadi kontsentratsiooni ei mõjutanud, kuid suurendas oluliselt selle C -i, 1,09 korda [90% usaldusvahemik 0,9…1,31]. Ei saa välistada, et selle mõju on veelgi max märgatavam ja seega kliiniliselt oluline vähiga patsientidele, eriti kui neil on neerufunktsiooni häireid. Seetõttu on soovitav olla ettevaatlik netupitandi kasutamisel koos digoksiini või teiste P-gp substraatidega, näiteks dabigatraani või kolhitsiiniga. Farmakodünaamilised koostoimed Akynzeo sisaldab 5-HT retseptori antagonisti palonosetrooni, mis võib suurendada QT-intervalli pikenemist. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik selle samaaegsel kasutamisel QT-intervalli pikendavate ravimitega, sealhulgas levofloksatsiini, amitriptülliini, alfusosiini, asitromütsiini ja arseentrioksiidiga (vt lõik 4.4). Peale selle on soovitatav olla ettevaatlik fosnetupitandi/palonosetrooni samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis kutsuvad teadaolevalt esile hüpokaleemiat, näiteks ampitsilliin, albuterool, terbutaliin, furosemiid, tiasiidid, või bradükardiat, näiteks beetablokaatorid, verapamiil, diltiaseem, digitaalis ja arütmiaravimid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastaste vahendite kasutamine naistel Rasestumisvõimelised naised ei tohi fosnetupitandi/palonosetrooni infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise ajal olla rasedad või rasestuda. Enne ravi alustamist tuleb teha rasedustest kõikidele menopausieelses eas naistele. Rasestumisvõimelised naised peavad selle ravimiga ravi ajal ning kuni üks kuu pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Fosnetupitant Fosnetupitandi või netupitandi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, muu hulgas teratogeenseid toimeid küülikutel ilma ohutusvaruta (vt lõik 5.3).

Palonosetroon Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita palonosetrooni otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Akynzeo on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas palonosetroon või netupitant erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Akynzeod ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal. Imetamine tuleb katkestada ravi ajaks selle ravimiga ja kuni üks kuu pärast viimase annuse manustamist.

Fertiilsus

Fosnetupitant Toimet fertiilsusele ei ole loomkatsetes täheldatud.

Palonosetroon Katsetes rottidega täheldati seemnetorukeste epiteeli degeneratsiooni (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Akynzeo mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna ravim võib põhjustada peapööritust, unisust või väsimust, tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui tekivad sellised sümptomid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Akynzeo kasutamisel sageli teatatud kõrvaltoimed olid peavalu (3,6%), kõhukinnisus (3,0%) ja väsimus (1,2%). Ükski nendest kõrvaltoimetest ei olnud tõsine.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel loetletud kõrvaltoimed.

Esinemissagedused on klassifitseeritud alljärgneva süsteemi kohaselt: väga sage ((≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ((≥ 1/1000 kuni < 1/100);

harv ((≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside lõikes

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Tsüstiit infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia Leukopeenia häired Leukotsütoos Lümfotsütoos Ainevahetus- ja Söögiisu Hüpokaleemia toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised häired Unetus Äge psühhoos

Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Hüpoesteesia Silma kahjustused Konjunktiviit Kõrva ja labürindi Vertiigo Tinnitus kahjustused Südame häired Esimese astme Arütmia Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Õhetus Respiratoorsed, Luksumine rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnis Kõhu paisumine Suukuivus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia Erüteem kahjustused Urtikaaria Sügelus Lihaste, luustiku ja Seljavalu sidekoe kahjustused Jäsemevalu

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Üldised häired ja Väsimus Asteenia Kuumatunne manustamiskoha reaktsioonid Mittekardiaalne valu rindkeres Uuringud Maksa Vere bilirubiinisisalduse suurenemine Turuletulekujärgsete andmete kohaselt on kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane kliinilistes uuringutes täheldatud profiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Netupitant Netupitandile kui fikseeritud kombinatsiooni uuele komponendile ei omistatud mingeid kõrvaltoimeid.

Palonosetroon Seoses 0,75 mg palonosetrooni manustamisega on teatatud roojamassi peetusega kõhukinnisuse juhtudest, mille korral oli vajalik haiglaravi.

Lisaks esines suukaudse palonosetrooni kasutamisel kõrvaltoimetena silma turset, düspnoed ja müalgiat, kuid netupitandi ja palonosetroonvesinikkloriidi kombinatsiooni väljatöötamise ajal neid ei täheldatud. Kõiki neid kõrvaltoimeid esines aeg-ajalt.

Intravenoosse palonosetrooni turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud väga harvadest anafülaksia, anafülaktiliste/anafülaktoidsete reaktsioonide ja šoki juhtudest. Nähtudeks võivad olla nõgestõbi, sügelus, angioödeem, madal vererõhk, pitsitustunne kõris, pitsitustunne rinnus, hingeldus, teadvuse kaotus.

Ainult palonosetrooni kasutamisel on esinenud serotoniinisündroomi juhtumeid. Selle nähud võivad olla treemor, agiteeritus, higistamine, müokloonilised liigutused, hüpertoonia ja palavik.

Akynzeo 235 mg / 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi ohutusprofiil oli sarnane Akynzeo 300 mg / 0,5 mg kõvakapslitel täheldatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemuste põhjal tervete uuringus osalejatega, kes võtsid 600 mg suukaudset netupitanti koos 1,50 mg palonosetrooniga, on üleannustamise potentsiaalsed ägedad sümptomid peavalu, pearinglus, kõhukinnisus, ärevus, südamepekslemine, eufooriline meeleolu ja säärevalu. Üleannustamise korral tuleb ravimi kasutamine katkestada, patsient peab saama üldist toetavat ravi ja teda tuleb jälgida. Netupitandi ja palonosetrooni antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimiga esile kutsutud oksendamine efektiivne olla. Dialüüsi uuringuid ei ole läbi viidud. Palonosetrooni ja netupitandi suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT ) antagonistid; ATC-kood: A04AA55 Toimemehhanism

Netupitant on inimese substants P / neurokiniin 1 (NK ) retseptorite selektiivne antagonist. Fosnetupitant on netupitandi eelravim, mis muundub intravenoossel manustamisel kiiresti netupitandiks (vt lõik 5.2).

Palonosetroon on 5-HT retseptori antagonist, millel on kõrge sidumisafiinsus selle retseptori suhtes ning vähene või puuduv afiinsus teiste retseptorite suhtes. Kemoterapeutikumid põhjustavad iiveldust ja oksendamist, sest nad stimuleerivad serotoniini vabastamist peensoole enterokromafiinsetest rakkudest. Seejärel aktiveerib serotoniin uitnärvi aferentsetel kiududel asuvad 5-HTretseptorid, mis kutsub esile okserefleksi. Hilist oksendamist on seostatud tahhükiniinide rühma kuuluvate ning üldiselt kesknärvisüsteemis ja perifeerses närvisüsteemis asuvate neurokiniin 1 (NK ) retseptoritega, mida aktiveerib substants P. Nagu on näidatud in vitro ja in vivo uuringutes, pärsib netupitant substants P vahendatud reaktsioone. Näidati, et netupitant läbib hematoentsefaalse barjääri ning 6, 24, 48, 72 ja 96 tundi pärast 300 mg netupitandi manustamist oli NK retseptori hõive striaatumis vastavalt 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% ja 76,0%. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kahes eraldiseisvas olulise tähtsusega uuringus on tõestatud, et Akynzeo suukaudne manustamine kombinatsioonis deksametasooniga aitab ennetada tugevalt või mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud ägedat ja hilist iiveldust ning oksendamist. Tugevalt emetogeense kemoteraapia uuring Mitmekeskuselises, randomiseeritud, paralleelrühmaga, kahepoolse pimemenetlusega, kontrolliga kliinilises uuringus, milles osales 694 patsienti, võrreldi suukaudse palonosetrooniga kombineeritud suukaudse netupitandi üksikannuste efektiivsust ja ohutust palonosetrooni suukaudse üksikannusega tsisplatiinipõhisele kemoteraapia skeemile määratud vähiga patsientidel (annuse mediaan = 75 mg/m2). Akynzeo efektiivsust hinnati 135 patsiendil, kes said suukaudse üksikannuse (300 mg netupitanti ja

0,5 mg palonosetrooni), ning 136 patsiendil, kes said üksnes suukaudset palonosetrooni annuses 0,5 mg. Akynzeo ja palonosetrooni 0,5 mg annuse rühmade raviskeemid on toodud alljärgnevas tabelis 2.

Tabel 2. Suukaudne antiemeetiline raviskeem – tugevalt emetogeense kemoteraapia uuring

Raviskeem 1. päev 2. kuni 4. päev Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitanti ja 8 mg deksametasooni üks Palonosetroon 0,5 mg palonosetrooni 8 mg deksametasooni kaks

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse esinemissagedus (määratletud oksendamisepisoodide puudumise ja päästeravimi mittevajamisena) 120 tunni jooksul (kogufaas) alates tugevalt emetogeense kemoteraapia manustamise algusest.

