Azithromycin krka - suukaudse suspensiooni pulber (40mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azithromycin Krka, 20 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

Azithromycin Krka, 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Azithromycin Krka 20 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

1 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 20 mg asitromütsiini (asitromütsiindihüdraadina).

Azithromycin Krka 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

1 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg asitromütsiini (asitromütsiindihüdraadina).

INN. Azitromycinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber.

Valge kuni peaaegu valge pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Asitromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud bakteriaalsete infektsioonide ravi (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud);
• äge bakteriaalne keskkõrvapõletik (adekvaatselt diagnoositud);
• farüngiit, tonsilliit;
• kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud);
• kerge kuni keskmise raskusega olmetekkene pneumoonia;
• kerge kuni keskmise raskusega naha ja pehmete kudede infektsioonid, nt follikuliit, tselluliit, erüsiipel;
• Chlamydia trachomatis’e põhjustatud tüsistumata kusiti ja emakakaelapõletik.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Azithromycin Krka’t manustatakse ühe ööpäevase annusena. Ravi kestus erinevate infektsioonide korral on toodud allpool.

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 45 kg ja rohkem, täiskasvanud ja eakad patsiendid:

Koguannus on 1500 mg, mis manustatakse 500 mg annusena üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul. Alternatiivselt võib sama koguannuse (1500 mg) manustada 5-päevase perioodi jooksul, 500 mg üksikannusena esimesel päeval ja 250 mg üks kord ööpäevas teisest kuni viienda ravipäevanil.

Chlamydia trachomatis’e põhjustatud tüsistumata kusiti- ja emakakaelapõletiku korral on annus 1000 mg suukaudse üksikannusena.

Lapsed ja noorukid kehakaaluga alla 45 kg:

Koguannus lastele on 30 mg/kg, mis manustatakse 10 mg/kg annusena üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul või 5-päevase perioodi jooksul 10 mg/kg üksikannusena esimesel päeval ja 5 mg/kg annusena üks kord ööpäevas järgneval neljal päeval, vastavalt järgnevale tabelile.

Azithromycin Krka 20 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

Streptococcus pyogenes’e poolt põhjustatud farüngiidi raviks kasutatav annus on erand: on tõestatud asitromütsiini efektiivsus Streptococcus pyogenes’e poolt põhjustatud farüngiidi ravis lastel, manustatuna ühekordse annusena 10 mg/kg või 20 mg/kg 3 päeva jooksul maksimaalse ööpäevase annusena 500 mg. Nende kahe annuse võrdlemisel täheldati kliinilistes uuringutes sarnast kliinilist efektiivsust, kuigi bakteriaalne eradikatsioon oli arvestatavam ööpäevase annuse 20 mg/kg puhul. Siiski on Streptococcus pyogenes’e poolt põhjustatud farüngiidi ja sekundaarse haigusena avalduva reumaatilise palaviku ennetamisel esimese valiku ravimiks tavaliselt penitsilliin.

Eakad patsiendid:

Eakatel patsientidel kasutatakse sama annust kui täiskasvanud patsientidel. Kuna eakatel patsientidel võivad esineda proarütmilised seisundid, tuleb olla eriti ettevaatlik, sest esineb risk südame rütmihäirete ja torsade de pointes’i tekkeks (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid:

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 10...80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla asitromütsiini manustamisel raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <10 ml/min) patsientidele (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid:

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A või B) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuna asitromütsiin metaboliseeritakse maksas ja eritatakse sapiga, tuleb asitromütsiini kasutada ettevaatlikult olulise maksahaigusega patsientidel. Uuringuid seoses selliste patsientide asitromütsiinraviga ei ole läbi viidud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Enne kasutamist tuleb suukaudse suspensiooni pulber muuta veega manustamiskõlblikuks homogeenseks suspensiooniks, vt lõik 6.6. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist võib ravimit manustada kasutades kaasasolevat suukaudse annustamise süstalt. Asitromütsiini suukaudset suspensiooni võetakse ühekordse ööpäevase annusena. Suspensiooni võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus asitromütsiini, erütromütsiini, mis tahes makroliid- või ketoliidantibiootikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Nagu ka erütromütsiini ja teiste makroliidide korral, on harva teatatud rasketest allergiareaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilisest tursest ja anafülaksiast (harva fataalne), nahareaktsioonidest, sealhulgas ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (AGEP), Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (Toxic Epidermal Necrolysis - TEN) (harva fataalne) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Mõni neist reaktsioonidest asitromütsiinile on põhjustanud taastekkivaid sümptomeid ning vajanud pikemat jälgimis- ja raviperioodi.

Allergiareaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi kasutamine katkestada ja alustada sobivat ravi. Arstid peavad arvestama, et sümptomaatilise ravi lõpetamisel võivad allergiasümptomid taastekkida.

