Anagrelide aop - kõvakapsel (0,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Anagrelide AOP 0,5 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab anagreliidvesinikkloriidmonohüdraati, mis on ekvivalentne 0,5 mg anagreliidiga.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kapsel sisaldab 94 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Sinine kõvakapsel, suurus 4, mille mõõtmed on ligikaudu 14,3±0,3 mm, täidetud valge pulbriga.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Anagreliid on näidustatud trombotsüütide suurenenud arvu ja sellega seotud kliiniliste sümptomite vähendamiseks riskirühma kuuluvatel essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel.

Riskirühma kuuluv essentsiaalse trombotsüteemiaga patsient on defineeritud ühe või mitme alltoodud tunnusega:

Annustamine ja manustamisviis

• vanus ≥60 aastat;
• trombotsüütide arv ≥1000 x 10/l;
• trombotsüütide arvu suurenemine ≥300 x 10/l 3 kuu jooksul;
• varem esinenud tõsised trombohemorraagilised juhud või isheemia sümptomid;
• veresoonkonna riskifaktorid.

Annustamine

Ravi Anagrelide AOP’ga peab alustama arst, kellel on kogemusi essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientide ravis.

Anagrelide AOP annuse määrab iga patsiendi kohta individuaalselt ja jälgib arst.

Anagrelide AOP soovitatav algannus on 0,5 mg kuni 1 mg ööpäevas. Algannust tuleb manustada vähemalt üks nädal. Nädala pärast võib annust individuaalselt tiitrida väikseima toimiva raviannuseni, mis on vajalik trombotsüütide koguarvu hoidmiseks alla 600 x 10/l. Ideaalne vahemik on 150 x 10/l ja 400 x 10/l.

Annuse suurendamine ei tohi nädala jooksul ületada 0,5 mg ööpäevas ja soovitatav maksimaalne üksikannus ei tohi olla üle 2,5 mg. Maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg.

Kui ööpäevane annus on suurem kui 0,5 mg, tuleb Anagrelide AOP’d manustada 2 korda ööpäevas (iga

12 tunni järel) või 3 korda ööpäevas (iga 8 tunni järel).

Anagrelide AOP ravi efektiivsust tuleb regulaarselt monitoorida (vt lõik 4.4).

Ravi alustamise ajal tuleb trombotsüütide arvu määrata iganädalaselt, kuni saavutatakse individuaalne optimaalne vastus (trombotsüütide arvu normaliseerumine või vähenemine < 600 x 10/l). Seejärel tuleb trombotsüütide arvu regulaarselt monitoorida arsti äranägemisel.

Trombotsüütide arv hakkab vähenema tavaliselt 14 kuni 21 päeva jooksul pärast ravi alustamist ja enamiku patsientide puhul hakkab ravi mõju ilmnema annuse juures 1 kuni 3 mg ööpäevas, mis tavaliselt jääb ka edasiseks raviannuseks.

Anagrelide AOP on ette nähtud pidevaks kasutamiseks. Trombotsüütide arv hakkab tõusma 4 kuni 8 päeva jooksul pärast anagreliidravi lõpetamist ja saavutab ravieelse taseme 10 kuni 14 päeva jooksul pärast anagreliidravi lõpetamist.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja anagreliidi annust muuta.

Neerukahjustus

Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta on piiratud. Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist hinnata anagreliidi riski/kasu suhet (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientide ravi anagreliidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta on piiratud. Samas kujutab maksa metabolism endast anagreliidi põhilist väljutusteed ja seega võib oodata selle protsessi mõjustamist maksafunktsiooni poolt. Kerge maksakahjustustega patsientidele tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi riski/kasu analüüs (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide ravi anagreliidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Anagreliidi ohutus ja efektiivsus kuni 18-aastastel noorukitel ja lastel ei ole tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne. Anagrelide AOP kapslid tuleb tervelt alla neelata väikese koguse vedelikuga.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus anagreliidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• 3. astme südameveresoonkonna haigused, kui kasu/riski analüüs on negatiivne või 4. tase (South West Oncology Group'i kriteeriumid).
• Raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).
• Mõõduka või raske maksakahjustusega patsiendid.