Selle uuringu põhitulemuste kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Ravivastusega tsisplatiinipõhist kemoteraapiat saavate patsientide osakaal ravirühmade ja faaside lõikes

Esmane tulemusnäitaja Täielik ravivastus Kogufaas§ Olulisemad teisesed tulemusnäitajad Täielik ravivastus

Äge faas‡ 98,5 89,7 0,007 Hiline faas† 90,4 80,1 0,018

Oksendamise puudumine Äge faas 98,5 89,7 0,007

Hiline faas 91,9 80,1 0,006 Kogufaas 91,1 76,5 0,001

Märkimisväärse iivelduse puudumine Äge faas 98,5 93,4 0,050

Hiline faas 90,4 80,9 0,004 Kogufaas 89,6 79,4 0,021 ‡Äge faas: 0 kuni 24 tundi pärast ravi tsisplatiiniga. †Hiline faas: 25 kuni 120 tundi pärast ravi tsisplatiiniga. §Kogufaas: 0 kuni 120 tundi pärast ravi tsisplatiiniga.

Mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuring Mitmekeskuselises, randomiseeritud, paralleelrühmaga, kahepoolse pimemenetlusega, võrdlusravimiga kontrollitud paremusuuringus võrreldi Akynzeo suukaudse üksikannuse efektiivsust ja ohutust 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannusega vähiga patsientidel, kes pidid plaaniliselt saama pahaloomulise soliidtuumori raviskeemi esimeses tsüklis antratsükliini ja tsüklofosfamiidi. Uuringu ajal peeti antratsükliini ja tsüklofosfamiidi sisaldavaid kemoteraapia raviskeeme mõõdukalt emetogeenseteks. Viimaste uuendatud suuniste kohaselt on need raviskeemid tugevalt emetogeensed. Kõik patsiendid said suukaudse üksikannuse deksametasooni. Tabel 4. Suukaudne antiemeetiline raviskeem – mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuring

Raviskeem 1. päev 2. kuni 3. päev Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitanti ja Ilma antiemeetilise ravita Palonosetroon 0,5 mg palonosetrooni Ilma antiemeetilise ravita

Pärast 1. tsükli lõppu anti patsientidele võimalus osaleda mitmetsüklilises jätkuosas, milles kasutati 1. tsüklis määratud ravi. Ühegi patsiendi jaoks ei olnud korratavate järjestikuste tsüklite piirarv eelnevalt määratud. Uuringuravimit said kokku 1450 patsienti (Akynzeo n = 725; palonosetroon n = 725). Nendest patsientidest lõpetas 1. tsükli 1438 patsienti (98,8%) ja 1286 patsienti (88,4%) jätkas ravi mitmetsüklilises jätkuosas. Kokku läbis mitmetsüklilise jätkuosa 907 patsienti (62,3%) ja maksimaalne ravitsüklite arv oli kaheksa. Kokku sai ravi tsüklofosfamiidiga 724 patsienti (99,9%). Kõik patsiendid said lisaks ravi kas doksorubitsiiniga (68,0%) või epirubitsiiniga (32,0%).

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse esinemissagedus hilises faasis, 25– 120 tunni jooksul alates kemoteraapia manustamise algusest.

Selle uuringu põhitulemuste kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis 5.

Tabel 5. Ravivastusega antratsükliini ja tsüklofosfamiidi kemoteraapiat saavate patsientide osakaal ravirühmade ja faaside lõikes – 1. tsükkel

Esmane tulemusnäitaja

Täielik ravivastus

Hiline faas† 76,9 69,5 0,001

Olulisemad teisesed tulemusnäitajad Täielik ravivastus

Äge faas‡ 88,4 85,0 0,047 Kogufaas§ 74,3 66,6 0,001

Oksendamise puudumine Äge faas 90,9 87,3 0,025 Hiline faas 81,8 75,6 0,004

Kogufaas 79,8 72,1 < 0,001

Märkimisväärse iivelduse puudumine

Äge faas 87,3 87,9 Ebaoluline Hiline faas 76,9 71,3 0,014

Kogufaas 74,6 69,1 0,020 * p-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testist, stratifitseeritud vanuserühma ja regiooni alusel. ‡Äge faas: 0 kuni 24 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi †Hiline faas: 25 kuni 120 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi §Kogufaas: 0 kuni 120 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi

Patsiendid osalesid mitmetsüklilises jätkuosas kuni 7 kemoteraapia edasise tsükli vältel. Akynzeo antiemeetiline toime püsis igas korratud tsüklis kõigi uuringus osalemist jätkavate patsientide puhul. Iivelduse ja oksendamise mõju patsientide igapäevaelule hinnati oksendamist käsitleva funktsionaalse eluindeksi (Functional Living Index – Emesis, FLIE) abil. Patsientide osakaal, kelle tulemused osutasid üldiselt igapäevaelule avalduva mõju puudumisele, oli Akynzeo rühmas (78,5%) 6,3% suurem (p-väärtus = 0,005) kui palonosetrooni rühmas (72,1%). Tugevalt või mõõdukalt emetogeenset kemoteraapiat saavate patsientidega läbi viidud mitmetsükliline ohutusuuring Eraldi uuringus randomiseeriti kokku 413 patsienti, kes läbisid esmast ja korduvat keemiaravitsüklit (sh ravi karboplatiini, tsisplatiini, oksaliplatiini ja doksorubitsiiniga), kas Akynzeo rühma (n = 309) või aprepitandi ja palonosetrooni rühma (n = 104). Ohutus ja efektiivsus püsisid kõikide tsüklite vältel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Akynzeoga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamisel pediaatriliste uuringute programmi alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Netupitant Netupitandi absoluutse biosaadavuse andmed inimeste kohta puuduvad; kahest intravenoosse netupitandiga läbi viidud uuringust pärinevate andmete põhjal on biosaadavus inimestel hinnanguliselt suurem kui 60%. Suukaudse üksikannuse uuringutes oli netupitant plasmas mõõdetav annustamisest 15 minuti kuni 3 tunni möödumisel. Plasmakontsentratsioonid läbisid esimese järgu imendumisprotsessi ja C saavutati ligikaudu 5 tunniga. C ja AUC parameetrid tõusid supraproportsionaalselt annuste juures, mis jäid vahemikku 10 mg kuni 300 mg. 82 terve uuringus osaleja puhul, kes said 300 mg netupitanti suukaudse üksikannusena, oli netupitandi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 486 ± 268 ng/ml (keskmine ± standardhälve), keskmine aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 5,25 tundi ja AUC oli 15 032 ± 6858 h.ng/ml. Koondanalüüsis oli naiste netupitandi ekspositsioon meestega võrreldes kõrgem; C oli 1,31 korda suurem, AUC oli 1,02 korda suurem ja poolväärtusaeg 1,36 korda suurem. Netupitandi AUC ja C olid pärast suure rasvasisaldusega einet vastavalt 1,1 ja 1,2 korda 0–∞ max suuremad.

Fosnetupitant Pärast Akynzeo ühekordse annuse manustamist 30-minutilise infusioonina tervetele uuringus osalejatele ja vähiga patsientidele saavutati fosnetupitandil infusiooni lõpuks C lõpliku poolväärtusajaga vähem kui 1 tund. 30 minuti jooksul alates infusiooni lõpetamisest vähenes fosnetupitandi kontsentratsioon vähem kui 1%-ni C -ist. Netupitandi ja palonosetrooni farmakokineetilised parameetrid olid sarnased pärast Akynzeo 300 mg/0,5 mg kõvakapslite manustamist täheldatud parameetritega. Tabel 6. Farmakokineetilised parameetrid (keskmine ja variatsioonikordaja) pärast Akynzeo infusioonilahuse kontsentraadi ühekordse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele ja vähiga patsientidele Cmax (ng/ml) vabatahtlikud tmax 1 (h) vabatahtlikud AUC (ng*h/ml) vabatahtlikud t1/2 (h) vabatahtlikud 1 mediaan (min-max); 2 i.v. boolus tervetel vabatahtlikel Fosnetupitandi C ja AUC olid patsientidel väiksemad kui tervetel uuringus osalejatel, kuigi max netupitandi süsteemsed kontsentratsioonid olid võrreldavad. Tervetel uuringus osalejatel suurenes fosnetupitandi süsteemne kontsentratsioon fosnetupitandi annuse suurenedes 17,6-lt 353 mg-ni annusega proportsionaalselt. Palonosetroon Pärast suukaudset manustamist imendub palonosetroon hästi ja selle absoluutne biosaadavus on kuni 97%. Pärast suukaudseid üksikannuseid puhverlahusega olid keskmised maksimaalsed palonosetrooni kontsentratsioonid (C ) ning kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC ) tervetel uuringus osalejatel annusega proportsionaalsed annuse vahemikus 3,0 kuni 80 mikrogrammi/kg. 36 terve mees- ja naissoost uuringus osaleja puhul, kes said 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannusena, oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 0,81 ± 1,66 ng/ml (keskmine ± standardhälve) ja aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 5,1 ± 1,7 tundi. Naissoost uuringus osalejatel (n = 18) oli keskmine AUC 35% kõrgem ja keskmine C oli 26% kõrgem kui meessoost uuringus osalejatel (n = 18). 12 vähiga patsiendil, kes said 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannuse üks tund enne kemoteraapiat, oli C 0,93 ± 0,34 ng/ml ja T oli 5,1 ± 5,9 tundi. AUC oli vähiga patsientidel tervetest uuringus osalejatest 30% kõrgem. Suure rasvasisaldusega eine ei mõjutanud suukaudse palonosetrooni maksimaalset plasmakontsentratsiooni ega kõveraalust pindala. Jaotumine Netupitant Pärast 300 mg suukaudse üksikannuse manustamist vähiga patsientidele iseloomustas netupitanti kahe kompartmendiga mudel, hinnanguline mediaanne süsteemne kliirens oli 20,5 l/h ja jaotusruumala keskses kompartmendis oli suur (486 l). Inimese plasmavalkude seondumine netupitandi ning selle kahe peamise metaboliidiga M1 ja M3 on > 99% kontsentratsioonide vahemikus 10 ng/ml kuni 1500 ng/ml. Kolmas oluline metaboliit M2 seondub > 97% ulatuses plasmavalkudega.

