Aprizexen - suus dispergeeruv tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aprizexen, 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Aprizexen, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Aprizexen, 10 mg suus dispergeeruvad tabletid: üks tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli. Aprizexen, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid: üks tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 10 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 90,3 mg laktoosmonohüdraati ja 1 mg aspartaami (E951).

Üks 15 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 135,46 mg laktoosmonohüdraati ja 1,50 mg aspartaami (E951).

INN. Aripiprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

Aprizexen 10 mg: ümmargused, lamedad läbimõõduga 8 mm ± 0,1 mm roosad tabletid, mille ühel küljel on märgistus „10“ ja teine külg on sile.

Aprizexen 15 mg: ümmargused, lamedad läbimõõduga 9 mm ± 0,1 mm kollased tabletid, mille ühel küljel on märgistus „15“ ja teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi ravi ning uue maniakaalse episoodi preventsioon täiskasvanutel, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12-nädalane ravi noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia

Aripiprasooli soovitatav algannus on 10 või 15 mg ööpäevas ning säilitusannus 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas ja sõltumata toidukordadest.

Aripiprasool on efektiivne annusevahemikus 10…30 mg ööpäevas. Suuremate kui 15 mg ööpäevaste annuste tugevam toime ei ole tõestatud, ehkki üksikud patsiendid võivad vajada sellest suuremat annust. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 30 mg.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Aripiprasooli soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord ööpäevas, sõltumata toidukordadest, kas monoteraapiana või kombineeritud ravis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi olla suurem kui 30 mg.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon

Korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonravis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisem kohandamine, sh annuse vähendamine peab toimuma vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile.

Lapsed

Skisofreenia 15-aastastel ja vanematel noorukitel

Aripiprasooli soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas ja sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (nt võib kasutada suukaudset lahust) kahel esimesel päeval, siis suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg-ni ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg ööpäevas. Vajadusel võib seejärel annust suurendada 5 mg kaupa, kuid ületada ei tohi maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1).

Aripiprasool on efektiivne annusevahemikus 10...30 mg ööpäevas. Üle 10 mg annuste kasutamisel ei ole efektiivsuse suurenemist täheldatud, kuid üksikud patsiendid võivad siiski vajada ka suuremat annust.

Aripiprasooli ei soovitata kasutada alla 15-aastastel skisofreeniaga patsientidel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood 13-aastastel ja vanematel noorukitel

Aripiprasooli soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas ja sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (nt kasutades suukaudset lahust) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuseni 10 mg ööpäevas.

Ravi kestus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks, kuid ei tohi ületada 12 nädalat. Annus üle 10 mg ööpäevas suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt suurema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemissagedusega, sh ekstrapüramidaalse süsteemiga (EPS) seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb ööpäevaseid annuseid, mis ületavad 10 mg, kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole aripiprasooli soovitatav kasutada alla 13-aastastel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid, et saaks anda soovitusi annustamise kohta. Sellistel patsientidel on annuse muutmisel vajalik ettevaatus. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb maksimaalse ööpäevase annuse 30 mg kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Eakad

Aripiprasooli efektiivsust 65-aastaste või vanemate skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega patsientide ravis ei ole tõestatud. Suurema tundlikkuse tõttu selles populatsioonis, tuleb hoiatavate kliiniliste nähtude olemasolul kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei ole naissoost patsientidel vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Arvestades aripiprasooli metaboolset rada, ei ole suitsetajatel vaja annuseid kohandada (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuseni (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Aripiprasooli suus dispergeeruvad tabletid on suukaudseks kasutamiseks.

Suus dispergeeruv tablett tuleb asetada keelele, kus ta sülje toimel kiiresti laguneb. Seda võib manustada koos vedelikuga või ilma. Suhu asetatud tabletti on raske suust eemaldada. Kuna suus dispergeeruv tablett on rabe, tuleb see manustada kohe pärast blistrist vabastamist. Alternatiivina võib tableti dispergeerida vees ning juua saadud suspensiooni.

Suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada aripiprasooli tablettide alternatiivina patsientidel, kellel on raskusi aripiprasooli tableti neelamisega (vt lõik 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemiseni kuluda mitmeid päevi kuni mõni nädal. Patsiente tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Suitsidaalne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on sellest teatatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, sh aripiprasoolravi korral (vt lõik 4.8). Kõrge riskiga patsiente tuleb antipsühhootilise ravi ajal hoolikalt jälgida. Ühe

epidemioloogilise uuringu tulemused näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei ole aripiprasooli kasutamisel suurem kui teiste antipsühhootikumide puhul. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et atüüpiliste antipsühhootikumide, sh aripiprasooli kasutamisel püsib suitsiidirisk kauem kui ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust, kui patsiendil on teadaolevalt südame-veresoonkonna haigus (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või südame erutusjuhtehäired), tserebrovaskulaarne haigus, võimalik hüpotensioonile predisponeeriv seisund (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi hüpertensioonivastaste ravimitega) või hüpertensioon, sh aktselereerunud või maliigne hüpertensioon.

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravi saavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskitegureid, tuleb need välja selgitada enne aripiprasooliga ravi alustamist ja kontrollida patsienti nende suhtes ka ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes oli aripiprasooli puhul võrreldav platseeboga. Nagu teistegi antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutamisel olla ettevaatlik, kui patsiendil on perekondlikus anamneesis QT-aja pikenemine.

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud ravitekkesest düskineesiast aripiprasoolravi ajal. Kui aripiprasooliga ravi saaval patsiendil tekivad tardiivdüskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Sellised sümptomid võivad ajutiselt halveneda või avalduda isegi alles pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbi viidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui aripiprasooli võtval patsiendil ilmnevad muud EPS nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on antipsühhootikumide kasutamisega seotud potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kogum. Kliinilistes uuringutes teatati aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS-st harvadel juhtudel. MNS avaldub kliiniliselt hüperpüreksia, lihasrigiidsuse, teadvuse taseme muutuste ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsusena (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist on aga teatatud ka juhtudel, mis polnud tingimata seotud MNS-ga. Kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste sümptomiteta, ebaselge etioloogiaga kõrge palavik, tuleb kõigi antipsühhootikumide, sh aripiprasooli kasutamine lõpetada.

Krambid

Aripiprasooli kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud krampide juhtudest. Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on varem esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid.

Eakad patsiendid, kellel on dementsusega seotud psühhoos

Suremuse suurenemine

Kolmes platseebokontrolliga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4 aastat; vahemik: 56…99 aastat) aripiprasooliga eakatel patsientidel, kellel oli Alzheimeri tõvega seotud psühhoos, täheldati, et aripiprasooliga ravitud patsientide surma risk oli platseeboga võrreldes suurenenud. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5%, võrreldes 1,7%-ga platseeborühmas. Surmapõhjused olid

erinevad, kuid enamus surmadest olid kas kardiovaskulaarse (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioosse (nt pneumoonia) etioloogiaga (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes teatati patsientidel (keskmine vanus 84 aastat; vahemik 78…88 aastat) tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, transitoorne isheemiline atakk), sh ka surmaga lõppenud juhud. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3%-l aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 0,6%-l platseebot saanud patsientidest. See erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Nendest uuringutest ühes fikseeritud annustega uuringus täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel aga annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Hüperglükeemia ja diabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sh aripiprasooliga ravitud patsientidel on teatatud hüperglükeemiast, mis mõnedel juhtudel oli äärmuslik, koos kaasneva ketoatsidoosi või hüperosmolaarse koomaga või lõppes surmaga. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine anamneesis on riskiteguriteks, mis võivad anda patsiendile eelsoodumuse tõsiste tüsistuste tekkeks. Aripiprasooli kliinilistes uuringutes ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete (sh diabeedi) esinemissageduses ega glükeemiliste laboratoorsete näitude kõrvalekalletes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooliga ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mis tahes antipsühhootikumi, sh aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate nähtude ja sümptomite osas (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Sarnaselt teiste ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, millele on iseloomulikud eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mille põhjuseks on kaasuvad haigused, teadaolevalt kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamine või halvasti korraldatud elustiil ning need võivad viia tõsiste tüsistusteni.

Turuletulekujärgselt on teatatud kehakaalu tõusust aripiprasooliga ravitud patsientidel. See on tavaliselt esinenud patsientidel, kellel on olulisi riskitegureid nagu diabeet, kilpnäärmehaigus või ajuripatsi adenoom anamneesis. Kliinilistes uuringutes ei põhjustanud aripiprasool täiskasvanutel kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu (vt lõik 5.1). Bipolaarse maniaga noorukite kliinilistes uuringutes täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Bipolaarse maniaga noorukeid tuleb jälgida kehakaalu suurenemise suhtes. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Antipsühhootilise raviga, sh aripiprasooli kasutamisega on seostatud söögitoru motoorika häireid ja aspiratsiooni. Aripiprasooli ja teiste antipsühhootikumide kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on risk aspiratsioonipneumoonia tekkeks.

