Aricogan - tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aricogan 10 mg tabletid

Aricogan 15 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Aricogan 10 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 40,26 mg laktoosmonohüdraati.

Aricogan 15 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 59,89 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Aripiprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

Aricogan 10 mg tabletid

Roosad, ristkülikukujulised, katteta, kirjud tabletid, ühel küljel on sissepressitud märgistus „252“ ja teine külg on tühi. Mõõtmed on 8,1 mm x 4,6 mm.

Aricogan 10 mg tabletid

Kollased, ümarad, kaldservaga, katteta, kirjud tabletid, ühel küljel on sissepressitud märgistus „253“ ja teine külg on tühi. Läbimõõt on 7,3 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel ning noorukitel alates 15 aasta vanusest.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi ravi ning uue maniakaalse episoodi ärahoidmine täiskasvanutel, kellel on olnud valdavalt maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12-nädalane ravi noorukitel alates 13 aasta vanusest (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia

Aricogan’i soovitatav algannus on 10 või 15 mg ööpäevas ning säilitusannus 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas, sõltumata söögiaegadest.

Aricogan on efektiivne annusvahemikus 10...30 mg ööpäevas. Annusest 15 mg ööpäevas suuremate annuste parem efektiivsus ei ole tõestatud, kuid suuremast annusest võib üksikutel patsientidel olla kasu. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 30 mg.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Aricogan’i soovitatav algannus on 15 mg, manustatuna üks kord ööpäevas, sõltumata söögiajast kas monoteraapiana või osana kombinatsioonravist (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 30 mg.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi ärahoidmine

Korduva maniakaalse episoodi ärahoidmiseks patsiendil, kes on saanud monoravi või kombinatsioonravi aripiprasooliga, tuleb jätkata ravi sama annusega. Sõltuvalt kliinilisest seisundist tuleb kaaluda ööpäevase annuse kohandamist, k.a annuse vähendamist.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel alates 15 aasta vanusest

Aricogan’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas, sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg kahel esimesel päeval (nt kasutades suukaudset lahust), tiitrida annuseni 5 mg kahe järgneva päeva jooksul ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg. Vajadusel võib seejärel annust suurendada 5 mg kaupa, ületamata maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1).

Aricogan on efektiivne annusvahemikus 10...30 mg ööpäevas. Annusest 10 mg ööpäevas suuremate annuste parem efektiivsus ei ole tõestatud, kuid suuremast annusest võib üksikutel patsientidel olla kasu.

Aricogan’i ei soovitata kasutada skisofreenia raviks patsientidel, kes on nooremad kui 15 aastat, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel alates 13 aasta vanusest

Aricogan’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas, sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (kasutada asjakohast aripiprasooli sisaldavat ravimit) kahel esimesel päeval, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg ööpäevas.

Ravi kestus peab olema minimaalne, mis on vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada 12 nädalat. Annusest 10 mg ööpäevas suurema annuse parem efektiivsus ei tõestatud ning ööpäevane annus 30 mg on seotud oluliste kõrvaltoimete esinemissageduse märkimisväärse tõusuga, k.a ekstrapüramidaalsed häired, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Annuseid, mis on suuremad kui 10 mg ööpäevas tuleb seetõttu kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimisega (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei soovitata Aricogan patsientidele, kes on nooremad kui 13 aastat (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Praeguseks teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6...18 aastat ei ole veel tõestatud. Praeguseks teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta on ebapiisavad, et anda põhjendatud annustamissoovitusi. Ravimi annustamisel nendele patsientidele peab olema ettevaatlik. Maksimaalse ööpäevase annuse (30 mg) kasutamisel raske maksakahjustusega patsientide ravis peab olema ettevaatlik.(vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Eakad