Fosnetupitant Fosnetupitandi keskmine ± standardhälve jaotusruumala (Va) oli tervetel uuringus osalejatel ja patsientidel vastavalt 124 ±76 l ja 296 ±535 l. Fosnetupitandi seondumine inimese plasmavalkudega oli 1 mikromooli korral 92% ja 10 mikromooli korral 95%. Vaba fraktsioon oli vahemikus 5 kuni 8%.

Palonosetroon Palonosetrooni jaotusruumala on ligikaudu 8,3 ± 2,5 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasmavalkudega. Biotransformatsioon

Netupitant Netupitandi 30 mg ja suuremate suukaudsete annuste korral on inimplasmas tuvastatud kolm metaboliiti (desmetüüli derivaat M1; N-oksiidi derivaat M2; OH-metüüli derivaat M3). Metabolismi in vitro uuringud on viidanud CYP3A4 ning vähemal määral CYP2D6 ja CYP2C9 osalemisele netupitandi metabolismis. Pärast 300 mg netupitandi suukaudse üksikannuse manustamist varieerus keskmine netupitandi/plasma radioaktiivsussuhe 96 tunni jooksul pärast annust vahemikus 0,13 kuni 0,49. Suhe oli ajast sõltuv ja väärtused langesid järk-järgult annusest 24 tunni möödumisel, mis osutab netupitandi kiirele metaboliseerumisele. Keskmine C oli ligikaudu M1, M2 ja M3 korral vastavalt 11%, 47% ja 16% lähteainest; M2 kõveraalune pindala oli lähteaine suhtes väikseim (14%) ning M1 ja M3 kõveraalune pindala oli vastavalt ligikaudu 29% ja 33% lähteaine omast. Farmakodünaamilises loommudelis tõestati metaboliitide M1, M2 ja M3 farmakoloogilist aktiivsust, seejuures M3 oli kõige aktiivsem ja M2 kõige vähem aktiivne. Fosnetupitant Fosnetupitant muundub in vivo kiiresti metaboolse hüdrolüüsi toimel netupitandiks. Patsientidel, kellele manustati intravenoosselt Akynzeo 235 mg / 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraati, oli netupitandi kontsentratsioon AUC suhte põhjal 17 korda suurem fosnetupitandi kontsentratsioonist. Netupitandi metaboliidid M1, M2 ja M3 moodustusid vabanenud netupitandist kiiresti. Patsientidel moodustasid metaboliitide M1, M2 ja M3 kontsentratsioonid AUC suhte põhjal 32%, 21% ja 28% netupitandi kontsentratsioonist. M1, M2 ja M3 mediaanne t oli vastavalt 12, 2 ja 12 tundi. Palonosetroon Palonosetroon eritub mitut teed pidi ning ligikaudu 50% metaboliseeritakse kahe peamise metaboliidi moodustumisega: N-oksiid-palonosetroon ja 6-S-hüdroksü-palonosetroon. Mõlema metaboliidi 5-HT retseptori antagonisti aktiivsus moodustab palonosetrooni aktiivsusest vähem kui 1%. Metabolismi in vitro uuringud on viidanud CYP2D6 ning vähemal määral CYP3A4 ja CYP1A2 osalemisele palonosetrooni metabolismis. Kliinilistes farmakokineetilistes parameetrites ei olnud CYP2D6 substraatide väheste ja ulatuslike metaboliseerijate vahel siiski olulisi erinevusi. Eritumine

Netupitant Pärast Akynzeo üksikannuse manustamist eritub netupitant organismist multieksponentsiaalselt ja eritumise keskmine poolväärtusaeg on vähiga patsientidel 88 tundi. Renaalne kliirens ei ole netupitandiga seotud ainete jaoks oluline eritumistee. Uriiniga muutumatul kujul eritatud netupitandi suukaudse annuse keskmine fraktsioon on vähem kui 1%; radioaktiivsest annusest kokku 3,95% ja 70,7% oli vastavalt määratav uriinis ja väljaheidetes. Ligikaudu pool suukaudselt [14C]-netupitandina manustatud radioaktiivsusest oli uriinis ja väljaheidetes määratav 120 tunni jooksul pärast annustamist. Eritumine kummagi tee kaudu on hinnanguliselt lõppenud 29. kuni 30. päeval pärast annustamist. Fosnetupitant Pärast Akynzeo 235 mg / 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi intravenoosset manustamist vähenesid fosnetupitandi plasmakontsentratsioonid bieksponentsiaalselt. 30 minuti möödumisel infusiooni lõpust oli fosnetupitandi keskmine plasmakontsentratsioon vähem kui 1% C -ist

Palonosetroon Pärast 0,75 mg [14C]-palonosetrooni suukaudse üksikannuse manustamist kuuele tervele uuringus osalejale eritus 85% kuni 93% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja 5% kuni 8% väljaheidetega. Uriiniga muutumatul kujul eritatud palonosetroon moodustas manustatud annusest ligikaudu 40%. Tervetele uuringus osalejatele antud palonosetrooni 0,5 mg kapslite korral oli palonosetrooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) 37 ± 12 tundi (keskmine ± standardhälve) ja vähiga patsientidel oli t½ 48 ± 19 tundi. Pärast intravenoosse palonosetrooni ligikaudu 0,75 mg üksikannust oli palonosetrooni kogu keha kliirens tervetel uuringus osalejatel 160 ± 35 ml/h/kg (keskmine ± standardhälve) ja renaalne kliirens oli 66,5 ± 18,2 ml/h/kg. Erirühmad

Maksakahjustus

Netupitant Netupitandi maksimaalne kontsentratsioon ja koguekspositsioon olid kerge (n = 8), mõõduka (n = 8) ja raske (n = 2) maksakahjustusega uuringus osalejatel tervete uuringus osalejatega võrreldes suuremad, kuigi nii maksakahjustusega kui ka tervete uuringus osalejate vahel esines selget individuaalset varieerumist. Netupitandi ekspositsioon (C , AUC ja AUC ) oli kerge maksakahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 11%, 28% ja 19% kõrgem ning mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 70%, 88% ja 143% kõrgem kui tervetel uuringus osalejatel. Seega ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 9) patsientide kohta on piiratud. Palonosetroon Maksakahjustus ei mõjuta märkimisväärselt tervete uuringus osalejatega võrreldes palonosetrooni kogu keha kliirensit. Kuigi palonosetrooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ja keskmine süsteemne ekspositsioon on raske maksakahjustusega patsientidel suurem, ei ole annuse vähendamine vajalik.

Neerukahjustus

Netupitant Spetsiaalseid uuringuid netupitandi hindamiseks neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist analüüsivas uuringus eritus vähem kui 5% kõigist netupitandiga seotud ainetest uriiniga ning vähem kui 1% netupitandi annusest eritus muutumatul kujul uriiniga, mistõttu on netupitandi või metaboliitide võimalik akumulatsioon pärast üksikannust ebaoluline. Populatsiooni farmakokineetika uuring näitas, et netupitandi farmakokineetiliste parameetrite ja neerukahjustuse markerite vahel puudub korrelatsioon. Palonosetroon Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid märkimisväärselt. Intravenoosse palonosetrooni süsteemne koguekspositsioon suurenes raske neerukahjustusega patsientidel tervete uuringus osalejatega võrreldes ligikaudu 28%. Populatsiooni farmakokineetika uuringus oli alanenud kreatiniini kliirensiga (CL ) patsientidel alanenud ka palonosetrooni kliirens, kuid selle vähenemisega ei kaasne olulist muutust palonosetrooni ekspositsioonis. Seega ei ole neerukahjustusega patsientidele manustamisel Akynzeo annuse kohandamine vajalik.

Netupitanti ega palonosetrooni ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Palonosetroon Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid maksimaalsest inimekspositsioonist piisaval määral suurema ekspositsiooni juures, mis osutab vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib üksnes väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ning pikendada toimepotentsiaali kestust. Pärast ühekuulist suukaudse manustamisega korduvtoksilisuse uuringut seostati rottidel palonosetrooniga seemnejuhade epiteeli degeneratsiooni. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbimist käsitlevad loomkatsetest pärinevad andmed on piiratud (vt lõik 4.6). Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus põhjustas ekspositsiooni, mis on inimeste terapeutilisest ekspositsioonist vähemalt 15 korda suurem) iga päev kahe aasta jooksul suurendas maksakasvajate, endokriinsete kasvajate (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis) ja nahakasvajate esinemissagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Täielik ülevaade aluseks olevatest mehhanismidest puudub, kuid kuna kasutati suuri annuseid ja ravim on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei peeta neid leide kliinilise kasutamise seisukohalt asjakohasteks.

Netupitant ja kombinatsioon palonosetrooniga

Farmakoloogilise ohutuse ning ühekordse ja korduvtoksilisuse mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis osutab vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Pärast korduvat manustamist rottidele ja koertele on netupitandi manustamisel täheldatud fosfolipidoosi (vahtjaid makrofaage). Toime oli pöörduv või pärast taastumisperioodi osaliselt pöörduv. Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada.