Patoloogiline mängurlus

Aripiprasooli saanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud patoloogilisest hasartmängurlusest sõltumata sellest, kas neil varem mängurlust esines või mitte.

Patoloogilise mängurluse anamneesiga patsientidel võib esineda suurenenud risk ning neid tuleb selle suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel on kaasnev ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire)

Vaatamata sellele, et I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire ja ATH komorbiidsus on suur, on aripiprasooli ja stimulantide samaaegse kasutamise kohta väga vähe ohutusandmeid; seepärast tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada äärmist ettevaatust.

Laktoos: Suus dispergeeruvad tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Fenüülketonuuria: Suus dispergeeruvad tabletid sisaldavad aspartaami (E951), fenüülalaniini allikat mis võib kahjustada fenüülketonuuriaga patsienti.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antagonismi tõttu -adrenergilistessealfa retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi hüpertensioonivastaste ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, tuleb olla ettevaatlik aripiprasooli kasutamisel koos alkoholi või teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvaid kõrvaltoimeid, nt sedatsioon (vt lõik 4.8).

Kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb rakendada ettevaatust.

Teiste ravimite võimalik mõju aripiprasoolile

Maohappe sekretsiooni blokaator, -antagonistH famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid seda toimet peetakse kliiniliselt ebaoluliseks.

Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada, hõlmates CYP2D6 ja CYP3A4 ensüüme, kuid CYP1A ensüümid selles ei osale. Seega ei ole suitsetajatel vaja annuseid kohandada.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107% võrra, samas kui CMAX ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX vähenesid vastavalt 32% ja 47% võrra. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel nagu fluoksetiin ja paroksetiin võib olla sarnane toime ja seepärast tuleb nende kasutamisel annuseid samamoodi vähendada.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC ja CMAX vastavalt 63% ja 37% võrra. Dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX suurenesid vastavalt 77% ja 43% võrra. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele võib põhjustada aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega. Kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga, peab potentsiaalne kasu üles kaaluma potentsiaalsed riskid patsiendile. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid nagu itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid on arvatavasti samasuguse toimega ja seepärast tuleb nende kasutamisel annust samamoodi vähendada.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele, mis oli enne samaaegse ravi alustamist.

Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68% ja 73% madalamad võrreldes ainult aripiprasooli

(30 mg) manustamisega. Samuti olid karbamasepiini samaaegsel manustamisel dehüdroaripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 69% ja 71% madalamad võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega.

Aripiprasooli annus tuleb kahekordistada, kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja naistepunaürt) omavad ilmselt sarnast toimet ja nende puhul tuleb seetõttu annuseid samamoodi suurendada. Pärast ravi lõpetamist tugeva CYP3A4 indutseerijaga tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuseni.

Valproaat ja liitium

Aripiprasooli manustamisel samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutanud patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle seisundi võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos teiste serotoninergiliste ravimitega nagu SSRI/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli võimalik mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli ööpäevaste annustega 10...30 mg ei täheldatud märkimisväärset mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Lisaks ei olnud aripiprasoolil ega dehüdroaripiprasoolil in vitro võimet mõjutada CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasool võiks omada kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mille metabolismis osalevad nimetatud ensüümid.

Aripiprasooli samaaegsel manustamisel kas valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga ei täheldatud kliiniliselt olulisi valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsioonide muutusi.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole läbi viidud sobivaid hästikontrollitud uuringuid aripiprasooli kasutamise kohta. On teatatud kaasasündinud arenguhäiretest, mille põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomkatsed ei välista arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsiente tuleb teavitada, et nad peavad rääkima arstile, kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna ravimi ohutuse kohta inimesele ei ole piisavalt andmeid ja loomadel läbi viidud reproduktsiooniuuringute andmed ei ole julgustavad, ei tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab selgelt võimalikud riskid lootele.

Vastsündinutel, kellel oli kokkupuude antipsühhootikumidega (sh aripiprasooliga) raseduse kolmandal trimestril, on risk kõrvaltoimete, sh ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mille sünnijärgne raskusaste ja kestus võivad olla erinevad. Teatatud on agiteeritusest, lihastoonuse tõusust ja langusest, värisemisest, unisusest, respiratoorsest distressist või toitmisprobleemidest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub inimese rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada, et nad ei toidaks last rinnaga, kui nad võtavad aripiprasooli.