Aripiprasooli efektiivsus skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire ravis patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle ei ole tõendatud. Selle populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleb kliiniliste asjaolude puhul kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Naispatsientidel ei ole annust meespatsientidega võrreldes vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Arvestades aripiprasooli biotransformatsiooni, ei ole suitsetajatel vaja annuseid kohandada (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse CYP3A4 või CYP2D6 tugevat inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse CYP3A4 tugevat indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuseni (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Aricogan tablette manustatakse suu kaudu.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemiseni kuluda mitmeid päevi kuni mõni nädal. Patsiente tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Psühhootiliste haiguste või meeleoluhäirega kaasub suitsidaalne käitumine ning mõnel juhul on seda täheldatud antipsühhootilise ravi alustamisel või vahetamisel, k.a ravi korral aripiprasooliga (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral peab kõrge riskiga patsiente hoolikalt jälgima. Ühe epidemioloogilise uuringu tulemused näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei ole aripiprasooliga suurem kui teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (noorematel kui 18 aastat) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui esimesed 4 ravinädalat atüüpiliste antipsühhootikumidega, k.a aripiprasooliga.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli peab kasutama ettevaatlikult kaasuva südame-veresoonkonnahaigusega (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, hüpotensiooni teket soodustava seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, k.a süveneva või maliigse hüpertensiooniga patsientidel.

Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel on sageli kaasuvad VTE omandatud ohutegurid, mistõttu tuleb kõik VTE ohutegurid enne ravi aripiprasooliga ja ravi ajal kindlaks teha ning rakendada ennetavaid meetmeid.

Juhtehäired

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes oli QT-aja pikenemise tekkesagedus võrreldav platseeboga. Sarnaselt teiste antipsühhootikumidega, tuleb aripiprasooli kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on QT-aja pikenemise perekondlik anamnees.

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt on teatatud ravitekkesest düskineesiast ravi ajal aripiprasooliga. Kui aripiprasooliga ravitaval patsiendil tekivad tardiivdüskineesia nähud ja sümptomid, peab kaaluma annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Sellised sümptomid võivad ajutiselt süveneda või avalduda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooli pediaaatrilistes kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui aripiprasooliga ravitaval patsiendil tekivad muud ekstrapüramidaalnähud ja -sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on antipsühhootilise raviga seonduv potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel harva teatatud MNS juhtudest. MNS kliinilised ilmingud on hüpertermia, rigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisanähud on muuhulgas kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. On siiski teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist, mis ei ole tingimata seotud MNS-iga. Kõikide antipsühhootiliste ravimite, k.a Aricogan manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS nähud või sümptomid või ebaselge etioloogiaga kõrge palavik ilma täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampidest. Seetõttu peab aripiprasooli kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on varem olnud krampe või seisundeid, mis on seotud krampidega.

Eakad, kellel on dementsusega kaasnev psühhoos

Suremuse tõus

Aripiprasooli kolmes platseebokontrolliga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4 aastat; vahemik: 56...99 aastat) eakatel Alzheimeri tõvega kaasneva psühhoosiga patsientidel täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse tõusu, võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide suremus oli 3,5 %, võrreldes 1,7 % platseebogrupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes teatati patsientidel (keskmine vanus 84 aastat; vahemik 78...88 aastat) tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, transitoorne isheemiline atakk), k.a surmaga lõppenud juhud. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest, võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Ühes fikseeritud annustega uuringus täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel siiski annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega.

Aricogan ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja suhkurtõbi

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, k.a aripiprasooliga ravitud patsientidel on teatatud hüperglükeemiast, mõnel juhul tõsisest, millega on kaasnenud ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Tõsiseid tüsistusi soodustavateks ohuteguriteks on ülekaalulisus ja diabeedi perekondlik anamnees. Uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega veresuhkru laboratoorsete näitude kõrvalekaldes, võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas Aricogan'iga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset.