Mittekliinilised uuringud näitavad, et netupitant ja selle metaboliidid ning kombinatsioon palonosetrooniga võivad üksnes väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ning pikendada toimepotentsiaali kestust. Loomadega läbi viidud reproduktiivsusuuringud ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Kui netupitanti manustati organogeneesi perioodil iga päev küülikutele ööpäevases annuses 10 mg/kg või rohkem, täheldati loodetel jäsemete ja käppade asendiliste kõrvalekallete, rinnaluude kokkukasvamise ja lisakopsusagara puudumise suuremat esinemissagedust. Annuse kindlaksmääramise pilootuuringus küülikutega täheldati rühmas, kellele manustati 30 mg/kg ööpäevas, neljal lootel ühes pesakonnas suulaelõhet, mikroftalmiat ja afaakiat. Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada. Netupitandiga läbi viidud loomkatsetest ei ole saadaval platsentaarbarjääri läbimist ja imetamist käsitlevaid andmeid. Netupitant ei ole mutageenne. Fosnetupitant

Fosnetupitandi igapäevane intravenoosne manustamine rottidele (3 korda rohkem netupitandi AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) organogeneesi ajal põhjustas häbemeluu hilisemat luustumist. Kuni 13 mg/kg fosnetupitandi igapäevasel manustamisel rottidele (2 korda rohkem netupitandi AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) toimeid embrüo-loote arengule ei täheldatud. Fosnetupitandi vähese süsteemse kontsentratsiooni tõttu tiinetel rottidel ei ole võimalik AUC põhjal fosnetupitandi kontsentratsiooni rottidel ja inimestel võrrelda. Fosnetupitandi igapäevasel intravenoossel manustamisel annuses 6 mg/kg ööpäevas ja suuremas annuses küülikutele (fosnetupitandi puhul 9 korda rohkem inimese AUC-st ja netupitandi puhul 0,4 korda suurem inimese AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) organogeneesi ajal tähendati resorbeerumiste suurenemist. Küülikutel annuste 3 mg/kg ööpäevas (fosnetupitandi puhul 5,4 korda suurem inimese AUC-st ja netupitandi puhul 0,4 korda suurem inimese AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) toimeid ei täheldatud. 39 mg/kg fosnetupitandi igapäevane intravenoosne manustamine

rottidele (3 korda suurem netupitandi AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) organogeneesi ajal laktatsiooni kaudu põhjustas järglastel küpsemisel väiksemat sünnikaalu ja füüsilise arengu aeglustumist (kõrvalihase eraldumine, silmade avanemine ja eesnaha eraldumine). Neid toimeid seostati toksilisuse tekkimisega emasloomal (kaaluiibe vähenemine ja toidu tarbimine). Järglastel ega emasloomadel annuse 13 mg/kg ööpäevas (2 korda rohkem netupitandi AUC-st inimesel soovitatava ühekordse annuse korral, mis manustatakse iga keemiaravi tsükliga) kasutamisel toimeid ei täheldatud. Fosnetupitandi-palonosetrooni kombinatsioon

Intravenoosne ja intraarteriaalne manustamine küülikutele: kliinilistest nähtudest täheldati väga kerget kuni kerget punetust. Mikroskoobiga uurimisel muutusi ei täheldatud. Paravenoosne manustamine (tahtmatu kliiniline manustamistee / väär manustamine) küülikutele: kliinilistest nähtudest täheldati väga kerget kuni kerget punetust ja väga kerget turset. Mikroskoobiga uurimisel täheldati nahal kroonilist põletikku (kergest mõõdukani) ja epidermise hüperplaasiat (minimaalsest kergeni).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Dinaatriumedetaat (E386) Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (E507) (i.m. pH reguleerimiseks) Vesi

6.2 Sobimatus

Akynzeo infusioonilahuse kontsentraat ei ühildu kahevalentseid katioone (nt Ca2+, Mg2+) sisalduvate lahustega, kaasa arvatud Hartmanni lahus ja Ringeri laktaadilahus.

Akynzeo infusioonilahuse kontsentraati ei tohi infundeerida samaaegselt või segatuna teiste intravenoossete ainete, lisandite või ravimitega, millega ühildumine ei ole tõestatud. Kui sama intravenoosset liini kasutakse mitme ravimi järjestikuseks infundeerimiseks, tuleb liini enne ja pärast Akynzeo infusiooni loputada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Lahjendatud lahust tuleb hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ravimi kasutusaegne keemiline, füüsikaline ja mikrobioloogiline stabiilsus pärast lahjendamist on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuselised 20 ml klaasist viaalid 20 mm kummist punnkorgi ja 20 mm alumiiniumist sulguriga. Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Akynzeo tuleb enne manustamist lahjendada.

Akynzeo valmistamine

1. samm Valmistage aseptiliselt ette infusiooniviaal või -kott, milles on 30 ml 5% glükoosi süstelahust või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

2. samm Tõmmake aseptiliselt kogu kontsentraadi maht AKYNZEO viaalist välja ja kandke see infusiooniviaali või -kotti, milles on 30 ml 5% glükoosi süstelahust või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, saades kogumahuks 50 ml.

3. samm Enne manustamist kontrollige lõplikku lahjendatud lahust osakeste sisaldumise ja värvimuutuste suhtes. Osakeste ja/või värvimuutuste täheldamisel visake viaal või kott ära.

Akynzeod ei tohi lahjendada ega segada lahustega, millega füüsikalist ja keemilist ühildumist ei ole tõestatud (vt lõik 6.2).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. mai 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9. jaanuar 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg suukaudne suspensioon kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 300 mg netupitanti ja palonosetroonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 0,5 mg palonosetroonile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks kotike sisaldab:

137,5 mg naatriumtsitraatdihüdraati (32,2 mg naatriumi) 10 mg kaaliumsorbaati (2,6 mg kaaliumi) 8863,3 mg vedelat (mittekristalliseeruvat) sorbitooli (E420) (6204,3 mg sorbitooli).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon.

Valge kuni valkjas homogeenne suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Akynzeo on näidustatud täiskasvanutele:

• ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamiseks tugevalt emetogeense tsisplatiinipõhise vähivastase kemoteraapia korral;
• ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamiseks mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapia korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üks 300 mg/0,5 mg kotike manustatakse ligikaudu üks tund enne kemoteraapia iga tsükli algust.

Suukaudse deksametasooni soovitatavat annust tuleb netupitandi/palonosetrooni kotikestega koos manustamisel vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.5 ja kliiniliste uuringute annustamisskeemi lõigus 5.1).

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Toimeainete pika poolväärtusaja tõttu ja arvestades piiratud kogemusi selle populatsiooniga, tuleb ettevaatlik olla selle ravimi kasutamisel üle 75-aastastel patsientidel.

Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Netupitant eritub neerude kaudu ebaolulisel määral. Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid märkimisväärselt. Intravenoosse palonosetrooni süsteemne koguekspositsioon suurenes raske neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 28% võrreldes tervete uuringus osalejatega. Palonosetrooni või netupitandi farmakokineetikat ei ole uuritud hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ja andmed netupitandi/palonosetrooni kotikeste efektiivsuse või ohutuse kohta nendel patsientidel puuduvad. Seetõttu tuleb kasutamist nendel patsientidel vältida. Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 5–8) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 9) patsientide kohta on piiratud. Kuna kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel võib seostuda netupitandi ekspositsiooni suurenemisega, tuleb seda ravimit kasutada nendel patsientidel ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Akynzeo kotikeste ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit võib võtta toidukordadest sõltumatult.

Kogu kotikese sisu tuleb pigistada otse suhu.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõhukinnisus

Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või subakuutse soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida (vt lõik 4.8). Serotoniinisündroom

5-HT antagonistide monoteraapia korral või kasutamisel kombinatsioonis teiste serotonergiliste ravimitega (muu hulgas selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid) on teatatud serotoniinisündroomist. Soovitatav on patsiente serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes asjakohaselt jälgida (vt lõik 4.8). QT-intervalli pikenemine

Mees- ja naissoost tervete täiskasvanud vabatahtlikega viidi läbi elektrokardiograafiline uuring, milles uuringus osalejatele manustati kas 200 mg või 600 mg suukaudset netupitanti kombinatsioonis vastavalt 0,5 mg või 1,5 mg suukaudse palonosetrooniga. Uuringuga tõestati, et kliiniliselt oluline toime elektrokardiogrammi parameetritele puudus: platseebo ja algtasemega korrigeeritud QTc- intervalli suurim punkthinnang oli 7,0 ms (ühepoolne ülemine 95% usalduspiir 8,8 ms), mis mõõdeti terapeutilistest suuremate annuste (600 mg netupitandi ja 1,5 mg palonosetrooni) manustamisest 16 tunni möödumisel. Platseebo ja algtasemega korrigeeritud QTc-intervalli punkthinnangu ülemine

95% usalduspiir jäi kahel päeval pärast uuringuaine manustamist igal ajal konstantselt 10 ms vahemikku. Kuna netupitandi/palonosetrooni kotikesed sisaldavad 5-HT retseptori antagonisti, tuleb olla ettevaatlik samaaegsel kasutamisel QT-intervalli pikendavate ravimitega ning manustamisel pikenenud QT-intervalliga või QT-intervalli pikenemise soodumusega patsientidele. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kelle haiguslugu või pereanamnees sisaldab QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid ja juhtehäireid, ning patsientide korral, kes võtavad arütmiavastaseid ravimeid või teisi ravimeid, mis põhjustavad QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide häireid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia peavad enne ravimi manustamist olema välja ravitud. Ettevaatlik tuleb olla raske maksakahjustusega patsientidega, sest andmed nende patsientide kohta on piiratud.

Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt suukaudselt manustatavaid toimeaineid, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A4 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.5).

Kemoterapeutikumid, mis on CYP3A4 substraadid

Netupitant on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja võib suurendada selliste kemoterapeutikumide ekspositsiooni, mis on CYP3A4 substraadid (näiteks dotsetakseel; vt lõik 4.5). Seetõttu tuleb patsiente jälgida selliste kemoterapeutikumide suurema toksilisuse suhtes, mis on CYP3A4 substraadid (muu hulgas irinotekaan). Lisaks võib netupitant mõjutada nende kemoterapeutikumide efektiivsust, mille aktiveerimiseks on vajalik CYP3A4 metabolism.

Abiained

Sorbitool Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab 32,2 mg naatriumi ühes kotikeses, mis on võrdne 1,61%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Kaalium Ravim sisaldab 2,60 mg kaaliumi ühes kotikeses. Sellega tuleb arvestada neerufunktsioonilangusega patsientide või kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kui netupitandi/palonosetrooni kotikesi kasutatakse samaaegselt mõne teise CYP3A4 inhibiitoriga, võivad tõusta netupitandi plasmakontsentratsioonid. Kui ravimit kasutatakse samaaegselt CYP3A4 aktiivsust indutseeriva ravimiga, võivad alaneda netupitandi plasmakontsentratsioonid ja sellega võib kaasneda efektiivsuse vähenemine. See ravim võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone.

Inimestel eritub netupitant peamiselt hepaatilise metabolismi teel, mida vahendab CYP3A4, ning vähesel määral neerude kaudu. Netupitant annuses 300 mg on inimestel CYP3A4 substraat ja mõõdukas inhibiitor. Palonosetroon eritub organismist nii neerude kui ka ainevahetusradade kaudu ning viimast vahendavad mitmesugused CYP ensüümid. Palonosetrooni metaboliseerib peamiselt CYP2D6 ning vähest mõju omavad CYP3A4 ja CYP1A2 isoensüümid. In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri ega indutseeri palonosetroon kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures tsütokroomi P450 isoensüümi.

Suukaudse netupitandi ja suukaudse palonosetrooni koostoime

Suukaudse netupitandi ja suukaudse palonosetrooni vahel ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud. Koostoime CYP3A4 substraatidega

Deksametasoon 300 mg netupitandi üksikannuse manustamine koos deksametasooniga (20 mg 1. päeval ning seejärel 8 mg kaks korda ööpäevas 2. päevast kuni 4. päevani) suurendas deksametasooni ekspositsiooni manustamisajast ja annusest sõltuvalt märkimisväärselt. 300 mg netupitandiga koos manustamisel olid deksametasooni AUC (1. päeval), AUC (2. päeval) ning AUC ja AUC (4. päeval) 2,4 korda suuremad. Netupitandi farmakokineetiline profiil deksametasooniga kombinatsioonis manustamisel ei muutunud. Sellest tulenevalt peab suukaudse deksametasooni annust netupitandi/palonosetrooni kotikestega koos manustamisel vähendama ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.2). Kemoterapeutikumid (dotsetakseel, etoposiid, tsüklofosfamiid) Dotsetakseeli ja etoposiidi ekspositsioon suurenes netupitandi/palonosetrooni kotikestega koos manustamisel vastavalt 37% ja 21%. Pärast netupitandiga koos manustamist ei ole tsüklofosfamiidi puhul täheldatud püsivaid koostoimeid.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Koos 60 mcg etünüülöstradiooli ja 300 mcg levonorgestreeli suukaudse üksikannusega manustatud netupitandi/palonosetrooni kotikesed ei mõjutanud etünüülöstradiooli kõveraalust pindala olulisel määral ja suurendas levonorgestreeli kõveraalust pindala 1,4 korda; kliiniline toime hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsusele ei ole tõenäoline. Olulisi muutusi netupitandi ja palonosetrooni farmakokineetikas ei täheldatud.

Erütromütsiin ja midasolaam Erütromütsiini ja midasolaami ekspositsioon suurenes netupitandiga koos manustamisel vastavalt ligikaudu 1,3 ja 2,4 korda. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt oluliseks. Samaaegne manustamine midasolaami või erütromütsiiniga ei mõjutanud netupitandi farmakokineetilist profiili. Tähelepanu tuleb pöörata midasolaami või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate bensodiasepiinide (alprasolaami, triasolaami) suurenenud plasmakontsentratsioonide võimalikule mõjule nende toimeainete netupitandi/palonosetrooni kotikestega koos manustamisel.

Serotonergilised ravimid (näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid) Teatatud on 5-HT antagonistide ja teiste serotonergiliste ravimitega (muu hulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, nt fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin, fluvoksamiin, tsitalopraam või estsitalopraam, ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega, nt venlafaksiin või duloksetiin) samaaegsele kasutamisele järgnenud serotoniinisündroomist (vt lõik 4.4). Teiste ravimite mõju Akynzeo farmakokineetikale

Netupitanti metaboliseerib peamiselt CYP3A4; seetõttu võib manustamine koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate või indutseerivate ravimitega mõjutada netupitandi plasmakontsentratsioone. Seetõttu tuleb ettevaatlik olla samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool) ja vältida samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin). Peale selle tuleb olla ettevaatlik selle ravimi kasutamisel patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudselt manustatavaid kitsa terapeutilise vahemikuga toimeaineid, mida metaboliseerib põhiliselt CYP3A4, näiteks tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, diergotamiin, ergotamiin, fentanüül ja kinidiin.

Ketokonasooli või rifampitsiini mõju

CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli manustamisel koos netupitandi/palonosetrooni kotikestega suurenes netupitandi AUC 1,8 korda ja C 1,3 korda võrrelduna üksnes netupitandi/palonosetrooni kotikeste manustamisega. Ketokonasooliga koos manustamine ei mõjutanud palonosetrooni farmakokineetikat. CYP3A4 indutseerija rifampitsiini manustamisel ainult koos Akynzeoga vähenes netupitandi AUC 5,2 korda ja C 2,6 korda. Rifampitsiiniga koos manustamine ei mõjutanud palonosetrooni max farmakokineetikat. Seetõttu tuleb ettevaatlik olla samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool) ja vältida samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (näiteks rifampitsiin). Muud koostoimed Netupitandi/palonosetrooni kotikeste koostoime ravimitega, mis on P-gp substraadid, on ebatõenäoline. Netupitant ei ole P-gp substraat. Kui netupitanti manustati digoksiini 12-päevase raviskeemi 8. päeval, ei täheldatud muutusi digoksiini farmakokineetikas.

On ebatõenäoline, et netupitant ja selle metaboliidid inhibeerivad väljavoolu transporterit BCRP ja glükuronidatsiooni isosüümi UGT2B7, ning kui see toimub, on selle kliiniline olulisus minimaalne.

In vitro andmete kohaselt inhibeerib netupitant UGT2B7-t, kuid kliinilises uuringus ei ole selle toime suurust kindlaks määratud. Soovitatav on olla ettevaatlik netupitandi kasutamisel koos mõne selle ensüümi suukaudse substraadiga (nt zidovudiin, valproehape, morfiin).

In vitro andmete kohaselt inhibeerib netupitant transporteri BCRP väljavoolu. Selle toime kliinilist asjakohasust ei ole kindlaks määratud.

In vitro andmete kohaselt on netupitant P-gp inhibiitor. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus netupitant digoksiini kui P-gp substraadi kontsentratsiooni ei mõjutanud, kuid suurendas oluliselt selle C -i, 1,09 korda [90% usaldusvahemik 0,9–1,31]. Ei saa välistada, et selle mõju on veelgi max märgatavam ja seega kliiniliselt oluline vähiga patsientidele, eriti kui neil on neerufunktsiooni häireid. Seetõttu on soovitav olla ettevaatlik netupitandi kasutamisel koos digoksiini või teiste P-gp substraatidega, näiteks dabigatraani või kolhitsiiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastaste vahendite kasutamine naistel

Rasestumisvõimelised naised ei tohi netupitandi/palonosetrooni kotikeste kasutamise ajal olla rasedad või rasestuda. Enne ravi alustamist tuleb teha rasedustest kõikidele menopausieelses eas naistele. Rasestumisvõimelised naised peavad selle ravimiga ravi ajal ning kuni üks kuu pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedus

Netupitant Netupitandi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, muu hulgas teratogeenseid toimeid küülikutel ilma ohutusvaruta (vt lõik 5.3).

Palonosetroon Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita palonosetrooni otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Netupitandi/palonosetrooni kotikesed on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas palonosetroon või netupitant erituvad rinnapiima. Riski rinnapiimaga toidetavale imikule ei saa välistada. Netupitandi/palonosetrooni kotikesi ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal. Imetamine tuleb katkestada ravi ajaks selle ravimiga ja kuni üks kuu pärast viimase annuse manustamist. Fertiilsus

Netupitant Toimet fertiilsusele ei ole loomkatsetes täheldatud.

Palonosetroon Katsetes rottidega täheldati seemnetorukeste epiteeli degeneratsiooni (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Netupitant/palonosetroon mõjutavad mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna ravim võib põhjustada pearinglust, unisust või väsimust, tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui tekivad sellised sümptomid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Netupitandi/palonosetrooni kotikeste kasutamisel sageli teatatud kõrvaltoimed olid peavalu (3,6%), kõhukinnisus (3,0%) ja väsimus (1,2%).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel loetletud kõrvaltoimed.