Toime reaktsioonikiirusele

Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele tuleb patsiente hoiatada, et nad ei kasutaks ohtlikke masinaid, sh mootorsõidukeid, kuni nad on täiesti kindlad, et aripiprasool ei mõjuta nende võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel on esinenud unisust ja väsimust sagedamini (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebokontrolliga uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mõlemad esinesid rohkem kui 3%-l suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kõik ravimi kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete sagedus kui „teadmata“

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata: leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Teadmata: allergiline reaktsioon (nt anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, sealhulgas keele turse, näo turse, sügelemine või urtikaaria)

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt: hüperprolaktineemia

Teadmata: hüperosmolaarne diabeetiline kooma, diabeetiline ketoatsidoos, hüperglükeemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüperprolaktineemia

Aripiprasooli kasutamisel kliinilistes uuringutes juba heakskiidetud näidustustel ning turuletulekujärgselt on täheldatud seerumi prolaktiinitaseme nii suurenemist kui ka vähenemist võrreldes ravieelsega (vt lõik 5.1).

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia - pikaajalises, 52-nädalases kontrolluuringus oli aripiprasooliga ravitud patsientidel üldiselt väiksem EPS esinemus (25,8%) (sh parkinsonism, akatiisia, düstoonia ja düskineesia) kui haloperidooliga ravitud patsientidel (57,3%). Pikaajalises, 26-nädalases platseebokontrolliga uuringus oli EPS esinemus aripiprasooliga ravitud patsientidel 19% ja platseebot saanud patsientidel 13,1%. Teises pikaajalises, 26-nädalases kontrolluuringus oli EPS esinemus aripiprasooliga ravitud patsientidel 14,8% ja olansapiiniga ravitud patsientidel 15,1%.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood - 12-nädalases kontrolluuringus esines EPS 23,5%-l aripiprasooli ja 53,3%-l haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12-nädalases uuringus esines EPS 26,6%-l aripiprasooli ja 17,6%-l liitiumi saanud patsientidest. Pikaajalise platseebokontrolliga uuringu 26-nädalase säilitusfaasi ajal esines EPS 18,2%-l aripiprasooli ja 15,7%-l platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringutes esines akatiisiat 12,1%-l aripiprasooli ja 3,2%-l platseebot saanud bipolaarsetest patsientidest. Skisofreeniaga patsientide seas esines akatiisiat 6,2%-l aripiprasooli ja 3,0%-l platseebot saanud patsientidest.

Düstoonia

Ravimiklassile omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid - kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstooniliste sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemal kujul, kui kasutatakse kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikume ja suuremaid annuseid. Meestel ja noorema vanuserühma patsientidel on suurem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Heakskiidetud näidustustega kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on täheldatud aripiprasooli puhul nii seerumi prolaktiinitaseme tõusu kui langust võrreldes algtasemega (lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0 % platseebot saanud haigetel.

Lapsed

Skisofreenia 15-aastastel ja vanematel noorukitel

Lühiajalises platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete esinemissagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja

arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ja esinemissagedus oli suurem kui platseebo kasutamisel): unisusest/sedatsioonist ja ekstrapüramidaalhäiretest teatati väga sageli (≥ 1/10), suukuivusest, söögiisu suurenemisest ja ortostaatilisest hüpotensioonist sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku-uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiajalises platseebokontrolliga uuringus.

Sarnane oli ka pikaajalise topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ohutusprofiil, kui välja arvata järgnevad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseebot saanud noorukitel: kehakaalu langus, insuliini taseme tõus veres, arütmia ja leukopeenia esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonis ekspositsiooniga kuni 2 aastat kogutud koondandmetes oli madala prolaktiinitaseme esinemissagedus naistel (< 3 nanogrammi/ml) ja meestel (< 2 nanogrammi/ml) vastavalt 29,5% ja 48,3%.

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonis aripiprasooli ekspositsiooniga 5…30 mg kuni 72 kuu jooksul kogutud koondandmetes oli madala prolaktiinitaseme esinemissagedus naistel

(< 3 nanogrammi/ml) ja meestel (< 2 nanogrammi/ml) vastavalt 25,6% ja 45,0%.