Ülitundlikkus

Sarnaselt teiste ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavatest antipsühhootikumidest või halvast elukorraldusest, mis võib viia tõsiste tüsistusteni. Turuletulekujärgselt on aripiprasooliga ravitud patsientidel teatatud kehakaalu tõusust. Juhtudest on tavaliselt teatatud oluliste ohuteguritega, nt diabeedi, kilpnäärmehaiguse või hüpofüüsi adenoomiga patsientidel. Kliinilistes uuringutes ei põhjustanud aripiprasool kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täiskasvanutel (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes bipolaarse maaniaga noorukitel oli aripiprasool seotud kehakaalu tõusuga pärast 4-nädalast ravi. Bipolaarse maaniaga noorukitel peab jälgima kehakaalu suurenemist. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Antipsühhootilise raviga, k.a aripiprasooliga on seostatud söögitoru motoorika häireid ja aspiratsiooni. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatlikuklt aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus

Turuletulekujärgselt on aripiprasooliga ravitud patsientidel teatatud patoloogilisest mängurlusest, sõltumata selle varasemast anamneesist. Eelnevalt patoloogilise mängurluse all kannatanud patsientidel on oht suurem ja neid peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.8).

Laktoos

Aricogan tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Kaasuva aktiivsus- ja tähelepanuhäirega patsiendid

Vaatamata I tüüpi bipolaarse häire ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire kõrgele kaasuvale haigestumusmäärale, on aripiprasooli ja stimulantide samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu peab nende ravimite samaaegsel kasutamisel olema väga ettevaatlik.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonistlikust toimest alfa1-adrenergilistele retseptoritele võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ravimite toimet.

Arvestades aripiprasooli esmaseid toimeid kesknärvisüsteemile, peab olema ettevaatlik manustades aripiprasooli kombinatsioonis alkoholi või kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed, nt sedatsioon (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

Teised ravimid, mis võivad mõjutada Aricogan’i toimet

Maohappe sekretsiooni blokaator, -antagonistH famotidiin, vähendab aripiprasooli imendumist, kuid see toime on arvatavasti kliiniliselt ebaoluline.

Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada, hõlmates CYP2D6 ja CYP3A4 ensüüme, kuid CYP1A ensüümid selles ei osale. Järelikult ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Kliinilises uuringus tervete uuritavatega suurendas CYP2D6 tugev inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli kontsentratsiooni kõveraalust pindala (AUC) 107 %, samas kui maksimaalne kontsentratsioon (CMAX) jäi samaks. Aktiivse metaboliidi, dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teistel CYP2D6 tugevatel inhibiitoritel, nt fluoksetiinil ja paroksetiinil, on sarnane toime ja seetõttu peab annust samavõrra vähendama.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Kliinilises uuringus tervete uuritavatega suurendas CYP3A4 tugev inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC ja CMAX vastavalt 63% ja 37%. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX suurenesid vastavalt 77% ja 43%. CYP3A4 tugeva inhibiitori samaaegne manustamine CYP2D6 aeglase ainevahetusega isikutele põhjustas aripiprasooli kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas, võrreldes CYP2D6 kiire ainevahetusega isikutega. Kaaludes ketokonasooli või teiste CYP3A4 tugevate inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga, peab võimalik kasu ületama võimalikku ohtu patsiendile. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised CYP3A4 tugevad inhibiitorid, nt itrakonasool ja proteaasi inhibiitorid, on arvatavasti samasuguse toimega ja seetõttu peab annust samavõrra vähendama.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annust suurendada kaasuvale ravile eelnenud tasemele.

Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast CYP3A4 tugeva indutseerija, karbamasepiini, samaaegset manustamist olid aripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad, võrreldes ainult aripiprasooli (30 mg) manustamisega. Samuti olid dehüdroaripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilisede keskmised vastavalt 69 % ja 71 % madalamad, võrreldes väärtusega ainult aripiprasooli manustamisel.

Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks, kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised CYP3A4 tugevad indutseerijad (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja lihtnaistepunaürt (Hypericum perforatum)) on ilmselt sarnase toimega ja seetõttu peab annust samamoodi suurendama. Pärast ravi lõpetamist CYP3A4 tugeva indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada varasemale tasemele.