Maksatoksilisus

Kuna maks on peamine asitromütsiini eliminatsioonitee, peavad olulise maksahaigusega patsiendid kasutama asitromütsiini ettevaatlikult. Asitromütsiini kasutamisel on teatatud fulminantse hepatiidi juhtudest, mis võivad viia eluohtliku maksapuudulikkuse tekkeni (vt lõik 4.8). Mõnedel patsientidel võis esineda varem maksahaigus või võisid nad kasutada teisi hepatotoksilisi ravimeid.

Maksafunktsioonihäire nähtude ja sümptomite, nagu kiirelt arenev asteenia, millega kaasneb ikterus, uriini tumenemine, kalduvus veritsuste tekkeks või hepaatiline entsefalopaatia, ilmnemisel tuleb kohe teostada maksafunktsiooni analüüsid/uuringud. Asitromütsiini manustamine tuleb lõpetada maksafunktsiooni häirete ilmnemisel.

Infantiilne hüpertroofiline pülorostenoos (IHPS)

Asitromütsiini kasutamise järgselt vastsündinutel (ravi kuni 42 elupäeva) on teatatud infantiilsest hüpertroofilisest pülorostenoosist (IHPS). Lapsevanemad ja hooldajad peavad teadma, et oksendamise või ärrituse ilmnemisel lapse toitmise ajal tuleb ühendust võtta arstiga.

Tungaltera derivaadid

Tungaltera derivaate saavatel patsientidel on mõnede makroliidantibiootikumide samaaegsel manustamisel tekkinud ergotism. Tungaltera derivaatide ja asitromütsiini koostoime võimaluse kohta puuduvad andmed. Siiski ei tohi ergotismi tekkimise teoreetilise võimaluse tõttu manustada koos asitromütsiini ja tungaltera derivaate.

Superinfektsioonid

Nagu kõigi antibiootikumide puhul, on soovitatav patsienti jälgida mittetundlike organismide, sealhulgas seente põhjustatud superinfektsiooni nähtude suhtes.

Clostridium difficile’ga seotud kõhulahtisus

Clostridium difficile’ga seotud kõhulahtisusest (Clostridium difficile associated diarrhoea - CDAD) on teatatud peaaegu kõigi antibakteriaalsete ravimite, sealhulgas asitromütsiini kasutamise korral ja see võib ulatuda kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppeva koliidini. Antibakteriaalsete ravimite kasutamine muudab käärsoole tavapärast mikrofloorat, mis põhjustab C. difficile liigset kasvu.

C. difficile toodab A ja B toksiine, mis soodustavad CDAD väljakujunemist. Hüpertoksiini tootvad C. difficile tüved suurendavad haigestumust ja suremust, sest need infektsioonid võivad olla antimikroobsele ravile resistentsed ning vajada kolektoomiat. CDAD võimalusega tuleb arvestada kõikide patsientide puhul, kellel on pärast antibiootikumide kasutamist tekkinud kõhulahtisus. Vajalik on hoolikas anamneesi võtmine, sest on teatatud CDAD esinemisest enam kui kaks kuud pärast antibakteriaalsete ainete kasutamist.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 10...80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <10 ml/min) täheldati asitromütsiini süsteemse ekspositsiooni 33% suurenemist (vt lõik 5.2).

QT-intervalli pikenemine

Ravi korral teiste makroliididega, sealhulgas asitromütsiiniga, on täheldatud kardiaalse repolarisatsiooniaja ja QT-intervalli pikenemist, mida on seostatud südame rütmihäirete ja torsade de pointes’i tekkimise riskiga (vt lõik 4.8). Kuna järgnevad seisundid võivad suurendada ventrikulaarsete arütmiate (sh torsade de pointes) riski, mis võib omakorda põhjustada südameseiskust, tuleb asitromütsiini kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esinevad proarütmilised seisundid (eriti naised ja eakad patsiendid), nagu:

• patsiendid, kellel on kaasasündinud või dokumenteeritud QTintervalli pikenemine;
• patsiendid, kes saavad samaaegselt ravi teiste toimeainetega, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli, nt IA klassi (kinidiin ja prokaiinamiid) ja III klassi (dofetiliid, amiodaroon ja sotalool) antiarütmikumid, tsisapriid ning terfenadiin, antipsühhootikumid, nagu pimosiid, antidepressandid, nagu tsitalopraam, ja fluorokinoloonid, nagu moksifloksatsiin ja levofloksatsiin;
• patsiendid, kellel on elektrolüütide tasakaalu häired, eriti hüpokaleemia ja hüpomagneseemia;
• patsiendid, kellel on kliiniliselt oluline bradükardia, südame rütmihäired või raske südamepuudulikkus.

Myasthenia gravis

Asitromütsiinravi saavatel patsientidel on teatatud myasthenia gravis’e sümptomite süvenemisest ja müasteenilise sündroomi uuest ilmnemisest (vt lõik 4.8).