Kahes pikaajalises uuringus skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel (13...17 aastat), keda raviti aripiprasooliga, oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 37,0 % ja 59,4 %.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood 13-aastastel ja vanematel noorukitel

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja liigid I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid samasugused nagu täiskasvanutel, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sageli (≥ 1/10) esines unisust (23,0%), ekstrapüramidaalhäired (18,4%), akatiisiat (16,0%) ja väsimust (11,8%); sageli (≥1/100 kuni <1/10) esines ülakõhuvalu, südame löögisageduse kiirenemist, kehakaalu suurenemist, söögiisu suurenemist, lihastõmblusi ja düskineesiat.

Järgmistel kõrvaltoimetel on võimalik seos annuse suurusega: ekstrapüramidaalhäire (esinemissagedused olid 10 mg puhul 9,1%, 30 mg puhul 28,8%, platseebo puhul 1,7%) ja akatiisia (esinemissagedused olid 10 mg puhul 12,1%, 30 mg puhul 20,3% ja platseebo puhul 1,7%).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kehakaalu keskmised muutused 12. ja 30. nädalal aripiprasooli rühmas vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseeborühmas vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel ja vähem skisofreeniaga patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17-aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemissagedus seerumis neidudel (< 3 nanogrammi/ml) ja noormeestel

(< 2 nanogrammi/ml) vastavalt 28,0% ja 53,3%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on teateid tahtmatust üleannustamisest ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) lastel, mille korral surmajuhtusid ei esinenud. Teatati sellistest meditsiinilises mõttes potentsiaalselt tõsistest nähtudest ja sümptomitest nagu unisus, mööduv teadvuse kadu ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise ravis tuleb keskenduda toetavale ravile, säilitades hingamisteede avatuse, hapnikuvarustuse ja patsiendi ventileerituse ning sümptomaatilisele ravile. Tuleb arvestada võimalusega, et patsient võis korraga manustada mitmeid erinevaid ravimeid. Seetõttu tuleb otsekohe alustada kardiovaskulaarset monitoorimist koos pideva elektrokardiograafilise jälgimisega, et avastada võimalikke arütmiaid. Pärast aripiprasooli kinnitatud või arvatavat üleannustamist peab patsiendi hoolikas meditsiiniline järelevalve kestma kuni patsiendi tervenemiseni.

Aktiivsüsi (50 g), manustatuna üks tund pärast aripiprasooli, vähendas aripiprasooli CMAX ligikaudu 41% võrra ja AUC-d ligikaudu 51% võrra, mis viitab sellele, et aktiivsöe kasutamine võib olla efektiivne meetod üleannustamise ravis.

Hemodialüüs

Kuigi puuduvad andmed selle kohta, kuidas hemodialüüs mõjub aripiprasooli üleannustamise ravi korral, on siiski vähetõenäoline, et hemodialüüsist võiks üleannustamise korral kasu olla, sest aripiprasool on ulatuslikult seondunud plasmavalkudega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12.

Toimemehhanism

1. Arvatakse, et aripiprasooli efektiivsus skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral tuleneb dopamiini D2 ja serotoniini 5HT1A retseptorite osalise agonismi ja serotoniini 5HT2A retseptorite antagonismi kombineeritud toimest. Aripiprasoolil oli antagonistlik toime hüperaktiivse dopaminergilise süsteemiga loommudelites ja agonistlik toime hüpoaktiivse dopaminergilise süsteemiga loommudelites. Aripiprasoolil oli in vitro suur afiinsus seondumisel dopamiini D2 ja D, serotoniini 5HT1A ja 5HT2A retseptoritega ja mõõdukas afiinsus seondumisel dopamiini D, serotoniini 5HT2C ning 5HT, alfa-1 adrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasoolil oli ka mõõdukas aktiivsus seondumisel serotoniini tagasihaarde retseptoritega ja puudus märkimisväärne afiinsus muskariiniretseptorite suhtes. Mõningad muud aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad koostoimetega teiste retseptoritega, välja arvatud dopamiini ja serotoniini retseptorid.
2. Tervetele isikutele 2 nädala jooksul manustatud aripiprasooli annused vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas põhjustasid annusest sõltuva C-raklopriidi, spetsiifilise D/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühiajalises (4…6 nädalat) platseebokontrolliga uuringus 1228 täiskasvanud patsiendil, kellel oli skisofreenia ja esinesid positiivsed või negatiivsed sümptomid, täheldati aripiprasooli puhul platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt efektiivsemat psühhoosisümptomite paranemist. Aripiprasool on efektiivne kliinilise paranemise säilitamisel täiskasvanutel pidevraviga pärast seda, kui patsientidel on saavutatud algne ravivastus. Haloperidooli kontrollrühmaga uuringus oli kestva ravivastusega patsientide osakaal 52 nädala jooksul mõlemas rühmas ühesugune (77% aripiprasooli ja 73% haloperidooli rühmas). Uuringus lõpuni osalenute üldmäär oli aripiprasooli saanud patsientide seas märkimisväärselt suurem (43%) võrreldes haloperidooli saanutega (30%). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sh PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas olulist paranemist võrreldes haloperidooli kasutamisega.