Esinemissagedused on klassifitseeritud alljärgneva süsteemi kohaselt: väga sage ((≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ((≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv ((≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Tsüstiit infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia Leukopeenia häired Leukotsütoos Lümfotsütoos Ainevahetus- ja Söögiisu Hüpokaleemia toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised häired Unetus Äge psühhoos Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Hüpoesteesia Silma kahjustused Konjunktiviit Kõrva ja labürindi Vertiigo Tinnitus kahjustused Südame häired Esimese astme Arütmia Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Õhetus Respiratoorsed, Luksumine rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnis Kõhu paisumine Suukuivus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia Erüteem kahjustused Urtikaaria Sügelus Lihaste, luustiku ja Seljavalu sidekoe kahjustused Jäsemevalu

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Üldised häired ja Väsimus Asteenia Kuumatunne manustamiskoha reaktsioonid Mittekardiaalne valu rindkeres Uuringud Maksa Vere bilirubiinitaseme tõus

Turuletulekujärgsete andmete kohaselt on kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane kliinilistes uuringutes täheldatud profiiliga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Netupitant Netupitandile kui fikseeritud kombinatsiooni uuele komponendile ei omistatud mingeid kõrvaltoimeid. Palonosetroon Seoses 0,75 mg palonosetrooni manustamisega on teatatud roojamassi peetusega kõhukinnisuse juhtudest, mille korral oli vajalik haiglaravi.

Lisaks esines suukaudse palonosetrooni kasutamisel kõrvaltoimetena silma turset, düspnoed ja müalgiat, kuid selle ravimi väljatöötamise ajal neid ei täheldatud. Kõiki neid kõrvaltoimeid esines aeg- ajalt.

Intravenoosse palonosetrooni turuletulekujärgsel kasutamisel on väga harva teatatud anafülaksia, anafülaktiliste/anafülaktoidsete reaktsioonide ja šoki juhtudest. Need nähud võivad olla nõgestõbi, sügelus, angioödeem, madal vererõhk, kõripitsitus, pitsitus rinnus, düspnoe, teadvuse kaotus.

Teatatud on ka serotoniinisündroomi juhte. Selle nähud võivad olla treemor, erutus, higistamine, müokloonilised liigutused, hüpertoonia ja palavik.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemuste põhjal tervete uuringus osalejatega, kes võtsid 600 mg suukaudset netupitanti koos 1,50 mg palonosetrooniga, on üleannustamise potentsiaalsed ägedad sümptomid peavalu, pearinglus, kõhukinnisus, ärevus, südamepekslemine, eufooriline meeleolu ja säärevalu. Üleannustamise korral tuleb ravimi kasutamine katkestada, patsient peab saama üldist toetavat ravi ja teda tuleb jälgida. Netupitandi ja palonosetrooni antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimiga esile kutsutud oksendamine efektiivne olla. Dialüüsi uuringuid ei ole läbi viidud. Palonosetrooni ja netupitandi suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT ) antagonistid; ATC-kood: A04AA55 Toimemehhanism

Netupitant on inimese substants P / neurokiniin 1 (NK ) retseptorite selektiivne antagonist. Palonosetroon on 5-HT retseptori antagonist, millel on kõrge sidumisafiinsus selle retseptori suhtes ning vähene või puuduv afiinsus teiste retseptorite suhtes. Kemoterapeutikumid põhjustavad iiveldust ja oksendamist, sest nad stimuleerivad serotoniini vabastamist peensoole enterokromafiinsetest rakkudest. Seejärel aktiveerib serotoniin uitnärvi aferentsetel kiududel asuvad 5-HT retseptorid, mis kutsub esile okserefleksi. Hilist oksendamist on seostatud tahhükiniinide rühma kuuluvate ning üldiselt kesknärvisüsteemis ja perifeerses närvisüsteemis asuvate neurokiniin 1 (NK ) retseptoritega, mida aktiveerib substants P. Nagu on näidatud in vitro ja in vivo uuringutes, pärsib netupitant substants P vahendatud reaktsioone. Näidati, et netupitant läbib hematoentsefaalse barjääri ning 6, 24, 48, 72 ja 96 tundi pärast 300 mg netupitandi manustamist oli NK retseptori hõive striaatumis vastavalt 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% ja 76,0%. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kahes eraldiseisvas olulise tähtsusega uuringus on tõestatud, et Akynzeo suukaudne manustamine kombinatsioonis deksametasooniga aitab ennetada tugevalt või mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud ägedat ja hilist iiveldust ning oksendamist. Tugevalt emetogeense kemoteraapia uuring Mitmekeskuselises, randomiseeritud, paralleelrühmaga, kahepoolse pimemenetlusega, kontrollitud kliinilises uuringus, milles osales 694 patsienti, võrreldi suukaudse palonosetrooniga kombineeritud suukaudse netupitandi üksikannuste efektiivsust ja ohutust palonosetrooni suukaudse üksikannusega tsisplatiinipõhisele kemoteraapia skeemile määratud vähiga patsientidel (annuse mediaan = 75 mg/m2). Akynzeo efektiivsust hinnati 135 patsiendil, kes said suukaudse üksikannuse (300 mg netupitanti ja 0,5 mg palonosetrooni), ning 136 patsiendil, kes said üksnes suukaudset palonosetrooni annuses 0,5 mg. Akynzeo ja palonosetrooni 0,5 mg annuse rühmade raviskeemid on toodud alljärgnevas tabelis. Tabel 2. Suukaudne antiemeetiline raviskeem – tugevalt emetogeense kemoteraapia uuring

Raviskeem 1. päev 2. kuni 4. päev Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitanti ja 8 mg deksametasooni üks

Raviskeem 1. päev 2. kuni 4. päev Palonosetroon 0,5 mg palonosetrooni 8 mg deksametasooni kaks

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse esinemissagedus (määratletud oksendamisepisoodide puudumise ja päästeravimi mittevajamisena) 120 tunni jooksul (kogufaas) alates tugevalt emetogeense kemoteraapia manustamise algusest. Selle uuringu põhitulemuste kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Ravivastusega tsisplatiinipõhist kemoteraapiat saavate patsientide osakaal ravirühmade ja faaside lõikes

Esmane tulemusnäitaja Täielik ravivastus Kogufaas§ Olulisemad teisesed tulemusnäitajad

Täielik ravivastus Äge faas‡ 98,5 89,7 0,007

Hiline faas† 90,4 80,1 0,018 Oksendamise puudumine Äge faas 98,5 89,7 0,007

Hiline faas 91,9 80,1 0,006 Kogufaas 91,1 76,5 0,001

Märkimisväärse iivelduse puudumine Äge faas 98,5 93,4 0,050

Hiline faas 90,4 80,9 0,004 Kogufaas 89,6 79,4 0,021 ‡Äge faas: 0 kuni 24 tundi pärast ravi tsisplatiiniga.

†Hiline faas: 25 kuni 120 tundi pärast ravi tsisplatiiniga. §Kogufaas: 0 kuni 120 tundi pärast ravi tsisplatiiniga.

Mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuring Mitmekeskuselises, randomiseeritud, paralleelrühmaga, kahepoolse pimemenetlusega, võrdlusravimiga kontrollitud paremusuuringus võrreldi Akynzeo suukaudse üksikannuse efektiivsust ja ohutust 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannusega vähiga patsientidel, kes pidid plaaniliselt saama pahaloomulise soliidtuumori raviskeemi esimeses tsüklis antratsükliini ja tsüklofosfamiidi. Uuringu ajal peeti antratsükliini ja tsüklofosfamiidi sisaldavaid kemoteraapia raviskeeme mõõdukalt emetogeenseteks. Viimaste uuendatud suuniste kohaselt on need raviskeemid tugevalt emetogeensed. Kõik patsiendid said suukaudse üksikannuse deksametasooni.

Tabel 4. Suukaudne antiemeetiline raviskeem – mõõdukalt emetogeense kemoteraapia uuring

Raviskeem 1. päev 2. kuni 3. päev Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitanti ja Ilma antiemeetilise ravita Palonosetroon 0,5 mg palonosetrooni Ilma antiemeetilise ravita

Pärast 1. tsükli lõppu anti patsientidele võimalus osaleda mitmetsüklilises jätkuosas, milles kasutati 1. tsüklis määratud ravi. Ühegi patsiendi jaoks ei olnud korratavate järjestikuste tsüklite piirarv eelnevalt määratud. Uuringuravimit said kokku 1450 patsienti (Akynzeo n = 725; palonosetroon n = 725). Nendest patsientidest lõpetas 1. tsükli 1438 patsienti (98,8%) ja 1286 patsienti (88,4%) jätkas ravi mitmetsüklilises jätkuosas. Kokku läbis mitmetsüklilise jätkuosa 907 patsienti (62,3%) ja maksimaalne ravitsüklite arv oli kaheksa. Kokku sai ravi tsüklofosfamiidiga 724 patsienti (99,9%). Kõik patsiendid said lisaks ravi kas doksorubitsiiniga (68,0%) või epirubitsiiniga (32,0%). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täieliku ravivastuse esinemissagedus hilises faasis, 25– 120 tunni jooksul alates kemoteraapia manustamise algusest.