Streptokokkinfektsioonid

Penitsilliin on tavaliselt esimese valiku ravim Streptococcus pyogenes’e põhjustatud farüngiidi/tonsilliidi raviks ja samuti ägeda reumaatilise palaviku profülaktikaks. Asitromütsiin on tavaliselt efektiivne streptokokkide vastu suus ja neelus, kuid puuduvad andmed asitromütsiini efektiivsuse näitamiseks ägeda reumaatilise palaviku ennetamisel.

Lapsed

Ohutus ja efektiivsus Mycabacterium avium’i kompleksi (Mycobacterium avium complex, MAC) ennetamisel või ravis lastel ei ole tõestatud.

Asitromütsiin ei sobi raskete infektsioonide raviks, kui vajatakse kiiresti antibiootikumi suurt kontsentratsiooni veres.

Enne asitromütsiini määramist tuleb kaaluda järgmist:

Asitromütsiini valikul individuaalse patsiendi raviks peab arvestama makroliidantibiootikumi kasutamise sobivust adekvaatse diagnoosi alusel, et kinnitada infektsiooni bakteriaalset etioloogiat

näidustuste korral ja resistentsuse levimust asitromütsiini või teiste makroliidide suhtes.

Piirkondades, kus esineb sageli resistentsust erütromütsiin A suhtes, on eriti tähtis võtta arvesse tundlikkusmustri arenemist asitromütsiini ja teiste antibiootikumide suhtes.

Nagu teiste makroliidide puhul, on mõnedes Euroopa riikides teatatud asitromütsiini suhtes resistentse Streptococcus pneumoniae suurest esinemissagedusest (vt lõik 5.1). Sellega tuleb arvestada Streptococcus pneumoniae põhjustatud infektsioonide ravimisel.

Bakteriaalse farüngiidi korral soovitatakse asitromütsiini kasutada ainult juhtudel, kui esimese valiku ravi beetalaktaamidega ei ole võimalik.

Naha ja pehmete kudede infektsioonid

Peamine pehmete kudede infektsioonide tekitaja Staphylococcus aureus on sageli asitromütsiini suhtes resistentne. Seetõttu peetakse pehmete kudede infektsioonide korral asitromütsiinravi eeltingimuseks tundlikkuse testimist.

Infitseerunud põletushaavad

Asitromütsiin ei ole näidustatud infitseerunud põletushaavade raviks.

Sugulisel teel levivad haigused

Sugulisel teel levivate haiguste ravi korral tuleb välistada samaaegne T. pallidum’i infektsioon.

Neuroloogilised või psühhiaatrilised haigused

Asitromütsiini tuleb neuroloogiliste või psühhiaatriliste häiretega patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Sahharoos

6,5 ml suspensiooni sisaldab 5 g sahharoosi. Seda peavad arvestama diabeediga patsiendid. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharaas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 12,5 ml suspensiooni kohta (mis on maksimaalne annus), see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antatsiidid:

Farmakokineetilises uuringus, mis vaatles antatsiidi ja asitromütsiini samaaegse manustamise toimeid, ei täheldatud toimet üldisele biosaadavusele, kuigi maksimaalne kontsentratsioon seerumis vähenes ligikaudu 25% võrra. Patsiendid, kes saavad nii asitromütsiini kui antatsiide, ei tohi neid ravimeid samaaegselt võtta. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks ettenähtud toimeainet prolongeeritult vabastavate asitromütsiini graanulite manustamine koos 20 ml Co-magaldroxi (alumiiniumhüdroksiid ja magneesiumhüdroksiid) üksikannusega ei mõjutanud asitromütsiini imendumise kiirust ega ulatust. Asitromütsiini tuleb võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast antatsiide.

Tsetirisiin:

Tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud viiepäevane asitromütsiini kuur koos 20 mg tsetirisiiniga tasakaaluseisundis mingeid farmakokineetilisi koostoimeid ega olulisi QT-intervalli muutusi.

Didanosiin (dideoksüinosiin):

Asitromütsiini manustamine annuses 1200 mg päevas koos didanosiiniga annuses 400 mg ööpäevas kuuele HIV-positiivsele patsiendile ei mõjutanud didanosiini farmakokineetikat tasakaaluseisundis võrreldes platseeboga.

Digoksiin (P-gp substraadid):

On teatatud, et makroliidantibiootikumide, sh asitromütsiini, manustamine koos P-glükoproteiini

substraatidega, nagu digoksiin, suurendab P-glükoproteiini substraatide sisaldust seerumis. Seetõttu, kui asitromütsiini manustatakse koos P-gp substraadiga, nagu digoksiin, tuleb arvestada võimaliku substraadi kontsentratsiooni tõusuga seerumis.