26-nädalases platseebokontrolliga uuringus stabiilsetel kroonilise skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste esinemissageduse vähenemine – 34% aripiprasooli ja 57% platseebo rühmas.

Kehakaalu suurenemine

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasoolil leitud kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu põhjustavat mõju. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalases mitmerahvuselises uuringus

314 skisofreeniaga täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks, oli aripiprasooli saanud patsientide seas (N = 18 või 13% hinnatavatest patsientidest) vähemalt 7%-line kehakaalu tõus ravieelsega võrreldes (s.o vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule ∼80,5 kg) märkimisväärselt harvemini esinev kui olansapiini kasutanud patsientidel (N = 45 või 33% hinnatavatest patsientidest).

Lipiidide parameetrid

Täiskasvanutel läbi viidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

• Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (< 5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) esines 2,5%l aripiprasooli ja 2,8%l platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli

-0,15 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,115) aripiprasooli ja -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) platseebo korral.

• Triglütseriidid paastudes: taseme muutus normaalsest (< 1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) esines 7,4%l aripiprasooli ja 7,0%l platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli 0,11 mmol/l (95% CI: 0,182, 0,046) aripiprasooli ja 0,07 mmol/l (95% CI: 0,148, 0,007) platseebo korral.
• HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (< 1,04 mmol/l) esines 11,4%l aripiprasooli ja 12,5%l platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli 0,03 mmol/l (95% CI: 0,046, 0,017) aripiprasooli ja 0,04 mmol/l (95% CI: 0,056, 0,022) platseebo korral.
• LDL paastudes: taseme muutus normaalsest (< 2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) esines 0,6%l aripiprasooli ja 0,7%l platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli

-0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047) aripiprasooli ja -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) platseebo korral.

Prolaktiin

Prolaktiini sisaldust hinnati kõigis uuringutes kõigi aripiprasooli annustega (n = 28 242). Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiini tõusu esinemissagedus sarnane (0,3 %) platseebot saanutega (0,2 %). Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 42 päeva ja kestuse mediaan 34 päeva.

Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiini languse esinemissagedus 0,4 % võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel oli see näitaja 0,2 %. Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 30 päeva ja kestuse mediaan 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel oli aripiprasool platseeboga võrreldes efektiivsem maniakaalsete sümptomite vähendamisel 3 nädala jooksul. Nendes

uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega patsiendid kui ka ilma psühhootiliste sümptomiteta patsiendid, samuti patsiendid, kellel esines või ei esinenud episoodide kiiret vaheldumist.

Ühes 3-nädalases fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei leitud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12-nädalases platseebo- ja aktiivkontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel esines või ei esinenud psühhootilisi sümptomeid, leiti aripiprasooli puhul 3. nädalal paremus platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli 12. nädalal võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel esines või esinenud psühhootilisi sümptomeid, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, omas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide kordumist, kuid depressiooni kordumiste ennetamisel paremust platseeboga võrreldes ei esinenud.

Platseebokontrolliga 52-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg ööpäevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul täheldati aripiprasooli lisamisel paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire ägenemise risk vähenes 46% (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi kordumise risk vähenes 65%

võrreldes sellega, kui ravis kasutati platseebot (riski määr 0,35), kuid paremust platseeboga võrreldes ei esinenud depressiooni ägenemiste ärahoidmisel. Võrreldes platseeboga saadi aripiprasooli täiendaval kasutamisel paremad tulemused teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris.

Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga.

Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti siis jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat.