Selle uuringu põhitulemuste kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Tabel 5. Ravivastusega antratsükliini ja tsüklofosfamiidi kemoteraapiat saavate patsientide osakaal ravirühmade ja faaside lõikes – 1. tsükkel

Esmane tulemusnäitaja

Täielik ravivastus

Hiline faas† 76,9 69,5 0,001

Olulisemad teisesed tulemusnäitajad Täielik ravivastus

Äge faas‡ 88,4 85,0 0,047 Kogufaas§ 74,3 66,6 0,001

Oksendamise puudumine Äge faas 90,9 87,3 0,025 Hiline faas 81,8 75,6 0,004

Kogufaas 79,8 72,1 < 0,001

Märkimisväärse iivelduse puudumine Äge faas 87,3 87,9 Ebaoluline

Hiline faas 76,9 71,3 0,014 Kogufaas 74,6 69,1 0,020

* p-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testist, stratifitseeritud vanuserühma ja regiooni alusel. ‡Äge faas: 0 kuni 24 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi †Hiline faas: 25 kuni 120 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi §Kogufaas: 0 kuni 120 tundi pärast antratsükliini ja tsüklofosfamiidi raviskeemi Patsiendid osalesid mitmetsüklilises jätkuosas kuni 7 kemoteraapia edasise tsükli vältel. Akynzeo antiemeetiline toime püsis igas korratud tsüklis kõigi uuringus osalemist jätkavate patsientide puhul. Iivelduse ja oksendamise mõju patsientide igapäevaelule hinnati oksendamist käsitleva funktsionaalse eluindeksi (Functional Living Index – Emesis, FLIE) abil. Patsientide osakaal, kelle tulemused osutasid üldiselt igapäevaelule avalduva mõju puudumisele, oli Akynzeo rühmas (78,5%) 6,3% suurem (p-väärtus = 0,005) kui palonosetrooni rühmas (72,1%).

Tugevalt või mõõdukalt emetogeenset kemoteraapiat saavate patsientidega läbi viidud mitmetsükliline ohutusuuring Eraldi uuringus randomiseeriti kokku 413 patsienti, kes läbisid esmast ja korduvat keemiaravitsüklit (sh ravi karboplatiini, tsisplatiini, oksaliplatiini ja doksorubitsiiniga), kas Akynzeo rühma (n = 309) või aprepitandi ja palonosetrooni rühma (n = 104). Ohutus ja efektiivsus püsisid kõikide tsüklite vältel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Akynzeoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta tugevalt emetogeense tsisplatiinipõhise ja mõõdukalt emetogeense vähivastase kemoteraapiaga seotud ägeda ja hilise iivelduse ning oksendamise ennetamisel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Netupitant Netupitandi absoluutse biosaadavuse andmed inimeste kohta puuduvad; kahest intravenoosse netupitandiga läbi viidud uuringust pärinevate andmete põhjal on biosaadavus inimestel hinnanguliselt suurem kui 60%. Suukaudse üksikannuse uuringutes oli netupitant plasmas mõõdetav annustamisest 15 minuti kuni 3 tunni möödumisel. Plasmakontsentratsioonid läbisid esimese järgu imendumisprotsessi ja C saavutati ligikaudu 5 tunniga. C ja AUC parameetrid tõusid supraproportsionaalselt annuste juures, mis jäid vahemikku 10 mg kuni 300 mg. 82 terve uuringus osaleja puhul, kes said 300 mg netupitanti suukaudse üksikannusena, oli netupitandi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 486 ± 268 ng/ml (keskmine ± standardhälve), keskmine aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 5,25 tundi ja AUC oli 15 032 ± 6858 h.ng/ml. Koondanalüüsis oli naiste netupitandi ekspositsioon meestega võrreldes kõrgem; C oli 1,31 korda suurem, AUC oli 1,02 korda suurem ja poolväärtusaeg 1,36 korda suurem. Netupitandi AUC ja C olid pärast suure rasvasisaldusega einet vastavalt 1,1 ja 1,2 korda 0–∞ max suuremad. 72 tervel uuringus osalejal, kes said netupitandi-palonosetrooni suukaudse suspensiooni ühekordseid suukaudseid annuseid, olid need netupitandi osas bioekvivalentsed kõvakapsli ühekordse manustamisega (AUC : 88,73; 96,19 [% suspensiooni/kapsli suhte 90% usaldusvahemikust]). Palonosetroon Pärast suukaudset manustamist imendub palonosetroon hästi ja selle absoluutne biosaadavus on kuni 97%. Pärast suukaudseid üksikannuseid puhverlahusega olid keskmised maksimaalsed palonosetrooni kontsentratsioonid (C ) ning kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC ) tervetel uuringus osalejatel annusega proportsionaalsed annuse vahemikus 3,0 kuni 80 mikrogrammi/kg. 36 terve mees- ja naissoost uuringus osaleja puhul, kes said 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannusena, oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 0,81 ± 1,66 ng/ml

(keskmine ± standardhälve) ja aeg maksimaalse kontsentratsioonini (T ) oli 5,1 ± 1,7 tundi. Naissoost uuringus osalejatel (n = 18) oli keskmine AUC 35% kõrgem ja keskmine C oli 26% kõrgem kui meessoost uuringus osalejatel (n = 18). 12 vähiga patsiendil, kes said 0,5 mg palonosetrooni suukaudse üksikannuse üks tund enne kemoteraapiat, oli C 0,93 ± 0,34 ng/ml ja T oli 5,1 ± 5,9 tundi. AUC oli vähiga patsientidel tervetest uuringus osalejatest 30% kõrgem. Suure rasvasisaldusega eine ei mõjutanud suukaudse palonosetrooni maksimaalset plasmakontsentratsiooni ega kõveraalust pindala. 72 tervel uuringus osalejal, kes said netupitandi-palonosetrooni suukaudse suspensiooni ühekordseid suukaudseid annuseid, olid need palonosetrooni osas bioekvivalentsed kõvakapsli ühekordse manustamisega (AUC : 97,42; 101,28 [% suspensiooni/kapsli suhte 90% usaldusvahemikust]). Jaotumine Netupitant Pärast 300 mg suukaudse üksikannuse manustamist vähiga patsientidele iseloomustas netupitanti kahe kompartmendiga mudel, hinnanguline mediaanne süsteemne kliirens oli 20,5 l/h ja jaotusruumala keskses kompartmendis oli suur (486 l). Inimese plasmavalkude seondumine netupitandi ning selle kahe peamise metaboliidiga M1 ja M3 on > 99% kontsentratsioonide vahemikus 10 ng/ml kuni 1500 ng/ml. Kolmas oluline metaboliit M2 seondub > 97% ulatuses plasmavalkudega. Palonosetroon Palonosetrooni jaotusruumala on ligikaudu 8,3 ± 2,5 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasmavalkudega. Biotransformatsioon

Netupitant Netupitandi 30 mg ja suuremate suukaudsete annuste korral on inimplasmas tuvastatud kolm metaboliiti (desmetüüli derivaat M1; N-oksiidi derivaat M2; OH-metüüli derivaat M3). Metabolismi in vitro uuringud on viidanud CYP3A4 ning vähemal määral CYP2D6 ja CYP2C9 osalemisele netupitandi metabolismis. Pärast 300 mg netupitandi suukaudse üksikannuse manustamist varieerus keskmine netupitandi/plasma radioaktiivsussuhe 96 tunni jooksul pärast annust vahemikus 0,13 kuni 0,49. Suhe oli ajast sõltuv ja väärtused langesid järk-järgult annusest 24 tunni möödumisel, mis osutab netupitandi kiirele metaboliseerumisele. Keskmine C oli ligikaudu M1, M2 ja M3 korral vastavalt 11%, 47% ja 16% lähteainest; M2 kõveraalune pindala oli lähteaine suhtes väikseim (14%) ning M1 ja M3 kõveraalune pindala oli vastavalt ligikaudu 29% ja 33% lähteaine omast. Farmakodünaamilises loommudelis tõestati metaboliitide M1, M2 ja M3 farmakoloogilist aktiivsust, seejuures M3 oli kõige aktiivsem ja M2 kõige vähem aktiivne. Palonosetroon Palonosetroon eritub mitut teed pidi ning ligikaudu 50% metaboliseeritakse kahe peamise metaboliidi moodustumisega: N-oksiid-palonosetroon ja 6-S-hüdroksü-palonosetroon. Mõlema metaboliidi 5-HT retseptori antagonisti aktiivsus moodustab palonosetrooni aktiivsusest vähem kui 1%. Metabolismi in vitro uuringud on viidanud CYP2D6 ning vähemal määral CYP3A4 ja CYP1A2 osalemisele palonosetrooni metabolismis. Kliinilistes farmakokineetilistes parameetrites ei olnud CYP2D6 substraatide väheste ja ulatuslike metaboliseerijate vahel siiski olulisi erinevusi. Eritumine Netupitant Pärast Akynzeo üksikannuse manustamist eritub netupitant organismist multieksponentsiaalselt ja eritumise keskmine poolväärtusaeg on vähiga patsientidel 88 tundi. Renaalne kliirens ei ole netupitandiga seotud ainete jaoks oluline eritumistee. Uriiniga muutumatul kujul eritatud netupitandi suukaudse annuse keskmine fraktsioon on vähem kui 1%; radioaktiivsest annusest kokku 3,95% ja 70,7% oli vastavalt määratav uriinis ja väljaheidetes.

Ligikaudu pool suukaudselt [14C]-netupitandina manustatud radioaktiivsusest oli uriinis ja väljaheidetes määratav 120 tunni jooksul pärast annustamist. Eritumine kummagi tee kaudu on hinnanguliselt lõppenud 29.–30. päeval pärast annustamist.