Zidovudiin:

Asitromütsiini ühekordsed 1000 mg ja korduvad 1200 mg või 600 mg annused mõjutasid vähe zidovudiini või selle glükuroniidmetaboliidi plasma farmakokineetikat või eritumist neerude kaudu. Siiski suurendas asitromütsiini manustamine kliiniliselt aktiivse metaboliidi fosforüülitud zidovudiini kontsentratsioone perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge, kuid see võib patsientidele kasulik olla.

Asitromütsiinil ei esine olulist koostoimet maksa tsütokroom P450 süsteemiga. Arvatakse, et asitromütsiinil ei esine farmakokineetilisi ravimitevahelisi koostoimeid, mida täheldatakse erütromütsiinil ja teistel makroliididel. Asitromütsiini kasutamisel ei teki maksa tsütokroom P450 indutseerimist ega inaktiveerimist tsütokroomi-metaboliidi kompleksi poolt.

Tungaltera derivaadid:

Teoreetilise ergotismi tekkimise võimaluse tõttu ei soovitata asitromütsiini kasutada koos tungaltera derivaatidega (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised uuringud on tehtud asitromütsiini ja järgnevate ravimite vahel, mis teadaolevalt metaboliseeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 vahendusel.

Astemisool, alfentanüül:

Puuduvad andmed koostoimete kohta astemisooli või alfentanüüliga. Nende ravimite ja asitromütsiini samaaegsel manustamisel on soovitatav ettevaatus, kuna on teada, et nende ainete toime tugevneb makroliidantibiootikum erütromütsiini samaaegsel manustamisel.

Atorvastatiin:

Samaaegne atorvastatiini (10 mg ööpäevas) ja asitromütsiini (500 mg ööpäevas) manustamine ei muutnud plasma atorvastatiinikontsentratsiooni (HMG CoA-reduktaasi inhibeerimise analüüsi alusel). Siiski on turuletulekujärgselt teatatud rabdomüolüüsi juhtudest patsientidel, kes said asitromütsiini koos statiinidega.

Karbamasepiin:

Tervetel vabatahtlikel tehtud farmakokineetiliste koostoimete uuringu käigus ei täheldatud samaaegselt asitromütsiini saavatel patsientidel karbamasepiini ega tema aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni märkimisväärset muutumist.

Tsisapriid:

Tsisapriid metaboliseerub maksas ensüüm CYP3A4 vahendusel. Kuna makroliidid inhibeerivad seda ensüümi, võib tsisapriidi samaaegne manustamine põhjustada QT-intervalli pikenemist, ventrikulaarseid arütmiaid ja torsade de pointes’t.

Tsimetidiin:

Farmakokineetilises uuringus, mis uuris tsimetidiini üksikannuse mõju asitromütsiini farmakokineetikale manustamisel 2 tundi enne asitromütsiini, ei täheldatud muutusi asitromütsiini farmakokineetikas.

Kumariini tüüpi suukaudsed antikoagulandid:

Farmakokineetiliste koostoimete uuringus ei muutnud asitromütsiin tervetele vabatahtlikele manustatud 15 mg varfariini üksikannuse antikoagulatiivset toimet. Turuletulekujärgsel perioodil on saadud teateid antikoaguleeriva toime tugevnemisest pärast asitromütsiini ja kumariini tüüpi suukaudsete antikoagulantide koosmanustamist. Kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud, tuleb mõelda protrombiini aja jälgimise sagedusele, kui patsiendid lisaks kumariini tüüpi suukaudsetele antikoagulantidele kasutatavad ka asitromütsiini.

Tsüklosporiin:

1. Farmakokineetika uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 500 mg asitromütsiini ööpäevas suukaudselt kolme päeva jooksul ja seejärel suukaudne 10 mg/kg üksikannus tsüklosporiini, leiti, et tsüklosporiini CMAX ja AUC0–5 on oluliselt suurenenud. Sellest lähtuvalt tuleb enne nende ravimite koosmanustamise kaalumist olla ettevaatlik. Kui nende ravimite koosmanustamine on vajalik, tuleb jälgida tsüklosporiini sisaldust ja vastavalt annust kohandada.

Efavirens:

600 mg asitromütsiini üksikannuse ja 400 mg efavirensi ööpäevas koosmanustamisel 7 päeva jooksul ei tekkinud mingeid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Flukonasool:

Asitromütsiini 1200 mg üksikannuse koosmanustamine ei muutnud flukonasooli 800 mg üksikannuse farmakokineetikat. Asitromütsiini üldekspositsioon ja poolväärtusaeg ei muutunud manustamisel koos flukonasooliga, kuid täheldati kliiniliselt olulist asitromütsiini -iMAXC väärtuse vähenemist (18%).

Indinaviir:

1200 mg asitromütsiini üksikannuse koosmanustamine ei mõjutanud statistiliselt oluliselt indinaviiri farmakokineetikat, manustatuna annuses 800 mg kolm korda ööpäevas 5 päeva jooksul.

Metüülprednisoloon:

Farmakokineetiliste koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud asitromütsiinil olulist toimet metüülprednisolooni farmakokineetikale.