Kaplan-Meieri määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16% aripiprasooli + liitiumi ja 18% aripiprasooli + valproaadi harus, võrreldes 45%-ga platseebo + liitiumi ja 19%-ga platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral saadi aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga.

Uuringusse kaasatud populatsioonist 74% moodustanud 15...17-aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätku-uuringu jooksul.

60- kuni 89-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus skisofreeniaga noorukitel (n = 146; vanus 13...17 aastat) esines statistiliselt oluline erinevus psühhootiliste sümptomite relapsimäärade osas aripiprasooli (19,39 %) ja platseebo (37,50 %) rühmade vahel. Riskimäära punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879) kogu populatsioonis. Alamrühmade analüüsil oli osalejatel vanuses 13...14 aastat riskimäära punkthinnang 0,495 ning osalejatel vanuses 15...17 aastat oli see 0,454. Siiski, noorema vanuserühma (13...14 aastat) riskimäära

hinnang ei olnud täpne, tulenevalt osalejate väiksemast arvust selles rühmas (aripiprasool, n = 29; platseebo, n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti esinemise kohta. Seevastu oli vanema vanuserühma riskimäära 95% usaldusvahemik (aripiprasool, n = 69; platseebo, n = 36) vahemikus 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti esinemist vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mania või segatüüpi episoodi kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi võetud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes saadi aripiprasooliga platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja

12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine platseeboga võrreldes rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga rühmas ja vähem väljendunud ilma ATH diagnoosita grupis, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Haiguse ägenemiste vähenemist ei tuvastatud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed patsientidel, kes said 30 mg annuseid, olid ekstrapüramidaalhäired (28,3%), unisus (27,3%), peavalu (23,2%) ja iiveldus (14,1%). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrreldes 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat (üks uuring kohandatava annusega (2...15 mg/päevas) ja teine uuring fikseeritud annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)) ning ühes 52-nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg ööpäevas, mida suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg ööpäevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75% patsientidest olid nooremad kui 13-aastased. Aberrant Behaviour Checklist ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole siiski kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kehakaalu tõusu ning muutusi prolaktiinitasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumis madalat prolaktiinitaset naissoost (< 3 nanogrammi/ml) ja meessoost (< 2 nanogrammi/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6%). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kehakaalu tõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises säilitusravi uuringus. Pärast 13...26-nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid veel 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri haigusretsidiivide määr oli 16. nädalal 35% aripiprasooli ja 52% platseebo korral, haigusretsidiivi riskimäär (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (statistiliselt ebaoluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli kasutamisel 3,2 kg ning edaspidine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli kasutamisel võrreldes 0,6 kg-ga platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomitest teatati 17% patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5%-l esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused (tikid) lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli efektiivsust Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannuseks oli 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score, TTS) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS- YGTSS vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli efektiivsust Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbi viidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannuseks oli 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Mõlema lühiajalise uuringu puhul jääb ravimi efektiivsustulemuste kliiniline tähendus ebaselgeks, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Puuduvad pikaajalised andmed aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravis.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooli sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ravis ja bipolaarse häire ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Aripiprasooli suus dispergeeruvad tabletid on bioekvivalentsed aripiprasooli tablettidega ning imenduvad sama kiiruse ja ulatusega. Aripiprasooli suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada aripiprasooli tablettide alternatiivina.

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, maksimaalne kontsentratsioon plasmas esineb 3...5 tunni jooksul pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudsetest tablettidest on 87%. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonides seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99% ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt kolme biotransformatsiooniraja kaudu: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküülimine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküülimist katalüüsib CYP3A4. Peamise osa vereringe süsteemsest aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluseisundis moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool ligikaudu 40% aripiprasooli AUC-st plasmas.

Eritumine

Aripiprasooli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi CYP2D6 kiiretel metaboliseerijatel ja 146 tundi CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, millest põhiosa on maksa kanda.

Pärast C-märgistatud aripiprasooli ühekordset suukaudset manustamist eritus ligikaudu 27% manustatud radioaktiivsusest uriiniga ja ligikaudu 60% väljaheitega. Vähem kui 1% aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja ligikaudu 18% tuvastati muutumatul kujul väljaheites.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17-aastastel lastel kehakaalust tingitud erinevustega arvestades väga sarnane täiskasvanutega.

Eakad

Aripiprasooli farmakokineetika ei erine tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel. Ka skisofreeniliste patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei olnud patsiendi vanusel mingit tuvastatavat mõju.