Üldised hoiatused

Anagreliidi võib kasutada ainult siis, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud riskid.

Raviga peab kaasnema patsiendi põhjalik kliiniline uuring, kaasa arvatud täielik vereanalüüs (hemoglobiin, valgeliblede ja trombotsüütide arv), maksafunktsioonide (ALAT ja ASAT), neerufunktsioonide (kreatiniin ja uurea seerumis) ja elektrolüütide (kaalium, magneesium ja kaltsium) hindamine.

Kardiovaskulaarsed häired

On esinenud tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas torsade de pointes, ventrikulaarse tahhükardia, kardiomüopaatia, kardiomegaalia ja südame paispuudulikkuse juhtumeid (vt lõik 4.8).

Anagreliidi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on QT-intervalli pikenemise teadaolevaid riskitegureid, näiteks kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroom, teadaolev omandatud QTc-intervalli pikenemine, QTc-intervalli pikendamist ja hüpokaleemiat põhjustada võivad ravimid.

Soovitatav on hoolikalt jälgida toimet QTc-intervallile.

Ettevaatlik tuleb olla ka populatsioonide puhul, millel võib olla anagreliidi või selle aktiivse metaboliidi 3-hüdroksüanagreliidi suurenenud maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (CMAX), nt maksakahjustuse korral või kasutamisel koos CYP1A2 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Enne ravi alustamist anagreliidiga on soovitatav kõikidel patsientidel läbi viia kardiovaskulaarne uurimine (kaasa arvatud ravieelne EKG ja ehhokardiograafia). Võimalike südame ja veresoonkonna lisauuringuid nõudvate kardiovaskulaarsete toimete avastamiseks tuleb kõiki patsiente ravi ajal regulaarselt jälgida. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb enne anagreliidi manustamist korrigeerida ja patsienti tuleb ravi ajal nende suhtes perioodiliselt jälgida.

Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III (PDE III) inhibiitor ning selle positiivse inotroopse või kronotroopse toime tõttu tuleb ükskõik mis vanuses südamehaigete ja südamehaiguse kahtlusega patsientide puhul suhtuda anagreliidravisse ettevaatusega. Tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid on pealegi esinenud ka patsientidel, kellel südamehaiguse kahtlusi ei olnud ja ravieelsed südame ja veresoonkonna uuringud andsid normaalseid tulemusi.

Südamepekslemist ja peavalu täheldati sageli peamiselt ravi alguses (vt lõik 4.8).

Neid kõrvaltoimeid saab vähendada annuse aeglase suurendamisega algannusega 0,5 kuni 1,0 mg ööpäevas ja kõrvaltoimed taanduvad tavaliselt mõne nädala jooksul.

Pulmonaalhüpertensioon

Anagreliidiga ravitavatel patsientidel on esinenud pulmonaalhüpertensiooni juhtusid. Enne ravi ja ravi ajal anagreliidiga tuleb patsiente hinnata olemasoleva kardiopulmonaalse haiguse nähtude ja sümptomite suhtes.

Maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 4.3)

Maksakahjustusega patsientidel tuleb maksafunktsiooni sageli kontrollida, seda eriti ravi alguses.

Neerukahjustus (vt lõigud 4.2 ja 4.3)

Neerukahjustusega patsientidel tuleb neerufunktsiooni sageli kontrollida, seda eriti ravi alguses.

Anagrelide AOP sisaldab laktoosi.

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi uuringuid ravimpreparaadi koostoime kohta teiste ravimitega on piiratud arvul.

Järgmisi ravimeid on kasutatud samaaegselt anagreliidiga: atsetüülsalitsüülhape, atsetaminofeen, beetablokaatorid, AKE-inhibiitorid, klopidogreel, kumariin, foolhape, amlodipiin, karbamasepiin, hüdroklorotiasiid, indapamiid, furosemiid, raud, isosorbiidmononitraat, levotüroksiin-naatrium, simvastatiin, tiklopidiin, ranitidiin, hüdroksüuurea, allopurinool ja digoksiin.