Midasolaam:

Tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud asitromütsiini ööpäevase annuse 500 mg manustamine 3 päeva jooksul kliiniliselt olulisi muutusi 15 mg midasolaami üksikannuse farmakokineetikas ja farmakodünaamikas.

Nelfinaviir:

Asitromütsiini (1200 mg) ja nelfinaviiri koosmanustamine tasakaaluseisundis (750 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas asitromütsiini kontsentratsiooni suurenemist. Kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei täheldatud ja annuse kohandamine ei ole vajalik.

Rifabutiin:

Asitromütsiini ja rifabutiini koosmanustamine ei mõjutanud kummagi ravimi kontsentratsiooni seerumis.

Samaaegset ravi asitromütsiini ja rifabutiiniga saavatel patsientidel täheldati neutropeeniat. Kuigi neutropeeniat seostatakse rifabutiini kasutamisega, ei ole selle põhjuslik seos asitromütsiiniga kombineerituna tõestatud (vt lõik 4.8).

Sildenafiil:

Normaalsetel tervetel meessoost vabatahtlikel ei esinenud tõendeid asitromütsiini (500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) toime kohta sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi AUC-le või CMAX- ile.

Terfenadiin:

Farmakokineetika uuringud ei ole näidanud tõendeid asitromütsiini ja terfenadiini koostoimete kohta. Harva on teatatud juhtudest, kus sellise koostoime võimalust ei saa täielikult välistada, siiski puudusid konkreetsed tõendid sellise koostoime esinemise kohta.

Teofülliin:

Puuduvad tõendid kliiniliselt olulise farmakokineetilise koostoime kohta, kui asitromütsiini ja teofülliini manustatakse koos tervetele vabatahtlikele. Kuna on teatatud teiste makroliidide

koostoimetest teofülliiniga, soovitatakse olla tähelepanelik nähtude suhtes, mis viitavad teofülliinisisalduse suurenemisele.

Triasolaam:

14 tervel vabatahtlikul ei avaldanud asitromütsiini manustamine annuses 500 mg 1. päeval ja 250 mg 2. päeval koos triasolaamiga annuses 0,125 mg 2. päeval mingit olulist mõju triasolaami farmakoloogilistele parameetritele võrreldes triasolaami ja platseebo koosmanustamisega.

Trimetoprim/sulfametoksasool:

Trimetoprim/sulfametoksasooli (160 mg/800 mg) koosmanustamine 7 päeva jooksul asitromütsiiniga annuses 1200 mg ei mõjutanud 7. päeval oluliselt trimetoprimi või sulfametoksasooli maksimaalseid kontsentratsioone, koguekspositsiooni ega eritumist uriiniga. Asitromütsiini seerumikontsentratsioonid sarnanesid teistes uuringutes esinenutega.

QT-intervalli pikendavad ained:

Asitromütsiini ei tohi kasutada samaaegselt toimeainetega, mis pikendavad QT-intervalli (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Asitromütsiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes loomadel näidati, et asitromütsiin läbib platsentat, kuid teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Asitromütsiini kui toimeaine kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole kinnitatud. Seetõttu tohib asitromütsiini raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui kasu ületab riski.

Imetamine

On teatatud, et asitromütsiin eritub rinnapiima, kuid puuduvad adekvaatsed ja hästikontrollitud kliinilised uuringud imetavate naistega, mis kirjeldaksid asitromütsiini farmakokineetikat imendumisel rinnapiima. Ravi ajal asitromütsiiniga tuleb imetamine katkestada, kuna ei ole teada, kas asitromütsiinil võib esineda kõrvaltoimeid rinnaga toidetud imikule. Teiste nähtude kõrval võivad rinnaga toidetud imikul esineda kõhulahtisus, limaskestade seeninfektsioon ning sensibilisatsioon. Imetamisest on soovitatav loobuda kogu ravi ajaks ning kuni kaheks päevaks pärast ravi lõppu. Seejärel võib imetamist jätkata.

Fertiilsus

Rottidel läbi viidud fertiilsuse uuringutes täheldati asitromütsiini manustamise järgselt tiinuste arvu vähenemist. Selle leiu tähtsus inimestele ei ole teada.

Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad tõendid, et asitromütsiin mõjutaks patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Järgnevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel loetletud kõrvaltoimed, mis on kindlaks tehtud kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt. Turuletulekujärgse jälgimise käigus täheldatud kõrvaltoimed on lisatud kaldkirjas. Esinemissageduse rühmad on kindlaks määratud järgmise kokkuleppe põhjal:

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aegajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed, mis on kliiniliste uuringute kogemuse ja turuletulekujärgse jälgimise alusel võimalikult või tõenäoliselt seotud asitromütsiiniga:

Kõrvaltoimed, mis võimalikult või tõenäoliselt on seotud Mycobacterium Avium kompleksi profülaktika ja raviga, põhinevad kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsel kogemusel. Need kõrvaltoimed erinevad nendest, mida on kirjeldatud kiiresti vabastavate või prolongeeritult vabastavate ravimvormide puhul, kas tüübi või esinemissageduse poolest:

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Üleannustamine

1. Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid

Soovitatavatest suuremate annuste manustamisel tekkivad kõrvaltoimed on samad nagu tavaannuste korral. Makroliidantibiootikumide üleannustamise tüüpiliste sümptomite hulka kuuluvad pöörduv kuulmislangus, tugev iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Ravi

Üleannustamise korral on näidustatud üldised sümptomaatilised ja toetavad meetmed vastavalt vajadusele.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; makroliidid; ATC-kood: J01FA10.

Toimemehhanism

Azithromycin Krka on asaliidide rühma kuuluv makroliidantibiootikum. Molekul saadakse lämmastikuaatomi lisamisega erütromütsiin A laktooni ringi. Asitromütsiini toimemehhanism põhineb bakteriaalse valgusünteesi inhibeerimisel, seondudes ribosomaalsete 50s alaühikutega ja inhibeerides peptiidide translokatsiooni.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe (FK/FD):

Asitromütsiini jaoks on AUC/MIC peamine FK/FD parameeter, mis korreleerub asitromütsiini efektiivsusega.

Resistentsuse mehhanism

Gram-positiivsete organismide resistentsus makroliidide suhtes hõlmab tavaliselt antimikrobiaalse seondumiskoha muutust. MLSB tüüpi resistentsust (vt allpool), mis võib olla konstitutiivne stafülokokkidel või indutseeritud stafülokokkidel ja streptokokkidel ekspositsiooni tõttu teatud makroliididele, vahendavad erinevad omandatud geenid (erm perekond), mis kodeerivad

23S ribosomaalse RNA peptidüültransferaasi tsentris asuvaid metülaase.

Metüülimine takistab antibakteriaalsete ravimite seondumist ribosoomiga ja põhjustab ristresistentsust makroliidide (kõigi makroliidide, kui resistentsus on konstitutiivne), linkosamiidide ja B-tüüpi streptogramiinide suhtes, kuid mitte A-tüüpi streptogramiinide suhtes. Harvem esinevate resistentsusmehhanismide hulka kuuluvad antimikroobsete ravimite lagundamine inaktiveerivate ensüümide, nagu esteraasid, poolt ja antimikroobsete ravimite aktiivne bakterist väljaviimine.

Gram-negatiivsed organismid võivad olla makroliidide vastu sisemiselt resistentsed makroliidide võimetuse tõttu tungida efektiivselt läbi raku välismembraani. Parema läbitungivusega makroliididel võib esineda aktiivsus teatud gram-negatiivsete organismide vastu.

Samuti võivad gram-negatiivsed organismid toota ribosomaalset metülaasi või makroliide inaktiveerivaid ensüüme.

Piirväärtused

Asitromütsiini tundlikkuse piirväärtused tüüpiliste bakteriaalsete patogeenide jaoks:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse testimise komitee)

Tundlikkus

Omandatud resistentsuse esinemine võib varieeruda geograafiliselt ja ajaliselt valitud liigi jaoks ning kohalik teave resistentsuse kohta on soovitatav, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui kohalik resistentsuse levik muudab vähemalt mõnede infektsioonitüüpide puhul ravimi kasulikkuse küsitavaks, tuleb vajaduse korral küsida nõu ekspertidelt.

Tundlike liikide tabel

Tavaliselt tundlikud liigid

Aeroobsed gram-positiivsed

Mycobacterium avium°

Streptococcus pyogenes

Aeroobsed gram-negatiivsed

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis°

Neisseria gonorrhoeae

Muud mikroorganismid

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydia trachomatis°

Legionella spp. °

Mycoplasma pneumoniae°

Liigid, mille puhul võib olla probleemiks omandatud resistentsus

Aeroobsed gram-positiivsed

Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik)

Staphylococcus aureus (metitsilliinresistentne)+

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus agalactiae

Loomupäraselt resistentsed organismid

Aeroobsed gram-negatiivsed

Escherichia coli.

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

°Avaldamise ajal andmed puuduvad. Esmases kirjanduses, standardsetes töödes ja ravijuhistes eeldatakse tundlikkust.

Resistentsuse sagedus mõnes uuringus ≥10%.

$ Liigid, millel esineb loomulik vahepealne tundlikkus (omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel).

+ Resistentsuse esinemissagedus enam kui 50% vähemalt ühes Euroopa Liidu regioonis.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Biosaadavus pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 37%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 2...3 tundi pärast ravimi manustamist. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon (CMAX) pärast 500 mg üksikannust oli ligikaudu 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

1. Suu kaudu manustatud asitromütsiin jaotub organismi kudedes ulatuslikult. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et asitromütsiini kontsentratsioon kudedes on märkimisväärselt (kuni 50 korda) suurem kui plasmas, mis viitab sellele, et ravim seondub tugevalt kudedega. Kontsentratsioon sihtkudedes, nagu kops, mandlid ja eesnääre, ületas tõenäoliste patogeenide MIC90 pärast 500 mg

üksikannuse manustamist.