Valproaat ja liitium

Aripiprasooli samaaegsel manustamisel valproaadi või liitiumiga ei muutunud aripiprasooli kontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooliga ravitavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad tekkida eelkõige samaaegsel ravil serotoninergiliste ravimitega, nagu SSRI/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Aricogan’i võimalik mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annustega 10...30 mg ööpäevas ei täheldatud märkimisväärset mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omepratsool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei mõjutanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool CYP1A2 vahendatud metabolismi in vitro. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Aripiprasooli samaaegsel manustamisel valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga ei muutunud valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsioonid kliiniliselt olulisel määral.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Asjakohaseid ja kontrollitud uuringuid rasedate ravist aripiprasooliga ei ole. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, kuid nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomuuringutega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti, kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Tulenevalt ebapiisavast ohutusteabest inimeste kohta ja reproduktiivsuse loomkatsete tulemustest, ei või seda ravimit raseduse ajal kasutada, kui oodatav kasu ei ületa selgelt võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, k.a ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mille raskusaste ja kestus pärast sünnitust võivad varieeruda. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, respiratoorse distressi või toitmisprobleemide kohta. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub inimese rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

Toime reaktsioonikiirusele

Sarnaselt teiste antipsühhootikumidega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel võivad unisus ja väsimus tekkida sagedamini (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis tekkisid enam kui 3 % suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgmised kõrvaltoimed tekkisid sagedamini (≥ 1/100) kui platseeboga või olid määratletud kui võimalik meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime (*).

Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt: hüperprolaktineemia

Psühhiaatrilised häired

Sage: rahutus, insomnia, ärevus

Aeg-ajalt: depressioon*, hüperseksuaalsus

Teadmata: agressiivsus

Närvisüsteemi häired

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: ortostaatiline hüpotensioon*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: luksumine

Seedetrakti häired

Sage: düspepsia, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, sülje liignõristus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: väsimus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüperprolaktineemia

Ametlikel näidustustel tehtud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on aripiprasooliga seoses täheldatud vereseerumi prolaktiinisisalduse suurenemist ja vähenemist võrreldes lähteväärtusega (vt lõik 5.1).

Ekstrapüramidaalsümptomid

Skisofreenia.

Pikaajalises, 52 nädalat väldanud, kontrollrühmaga kliinilises uuringus oli ekstrapüramidaalsümptomite, k.a parkinsonismi, akatiisia, düstoonia ja düskineesia, üldine esinemissagedus madalam (25,8%) kui haloperidooliga ravitud patsientidel (57,3%). Pikaajalises, 26-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli oli ekstrapüramidaalsümptomite tekkesagedus aripiprasooliga ravitud patsientidel 19% ja platseebot saanud patsientidel 13,1%. Teises pikaajalises, 26-nädalases kontrollrühmaga kliinilises uuringus oli oli ekstrapüramidaalsümptomite tekkesagedus aripiprasooliga ravitud patsientidel 14,8% ja olansapiiniga ravitud patsientidel15,1%.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

12-nädalases kontrollrühmaga uuringus oli ekstrapüramidaalsümptomite tekkesagedus aripiprasooliga ravitud patsientidel 23,5% ja haloperidooliga ravitud patsientidel 53,3%. Teises 12-nädalases uuringus oli ekstrapüramidaalsümptomite tekkesagedus aripiprasooliga ravitud patsientidel 26,6% ja liitiumiga ravitud patsientidel 17,6 %. Platseebokontrolliga uuringu pikaajalises, 26-nädalases säilitusfaasis oli ekstrapüramidaalsümptomite tekkesagedus aripiprasooliga ravitud patsientidel 18,2% ja platseebot saanud patsientidel 15,7%.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringutes oli akatiisia tekkesagedus aripiprasooliga ravitud bipolaarse häirega patsientidel 12,1% ja platseebot saanud patsientidel 3,2%. Skisofreeniaga patsientidel oli akatiisia tekkesagedus aripiprasooliga 6,2% ja platseebot saanud patsientidel 3,0%.