Märkimisväärseid koostoimeid ei täheldatud, välja arvatud atsetüülsalitsüülhape (suurenenud veritsuse risk).

Teiste toimeainete mõju anagreliidile:

• Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt. On teada, et CYP1A2 pärsivad mitmed ravimid, kaasa arvatud fluvoksamiin, enoksatsiin ja omeprasool ning sellised ravimid võivad teoreetiliselt mõjuda ebasoodsalt anagreliidi kliirensile.
• In vivo uuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et digoksiin ja varfariin ei mõjuta

anagreliidi farmakokineetilisi omadusi.

- Ettevaatlik tuleb olla anagreliidi kasutamisel patsientidel, kes saavad QTc-intervalli pikendamist ja hüpokaleemiat põhjustada võivaid ravimeid.

Anagreliidi mõju teistele toimeainetele:

• Anagreliidil on mõningane pärssiv toime CYP1A2le, mis võib teoreetiliselt tähendada koostoimet teiste samal ajal manustatavate ravimitega, millel on samasugune kliirensi mehhanism, näiteks teofülliin.
• Anagreliid on PDE III inhibiitor. Anagreliid võib halvendada (vähendada) sarnaste omadustega ravimite mõju, näiteks inotroopse toimega milrinoon, enoksimoon, amrinoon, olprinoon ja tsilostasool.
• In vivo uuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et anagreliid ei mõjuta digoksiini ja varfariini farmakokineetilisi omadusi.
• Inimese täisvere in vitro analüüs näitas, et atsetüülsalitsüülhappe agregatsiooni vastane toime suurenes koosmanustamisel anagreliidiga, kuid see toime ei olnud sünergistlik.

Annuste juures, mida soovitatakse kasutada essentsiaalse trombotsüteemia ravil, võib anagreliid võimendada teiste ravimpreparaatide toimet, mis pärsivad või muudavad trombotsüütide funktsiooni, näiteks atsetüülsalitsüülhape.

Kliinilise koostoime uuring tervete uuringus osalejatega näitas, et anagreliidi korduva annuse ja atsetüülsalitsüülhappe manustamisel võib tekkida kummalgi toimeainel suurem trombotsüütide agregatsiooni vastane toime kui ainult atsetüülsalitsüülhappe manustamisel. Mõnel essentsiaalse trombotsütopeeniaga patsiendil, keda raviti atsetüülsalitsüülhappe ja anagreliidiga, tekkisid suured verejooksud. Seetõttu tuleb hinnata enne ravi alustamist anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe koos kasutamise potentsiaalseid riske, eelkõige patsientidel, kellel on suur risk verejooksude tekkimiseks.

• Anagreliid võib mõnel patsiendil põhjustada soolestikuhäireid ja raskendada suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste ravimite imendumist.

Toidu koostoime

Toit aeglustab anagreliidi imendumist, kuid ei muuda oluliselt ravimi süsteemset hulka. Toidu mõju biosaadavusele ei loeta anagreliidi puhul oluliseks.

On näidatud, et greibimahl inhibeerib CYP1A2-de ja võib seetõttu vähendada anagreliidi eritumist.

Fertiilsus,rasedusjaimetamine

Rasedus

Anagreliidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu Anagrelide AOP ei ole soovitav kasutada raseduse ajal. Kui anagreliidi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravimi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad anagreliidravi ajal kasutama piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas anagreliid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et anagreliid/metaboliidid erituvad piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada anagreliidravi ajal.

Fertiilsus

Anagreliidi seose kohta inimeste fertiilsusega andmed puuduvad. Isastel rottidel ei mõjutanud anagreliid fertiilsust ega reproduktsioonivõimet. Emastel rottidel häiris ravivahemikust suuremate annuste kasutamine implantatsiooni (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kliinilistes uuringutes täheldati patsientidel sageli pearinglust.

Pearingluse esinemisel soovitatakse Anagrelide AOP-ravi ajal mitte juhtida autot ja käsitseda masinaid.

Kõrvaltoimed

Anagreliidi kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis olid kerged ja taandusid ravi ajal, olid peavalu, südamepekslemine, tursed, iiveldus ja kõhulahtisus.