Loomkatsetes leiti suur asitromütsiini kontsentratsioon fagotsüütides. Samuti on kindlaks tehtud, et aktiivse fagotsütoosi ajal vabanevad suuremad asitromütsiini kontsentratsioonid kui inaktiivsetest fagotsüütidest. Seetõttu olid loomkatsetes mõõdetud asitromütsiini kontsentratsioonid põletikukolletes suured.

Asitromütsiini seondumine seerumi valkudega sõltub kontsentratsioonist, ulatudes 12%-st 0,5 mikrogrammi/ml puhul kuni 52%-ni 0,05 mikrogrammi/ml puhul. Keskmine arvutatud jaotusruumala tasakaaluolekus (VVSS) on 31,1 l/kg.

Biotransformatsioon ja eritumine

Terminaalne plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg peegeldab suurel määral eliminatsiooni poolväärtusaega kudedest, mis on 2...4 päeva. Ligikaudu 12% intravenoosselt manustatud asitromütsiini annusest eritub uriiniga muutumatul kujul järgmise kolme päeva jooksul. Eriti suur muutumatu asitromütsiini kogus on leitud inimese sapis. Samuti leiti sapis kümme metaboliiti, mis tekkisid N- ja O-demetüülimise, desoamiin- ja aglükoonringide hüdroksüülimise ja kladinooskonjugaadi lagunemise teel. Vedelikukromatograafia ja mikrobioloogiliste analüüside tulemuste võrdlus on näidanud, et asitromütsiini metaboliidid ei ole mikrobioloogiliselt aktiivsed.

Farmakokineetika eripopulatsioonides:

Neerukahjustus

1. Pärast asitromütsiini 1 g üksikannuse suukaudset manustamist suurenesid keskmine CMAX ja AUC0-120 kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 10...80 ml/min) vastavalt 5,1% ja 4,2% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (glomerulaarfiltratsiooni kiirus > 80 ml/min). Raske neerukahjustusega patsientidel suurenesid keskmine CMAX ja AUC0-120 vastavalt 61% ja 35% võrra võrreldes normaalsega.

Maksapuudulikkus

Puuduvad tõendid selle kohta, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel esineks märkimisväärseid muutusi asitromütsiini seerumi farmakokineetikas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga. Neil patsientidel tundub asitromütsiini kontsentratsioon uriinis olevat suurenenud, arvatavasti vähenenud hepaatilise kliirensi kompenseerimiseks.

Eakad

Asitromütsiini farmakokineetika oli eakatel meestel samasugune kui noortel täiskasvanutel, kuigi eakatel naistel täheldati suuremaid maksimaalseid kontsentratsioone (suurenenud 30%...50% võrra), kuid olulist akumuleerumist neil ei esinenud.

Eakatel vabatahtlikel (>65 aastased) täheldati alati suuremaid (29%) AUC väärtusi pärast 5-päevast ravikuuri kui noorematel vabatahtlikel (<40 aastased). Siiski ei peeta neid erinevusi kliiniliselt olulisteks ja seetõttu ei soovitata annust kohandada.

Lapsed

Farmakokineetikat on uuritud 4 kuu kuni 15 aasta vanustel lastel, kes võtsid kapsleid, graanuleid või suspensiooni. Annuse 10 mg/kg puhul 1. päeval, millele järgnes 5 mg/kg 2. kuni 5. päeval, oli saavutatud CMAX veidi väiksem kui täiskasvanutel, olles 224 mikrogrammi/l imikutel, väikelastel ja lastel vanuses 0,6...5 aastat pärast 3-päevast annustamist ja 383 mikrogrammi/l lastel ja noorukitel vanuses 6...15 aastat. T1/2 väärtus 36 tundi vanematel lastel ja noorukitel oli oodatavas vahemikus täiskasvanute jaoks.

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes, milles kasutati annuseid, mis ületasid kuni 40 korda terapeutilist annust, põhjustas asitromütsiin pöörduvat fosfolipidoosi, kuid reeglina märgatavaid toksikoloogilisi tagajärgi ei täheldatud.

Elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et asitromütsiin pikendab QT-intervalli.

Kartsinogeenne potentsiaal:

Kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid tehtud, kuna ravim on ette nähtud ainult lühiajaliseks kasutamiseks. Teistes uuringutes ei ole täheldatud nähte, mis viitaksid kartsinogeensele aktiivsusele.

Mutageenne potentsiaal:

Tõendeid geneetiliste ja kromosoomimutatsioonide potentsiaali kohta in vivo ja in vitro testmudelites ei esinenud.