Palonosetroon Pärast 0,75 mg [14C]-palonosetrooni suukaudse üksikannuse manustamist kuuele tervele uuringus osalejale eritus 85% kuni 93% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja 5% kuni 8% väljaheidetega. Uriiniga muutumatul kujul eritatud palonosetroon moodustas manustatud annusest ligikaudu 40%. Tervetele uuringus osalejatele antud palonosetrooni 0,5 mg kapslite korral oli palonosetrooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) 37 ± 12 tundi (keskmine ± standardhälve) ja vähiga patsientidel oli t½ 48 ± 19 tundi. Pärast intravenoosse palonosetrooni ligikaudu 0,75 mg üksikannust oli palonosetrooni kogu keha kliirens tervetel uuringus osalejatel 160 ± 35 ml/h/kg (keskmine ± standardhälve) ja renaalne kliirens oli 66,5 ± 18,2 ml/h/kg. Erirühmad

Maksakahjustus

Netupitant Netupitandi maksimaalne kontsentratsioon ja koguekspositsioon olid kerge (n = 8), mõõduka (n = 8) ja raske (n = 2) maksakahjustusega uuringus osalejatel tervete uuringus osalejatega võrreldes suuremad, kuigi nii maksakahjustusega kui ka tervete uuringus osalejate vahel esines selget individuaalset varieerumist. Netupitandi ekspositsioon (C , AUC ja AUC ) oli kerge maksakahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 11%, 28% ja 19% kõrgem ning mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel vastavalt 70%, 88% ja 143% kõrgem kui tervetel uuringus osalejatel. Seega ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 9) patsientide kohta on piiratud. Palonosetroon Maksakahjustus ei mõjuta märkimisväärselt tervete uuringus osalejatega võrreldes palonosetrooni kogu keha kliirensit. Kuigi palonosetrooni terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ja keskmine süsteemne ekspositsioon on raske maksakahjustusega patsientidel suurem, ei ole annuse vähendamine vajalik.

Neerukahjustus

Netupitant Spetsiaalseid uuringuid netupitandi hindamiseks neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist analüüsivas uuringus eritus vähem kui 5% kõigist netupitandiga seotud ainetest uriiniga ning vähem kui 1% netupitandi annusest eritus muutumatul kujul uriiniga, mistõttu on netupitandi või metaboliitide võimalik akumulatsioon pärast üksikannust ebaoluline. Populatsiooni farmakokineetika uuring näitas, et netupitandi farmakokineetiliste parameetrite ja neerukahjustuse markerite vahel puudub korrelatsioon. Palonosetroon Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid märkimisväärselt. Intravenoosse palonosetrooni süsteemne koguekspositsioon suurenes raske neerukahjustusega patsientidel tervete uuringus osalejatega võrreldes ligikaudu 28%. Populatsiooni farmakokineetika uuringus oli alanenud kreatiniini kliirensiga (CL ) patsientidel alanenud ka palonosetrooni kliirens, kuid selle vähenemisega ei kaasne olulist muutust palonosetrooni ekspositsioonis. Seega ei ole neerukahjustusega patsientidele manustamisel Akynzeo annuse kohandamine vajalik.

Netupitanti ega palonosetrooni ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Palonosetroon Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid maksimaalsest inimekspositsioonist piisaval määral suurema ekspositsiooni juures, mis osutab vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib üksnes väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ning pikendada toimepotentsiaali kestust. Pärast ühekuulist suukaudse manustamisega korduvtoksilisuse uuringut seostati rottidel palonosetrooniga seemnejuhade epiteeli degeneratsiooni. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbimist käsitlevad loomkatsetest pärinevad andmed on piiratud (vt lõik 4.6). Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus põhjustas ekspositsiooni, mis on inimeste terapeutilisest ekspositsioonist vähemalt 15 korda suurem) iga päev kahe aasta jooksul suurendas maksakasvajate, endokriinsete kasvajate (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis) ja nahakasvajate esinemissagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Täielik ülevaade aluseks olevatest mehhanismidest puudub, kuid kuna kasutati suuri annuseid ja ravim on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei peeta neid leide kliinilise kasutamise seisukohalt asjakohasteks.

Netupitant ja kombinatsioon palonosetrooniga

Farmakoloogilise ohutuse ning ühekordse ja korduvtoksilisuse mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis osutab vähesele olulisusele kliinilisel kasutamisel. Pärast korduvat manustamist rottidele ja koertele on netupitandi manustamisel täheldatud fosfolipidoosi (vahtjaid makrofaage). Toime oli pöörduv või pärast taastumisperioodi osaliselt pöörduv. Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada.

Mittekliinilised uuringud näitavad, et netupitant ja selle metaboliidid ning kombinatsioon palonosetrooniga võivad üksnes väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ning pikendada toimepotentsiaali kestust. Loomadega läbi viidud reproduktiivsusuuringud ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Kui netupitanti manustati organogeneesi perioodil iga päev küülikutele ööpäevases annuses 10 mg/kg või rohkem, täheldati loodetel jäsemete ja käppade asendiliste kõrvalekallete, rinnaluude kokkukasvamise ja lisakopsusagara puudumise suuremat esinemissagedust. Annuse kindlaksmääramise pilootuuringus küülikutega täheldati rühmas, kellele manustati 30 mg/kg ööpäevas, neljal lootel ühes pesakonnas suulaelõhet, mikroftalmiat ja afaakiat. Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada. Netupitandiga läbi viidud loomkatsetest ei ole saadaval platsentaarbarjääri läbimist ja imetamist käsitlevaid andmeid. Netupitant ei ole mutageenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütserool (E 422) Ksantaankummi Sidrunhape Naatriumtsitraatdihüdraat Kaaliumsorbaat Vedel mittekristalliseeruv sorbitool (E 420) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PET/ALU/PE-st (polüester/alumiinium/polüetüleen) 10 ml kotike. Saadaval pakendis, milles on 1 või 4 eraldi kotikest üheannuselistesse karpidesse pakituna.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/005 EU/1/15/1001/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. mai 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. veebruar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg kõvakapslid netupitant/palonosetroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 300 milligrammi netupitanti ja 0,5 milligrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi ja sorbitooli (E420). Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

1 kõvakapsel 4 x 1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/001 1 kõvakapsel EU/1/15/1001/002 4 x 1 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

akynzeo

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg kõvakapslid netupitant/palonosetroon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Helsinn

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 235 mg/0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber fosnetupitant/palonosetroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 235 mg fosnetupitanti (fosnetupitantkloriidi vesinikkloriidina), mis vastab 197,5 mg netupitandile, ja 0,25 mg palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Pärast lahustamist ja lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 4,7 mg fosnetupitanti, mis vastab 3,95 mg netupitandile, ning 0,005 mg palonosetrooni.

3. ABIAINED

Sisaldab ka mannitooli, dinaatriumedetaati, naatriumhüdroksiidi ja vesinikkloriidhapet. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Pärast lahustamist ja lahjendamist: 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 235 mg/0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber fosnetupitant/palonosetroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 235 mg fosnetupitanti (fosnetupitantkloriidi vesinikkloriidina), mis vastab 197,5 mg netupitandile, ja 0,25 mg palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Pärast lahustamist ja lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 4,7 mg fosnetupitanti, mis vastab 3,95 mg netupitandile, ning 0,005 mg palonosetrooni.

3. ABIAINED

Sisaldab ka mannitooli, dinaatriumedetaati, naatriumhüdroksiidi ja vesinikkloriidhapet. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. i.v. pärast lahustamist ja lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Pärast lahustamist ja lahjendamist: 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 235 mg/0,25 mg infusioonilahuse kontsentraat fosnetupitant/palonosetroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 20 ml viaal sisaldab 235 mg fosnetupitanti (fosnetupitantkloriidi vesinikkloriidina), mis vastab 197,5 mg netupitandile, ja 0,25 mg palonosetrooni (vesinikkloriidina). Üks ml lahuse kontsentraati sisaldab 11,75 mg fosnetupitanti, mis vastab 9,87 mg netupitandile, ja 0,0125 mg palonosetrooni.

Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 4,7 mg fosnetupitanti, mis vastab 3,95 mg netupitandile, ning 0,005 mg palonosetrooni.

3. ABIAINED

Sisaldab ka mannitooli, dinaatriumedetaati, naatriumhüdroksiidi vesinikkloriidhapet ja vett. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Pärast lahjendamist: 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 235 mg/0,25 mg infusioonilahuse kontsentraat fosnetupitant/palonosetroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 20 ml viaal sisaldab 235 mg fosnetupitanti (fosnetupitantkloriidi vesinikkloriidina), mis vastab 197,5 mg netupitandile, ja 0,25 mg palonosetrooni (vesinikkloriidina). Üks ml lahuse kontsentraati sisaldab 11,75 mg fosnetupitanti, mis vastab 9,87 mg netupitandile, ja 0,0125 mg palonosetrooni.

Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 4,7 mg fosnetupitanti, mis vastab 3,95 mg netupitandile, ning 0,005 mg palonosetrooni.

3. ABIAINED

Sisaldab ka mannitooli, dinaatriumedetaati, naatriumhüdroksiidi, vesinikkloriidhapet ja vett. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. i.v. pärast lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Pärast lahjendamist: 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg suukaudne suspensioon kotikeses netupitant/palonosetroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 300 milligrammi netupitanti ja 0,5 milligrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi, kaaliumi ja sorbitooli (E420). Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon

1 kotike 4 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1001/005 1 kotike EU/1/15/1001/006 4 x 1 kotike

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Akynzeo suukaudne suspensioon

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg suukaudne suspensioon kotikeses netupitant/palonosetroon

2. MANUSTAMISVIIS

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

4. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 ml

6. MUU