Selliseid ravimi farmakoloogial põhinevaid kõrvaltoimeid võibki eeldada (PDE III inhibitsioon; vt lõik 5.1). Neid kõrvaltoimeid on võimalik annuse järk-järgulise tiitrimisega vähendada, alustades algannusega 0,5 kuni 1,0 mg ööpäevas.

Järgmised kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse järgi:

väga sage (≥ 1/10)

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000)

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia, ekhümoos

Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, veritsus, hematoom

Ainevahetus ja toitumishäired

Sage: turse

Aeg-ajalt: kehakaalu tõus

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu

Sage: vertiigo, paresteesia, unetus

Aeg-ajalt: depressioon, närvilisus, kserostoomia, migreen

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemishäired, konjunktiviit

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: tinnitus

Südame häired

Sage: südamepekslemine, tahhükardia, hüpertensioon

Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, kongestiivne südamepuudulikkus, arütmia, supraventrikulaarne tahhükardia, ventrikulaarne tahhükardia, sünkoop

Harv: kodade virvendus, stenokardia, müokardi infarkt, ortostaatiline hüpotensioon Teadmata: torsade de pointes

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: ninaverejooks

Aeg-ajalt: pulmonaalhüpertensioon, düspnoe, hingamisteede infektsioon

Harv: pleuraefusioon, kopsupõletik, astma

Teadmata: kopsufibroos

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, kõhulahtisus, düspepsia

Aeg-ajalt: oksendamine, kõhupuhitus, kõhukinnisus, kõhuvalu

Harv: gastriit, isutus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: ekseem

Aeg-ajalt: alopeetsia, sügelus

Harv: nahalööve

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude häired

Sage: seljavalu

Aeg-ajalt: müalgia, artralgia

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: neerupuudulikkus, kuseteede infektsioon

Harv: noktuuria

Teadmata: tubulointerstitsiaalne nefriit

Maksa ja sapiteede häired

Harv: maksaensüümide aktiivsuse tõus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: väsimus Aeg-ajalt: valu, nõrkus

Harv: gripitaoline sündroom, palavik, halb enesetunne

Kirjanduses on toodud anagreliidi järgmised kõrvaltoimed:

pantsütopeenia, vedelikupeetus, kehakaalu langus, segasus, amneesia, unisus, koordinatsiooni häired, düsartria, diploopia, kardiomegaalia, kardiomüopaatia, perikardi efusioon, vasodilatatsioon, pleura efusioon, kopsu hüpertensioon, kopsuinfiltraadid, allergiline alveoliit, anoreksia, pankreatiit, seedetrakti verejooks , seedetrakti häired, koliit, igemeveritsus, kuiv nahk, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine, valu rinnus, palavik, asteenia, impotentsus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Soovitatust suuremad anagreliidi annused võivad põhjustada vererõhu alanemist, vahel ka hüpotensiooni, kuid ka tahhükardiat. 5 mg anagreliidi üksikannus võib alandada vererõhku, millega sageli kaasneb vertiigo.

Anagreliidi üleannustamise kohta on vähe andmeid. Muuhulgas on teavitatud sümptomitest nagu tahhükardia ja oksendamine. Sümptomeid leevendatakse konservatiivse raviga.

Anagreliidi spetsiifilist antidooti ei ole kindlaks tehtud.

Üleannustamise korral tuleb patsienti kliiniliselt jälgida, sealhulgas trombotsüütide arvu monitooring trombotsütopeenia tuvastamiseks. Vastavalt tuleb kas vähendada raviannust või lõpetada ravimi manustamine seni, kuni trombotsüütide arv saavutab normaalse taseme.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX35.

Toimemehhanism

Anagreliid põhjustab inimestel annusest sõltuvat ja selektiivset trombotsüütide arvu vähenemist; täpne toimemehhanism on teadmata.

Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor.