Düstoonia

Ravimklassi toime. Soodumusega patsientidel võivad esimestel ravipäevadel tekkida düstooniasümptomid ja lihasrühmade pikaajalised ebanormaalsed kontraktsioonid. Düstooniasümptomid on muuhulgas kaelalihaste spasmid, mis võivad mõnikord süveneda pitsitustundeks kõris, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad tekkida väikeste annuste manustamisel, tekivad need sagedamini ja raskemal kujul tugevatoimeliste esimese põlvkonna antipsühhootikumide manustamisel suures annuses. Meestel ja nooremasse vanuserühma kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Aripiprasooli võrdlemisel platseeboga ei erinenud tavapäraste laboratoorsete näitajate ja lipiidide kliiniliselt oluliste muutustega patsientide osakaal meditsiiniliselt olulisel määral (vt lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi tõusu täheldati 3,5% aripiprasooliga ravitud patsientidest, võrreldes 2,0% platseebot saanud patsientidest.

Muud tähelepanekud

Antipsühhootilise raviga teadaolevalt seotud kõrvaltoimed, millest on teatatud ka aripiprasooli puhul, on muuhulgas maliigne neuroleptiline sündroom, tardiivdüskineesia, krambid, tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed ja suremuse tõus eakatel dementsusega patsientidel, hüperglükeemia ja diabeet (vt lõik 4.4).

Lapsed

Skisofreenia noorukitel alates 15 aasta vanusest

Lühiaegses platseebokontrolliga kliinilises uuringus, mis hõlmas 302 skisofreeniaga noorukit (vanuses 13...17 aastat), oli kõrvaltoimete sagedus ja liik sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, millest teatati aripiprasooliga ravitud noorukitel sagedamini kui aripiprasooliga ravitud täiskasvanutel (ning sagedamini kui platseebot saanutel): väga sageli (≥1/10) teatati unisusest, sedatsioonist ja ekstrapüramidaalhäiretest, sageli (≥1/100, <1/10) teatati suukuivusest, isu suurenemisest ja ortostaatilisest hüpotensioonist.

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku-uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaegses platseebokontrolliga uuringus.

Kuni 2 aastat ravitud skisofreeniaga noorukite (13...17 aastat) populatsioonis täheldati seerumi prolaktiinisisalduse langust 29,5% naistest (<3 ng/ml) ja 48,3% meestest (<2 ng/ml). Aripiprasooliga annuses 5...30 mg ööpäevas kuni 72 kuud ravitud skisofreeniaga noorukite (13...17 aastat) populatsioonis täheldati seerumi prolaktiinisisalduse langust 25,6% naistest (<3 ng/ml) ja 45,0% meestest (<2 ng/ml).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood noorukitel alates 13 aasta vanusest

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete liik ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥1/10) somnolentsus (23,0%), ekstrapüramidaalhäired (18,4%), akatiisia (16,0%), väsimus (11,8%); sagedased (≥1/100, <1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse tõus, kehakaalu tõus, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega: ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus annusega 10 mg 9,1%, annusega 30 mg 28,8% ja platseeboga 1,7%); akatiisia (esinemissagedus annusega10 mg 12,1%, annusega 30 mg 20,3% ja platseeboga 1,7%).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli rühmas 12. nädalal 2,4 kg ja 30. nädalal 5,8 kg ning platseeborühmas vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel kui skisofreeniaga patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17-aastased) ravil kestusega üle 30 nädala täheldati seerumi prolaktiinisisalduse langust 28,0% neidudest (<3 ng/ml) ja 53,3% noormeestest (<2 ng/ml).