Reproduktiivtoksilisus:

Hiirtel ja rottidel tehtud asitromütsiini embrüotoksiliste toimete uuringutes ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Rottidel põhjustasid asitromütsiini annused 100 ja 200 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas loote luustumise kerget pidurdust ja emaslooma kehakaalu suurenemist. Peri- ja postnataalses uuringus rottidel esines kerge arengupeetus pärast ravi asitromütsiini annuste juures

50 mg/kg ööpäevas või rohkem.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Sahharoos Hüdroksüpropüültselluloos Veevaba trinaatriumfosfaat (E339) Ksantaankummi

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Banaani lõhna- ja maitseaine (sahharoos, maltodekstriin, kummiaraabik, lõhna- ja maitseaine) Metskirsi lõhna- ja maitseaine (sahharoos, maltodekstriin, kummiaraabik, lõhna- ja maitseaine) Vanilli lõhna- ja maitseaine (maltodekstriin, lõhna- ja maitseaine, looduslik lõhna- ja maitseaine)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

Enne manustamiskõlblikuks muutmist: 2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist:

15 ml, 20 ml ja 22,5 ml suspensiooniga pudelid:

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravim ära kasutada 5 päeva jooksul. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

30 ml ja 37,5 ml suspensiooniga pudelid:

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravim ära kasutada 10 päeva jooksul. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel (pruunist klaasist), PP/PE lastekindla keeratava korgi ja kinnitusega: 20 mg/ml:

• 16,38 g pulbrit 20 ml suukaudse suspensiooni valmistamiseks (sisaldab 400 mg asitromütsiini),

pakendatud karpi. 40 mg/ml:

• 12,6 g pulbrit 15 ml suukaudse suspensiooni valmistamiseks (sisaldab 600 mg asitromütsiini), pakendatud karpi.
• 18,9 g pulbrit 22,5 ml suukaudse suspensiooni valmistamiseks (sisaldab 900 mg asitromütsiini), pakendatud karpi.
• 25,2 g pulbrit 30 ml suukaudse suspensiooni valmistamiseks (sisaldab 1200 mg asitromütsiini), pakendatud karpi.
• 31,5 g pulbrit 37,5 ml suukaudse suspensiooni valmistamiseks (sisaldab 1500 mg asitromütsiini), pakendatud karpi.

Pakendis on kaasas 10 ml mahutavusega, 0,25 ml skaalajaotisega PE/PP suusüstal koos adaptriga. Manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon sisaldab täiendavalt 5 ml, et tagada täielik annuse manustamine.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Suukaudne suspensioon on homogeenne kahvatukollase kuni pruunikaskollase värvusega, iseloomuliku banaani ja metskirsi lõhna ja maitsega.

Azithromycin Krka 20 mg/ml Suspensiooni valmistamine:

Raputada pulber ühtlaseks. Gradueeritud pipeti/silindri/süstla (karbis kaasas) abil lisada pulbrile 11 ml destilleeritud vett. Vee lisamisel kallutada pudelit nii, et suurem osa pulbrist ei jääks pudeli põhja, vastasel juhul võib see põhja külge kinni jääda. Pärast vajaliku vee koguse lisamist tuleb pudel tihedalt sulgeda, pöörata kohe ümber (et pulber seguneks veega) ning loksutada hoolikalt. See aitab suspensioonil seguneda. Kontrollida, kas pulber on täielikult lahustunud!.

Manustamisel kaduda võiva koguse tõttu valmib suurem kogus suspensiooni.

Azithromycin Krka 40 mg/ml Suspensiooni valmistamine:

Raputada pulber ühtlaseks. Gradueeritud pipeti/silindri/süstla (karbis kaasas) abil lisada pulbrile allpool toodud vajalik kogus vett.

Manustamisel kaduda võiva koguse tõttu valmistatakse suurem kogus suspensiooni. 15 ml (600 mg) suspensiooni valmistamiseks lisada 9 ml vett.

22,5 ml (900 mg) suspensiooni valmistamiseks lisada 12,5 ml vett. 30 ml (1200 mg) suspensiooni valmistamiseks lisada 16 ml vett. 37,5 ml (1500 mg) suspensiooni valmistamiseks lisada 19 ml vett.

Vee lisamisel kallutada pudelit nii, et suurem osa pulbrist ei jääks pudeli põhja, vastasel juhul võib see põhja külge kinni jääda.

Pärast vajaliku vee koguse lisamist tuleb pudel tihedalt sulgeda, pöörata kohe ümber (et pulber seguneks veega) ning loksutada hoolikalt. See aitab suspensioonil seguneda. Kontrollida, kas pulber on täielikult lahustunud!.

Enne kasutamist tuleb pudel avada ja seejärel kinnitada süstla adapter pudelikaelale.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/ml: 933217

40 mg/ml: 933317

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.02.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2018