Inimese megakarüotsüütide in vitro uuringutega tuvastati, et anagreliidi pärssiv toime inimese trombotsüütide moodustamisele on tingitud megakarüotsüütide aeglasest küpsemisest ning nende suuruse ja ploidsuse vähenemisest. In vivo uuringus täheldati samasuguseid tulemusi anagreliidiga ravitud patsientide luuüdi biopsia puhul.

Farmakodünaamilised toimed

Toimed südame löögisagedusele ja QTc-intervallile

Anagreliidi kahe annusetaseme (0,5 mg ja 2,5 mg ühekordsed annused) toimeid südame löögisagedusele ja QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud, platseebokontrolliga ja aktiivravi kontrolliga ristuvuuringus tervetel täiskasvanud meestel ja naistel.

Südame löögisageduse annusega seotud suurenemist täheldati esimese 12 tunni jooksul ja suurenemine oli maksimaalne ligikaudu maksimaalsete kontsentratsioonide saavutamise ajal. Südame keskmise löögisageduse maksimaalne muutus toimus 2 tunni möödumisel manustamisest ning oli 0,5 mg korral +7,8 lööki minutis ja 2,5 mg korral +29,1 lööki minutis.

Ajutist keskmise QTc-intervalli pikenemist täheldati mõlema annuse korral südame löögisageduse suurenemise ajal ning keskmise QTcF (Fridericia korrektsioon) maksimaalne suurenemine oli +5,0 msek, mis tekkis 0,5 mg korral 2 tunni möödumisel, ja +10,0 msek, mis tekkis 2,5 mg korral 1 tunni möödumisel.

Terapeutiliste annuste korral ei mõjuta anagreliid oluliselt valgete vereliblede arvu ega koagulatsiooni parameetreid, kuid võib vähesel määral mõjutada punavereliblede arvu.

Anagreliidi raviannusest suuremad annused inhibeerivad c-AMP fosfodiesteraasi ja ADP- indutseeritud ning kollageen-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Anagreliidi suukaudsel manustamisel imendub ligikaudu 75% seedetraktist. Tervetel vabatahtlikel saabus maksimaalne plasmakontsentratsioon (TMAX) 1,38 tunni möödudes pärast manustamist. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli samuti ligikaudu 1,38 tundi.

Farmakokineetika uuring näitas, et Anagrelide AOP’l on hilisem TMAX ja väiksem CMAX ja AUC võrreldes teise anagreliidi sisaldava ravimiga. See Anagrelide AOP toimeaine hilisem imendumine - vaatamata samale toimele - võib olla selliste ravimite erineva kõrvaltoimete profiili põhjuseks.

Toidu toimel aeglustub anagreliidi imendumine seedetraktsist. Maksimaalne plasmakontsentratsioon võib saabuda kuni 2 tundi hiljem, kuid sellel ei ole märkimisväärset mõju biosaadavusele ja kliinilisele toimele.

Jaotumine

Anagreliidil on suur jaotusruumala (12 l/kg). Jaotumine organismis ja seondumine plasmavalkudega on teadmata.

Biotransformatsioon

Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt, moodustades 3-hüdroksüanagreliidi, mis metaboliseeerub edasi metaboliidiks 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihüdrokinasoliiniks. 3- hüdroksüanagreliid, nagu anagreliidki, mõjutab megakarüopoeesi ja avaldab veelgi tugevamat toimet fosfodiesteraasi (tüüp III) aktiivsuse inhibeerimisele.

Eritumine

1. Pärast C14 märgistatud anagreliidi manustamist eritus ligikaudu 75% radioaktiivsest ravimist 6 päeva jooksul uriiniga ja 10% radioaktiivsest ravimist eksrementidega.

Lühikese poolväärtusaja põhjal võib eeldada, et pikaajalisel manustamisel anagreliid ei akumuleeru. Seda eeldust kinnitavad kliinilised andmed: trombotsüütide arv taastub ravieelsele tasemele 4…8 päeva jooksul peale ravi lõpetamist.

Eakad

4 nädala jooksul analüüsiti anagreliidiga ravitud müeloproliferatiivse haigusega patsientide farmakokineetilisi andmeid. Plasma tasemed olid võrreldavad patsientidel < 65 aastat (n =16) ja ≥ 65 aastat (n =18).