Turuletulekujärgsed andmed

Turuletulekujärgselt on täheldatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimeid. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada (seda ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on kindlaks tehtud aripiprasooli tahtmatu või tahtlik äge üleannustamine monoravimina täiskasvanutele hinnangulises annuses kuni 1260 mg ilma surmajuhtudeta. Potentsiaalselt meditsiiniliselt olulised nähud ja sümptomid, mida täheldati, olid muuhulgas letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on teatatud aripiprasooli tahtmatust üleannustamisest monioravimina lastele (kuni 195 mg) ilma surmajuhtudeta. Potentsiaalselt meditsiiniliselt tõsised nähud ja sümptomid, mida täheldati, olid muuhulgas unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda toetavale ravile, tagada hingamisteede avatus, hapnikusaamine ja ventilatsioon ning ravida sümptomeid. Arvestada tuleb ka võimalusega, et võetud on mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Aripiprasooli kindla või võimaliku üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit hoolikalt meditsiiniliselt jälgida ning kontrollida kuni taastumiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli CMAX ligikaudu 41% ja AUC ligikaudu 51% võrra, mis osutab, et aktiivsüsi võib üleannustamise ravis olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähetõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

On arvatud, et aripiprasooli toimet skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral vahendab osaline agonism dopamiini D2 ja serotoniini 5HT1a retseptoritega ja anatgonism serotoniini 5HT2a retseptoritega. Aripiprasoolil olid antagonistlikud omadused dopamiinergilise hüperaktiivsuse loommudelites ja agonistlikud omadused dopamiinergilise hüpoaktiivsuse loommudelites. Aripiprasool seondus in vitro dopamiini D2 ja D3, serotoniini 5HT1a ja 5HT2a retseptoritega suure afiinsusega ning dopamiini D4, serotoniini 5HT2c, 5HT7, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega mõõduka afiinsusega. Aripiprasool seondus samuti mõõduka afiinsusega serotoniini tagasihaarde retseptoritega; märkimisväärset afiinsust muskariiniretseptoritega ei olnud. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad mõjuga teistele retseptoritele peale dopamiini ja

serotoniini retseptorite alatüüpide. Aripiprasooli manustamine tervetele vabatahtlikele 2 nädala vältel annuses 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas põhjustas, D2/D3 retseptorite spetsiifilise ligandi, C-raklopriidi, annusest sõltuva sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühiajalises (4 kuni 6 nädalat) platseebokontrolliga uuringus, mis hõlmasid 1228 skisofreeniaga täiskasvanud patsienti, kellel avaldusid positiivsed või negatiivsed sümptomid, paranesid psühhoosisümptomid aripiprasooliga statistiliselt oluliselt rohkem kui platseeboga. Aripiprasool on efektiivne kliinilise paranemise säilitamisel jätkuravina täiskasvanud patsientidel, kellel oli esialgne ravivastus. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77% aripiprasooli ja 73% haloperidooli rühmas). Aripiprasooliga ravitud patsientide hulgas oli uuringu lõpetanute määr oluliselt kõrgem (43%) kui haloperidooliga (30%). Teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaalade, k.a PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, punktisummad paranesid haloperidoolist oluliselt rohkem.

26-nädalases platseebokontrolliga uuringus oli ägenemiste määr stabiilsetel kroonilise skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel aripiprasooliga oluliselt väiksem: 34% aripiprasooli rühmas ja 57% platseeborühmas.

Kehakaalu tõus

Aripiprasool ei põhjustanud kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. 26-nädalases, olansapiini kontrollrühmaga topeltpimemeetodil, rahvusvahelises skisofreenia ravi uuringus, mis hõlmas 314 täiskasvanud patsienti ning esmaseks tulemusnäitajaks oli kehakaalu tõus, suurenes kehakaal ravieelse tasemega võrreldes vähemalt 7% (st vähemalt 5,6 kg ravieelsest keskmisest väärtusest ~80,5 kg) aripiprasooli rühmas oluliselt väiksemal arvul patsientidest (N=18 ehk 13 % hinnatavatest patsientidest) kui olansapiini rühmas (N=45 ehk 33% hinnatavatest patsientidest).