Sugu

Aripiprasooli farmakokineetika ei erine tervetel meestel ja naistel. Ka skisofreeniliste patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei olnud patsiendi sool mingit tuvastatavat mõju.

Suitsetamine ja rass

Populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei leitud tõendeid kliiniliselt oluliste rassiliste erinevuste kohta ega suitsetamise mõju kohta aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus

On leitud, et raske neeruhaigusega patsientidel ja tervetel noortel isikutel on aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused sarnased.

Maksakahjustus

Üksikannuse uuringus erineva raskusastmega (Child-Pugh klassid A, B ja C) maksatsirroosiga patsientidel ei olnud maksakahjustusel olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale; kuid C-klassi maksatsirroosiga patsiente oli uuringus kõigest 3, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Toksikoloogiliselt olulised toimed avaldusid ainult annustes ja ekspositsioonidel, mis arvestatavalt ületavad maksimaalset annust või ekspositsiooni inimesele, mis näitab, et nende toimete tähendus kliinilisel kasutamisel on vähene või ebaoluline. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofustsiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast ravimi 104-nädalast annustamist 20…60 mg/kg ööpäevas (mis on 3…10 korda suurem kui keskmine tasakaaluseisundi AUC inimesel pärast maksimaalse annuse manustamist) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom/kartsinoom emastel rottidel ööpäevaste annustega 60 mg/kg (ületab 10 korda keskmise tasakaaluseisundi AUC inimesel pärast maksimaalse annuse manustamist). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda suurem kui inimesel soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon.

1. Ahvidel oli täiendavaks leiuks kolelitiaas, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliidi sulfaatkonjugaadi väljasadenemisest sapis pärast ööpäevaste annuste 25…125 mg/kg manustamist (ületab 1…3 korda keskmine tasakaaluseisundi AUC inimesel pärast maksimaalse kliiniliselt soovitatava annuse manustamist või 16…81 korda pärast mg/m2 alusel inimesele soovitatava maksimaalse annuse manustamist). Kuid hüdroksüaripiprasooli sulfaatkonjugaadi kontsentratsioonid inimese sapis suurima lubatud annuse (30 mg ööpäevas) manustamisel ei moodustanud rohkem kui 6% sapikontsentratsioonist ahvidel 39-nädalases uuringus mõõdetuna sapikontsentratsioonidest ning see on vaid väike osa (6%) in vitro kogulahustuvusest.

Korduvannuse uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisuse või arenguga seotud kõrvaltoimete kohta.

Kõigi standardsete genotoksilisuse uuringute järgi peetakse aripiprasooli mitte-genotoksiliseks aineks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei olnud aripiprasoolil viljakust kahjustavat mõju. Arengutoksilisust, sh annusest sõltuvat loote luustumise hilinemist ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel annuste juures, millega saavutati subterapeutilised ekspositsioonid (AUC alusel) ja küülikutel annuste juures, millega saavutati 3 kuni 11 korda suuremad keskmised tasakaaluseisundi ekspositsioonid võrreldes sellega, mis saabub maksimaalsete soovitatavate kliiniliste annuste kasutamisel. Emaslooma toksilisust täheldati samasugustes annustes, mille korral esines ka arengutoksilisi toimeid.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Aprizexen 10 mg suus dispergeeruvad tabletid: Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Aspartaam (E951) Magneesiumstearaat (E470b) Punane raudoksiid (E172)

Vanilli lõhna- ja maitseaine (sisaldab maltodekstriini, akaatsiakummi, propüleenglükooli, bensüülalkoholi, vanilli lõhna- ja maitseaine)

Aprizexen 15 mg suus dispergeeruvad tabletid: Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Aspartaam (E951)

Magneesium stearaat (E470b) Kollane raudoksiid (E172)

Vanilli lõhna- ja maitseaine (sisaldab maltodekstriini, akaatsiakummi, propüleenglükooli, bensüülalkoholi, vanilli lõhna- ja maitseaine)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Lahtitõmmatavad paber/PET/alumiinium//PVC/aluminiium/oPA blistrid, mis on pakitud karpi milles on 28 või 56 suus dispergeeruvat tabletti.

Lahtitõmmatavad paber/PET/alumiinium//PVC/aluminiium/oPA üheannuselised blistrid mis on pakitud karpi milles on 28 x 1 või 56 x 1 suus dispergeeruvat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Ceska republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 886215

15 mg: 886115

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2017