Lapsed

Farmakokineetilised andmed essentsiaalse trombotsüteemiaga laste ja noorukite (vanuses

7…16 aastat) kontsentratsioonide kohta tühja kõhuga osundavad, et annuse järgi normaliseeritud CMAX ja AUC olid suuremad lastel ja noorukitel võrreldes täiskasvanutega. Ilmnes ka aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni suurenemise trend.

Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Anagreliidi korduval suukaudsel manustamisel koertele tekkis isastel ja emastel koertel subendokardiaalne verejooks ja fokaalne müokardi neuroos annuse 1 mg/kg ööpäevas (12…16 korda suurem maksimaalsest annusest) või suurema annuse kasutamisel, kusjuures isasloomad olid tundlikumad. Täheldatud kõrvaltoimeta tase isastel koertel (0,3 mg/kg ööpäevas) vastab inimese anagreliidi annuse 2 mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC vastavalt 0,1-, 0,1- ja 1,6-kordsele tasemele.

Reproduktsioonitoksilisus

Fertiilsus

Isastel rottidel anagreliid suukaudses annuses kuni 240 mg/kg ööpäevas (> 1000 korda suurem annusest 2 mg ööpäevas keha pindala põhjal) fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel suurenesid implantatsioonieelsed ja -järgsed loote hukkumised ja vähenes elusembrüote keskmine arv annuse 30 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Täheldatud kõrvaltoimeteta tase (10 mg/kg ööpäevas) oli selle toime korral 143, 12 ja 11 korda suurem vastavalt inimese anagreliidi annuse 2 mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC tasemetest.

Embrüo ja loote arengu uuringud

Toksilised anagreliidi annused rottidel ja küülikutel väljendusid embrüo suurenenud resorptsioonis ja loote surmas.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus emaste rottidega kutsus anagreliid suukaudsetes annustes ≥ 10 mg/kg esile mittekahjuliku tiinuse pikenemise. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (3 mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC-d 14, 2 ja 2 korda suuremad kui inimese AUC anagreliidi suukaudse annuse 2 mg ööpäevas manustamisel.

Anagreliid annuses ≥ 60 mg/kg suurendas emasloomal ja lootel vastavalt poegimise kestust ja suremust. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (30 mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC-d vastavalt 425, 31 ja 13 korda suuremad kui inimese AUC anagreliidi suukaudse annuse 2 mg ööpäevas manustamisel.

Mutageenne ja kartsinogeenne toime

Anagreliidi genotoksilised uuringud ei tuvastanud mutageenset või klastogeenset toimet.

Kaks aastat kestnud kantserogeensusuuring rottidel andis tulemuseks mitteneoplastilised ja neoplastilised leiud, mida seostati või mida omistati liigsele farmakoloogilisele toimele. Nähtude hulgas oli mh neerupealise feokromotsütoomide esinemissageduse tõus isasisenditel kõigil annustetasanditel (≥3 mg/kg/ööpäevas) ning emastel, kes said 10 mg/kg/päevas ja rohkem. Isaste madalaim annus (3 mg/kg/ööpäevas) vastab inimesel 37-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) 1 mg kaks korda ööpäevas manustamisel. Emaka epigeneetilist päritolu adenokartsinoome võib seostada CYP1-perekonna ensüümide induktsiooniga. Neid täheldati emastel, kes said 30 mg/kg/ööpäevas, mis vastab 572-kordsele ekspositsioonile inimesel 1 mg kaks korda ööpäevas manustamisel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat, povidoon K 30, krospovidoon tüüp A, mikrokristalliline tselluloos, (E460), magneesiumstearaat (E470b).

Kapsli kate

Titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132), želatiin, vesi.

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Ravim tuleb ära kasutada 100 päeva jooksul pärast pudeli esmast avamist.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendiiseloomustusjasisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lapsekindel polüpropüleenist kork koos kuivatusainega. Pakend sisaldab 100 kõvakapslit.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

AOP Orphan Pharmaceuticals AG Wilhelminenstrasse 91/II f

1160 Wien Austria

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.05.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018