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

• Üldkolesterooli normaalne tase (<5,18 mmol/l) tõusis (≥6,22 mmol/l) 2,5% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 2,8% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga 0,15 mmol/l (95% CI: 0,182; 0,115) ja platseeboga 0,11 mmol/l (95 % CI: 0,148; 0,066).
• Tühja kõhu korral mõõdetud triglütseriidide normaalne tase (<1,69 mmol/l) tõusis (≥2,26 mmol/l) 7,4% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 7,0% platseebot saanutest.

Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182; -0,046) ja platseeboga -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148; 0,007).

• HDL normaalne tase (≥1,04 mmol/l) langes (<1,04 mmol/l) 11,4% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 12,5% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga 0,03 mmol/l (95% CI: 0,046; 0,017) ja platseeboga 0,04 mmol/l (95% CI: 0,056; 0,022) platseebo korral.
• Tühja kõhu korral mõõdetud LDL normaalne tase (<2,59 mmol/l) tõsis (≥4,14 mmol/l) 0,6% aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 0,7% platseebot saanutest. Lähteväärtuse keskmine muutus oli aripiprasooliga 0,09 mmol/l (95% CI: 0,139; 0,047) aripiprasooli ja platseeboga 0,06 mmol/l (95% CI: 0,116; 0,012).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel vähendas aripiprasool maniakaalseid sümptomeid 3 nädala vältel efektiivsemalt kui platseebo. Uuringutesse kaasati nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma psühhootiliste sümptomiteta patsiente, samuti kiire tsüsklilise kuluga või patsiente, kellel seda ei olnud.

Üks 3-nädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12-nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel oli aripiprasool kolmandal nädalal efektiivsem kui platseebo ning toime püsimine 12. nädalal oli võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati mania sümptomaatilise remissiooniga patsientide määr aripiprasooliga 12. nädalal oli võrreldav liitiumi või haloperidooliga.

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui kui ka ilma psühhootiliste sümptomiteta patsientidel, kes ei allununud täielikult ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, parandas aripiprasooli lisamine täiendava ravimina ravi efektiivsust maniakaalsete sümptomite vähendamisel, võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26-nädalane uuring, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas, tõendas aripiprasooli paremust platseebost peamiselt maniakaalsete episoodide taastekke vähendamisel, kuid ei suutnud tõendada paremust platseebost depressiooni taastekke ärahoidmisel maniakaalsetel patsientidel, kellel saavutati aripiprasooliga remissioon randomiseerimisele eelnenud stabilisatsioonifaasis.

Platseebokontrolliga 52-nädalane uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤12) aripiprasooliga (10...30 mg/päevas) kombinatsioonis liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, tõendas täiendava ravimina kasutatud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes (bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46% (riskide suhe 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65% (riskide suhe 0,35)), kuid ei suutnud tõendada aripiprasooli paremust platseebost depressiooni taastekke ärahoidmisel. Täiendava ravimina kasutatud aripiprasool oli tõendatult platseebost parem teisese tulemusnäitaja, CGI-BP Severity of Illness (mania) skoori põhjal.

Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said stabiliseerivat ravi vähemalt 12 järjestikust nädalat aripiprasooli ja sama meeleolu stabilisaatoriga.

Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alarühma: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat.

Mistahes meeleoluhäire taastekke määr Kaplan-Meieri meetodil oli täiendava ravi rühmades järgmine: aripiprasool + liitium 16%, aripiprasool + valproaat 18%, platseebo + liitium 45% ja platseebo + valproaat 19%.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral paranesid psühhootilised sümptomid aripiprasooliga statistiliselt oluliselt rohkem kui platseeboga.

Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maania või segatüüpi episoodi kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥20 ravi alustamisel.

Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva aktiivsus- ja tähelepanuhäire diagnoosiga.

Y-MRS üldskoori lähteväärtuse muutus 4. ja 12. nädalal tõendas aripiprasooli paremust platseebost. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva aktiivsus- ja tähelepanuhäire diagnoosiga patsientidel, võrreldes ilma kaasuva aktiivsus- ja tähelepanuhäire diagoosita rühmaga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

A n = 51 4. nädalal

B n = 46 4. nädalal

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3%), unisus (27,3%), peavalu (23,2%) ja iiveldus (14,1%). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg, võrreldes 0,98 kg platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15 mg/päevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)] ning ühes 52- nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg/päevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg/päevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75 % patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaala põhjal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestvus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes oli seerumi madala prolaktiinisisaldusega patsientide määr aripiprasooliga ravitud naispatsientide hulgas (<3 ng/ml) 27/46 (58,7%) ja meespatsientide hulgas (<2 ng/ml) 258/298 (86,6% ). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises ravitoime kestvusuuringus. Pärast 13...26-nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg/ööpäevas) manustati stabiilse ravivastusega patsientidele 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Ägenemiste määr 16. nädalal oli Kaplan-Meieri meetodil aripiprasooliga 35% ja platseebo korral 52%, ägenemise riskisuhe (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (statistiliselt mitteoluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooliga 3,2 kg ning edaspidine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul aripiprasooliga keskmiselt 2,2 kg

ja platseeboga 0,6 kg. Ekstrapüramidaalsümptomitest teatati peamiselt stabilisatsioonifaasis17 % patsientidest, millest treemor moodustas 6,5 %.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score, TTS) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg/päevas kuni 20 mg/päevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Mõlema lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, arvestades ravitoime ulatust, võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele toimingutele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooliga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 3...5 tundi pärast manustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87 %. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99% ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküleerumine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküleerumist katalüüsib CYP3A4. Peamise süsteemsest tsirkulatsioonis olevast aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluolukorras moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool ligikaudu 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Aripiprasooli eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi CYP2D6 kiire ainevahetusega isikutel ja 146 tundi aeglase ainevahetuse korral.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, mis on peamiselt hepaatiline.

Pärast C]-märgistatud[ aripiprasooli ühekordset suukaudset manustamist eritus ligikaudu 27% manustatud radioaktiivsusest uriini ja ligikaudu 60% väljaheitega. Vähem kui 1% aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja ligikaudu 18% eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17-aastastel lastel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju, kui farmakokineetikat on analüüsitud erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud märgatavaid erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreenia patsientidel.

Suitsetamine ja rass

Farmakokineetika hindamine populatsioonil ei ole toonud esile tõendeid rassist sõltuvate erinevuste kohta või suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus

On leitud, et raske neeruhaigusega patsientidel ja tervetel noortel isikutel on aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused sarnased.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosi (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse manustamise uuring ei näidanud maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid C-klassi maksatsirroosiga patsiente oli uuringus kõigest 3, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele ilmnesid toksikoloogiliselt olulised toimed, mis viitab nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümirakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud manustamist 20...60 mg/kg/päev (ületab 3...10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava püsitasakaalu AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom / kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg/päev (ületab 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava püsitasakaalu AUC). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne süsteemne saadavus 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav süsteemne saadavus inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliidi sulfaatkonjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25...125 mg/kg/päevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava püsitasakaalu AUC või 16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39 nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaatkonjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduvmanustamise uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisusprofiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei leitud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Täiemahuliste standardsete genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte- genotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Arengutoskilisust, k.a annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel annustega, mille tulemuseks oli subterapeutiline süsteemne saadavus (AUC põhjal) ja küülikutel annustega, mille tulemusel oli süsteemne saadavus 3 ja 11 korda kõrgem kui keskmine püsitasakaalu AUC maksimaalse soovitatava kliinilise annusega. Toksilisus emasloomale tekkis annustega, mis põhjustasid arengutoksilisust.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Aricogan 10 mg tabletid Laktoosmonohüdraat, maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos, krospovidoon tüüp A,

veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat,

punane raudoksiid (E172).

Aricogan 15 mg tabletid Laktoosmonohüdraat, maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos, krospovidoon tüüp A,

veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat,

kollane raudoksiid (E172).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

4 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC/Alu blisterpakend pappkarbis.

Pakendi suurused: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 72, 90, 98 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach

Austria

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

10 mg: 886315

15 mg: 886415

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2016